Biol-psikiatrio 2008 Dec 1; 64 (11): 941-50. Epub 2008 Jul 26.
Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL.
fonto
Fako de Besto-Biologio, Universitato de Pensilvanio, Filadelfia, PA 19104-6046, Usono.
abstrakta
BACKGROUND:
Sentiveco por rekompenci estis implikita kiel antaŭdifinanta faktoro por kondutoj rilatigitaj kun drog-misuzo kaj tropremado. Tamen, la subaj mekanismoj, kiuj kontribuas al rekompenci la sentivecon, estas nekonataj. Ni hipotezis, ke disregulado en dopamina signalo povus esti suba kaŭzo de pliigita rekompentebleco, per kiu rekompencaj stimuloj povus agi por normaligi la sistemon.
METODOJ:
Ni uzis genetikan muson-modelon de pliigita rekompentebleco, la Delta FosB-sobreexpremanta muso, por ekzameni rekompencajn vojajn ŝanĝojn en respondo al plaĉa alta graso-dieto. Markistoj de rekompencaj signaloj en ĉi tiuj musoj estis ekzamenitaj ambaŭ laŭparte kaj sekvantaj 6-semajnojn da palata dieto-ekspozicio. La musoj estis ekzamenitaj en konduto de testo sekvanta altan grasan dieton, por taksi la vulnerabilecon de ĉi tiu modelo por forigo de rekompencaj stimuloj.
REZULTO:
Niaj rezultoj montras ŝanĝan rekompencon de la aktivigo de la vojoj laŭlonge de la cirkvito de la kerno accumbens-hypothalamic-ventral tegmental rezultanta de sobreexpremado de Delta FosB en la kerno accumbens kaj striatalaj regionoj. Niveloj de fosforylated cikla adenosina monofosfato (cAMP) respondo elemento ligas proteinon (pCREB), faktoro neurotrófico derivita de cerbo (BDNF), kaj dopamina kaj cikla adenosina monofosfato reguligis fosfoproteinon kun molekula maso de 32 kDa (DARPP-32) en la kerno accumbens estis reduktita en Delta FosB-musoj, sugestaj de reduktita dopamina signalo. Ses semajnoj da alta graso dieta ekspozicio tute plibonigis ĉi tiujn diferencojn, malkaŝante la potencan rekompencan kapablon de plaĉa dieto. La musoj Delta FosB ankaŭ montris signifan pliigon en lokomotoraj aktivecoj kaj respondoj de angoro 24-horoj sekvantaj altan grasan retiriĝon.
Konkludoj:
Ĉi tiuj rezultoj establas suba sentiveco al ŝanĝoj en rekompenco rilatigitaj kun disregulado de Delta FosB kaj dopamina signalo kiu povas esti normaligita per palindaj dietoj kaj povas esti antaŭdifinita fenotipo en iuj formoj de obesidad.
Enkonduko
Malgraŭ nia kreskanta scio pri la neŭraj sistemoj, kiuj kontrolas la apetiton kaj sindemon, la impostoj de obesidad daŭre pliiĝas en Usono. Kuracaj kuracaj kuraciloj havas limigitan efikecon, kaj kondukaj modifoj suferas minimuman daŭran daŭron (1). La konsumo de kaliko-densa, plaĉa nutraĵoj estis ligita al ŝanĝoj de streso kaj rekompencoj en la cerbo, sugestante ke la rekompencaj propraĵoj de tiaj nutraĵoj povas forĵeti energiajn ekvilibrajn signalojn (2-4). Nutraĵoj altkreskaj agas kiel naturaj rekompencoj, aktivigante cerbajn rekompencojn en simila maniero al drogoj de misuzo, kaj kiel tia estis uzitaj en memregadaj paradigmoj (5-8). Tiel, verŝajne, ke kondutoj kaj motivoj por tropremado kaj drog-misuzo dividas komunajn subajn mekanismojn, eble malfermante novajn vojojn de traktado por ambaŭ kondiĉoj.
Studante la rilaton inter manĝeblaj manĝaĵoj kaj vojoj reguligantaj rekompencon kaj streĉiĝon en la cerbo, ni antaŭe identigis molekulajn kaj biokemiajn markilojn de reduktita rekompenco kaj pliigis streson post retiriĝado de malabrabla grasa dieto (HF). Simila al drogoj de misuzoj, ekspozicio al plaĉa dieto en niaj studoj rezultigis pli grandajn nivelojn de la faktoro de transskribo ΔFosB en la kerno accumbens (NAc), centra cerba rekompenco strukturo (9, 10). Mipoj, kiuj eble sobreexpremas ΔFosB montras pliigitan instrumentan respondon por manĝaĵpunkado (11), farante ilin valora ilo por ekzameni la rolon de rekompencemo kaj longtempa disregulado de la rekompencoj en la molekulaj kaj biokemiaj respondoj al plaĉa dieto.
En la nuna studo, ni uzis la ΔFosB-sobreezpremantajn musojn por ekzameni longtempajn ŝanĝojn en markiloj de rekompenco en la neurocircuitría de la NAc-hipotalamo-ventrala tegmenta areo (VTA) en respondo al plaĉa HF-dieto. Bazita sur antaŭaj studoj en ĉi tiuj rekompencaj sentivaj musoj, ni hipotezis, ke Δ FosB-induktitaj ŝanĝoj en rekompenco sentas malregularon en dopamina signalo rezultanta de NAc-sugestoj al la VTA. Plue, ni hipotezis, ke ekspozicio al natura rekompenco de energ-densa dieto de HF tiam normaligus la dopaminergian sistemon en ĉi tiuj musoj, rezultigante troigita respondon al la streĉiĝo de retiriĝado de ĉi tiu HF-dieto. La unika aspekto de utiligi manĝeblan dieton kiel rekompencan substancon permesas al ni inkluzivi la hipotalajn enirojn por rekompenci cirkvitojn en fenotipo, kiu povas antaŭdiri loĝantaron antaŭpremitan al traktado-rezistema obesidad. Por ekzameni ĉi tiun hipotezon, ni studis markilojn de dopamina neurotransmisión, inkluzive de pCREB, BDNF, kaj DARPP-32 en la NAc kaj tyrosine hydroxylase kaj la dopamine transporter en la VTA, sekvante HF-ekspozicion. Ni ankaŭ ekzamenis specifajn markilojn de energia ekvilibro konataj por influi dopaminon-eligo, inkluzive de leptino kaj orexin-riceviloj en la VTA kaj orexin-esprimo ene de la flanka hipotalamo.
Materialoj kaj metodoj
bestoj
Viroj de bitransgenaj maskloj, kiuj induceble sobreexpremas ΔFosB en dinorfinaj pozitivaj neŭronoj en la NAc kaj dorsa striatumo (Kelz et al., 1999) estis generitaj sur miksita fono (ICR: C57Bl6 / SJL) ĉe la Universitato de Teksaso Sudokcidenta Medicina Centro kaj konservis kaj provita ĉe la Universitato de Pensilvanio. Ĉiuj musoj estis subtenitaj sur doksikiklino (100 μg / ml en la trinkakvo) ĝis alveno ĉe la Universitato de Pensilvanio. Por indukti sobreexpremon, doksikiklino estis forigita (n = 23) (12). Kontroli musojn (n = 26) daŭre ricevis la drogon. Musoj estis atribuitaj al dietaj grupoj ok semajnojn post la forigo de doksiklino, en kiu tempo esprimis esti atingita maksimumaj niveloj (13). Miaj musoj estis tenitaj sur 12: 12 malhela malluma ciklo (lumoj sur 0700) kun manĝaĵo kaj akvo havebla ad libitum. Ĉiuj studoj estis faritaj laŭ eksperimentaj protokoloj aprobitaj fare de la Institucia Besto kaj Uzo-Komitato de la Universitato de Pensilvanio, kaj ĉiuj proceduroj estis efektivigitaj laŭ instituciaj gvidlinioj.
Dieta ekspozicio
Mikoj estis subtenitaj sur domo chow (n = 16) aŭ metitaj sur HF (n = 16-17) dum ses semajnoj. House chow (Purina Lab Dieto, St. Louis, MO) enhavis 4.00 kcal / g, konsistantan el 28-% proteino, 12% graso, kaj 60% karbohidrato. La dieto de HF (Research Diet, New Brunswick, NJ) enhavis 4.73 kcal / g, konsistanta el 20-% proteino, 45% graso, kaj 35% karbohidrato.
Biokemio kaj gen-esprimo
La musoj estis analizitaj post ses semajnoj da dieta ekspozicio. Brainoj estis forigitaj de la kranio kaj ĉu frostigitaj tute sur seka glacio aŭ la NAc disĵetita (proksimume 0.5-1.75-mm el bregma, je profundo de 3.5-5.5-mm) kaj frostigita en likva nitrogeno. Ŝtofo estis stokita ĉe -80 ° C ĝis provita.
Analizoj biokemiaj
Metodoj por okcidentaj blotoj estas priskribitaj en suplementaj materialoj. La antikorpoj uzitaj estis: Cdk5, CREB, kaj BDNF (1: 500, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) kaj fospho-CREB (pCREB) (Ser 133) (1: 500, Cell Signaling Technology, Danvers, MA).
Receptor autoradiografio
Detalaj metodoj por autoradiografio estas priskribitaj en suplementaj materialoj. Ligandoj uzataj estis 2 nM H3 - SCH 23390 kaj 5 nM H3 - spiperone (PerkinElmer, Boston, MA).
In situ hibridiĝo
Proceso de histo kaj hibridiĝo estis faritaj kiel antaŭe priskribita (14). La sondado de DARPP-32 estis amike provizita fare de P. Greengard (Rockefeller University), kaj la orexin-sondado fare de J. Elmquist (The University of Texas Southwestern Medical Center). Diapozitivoj provitaj por DARPP-32 estis apostitaj por filmi por 3-tagoj, kaj diapozitivoj provitaj por orexino estis apostitaj por filmar por 4-tagoj. Kvanto de filmaj bildoj estis farita kiel antaŭe priskribita (10).
QRT-PCR
RNA estis izolita de la VTA kaj esprimo de individuaj genoj taksitaj uzante TaqMan-genajn esprimajn ekzamenojn (Applied Biosystems, Foster City, CA). Detalaj metodoj kaj statistikaj analizoj troviĝas en suplementaj materialoj.
Analizo konduton
Por ekzameni la efikojn de rekompenco de dieto-induktitaj kondutnaj ŝanĝoj, subaro de musoj estis retiriĝita de HF sekvanta kvar semajnojn de ekspozicio kaj revenis al domo chow (n = 9-kontrolo, n = 8 ΔFosB). Dudek kvar horojn post retiriĝado, musoj estis elmontritaj al la kampo de testo laŭ nia antaŭa eldonita dieta retiriĝa paradigma (10). Mallonge, la muso estis metita en la centro de la malferma kampo kaj monitoreis dum kvin minutoj. Tutaj krucoj, fekaj buloj, tempo en la centro, kaj krucoj en la centro estis mezuritaj.
statistikoj
Ĉiuj datumoj krom okcidentaj makuloj estis analizitaj per dudirekta ANOVA sekvita de Fisher-PLSD-testo kun doksiciclina traktado (ΔFosB-esprimo) kaj dieta stato kiel la sendependaj variabloj. Por RT-PCR-analizoj, reduktita P-valoro estis uzata por korekti multoblajn komparojn ene de grupoj de rilataj genoj (vidu suplementajn materialojn). Okcidentaj makuloj estis analizitaj per studenta t-testo kun doksiciklina traktado kiel sendependa variablo, komparante optikajn densecojn ene de la sama makulo. Ĉiuj datumoj estas prezentitaj kiel meznombro ± SEM.
rezultoj
Bazaj biokemiaj diferencoj
Por pliklarigi la molekulajn vojojn, kiuj subestas la plibonigitan rekompencan sentemon en musoj ΔFosB-troekspresaj, niveloj de pluraj ŝlosilaj signalaj molekuloj estis ekzamenitaj en la NAc. Estis tendenco por pliigitaj niveloj de Cdk5 en la NAc de musoj ΔFosB kompare kun bestoj kontrolitaj de kompanioj sur doksiciklino (F = 5.1, P = 0.08; Fig. 1A). Musoj ΔFosB esprimis signife reduktitajn nivelojn de pCREB (F = 7.4, P <0.05; Fig. 1B) same kiel totalajn nivelojn de CREB (F = 5.4, P = 0.05; Fig. 1C). Signifa redukto en BDNF ankaŭ estis observita en la NAc de musoj ΔFosB (F = 10.6, P <0.05; Fig. 1D).
figuro 1
Musoj sobreexpremantaj ΔFosB elmontritaj biokemiaj markiloj de reduktita dopamina signalo en la NAc
Manĝaĵo ingesta kaj korpo pezo sur alta graso dieto
Ni sekve ekzamenis la efikojn de nature rekompencanta HF-dieto pri ŝanĝoj en signalaj molekuloj en la musoj ΔFosB-troesprimantaj. Ne estis diferencoj inter musoj ΔFosB kaj kontroloj pri manĝaĵoj ĉe aŭ domo aŭ HF. Tamen estis ĝenerala malpliiĝo de kaloria konsumado normaligita al korpa pezo kiam eksponita al HF, kiu estis specifa por la musoj ΔFosB (F = 11.2, P <0.01; Fig. 2A). Post la fino de ses semajnoj de dieta ekspozicio, musoj ricevantaj HF pezis signife pli ol tiuj kun manĝaĵa dieto (F = 17.2, P <0.001), kaj ΔFosB-musoj pezis malpli ol kontroloj (F = 5.6, P <0.05; Fig. 2B). Ĉi tiu efiko estis specifa por diferencoj inter grupoj en la dieta dieto (P <0.05).
figuro 2
ΔFosB sobreexpremantaj musoj montris neniujn diferencojn en manĝaĵa ingestaĵo sur ĉu da chow aŭ alta graso (HF) dieto
Biokemiaj diferencoj sur alta grasa dieto
Por determini kiel bazaj diferencoj en NAc-signalo povus esti ŝanĝitaj per HF-dieto, la samaj signalaj proteinoj studitaj ĉe bazo de linio estis ekzamenitaj en bestoj, kiuj ricevis ses semajnojn de HF. Ne estis signifaj diferencoj en Cdk5-niveloj (Fig. 3A). Niveloj de pCREB kaj tuta CREB jam ne estis malsamaj post ses semajnoj de HF (Fig. 3B, C). Niveloj de BDNF estis signife levitaj en ΔFosB-musoj post ses semajnoj de HF-ekspozicio (F = 6.5, P = 0.05; Fig. 3D).
figuro 3
Alta dika (HF) dieto plibonigis signalajn diferencojn observitajn en la NAc de ΔFosB sindrompantaj musoj
Receptoro de Dopamina autoradiografio
Ni uzis ricevilan aŭtoradiografion por taksi ĉu la ΔFosB-induktitaj ŝanĝoj en dopamina signalado en la NAc rilatas al ŝanĝoj en dopamina ricevila esprimo (Fig. 4A). Alta dika dieto ŝajnis iomete pliigi la densecon de ligilo de ricevilo de dopamina D1 (P = 0.14), kaj ĉi tiu diferenco estis pli granda ĉe musoj ΔFosB (Fig. 4B). Ankaŭ estis tendenco al pliigo de D1-liga areo post HF (P = 0.06), kaj post hoc-testado montris, ke ĉi tio estas signifa en la musoj ΔFosB (P <0.05; Fig. 4C). Kontraste al D1-riceviloj, neniuj ŝanĝoj en D2-recepta ligdenseco (kontrola manĝaĵo = 97.6 ± 6.9, kontrola HF = 101.1 ± 8.2, ΔFosB-manĝaĵo = 91.6 ± 1.0, ΔFosB HF = 94.8 ± 9.5) aŭ liga areo (kontrola manĝaĵo = 47.3 ± 3.4, kontrolo HF = 53.8 ± 6.0, ΔFosB chow = 51.9 ± 3.7, ΔFosB HF = 49.0 ± 3.3) en la NAc estis observitaj.
figuro 4
Alta grasa dieto (HF) kondukis al ŝanĝoj en D1-dopamina-ricevilo-ligado kaj DARPP-32-esprimo en la kerno accumbens (NAc) de ΔFosB sofreezpremantaj musoj
DARPP-32-esprimo en la NAC
Hibridado surloke estis uzata por determini esprimajn nivelojn de DARPP-32 en la NAc (Fig. 4D). Alta dika dieto signife pliigis DARPP-32-esprimon en ĉi tiu cerba regiono (F = 5.1, P <0.05), kaj estis signifa interago inter dieto kaj ΔFosB-esprimo (F = 8.9, P <0.05), kun musoj ΔFosB montrantaj pli grandan dieto-induktita ŝanĝo (Fig. 4E). Baza diferenco en DARPP-32-esprimo inter kontrolo kaj ΔFosB-musoj estis malkaŝita per post hoc-testado (P <0.01), same kiel signifa pliigo de DARPP-32-esprimo en la ΔFosB-musoj sur HF (P <0.01).
Gene esprimo en la VTA
QRT-PCR estis uzata por taksi ŝanĝojn en gena esprimo en la VTA, celante plurajn ŝlosilajn genojn antaŭe implikitajn en la reguligo de rekompenco. Ĉiuj specimenoj estis normaligitaj al β-aktino. Por certigi, ke β-aktina esprimo ne estis ŝanĝita per kuracado, oni faris apartan provon kompari β-aktinon al dua interna kontrolo, GAPDH. Ne estis signifaj diferencoj en β-aktina esprimo (ΔCT-valoroj, β-actina - GAPDH: kontrola manĝaĵo = 2.29 ± 0.21, kontrola HF = 2.01 ± 0.04, ΔFosB-manĝaĵo = 2.32 ± 0.49, ΔFosB HF = 2.37 ± 0.10).
Tendenco por interago inter expressionFosB-esprimo kaj dieta traktado estis observita por esprimo de tirozina hidroksilazo (F = 3.6, P <0.06; Fig. 5A). Ses semajnoj de ekspozicio al HF ŝajnis malpliigi tirosinan hidroksilazan esprimon ĉe kontrolaj musoj kaj pliigi esprimon en musoj osFosB. Signifa interago inter expressionFosB-esprimo kaj dieta ekspozicio estis observita por esprimo de la dopamina transportilo (F = 6.7, P <0.03; Fig. 5B). Simile al tirozina hidroksilazo, ekspozicio al HF reduktis esprimon de dopamina transportilo ĉe kontrolaj musoj kaj signife pliigis esprimon en musoj ΔFosB (P <0.05). La baza diferenco en dopamina transportilo-esprimo inter kontrolaj kaj ΔFosB-musoj ne atingis signifon (P = 0.16), sed post 6 semajnoj de HF, ΔFosB-musoj esprimis signife altajn nivelojn de dopamina transportilo kompare kun kontroloj (P <0.05).
figuro 5
Alta dika dieto (HF) ekspozicio kaj ΔFosB-esprimo kondukis al ŝanĝoj en esprimo de kelkaj ŝlosilaj molekuloj en la VTA
Estis tendenco indikanta efikon de pliigita esprimo de ΔFosB por redukti nivelojn de TrkB en la VTA (F = 5.7, P <0.04; Fig. 5C). Kvankam ne estis ĉefaj efikoj sur expression-opioida ricevila esprimo, estis tendenco al reduktita esprimo en ΔFosB-musoj (P = 0.08; Fig. 5D). Esprimo de la leptina ricevilo ankaŭ estis determinita en la VTA. Signifa efiko de dieta ekspozicio estis trovita (F = 6.1, P <0.03), kun HF signife reduktanta nivelojn de la leptina ricevilo en la VTA en ambaŭ ΔFosB kaj kontrolaj musoj (Fig. 5E). Esprimo de oreksina ricevilo 1 en la VTA ankaŭ estis ekzamenita. Estis signifa efiko de dieto pri esprimo de la oreksina receptoro (F = 9.0, P <0.02), kun musoj eksponitaj al HF esprimanta pli altajn nivelojn en la VTA (Fig. 5F). Ankaŭ estis tendenco por musoj ΔFosB esprimi entute pli altajn nivelojn de oreksina ricevilo 1 en ĉi tiu cerba regiono (P <0.05).
Orexin-esprimo en la flanka hipotalamo
Ni mezuris nivelojn de oreksino en la flanka hipotalamo, la origino de oreksinergia inervado de la VTA, per surloka hibridiĝo (Fig. 6A). Estis signifa interago inter ΔFosB-esprimo kaj dieta ekspozicio pri oreksina esprimo (F = 9.1, P <0.01), kun HF signife pliigante oreksin-nivelojn ĉe kontrolaj musoj (P <0.05) kaj malpliiganta esprimon en musoj de FosB (Fig. 6B). Kvankam ne estis signifaj diferencoj en oreksina esprimo en la baza stato, post 6 semajnoj de HF, musoj ΔFosB esprimis signife reduktitajn nivelojn de oreksino kompare kun kontroloj (P <0.05).
figuro 6
Alta dika (HF) dieto havis diferencajn efikojn sur orexin-esprimo en kontrolo (Ctrl) kaj ΔFosB sindrompantaj musoj
BeProvizaj Analizo
Por taksi ŝanĝojn en ekscito kaj emocieco pro dieta ŝanĝo, musoj estis elmetitaj al la malferma kampa testo 24 horojn post retiro de la HF-dieto (10). Totalaj liniaj krucoj, kiuj estis notitaj kiel mezuro de ekscito, estis signife trafitaj de expressionFosB-esprimo (F = 6.6, P <0.05) kaj dieto (F = 4.6, P <0.05; Fig. 7A). Musoj ΔFosB estis pli aktivaj en la nova ĉirkaŭaĵo ol kontroloj, kaj post hoc-testado montris, ke musoj retiriĝitaj de HF estis signife pli aktivaj ol tiuj elmontritaj al manĝado (P <0.05). Feka boli estis kalkulita kiel mezuro de angoro-simila konduto (10). Estis ĉefa efiko de ΔFosB-esprimo (F = 10.2, P <0.01), kun ΔFosB-troekspresaj musoj produktantaj pli fekan boli en la nova ĉirkaŭaĵo, precipe en la domaj manĝaĵoj kaj HF-retiriĝaj grupoj (Fig. 7B). Musoj ΔFosB subtenataj per HF-dieto produktis malpli da fekaj boloj ol tiuj konservitaj ĉe manĝaĵo kaj tiuj retiriĝitaj 24 horojn antaŭ la testo. Kontrolaj musoj ne ŝajnis esti influitaj de dieto. Ne estis signifaj efikoj de expressionFosB-esprimo aŭ dieto ĝustatempe pasigita en la centro de la malferma kampo (kontrola manĝaĵo = 14.5 ± 3.1 sek., Kontrolo HF = 18.0 ± 3.2 sek., Kontrolo W / D = 15.4 ± 1.9 sek., ΔFosB-manĝaĵo = 16.9 ± 2.4 sek, ΔFosB HF = 13.1 ± 3.9 sek, ΔFosB W / D = 19.8 ± 2.6 sek).
figuro 7
Mipoj super-esprimantaj ΔFosB estis pli sentemaj al la efikoj de alta grasa dieto (HF) forigo
diskuto
En la traktado de la obesidad, ekzistas maltrankviliga neceso por identigo de faktoroj kiuj influas la susceptibilon por superpremi kaj pezigi. La rekompencoj de la cerbo ludas gravan rolon en la motivado kaj respondo al plaĉaj manĝaĵoj kaj dietaj ŝanĝoj (6, 10, 15, 16). Kiel orexigenaj kaj anoreksigaj signaloj povas rekte influi rekompencan signalon per hipotalamo-VTA-NAc-cirkvito, klarigo de genoj respondemaj al energio-riĉaj palataj dietoj ene de rekompencoj povas provizi novajn terapiajn celojn en obesidad-kuracado (17, 18). Sekve, ni ekzamenis biokemiajn kaj molekulajn markilojn de rekompenco kaj energia ekvilibra signalo laŭ la hipotálamo-VTA-NAc-cirkvito en respondo al HF-dieto en ΔFosB-sobreexpremantaj musoj kiel modelo de plibonigita sentiveco al ŝanĝoj en rekompenco (13, 19, 20) , kaj la kondutan sentivecon sekvantan dieran retiriĝon. Ni hipotezis, ke baza disregulado de dopamina signalo en ΔFosB-musoj estus normaligita per la rekompencaj efikoj de HF-dieto, kiu ampleksas la intersekcion de energia ekvilibro-signaloj kaj la dopamina sistemo.
Ekzameni markilojn indikajn de disregulado en dopamina signalo en la NAc, ni ekzamenis D1-ricevajn nivelojn kaj malfluajn efikojn. Kvankam ne estis signifaj diferencoj en D1-ricevilo, estis tendenco por la ekspozicio de HF por pliigi la ligantan areon en la ΔFosB-musoj. Ĉi tio estas interesa kiel indukto de ΔFosB per drogoj kaj naturaj rekompencoj ŝajnas superregi en la dinorfina pozitiva subtipo de meza spinaj neŭronoj, kiuj ĉefe esprimas ricevojn de D1 (9, 21). Niveloj de la subtera fluo de signala signalo pCREB estis signife reduktitaj en ΔFosB-musoj, subtenaj de reduktita D1-ricevilo-aktivigo en ĉi tiu cerba regiono (22, 23). Kurioze, ni ankaŭ detektis signifan malkreskon de totala KRE-niveloj en ΔFosB-musoj, sugestante plian reduktitan kapablon por dopamina signalo-transducción, kiu povas esti malĉefa al retrospektaĵoj rezultantaj de daŭrigita malkresko en pCREB (24). BDNF-esprimo estas reguligita per pCREB, estas levita per D1-aktivigo, kaj estas grava mediadoro de rekompencoj rilatigitaj kun rekompencoj en la NAc (25, 26). Sekve, ni detektis signifan malkreskon en BDNF-proteino en la NAc de ΔFosB-musoj.
Ĉiuj mezaj spinaj neŭronoj en la NAc esprimas DARPP-32 (27). Ĝiaj multnombraj fluaj efektoroj faras ĝin esenca ludanto en rekompencaj vojoj (28), kaj ĝi estis implikita en drogadikto kaj en aliaj malordoj kun la dopamina sistemo, kiu inkluzivas efikajn malordojn kaj skizofrenion (27, 29). Ni detektis profundajn bazajn reduktojn en DARPP-32-esprimo en la NAc de ΔFosB-musoj. La esprimo de DARPP-32 estas reguligita de BDNF, kaj sekve la reduktita esprimo povas esti rekte rilata al la reduktoj de BDNF-niveloj detektitaj en ΔFosB-musoj (27, 29, 30). Eĉ moderaj ŝanĝoj en la fosforilata stato de DARPP-32 povas konduki al gravaj ŝanĝoj en intracelular signaling ene de la NAc (27). Antaŭaj studoj raportis nenian ŝanĝon en DARPP-32-proteino en ΔFosB-musoj post 12-wk forigo de doksikiklino kiam pli ampleksa striatala takso estis efektivigita (31), sugestante, ke efektoj de ΔFosB sur DARPP-32 eble tempon kaj regionaj specifaĵoj.
Ni hipotezis, ke la dramaj reduktoj en indicoj de dopamina signalo en la NAc de ΔFosB-musoj verŝajne implikas ŝanĝojn en la VTA-dopamina projektajn neŭronojn, kvankam ΔFosB ne estas troŝepresita ene de ĉi tiuj neŭronoj. Sekve, ni ekzamenis esprimon de dopamine-rilataj genoj en la VTA, inkluzive de tirosina hidroksilase kaj la dopamina transportisto. Niveloj de tirosina hidroksilase kaj dopamina-transportilo estas pozitive rilatigitaj kun dopamina eligo. Estis tendenco por ΔFosB-musoj elmontri reduktitan tirosinon-hidroksilase kaj signifan redukton en dopamina-transportilo, konforme al la disregulado de dopamina signalo en la NAc. Ĉar ĉi tiuj bazaj reduktoj en dopamine-rilataj genoj en la VTA de ΔFosB-musoj supozeble reflektas ŝanĝitajn retpoŝojn de la NAc dum longtempa ΔFosB-sobreexpremado, ni ekzamenis esprimon de la ricevilo de BDNF, TrkB, kiel ebla meĥanismo de respondoj de NAc al la VTA (32). Simila al tyrosine hydroxylase kaj dopamine transporter, TrkB-esprimo ankaŭ montris tendencon esti basale reduktita en ΔFosB-musoj kiuj ne atingis gravecon kiam ili korektis por multaj komparoj. La kompleksa BDNF-TrkB povas esti retiriĝita retrospekte kaj agas ene de la VTA por influi lokan genan esprimon kaj antaŭenigi ĉelon-kreskon kaj bontenadon (33). Plie, la aktivigo de BDNF de preskaptata TrkB ene de la NAc povas rekte stimuli dopaminon-neurotransmendon (32), subtenante subalan malpliigon de dopamina signalo en ĉi tiuj musoj.
La aktivigo de dinorfina de riceviloj κ-opioides reguligas signaligadon de dopamina kaj estas alia mekanismo per kiu la NAc provizas sugestojn al la VTA (34). Ni trovis ke κ-opioid-riceva esprimo en la VTA montris tendencon reduktiĝi en ΔFosB-musoj. Kiel ΔFosB sobreexpremado montris malpliigi dinorfinan esprimon en la NAC (20), ΔFosB-musoj verŝajne havas profundajn reduktojn en reto VTA κ-opioida aktivigo. Kvankam dinorfina signalado kutime efikas inhibiciante al dopaminaj neŭronoj [35], ratoj, kiuj montras plibonigitan memadministradon de drogoj de misuzo, montras reduktitajn nivelojn de dinorfino en la NAc, montrante rolon por baze reduktita dinorfina signalado por plibonigi rekompencan sentemon [36]. , 37). Malreguligo de la dinorfin-κ-opioida sistemo estis ligita al la akiro kaj persisto de drogmanio, subtenante kritikan ekvilibron de opioida signalado en normaligo de dopaminaj vojoj. (38).
Surbaze de la rekompenca kapablo de energio-densa HF-dieto, ni hipotezis, ke disregulado en dopamina kaj opioide rekompencado en ΔFosB-musoj antaŭdusus ĉi tiujn musojn por plibonigi rekompencajn respondojn al tia dieto, tiel normiganta la rekompencon per aktivigo de la hipotalamo -VTA-NAc-cirkvito. Dum la sesa semajno dieta ekspozicio, ili ne observis diferencojn en manĝaĵo inter ΔFosB kaj kontrolo de musoj, sugestante ke la ŝanĝoj trovitaj en biokemiaj kaj molekulaj markiloj de rekompencado en ΔFosB-musoj ne estis pro diferencoj en la kalorioj konsumitaj. Kiel estis antaŭvidita, bazaj diferencoj detektitaj en pCREB, totala KREB, BDNF, DARPP-32 kaj κ-opioidaj niveloj de ricevilo inter ΔFosB kaj kontrolo de musoj estis mildigitaj, probable pro pliigo de dopamina eligo en ΔFosB musoj sur HF (29, 39-41) .
Ekzameno de ambaŭ tirosina hidroksilase kaj la dopamina transportisto en la VTA malkaŝis surprizajn kontraŭajn respondojn de ΔFosB kaj kontrolis musojn sekvante HF. Kontrolo de musoj montris malpliigon en tirosina hidroksilase kaj dopamina transportista esprimo, dum ΔFosB-musoj montris pliigitan esprimon de ambaŭ ĉi tiuj dopamina-rilataj genoj. Kurioze, la tirozina hidroksila esprimo estas ŝanĝita en la VTA per kronika kokaino aŭ metametamina administrado (42-44), sugestante ke ΔFosB-musoj eble trovos la natura rekompenco de HF pli elstara ol kontroli musojn.
Por ekzameni, kiom ebla hipotala enigo al la VTA povas ekscii signalojn, kiuj reflektas energian ekvilibron, esprimon de la leptina ricevilo kaj orexina-ricevilo-1 ankaŭ estis ekzamenitaj. Ciferigantaj leptinaj niveloj pliiĝas per HF, kaj leptino povas siavice agi ĉe la VTA por ŝanĝi dopamine-signalon (18, 45). La esprimo de ricevilo de VTA leptina estis malpliigita de HF en ambaŭ ΔFosB kaj kontrolo de musoj, konforme al simila pezo de akiro kaj dieta ingesta dum HF. Alta graso ankaŭ pliigis esprimon de la orexin-ricevilo-1 en la VTA de ambaŭ ΔFosB kaj kontrolo de musoj. Orexin aktivigas dopaminon-neŭronojn en la VTA, promocias VTA-plastecon, kaj pliigas dopaminajn nivelojn en la NAC (46-48). Alta graso dieto montris pliigi orexin-esprimon en musoj, laŭ niaj observoj (49, 50). Tiel, pliigita esprimo de la orexin-ricevilo same kiel ŝanĝoj en leptina signalo en la VTA povus antaŭenigi dietajn rekompencojn en ambaŭ ΔFosB kaj kontroli musojn, subtenante disociacion inter vojoj transsendantaj energiajn ekvilibrajn signalojn kaj tiujn ligita rekte por rekompenci.
Por ekzameni la emfazajn efikojn de rekompenco retiriĝi, musoj estis ekzamenitaj en malferma kampo testo 24 hrs post la forigo de HF. ΔFosB-musoj estis pli sentemaj al la akraj efikoj de preferata dieta retiriĝado, montrante pliigitan ekspertan aktivecon kaj fekan boliprodukton en la romano malferma areno kompare al ĉiuj aliaj kontroloj kaj dietaj grupoj. ΔFosB-musoj ankaŭ montris interesan kondutan ŝablonon en ĉi tiu provo, kiu sugestas rekompencon kaj streĉan sentivecon, kun la HF-dieto komence reduktante la fekan boliprodukton relative al chow, kaj la retiriĝado denove pliigis ĉi tiun angoron-rilaton. Ĉi tiu observita pliigo en kampo de kampo ne korektis kun ŝanĝoj en orexin-esprimo, sugestante rilaton kun streĉiĝo-induktita eksperto, kiu ne estas nur efekto de ŝanĝoj en orexin-mediated signaling. Ĝenerale, ĉi tiuj datumoj subtenas nian hipotezon ke ΔFosB-musoj estus pli sentemaj al la akraj efikoj de preferata dieta retiriĝado pro ilia pliigita rekompencemo.
Kiel faras longtempa sobreexpremado de ΔFosB en la NAc kondukas al tiaj ŝanĝoj en konduto kaj rekompencas signalon? Ni proponis modelon de VTA-koincida detekto, kie ŝanĝis la retroefiko de la NAc kaj la hipotalamo-relajaj signaloj rilate rekompencon por determini la reguligon de la dopamina sistemo, kiu povas subteni ligon inter rekompencaj vojaj disregulado kaj dispozicio al la obesidad (Fig. 8). Dum la ekspozicio de HF, multnombraj enigoj reflektantaj kaj energilan ekvilibron kaj rekompencon konverĝas sur la VTA. Pliigoj en leptina kaj orexina signalo kaj ankaŭ ŝanĝitaj retroefikoj de la NAc al la flanka hipotalamo povas influi kiel ĉi tiuj oksigenaj signaloj respondas al HF en la musoj ΔFosB (17, 18, 45, 47, 51-53). Altaj grasaj dieto-induktitaj altoj en BDNF povas provizi rekompencon al la VTA, plue promociante ŝanĝojn en dopamino-rilata gen-esprimo.
figuro 8
Alta dika (HF) dieto normale disreguligis malregulajn rekompencajn signalojn en ΔFosB-musoj
Ĉi tiuj rezultoj difinas molekulajn markilojn de rekompensiveco kaj indikas ke longatempa disregulado de la dopamina sistemo povas antaŭdiskuli individuon al diktimo kaj obesidad. Plie, ĉi tiuj datumoj havigas gravan paŝon al punkto de potencaj novaj terapiaj objektivoj en la traktado kaj antaŭzorgo de obesidad kaj aliaj malordoj, kiuj povas centri sur la rekompencoj. En la estonteco, estos grave esplori kiel ĉi tiu sistemo respondas al forigo de la HF-dieto, kaj ankaŭ enketi ajnajn seksajn diferencojn en sentemo por rekompenci kaj altan grasan dieton-ekspozicion.
Suplementa Materialo
Supp. Metodoj
Alklaku ĉi tie por vidi. (61K, doc)
Dankojn
La aŭtoroj deziras danki Cathy Steffen por helpo kun bestoj-reproduktado kaj translokigo. Ĉi tiu laboro estis apogita de donaco de la Universitato de Pensilvanio Diabetes-Centro (DK019525) kaj per donacoj de la Nacia Mezlernejo de Mensa Sano (R01 MH51399 kaj P50 MH66172) kaj Nacia Instituto pri Drog-Misuzo (R01 DA07359).
Piednotoj
Financaj Revelacioj: Ĉiuj aŭtoroj deklaras, ke ili ne havas financajn interesojn biomedikajn aŭ potencajn konfliktojn de intereso.
Referencoj
1. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, Sarwer DB, Phelan S, Cato RK, Hesson LA, Osei SY, Kaplan R, Stunkard AJ. Hazarda procezo de vivstila modifo kaj apotekoterapio por obesidad. N Engl J Med. 2005; 353 (20): 2111-20. [PubMed]
2. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Redukita nikotinan rekompencon en obesity: kruc-komparo en homa kaj muso. Psikofarmacologio (Berl) 2005
3. Franken IH, Muris P. Individuaj diferencoj en rekompencemo estas rilatigitaj kun manĝaĵo kaj relativa korpo-pezo en sanaj virinoj. Apliko. 2005; 45 (2): 198-201. [PubMed]
4. Kelley AE, Berridge KC. La neurocienco de naturaj rekompencoj: graveco al drogoj adictivos. J Neurosci. 2002; 22 (9): 3306-11. [PubMed]
5. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Musoj kun kronike levita dopamino montras plibonigitan motivon, sed ne lernante, por manĝaĵo rekompenco. Neuropsychofarmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
6. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham nutranta grenan oleon pliigas akumbens dopaminon en la rato. Am J Physiol Regul Integr Kom Physiol. 2006; 291 (5): R1236-9. [PubMed]
7. Mendoza J, Anĝeloj-Castellanos M, Escobar C. Entrenment per plaĉa manĝo induktas nutraĵon-anticipan agadon kaj c-Fos esprimon en rekompencoj rilatigitaj al la cerbo. Neurokienco. 2005; 133 (1): 293-303. [PubMed]
8. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE. Komuna profilo de antaŭtracia cortika aktivigo post ekspozicio al nikotino aŭ ĉokolaj asociitaj kuntekstaj kuntekstoj. Neurokienco. 2001; 105 (3): 535-45. [PubMed]
9. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: ŝanĝiĝema molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC libera artikolo] [PubMed]
10. Teegarden SL, Bale TL. Malpliĝoj en dieta prefero produktas pliigitan emocionalidad kaj riskon por dieta reapero. Biol-psikiatrio 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
11. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. DFosB en la Kerno Accumbens Regulas Komfortan Konduton kaj Motivigon de Manĝaĵo-Komfortigita. La Ĵurnalo de Neŭrikeco. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
12. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, Picciotto MR, Duman RS, Nestler EJ. Transgenaj bestoj kun induktebla, celata gen-esprimo en cerbo. Mol Pharmacol. 1998; 54 (3): 495-503. [PubMed]
13. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Esprimo de la faktoro de transskribo deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999; 401 (6750): 272-6. [PubMed]
14. Bale TL, Dorsa DM. Seksaj diferencoj en kaj efektoj de estrogeno sur oksitokina ricevilo mesaĝisto ribonuklea acida esprimo en la ventromedia hipotalamo. Endokrinologio. 1995; 136 (1): 27-32. [PubMed]
15. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. La ratoj dependaj de sukero montras plibonigitajn respondojn por sukero post abstinenco: evidenteco de sukero pri senpaga efiko. Physiol Behav. 2005; 84 (3): 359-62. [PubMed]
16. Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. La nucleo-accumbens mu-opioides reguligas la ingestaĵon de alta grasa dieto per aktivigo de distribuita cerba reto. J Neurosci. 2003; 23 (7): 2882-8. [PubMed]
17. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Orecina signalo en la ventrala tegmenta areo estas postulata por alta graso-apetito induktita de opioida stimulo de la kerno accumbens. J Neurosci. 2007; 27 (41): 11075-82. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Leptin-ricevilo-signalo en midbrain dopamine-neŭronoj reguligas manĝadon. Neŭrono. 2006; 51 (6): 801-10. [PubMed]
19. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Stritala ĉelo-specifa sobreexpremado de DeltaFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci. 2003; 23 (6): 2488-93. [PubMed]
20. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat Neurosci. 2006; 9 (2): 205-11. [PubMed]
21. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kokaino-induktita dendritan spinon-formadon en D1 kaj D2-dopamina-receptor-enhavanta mezajn spinajn neŭronojn en kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2006; 103 (9): 3399-404. [PMC libera artikolo] [PubMed]
22. Blendy JA, Maldonado R. Genetika analizo de drogadikto: la rolo de cAMP-respondo-elemento, kiu ligas proteinon. J Mol Med. 1998; 76 (2): 104-10. [PubMed]
23. Nestler EJ. Mekanikaj molekulaj de drogadicción. Neurofarmacologio. 2004; 47 1: 24-32. [PubMed]
24. Tanis KQ, Duman RS, Newton SS. KREKA Binding kaj Aktiveco en Cerbo: Regiona Specifikeco kaj Indukto per Elektromekvulsiva Akcepto. Biol-psikiatrio 2007
25. Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatin-remodelado estas ŝlosila mekanismo sub la kokaino-induktita plastikeco en striatumo. Neŭrono. 2005; 48 (2): 303-14. [PubMed]
26. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M, Self DW. Dinamika BDNF-aktiveco en kerno konsumanta kun kokaina uzo pliigas memregadon kaj recidivon. Nat Neurosci. 2007; 10 (8): 1029-37. [PubMed]
27. Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 mezulas la agojn de multaj drogoj de misuzo. Aaps J. 2005; 7 (2): E353-60. [PMC libera artikolo] [PubMed]
28. Palmer AA, Verbitsky M, Suresh R, Kamens HM, Reed CL, Li N, Burkhart-Kasch S, McKinnon CS, Belknap JK, Gilliam TC, Phillips TJ. Gene esprimaj diferencoj en musoj diverĝe elektitaj por metametamina sentemo. Mammomo. 2005; 16 (5): 291-305. [PubMed]
29. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME. AKT kaj CDK5 / p35-mediaj cerebroj-derivitaj neurotróficas faktoro indukto de DARPP-32 en meza grandeco spinaj neŭronoj in vitro. J Biol Kem. 2007; 282 (10): 7352-9. [PubMed]
30. Benavides DR, Bibb JA. Rolo de Cdk5 en drograzo kaj plasticidad. Ann NY Akademio Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
31. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efektoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj per la neŭreala proteino Cdk5. Naturo. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
32. Blochl Al, Sirrenberg C. Neurotrophins stimulas la liberigon de dopamino de rataj mesencefaj neŭronoj per Trk kaj p75Lntr-riceviloj. J Biol Kem. 1996; 271 (35): 21100-7. [PubMed]
33. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Esenca rolo de BDNF en la mesolimbia dopamina vojo en socia malvenko streso. Scienco. 2006; 311 (5762): 864-8. [PubMed]
34. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. La mesolimbic dopamine rekompencas cirkviton en depresio. Biol-psikiatrio 2006; 59 (12): 1151-9. [PubMed]
35. Ford CP, Beckstead MJ, Williams JT. Kappa opioida inhibo de somatodendritaj dopamina inhibitory postsynaptic fluoj. J Neurofisiolo. 2007; 97 (1): 883-91. [PubMed]
36. Nylander 1a, Vlaskovska M, Terenius L. Brain-dinorfinaj kaj enkefina sistemoj en Fischer kaj Lewis-ratoj: efikoj de morfina toleremo kaj forigo. Brain Res. 1995; 683 (1): 25-35. [PubMed]
37. Nylander I, Hyytia P, Forsander O, Terenius L. Diferencoj inter alkoholo-preferantoj (AA) kaj alkoholo-evitantaj ratoj en la prodynorphin kaj proenkephalin-sistemoj. Alkoholo Clin Exp Res. 1994; 18 (5): 1272-9. [PubMed]
38. Kreek MJ Kokaino, Dopamino kaj la endogena opioida sistemo. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 73-96. [PubMed]
39. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. La multaj vizaĝoj de CREB. Tendencoj Neurosci. 2005; 28 (8): 436-45. [PubMed]
40. Riceviloj D1 de Dudman JT, Eaton ME, Rajadhyaksha A, Macias W, Taher M, Barczak A, Kameyama K, Huganir R, Konradi C. Dopamine D897 medias la fosforiladon de CREB per fosforilado de la ricevilo de NMDA ĉe Ser1-NR2003. J Neurochem. 87; 4 (922): 34-XNUMX. [PubMed]
41. Mem DW. Reguligo de drogokaptado kaj serĉado de neŭtraradigoj en la mesolimbia dopamina sistemo. Neurofarmacologio. 2004; 47 1: 242-55. [PubMed]
42. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Morfino kaj kokaino praktikas komunajn kronikajn agojn pri tirosina hidroksilase en dopaminergiaj cerbaj rekompencoj. J Neurochem. 1991; 57 (1): 344-7. [PubMed]
43. Lu L, Grimm JW, Shaham Kaj, Espero BT. Molekulaj neŭtimilaĵoj en la akompanaj kaj ventraj tegmentaj areoj dum la unuaj 90-tagoj de devigita abstino de kokaina memregado en ratoj. J Neurochem. 2003; 85 (6): 1604-13. [PubMed]
44. Shepard JD, Chuang DT, Shaham Kaj, Morales M. Efekto de metametetamina mem-administrado pri tirosina hidroksilase kaj dopamina-transportaj niveloj en mesolimbiaj kaj nigrostriatalaj dopamina vojoj de la rato. Psikofarmacologio (Berl) 2006; 185 (4): 505-13. [PubMed]
45. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptina reguligo de la mesoaccumbens dopaminevojo. Neŭrono. 2006; 51 (6): 811-22. [PubMed]
46. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Impliko de proteino kinase C en la orexin-induktita alto de extracelular dopamine niveloj kaj ĝia rekompencanta efiko. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-45. [PubMed]
47. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Rekta partopreno de orexinergic sistemoj en la aktivigo de la mesolimbic dopamine vojo kaj rilataj kondutoj induktita de morfino. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
48. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A en la VTA estas kritika por la indukado de sinapta plastikeco kaj kondutiva sentiveco al kokaino. Neŭrono. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
49. Parko ES, Yi SJ, Kim JS, Lee HS, Lee IS, Seong JK, Jin HK, Yoon YS. Ŝanĝoj en orexin-A kaj neuropeptida Y esprimo en la hipotalamo de la fastita kaj alta graso dieto nutras ratojn. J Vet Sci. 2004; 5 (4): 295-302. [PubMed]
50. Wortley KE, Chang GQ, Davydova Z, Leibowitz SF. Peptidoj kiuj reguligas manĝaĵojn. Oksin-geno-esprimo pliiĝas dum statoj de hipertrigliceridemio. Am J Physiol Regul Integr Kom Physiol. 2003; 284 (6): R1454-65. [PubMed]
51. Zheng H, Corkern M, Stoyanova I, Patterson LM, Tian R, Berthoud HR. Peptidoj kiuj reguligas manĝaĵon-ingestaĵon: apetito-induktanta akumbens-manipulado aktivigas hipotalajn orexin-neŭronojn kaj detenas POMC-neŭronojn. Am J Physiol Regul Integr Kom Physiol. 2003; 284 (6): R1436-44. [PubMed]
52. Baldo BA, Gual-Bonilla L, Sijapati K, Daniel RA, Landry CF, Kelley AE. Aktivigo de subpopulaĵo de orexin-hipokretina-enhavanta hipotalajn neŭronojn per GABAA-ricevilo-interrompita inhibado de la kerno accumbens-ŝelo, sed ne de ekspozicio al nova medio. Eur J Neurosci. 2004; 19 (2): 376-86. [PubMed]
53. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rolo por flankaj hipotalaj orexin-neŭronoj en rekompencado. Naturo. 2005; 437 (7058): 556-9. [PubMed]
;
