Diferenca Esprimo de FosB-Proteinoj kaj Potencaj Objektivaj Genoj en Elektraj Brainaj Regionoj de Addiktaj kaj Depresiaj Pacientoj (2016)

  • Paula A. Gajewski,
  • Gustavo Turecki,
  • Alfred J. Robison

Eldonita: Aŭgusto 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

abstrakta

Kronika ekspozicio al streso aŭ drogoj de misuzo estis ligita al ŝanĝita gena esprimo tra la korpo, kaj ŝanĝoj en gena esprimo en diskretaj cerbaj regionoj supozeble subtenas multajn psikiatriajn malsanojn, inkluzive de grava deprima malsano kaj drogmanio. Antaŭklinikaj modeloj de ĉi tiuj malordoj provizis evidentecon por mekanismoj de ĉi tiu ŝanĝita gena esprimo, inkluzive de transskribaj faktoroj, sed evidentiĝis malrapide aperi indicoj subtenantaj rolon por ĉi tiuj faktoroj en homaj pacientoj. La faktoro de transskribo ΔFosB estas induktita en la antaŭfrontal-kortekso (PFC) kaj hipokampo (HPC) de ronĝuloj en respondo al streĉo aŭ kokaino, kaj ĝia esprimo en ĉi tiuj regionoj pensas ke ili reguligas sian "pinton malsupren" kontrolon de rekompenca cirkvito. accumbens (NAc). Ĉi tie, ni uzas biokemion por ekzameni la esprimon de la FosB familio de transskribaj faktoroj kaj iliaj eblaj genaj celoj en postmortemaj specimenoj de PFC kaj HPC de deprimitaj pacientoj kaj toksomaniuloj. Ni pruvas ke ΔFosB kaj aliaj FosB-izoformoj estas malreguligitaj en la HPC sed ne la PFC en la cerbo de ambaŭ deprimitaj kaj toksomaniuloj. Plue, ni montras, ke eblaj transkopiaj celoj de ΔFosB, inkluzive de GluA2, ankaŭ estas malreguligitaj en la HPC sed ne PFC de kokainaj toksomaniuloj. Tiel, ni provizas la unuajn pruvojn pri FosB gena esprimo en homa HPC kaj PFC en ĉi tiuj psikiatriaj malordoj, kaj sekve de lastatempaj trovoj pruvantaj la kritikan rolon de HPC ΔFosB en ronĝaj modeloj de lernado kaj memoro, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke reduktitaj ΔFosB en HPC povus potenciale subjekti kognajn deficitojn akompanantajn kronikan kokainan fitraktadon aŭ depresio.  

Citaĵo: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) Diferenciala Esprimo de FosB-Proteinoj kaj Eblaj Celaj Genoj en Elekteblaj Cerbaj Regnoj de Patrinoj de toksomanio kaj Depresio. PLOS ONE 11 (8): e0160355. doi: 10.1371 / journal.pone.0160355

redaktanto: Ryan K. Bachtell, Universitato de Kolorada Boulder, ŜTATOJ

Ricevita: Februaro 29, 2016; Akceptita: Julio 18, 2016; Eldonita: Aŭgusto 5, 2016

Kopirajto: © 2016 Gajewski et al. Ĉi tio estas artikolo pri nefermita aliro distribuita sub la kondiĉoj de la Krea Komunaĵo Atribuka Permesilo, kiu permesas senrestran uzadon, distribuadon kaj reprodukton en iu ajn rimedo, kondiĉe ke la originala aŭtoro kaj fonto estas akredititaj.

Datumoj Haveblo: Ĉiuj gravaj informoj estas en la papero.

Financado: Aŭtoro PAG ricevis iom da salajra subteno de subvencio al aŭtoro AJR de la Whitehall Foundation. La financistoj ne havis rolon en studo-projektado, kolektado de datumoj kaj analizo, decido publikigi, aŭ preparado de la manuskripto.

Konkurantaj interesoj: La aŭtoroj deklaris, ke ne ekzistas konkurencantaj interesoj.

Enkonduko

La molekulaj kaj cirkumnivelaj mekanismoj de psikiatriaj malsanoj kiel depresio kaj toksomanio ne estas plene komprenitaj, kaj ĉi tiu scio estas kerna por racia disvolviĝo de novaj kaj pli bonaj traktadoj. Transformoj en gena esprimo en la kerno akcentaj (NAc) kaj la cerbaj regionoj, kiuj praktikas kontrolon de supre de NA, kiel kortekso prefrontal (PFC) kaj hipokampo (HPC), estis implikitaj en la patogenesis de toksomanio kaj deprimo. en ambaŭ modelaj organismoj kaj en postmortema homa cerbo [1-5]. Multaj aktualaj traktadoj por depresio funkcias per kronika plibonigo de serotonergiaj kaj / aŭ dopaminergaj signaloj, kaj preskaŭ ĉiuj drogoj pri misuzo influas dopaminan signaladon en NAc. Plie, toksomanio kaj depresio estas tre komorbidaj, kun preskaŭ triono de pacientoj kun grava depresia malordo, kiuj ankaŭ havas uzon de substancaj malordoj kaj komorbideco, kun pli granda risko de memmortigo kaj pli granda socia kaj persona difekto [6, 7]. Prenitaj kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke kronikaj maladaptiĝoj en la mezolimbika dopamina cirkvito kaj konektitaj strukturoj povas subestiĝi same kiel toksomanio kaj depresio, kaj ke ŝanĝoj en gena esprimo verŝajne ludos gravegan rolon en ĉi tiuj maladaptoj.

Ambaŭ depresio kaj toksomanio disvolviĝas kun la tempo kaj povas esti ligitaj al kronika ekspozicio al streso kaj / aŭ drogoj de misuzo [8, 9], kaj ĉar tipaj antidepresivoj, kiuj celas serotonergian kaj dopaminergian signaladon, postulas semajnojn da kuracado por esti efikaj [10], ŝajnas probable, ke la patogenezo de ĉi tiuj malsanoj kaj la mekanismoj de ilia kuracado povus esti ligitaj al Longtempe ŝanĝoj en gena esprimo. Tiaj ŝanĝoj povus rezulti de epigenetikaj modifoj de gena strukturo, kaj efektive evidenteco estas ŝlosila rolo por DNA-metilado kaj histona modifoj en kaj toksomanio kaj depresio [11-14]. Tamen, ĉi tio ne ekskludas eblan rolon por transskribaj faktoroj en ĉi tiuj procezoj, aparte stabilaj transskribaj faktoroj induktitaj de kronika neŭrona aktivigo. Unu tia transskriba faktoro estas ΔFosB [1, 15, 16], splica varianto produktita el la FosB geno. Malkiel la plenlonga proteino FosB, ΔFosB estas rimarkinde stabila kompare al aliaj tujaj fruaj genaj produktoj (duonvivo de ĝis 8-tagoj en la cerbo [17]), ĉefe pro la detranĉo de du degronaj domajnoj en la c-finaĵo [18], same kiel stabiliga fosforilado ĉe Ser27 [19, 20]. Δ FosB estas induktita tra la ronĝa cerbo, inkluzive de la NAc kaj rilataj strukturoj, per streĉo [21-23], antidepresivaj [22], kaj drogoj pri misuzo [24]. Plue, rodaj modeloj implicas ΔFosB-esprimon en NAc en ambaŭ toksomanio [20, 25] kaj depresio [26, 27], kaj freŝaj studoj sugestas rolon por ΔFosB en ĉi tiuj malsanoj en PFC [21] kaj HPC [28]. En la NAc, expressionFosB-esprimo antaŭenigas pliigitan psikomotikan sentiviĝon al kaj rekompencas de psikostimulantoj en ronĝuloj [20, 25]. NAc ΔFosB ankaŭ funkcias kiel proresilience-faktoro en la musa kronika socia malvenka modelo de depresio, kaj ĝia esprimo necesas por kontraŭpremiga funkcio [26]. En kontrasto, esprimo de ΔFosB en PFC antaŭenigas susceptibilidad al socia malvenko-streso en musoj [21], sugestante, ke ΔFosB ludas tre malsamajn rolojn en la rekompenca cirkvito kaj en la cerbaj regionoj, kiuj innervas ĝin. Fine, ΔFosB estas induktita en la dorsala HPC per lernado kaj ĝia funkcio necesas por normala spaco-memoro-formado [28], havigante eblan mekanismon por la kognaj deficitoj ofte akompanantaj kronikan drogeksponiĝon kaj / aŭ deprimon [29-31].

Ĉar ΔFosB estas transskriba faktoro, oni ofte supozas, ke ĝi praktikas siajn biologiajn efikojn per modulado de la esprimo de elektitaj celaj genoj, kaj multaj el tiuj celitaj genoj estis implikitaj en depresio kaj toksomanio. ΔFosB reguligas la esprimon de multoblaj subunuoj de α-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic-acido (AMPA) - kaj N-metil-D-aspartato (NMDA) -tipaj glutamataj [25, 26, 32], kaj ĉi tiuj riceviloj estis rekte implikitaj en toksomanio [33, 34], depresio [35, 36], kaj antidepresiva funkcio [36, 37]. ΔFosB ankaŭ reguligas la esprimon de signalaj molekuloj, kiel kalcio / trankvilulin-dependa proteino kinase II α (CaMKIIα), kiu estis ligita al multaj psikiatriaj malordoj [38], kaj ni montris, ke ĉi tiu regulado de CaMKII-esprimo en musoj pelas psikomotikan sentivigadon al kokaino [20] kaj antidepresiva funkcio [27]. Krome, ΔFosB reguligas la esprimon de ciklin-dependa kinase 5 (cdk5) [39], kiu estas induktita en striato per psikostimulanta ekspozicio kaj streĉo [40-42] kaj reguligas la psikomotorajn kaj motivajn respondojn al kokaino [43]. Tiel, ekzistas fortaj evidentecoj en ronĝaj modeloj, ke indukto de ΔFosB en multoblaj cerbaj regionoj per streĉado, antidepresivoj, kaj drogoj de misuzo povas reguligi kondutojn ligitajn al depresio kaj toksomanio per modulado de la esprimo de elektitaj celaj genoj en diskretaj cerbaj regionoj.

Kvankam antaŭklinikaj modeloj de toksomanio kaj deprimo estis sufiĉe fruktodonaj, estas nepre subteni trovojn de bestaj modeloj kun evidenteco de homaj studoj se ni atendas traduki eblajn molekulajn mekanismojn en novajn traktadajn eblojn. Ni antaŭe pruvis, ke ΔFosB estas reguligita en la NAc de homaj kokainuloj.20] kaj reduktita en la NAc de deprimitaj homoj [26]. Tamen, regulado de FosB Esprimo de genaj produktoj en HPC kaj PFC, kritikaj regulistoj de neurona aktivigo de NAc, antaŭe ne estis studita en homa cerbo, nek havas reguladon de potenciala ΔFosB-gena esprimo. Ni do ekzamenis la esprimon de FosB genoproduktoj, same kiel la esprimo de eblaj ΔFosB-celaj genoj, en la PFC kaj HPC de pacientoj, kiuj suferas depriman malordon aŭ kokainan toksomanion.

Materialoj kaj metodoj

Homaj Specimenoj

Postmortaj homaj cerbaj histoj estis akiritaj de la Douglas Bell-Kanada Cerbo-Banko (Universitato Douglas Mental Health Institute, Montrealo, Kebekio, Kanado). Substancaj uzaj informoj rilate al homaj kokainaj toksomaniuloj, depresiaj pacientoj kaj kongruaj kontroloj troveblas tablo 1. La konservado de histo procedis esence kiel priskribite [44]. Mallonge, iam ĉerpita, la cerbo estas metita sur malsekan glacion en Styrofoam-skatolo kaj rapidis al la instalaĵoj de Douglas Bell-Canada Brain Bank. Hemisferoj estas tuj apartigitaj per sagita tranĉo en la mezo de la cerbo, cerba tigo kaj cerebelo. Sangaj vazoj, pineala glando, korusa plexo, duono de cerebelo, kaj duono de cerba tigo estas tipe disigitaj de la maldekstra hemisfero, kiuj tiam estas koronaj en 1 cm-dikaj tranĉaĵoj antaŭ la glaciaĵo. Ĉi-lasta duon-cerebelo estas tranĉita sagete en 1cm-dikajn tranĉaĵojn antaŭ frostado. Tissoj estas ekbruligitaj en 2-metilbutano je -40 ° C dum ~ 60 sek. Ĉiuj frostitaj histoj estas konservataj aparte en plastaj sakoj ĉe -80 ° C por longtempa konservado. Specifaj cerbaj regionoj disiĝas de frostigitaj koronaj tranĉaĵoj sur neoksidebla ŝtala plato kun seka glacio ĉirkaŭe por regi la temperaturon de la medio. PFC-specimenoj venas el Brodmann-areo 8 / 9, kaj HPC-specimenoj estas prenitaj el centra maso de la hipokampa formado (Fig 1).

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (1.61MB)

originala bildo (1.59MB)

Fig 1. Diagramo de diseksaj regionoj por specimenoj de homa cerbo.

Desegnoj reprezentas antaŭajn (A) kaj postajn (B) koronajn sekciojn de homa cerbo uzataj por diseksado de PFC-specimenoj, kaj (C) HPC-specimenoj. Ruĝaj skatoloj reliefigas areojn de disiĝo. SFG: supera frontala giro; MFG: meza frontala giro; IG: insula giro; FuG: fusiform gyrus.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (529KB)

originala bildo (1.02MB)

Tabelo 1. Substancaj dependeco, toksologio, kaj uzo de kontraŭpremaj medikamentoj en homaj kokainuloj, depresiaj pacientoj kaj kongruaj kontrolgrupoj.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Musaj Specimenoj

La studo sekvis gvidliniojn priskribitajn en la Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj, oka eldono (Instituto de Laboratoriaj Animalaj Rimedoj, 2011). Antaŭ ol ajn provo, ĉiuj eksperimentaj proceduroj estis aprobitaj de la Institucia Komerca Besta Prizorgo kaj Uzo en Miĉigana Ŝtata Universitato. Se iu besto montras mankon de prizorgado, infekto, severa pezo, aŭ senmoveco, la besto estas eŭtanigita. Neniuj bestoj postulis tian eŭtanigon antaŭ eksperimenta fino en la nuna studo. Post alveno al la instalaĵo, 7-semajnaj maljunaj C57BL / 6-masklaj musoj (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, Usono) estis grupigitaj en 4 per kaĝo en kolonia ĉambro agordita je konstanta temperaturo (23 ° C) dum almenaŭ. 3 tagojn antaŭ eksperimentado en 12 h lumo / malhela ciklo kun ad libidum manĝaĵo kaj akvo. Musoj ricevis kronikan (7-tagojn) aŭ akutan (ununuran injekton) kokainon (15 mg / kg) aŭ senfrukta salo (0.9% salino) per intraperitoneal (ip) injekto, kaj oferitaj per cervika dislimigo unu horon post la fina injekto. Teksado estis rikoltita tuj (Fig 2) aŭ en diversaj tempopunktoj post ofero (Fig 3).

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (649KB)

originala bildo (878KB)

Fig 2. Komparo de proteinoj FosB de homaj kaj musoj.

(A) Okcidenta manko de hipokampaj proteinoj kun FosB-antikorpo rivelas multnombrajn pliajn bandojn en tipa homa specimen de HPC toksomaniulo kompare al kronika traktita kun kokaino (15 mg / kg dum 7-tagoj) muso HPC. Novelaj bandoj videblas ĉe 20 kDa, 23 kDa (blanka sago), kaj 30 kDa (nigra sago). (B) Korelacio kaj linearaj regresaj intrigoj de proteina esprimo por ĉiu bando en la homaj specimenoj kun la postmortema intervalo (tempo inter morto kaj cerba glaciaĵo) por ĉiu homa specimeno. Punktitaj linioj reprezentas 95% konfidencan intervalon; neniu lineara regresiga deklivo diferencis signife de 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (214KB)

originala bildo (317KB)

Fig 3. Esprimo de FosB-proteinoj en musa HPC post plilongigitaj postmortemaj intertempoj.

La cerbo de musoj donitaj akran injekton de kokaino (15 mg / kg ip) restis in situ dum 0, 1, aŭ 8 hrs post ofero antaŭ rikoltado de HPC. Western blot rivelas konstruadon de 23 kDa-bando en 8-hr-bestoj, sed ne montras aliajn bandojn trovitajn en homaj HPC-specimenoj.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Okcidenta Blotado

Musaj cerboj estis ĉerpitaj rapide el glacio kaj poste tranĉitaj en 1 mm-sekcioj, kaj dorspala hipokampo estis forigita per 12-kalibra punĉo kaj tuj frostita sur seka glacio. Ambaŭ homaj kaj musaj specimenoj estis homogenigitaj per malpeza sonado en modifita RIPA-bufro (10 mM Tris-bazo, 150 mM natria klorido, 1 mM EDTA, 0.1% natria dodecila sulfato, 1% Tritono X-100, 1% natria deoksikolato, pH 7.4, pH 4 Inhibidores de proteasa kaj fosfatasa [Sigma Aldrich]). Koncentriĝo estis mezurita uzante DC Protein Assay (BioRad) kaj ĝelaj specimenoj estis normaligitaj por totala proteino. Proteinoj estis apartigitaj sur 15-5% polyacrylamaide-gradaj ĝeloj (Kriterio-Sistemo, BioRad), kaj Okcidenta blotado estis farita uzante kemiiluminiscence (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific). Tuta proteino estis taksita uzante Swift Membrane Stain (G Biosciences) kaj proteinoj estis kvantigitaj per ImageJ-programaro (NIH). Primaraj antikorpoj estis uzataj por detekti FosB-izoformojn (4G1; 500: 2251; Ĉela signalado, 2), GluA3 / 1 (1,000: 07; Millipore, 598-1), CaMKIIα (1,000: XNXXXXX (05: 532; Santa cruz, sc-5), GAPDH (1: 1,000; Ĉela signalado, 173).

statistikoj

Ĉiuj statistikaj analizoj estis faritaj uzante la programon Prism 6 (GraphPad). Analizo de lineara regreso estis uzata por determini ĉu la esprimo de FosB genproduktoj estis korelaciitaj kun postmortema intervalo. La deklivo de ĉiu lineara regreslinio estis testita pri signifa diferenco de nulo. La t-testoj de studentoj estis uzataj por ĉiuj parigaj komparoj inter kontrolo kaj kokainaj toksomaniuloj (indikitaj en Rezultoj kie t valoro estas donita). Unudirektaj ANOVAoj estis uzitaj por ĉiuj multoblaj komparoj inter kontroloj, deprimitaj individuoj kun antidepresivoj surŝipe, aŭ deprimitaj individuoj sen antidepresivoj (indikitaj en Rezultoj kie F-valoro estas donita). Tukey estis sekvataj de unujaraj ANOVAJ post hoc provo. P <0.05 estis konsiderita signifa.

rezultoj

Niaj lastatempaj studoj indikas, ke la tri ĉefaj produktoj de la FosB geno en cerbo, plenlonga FosB (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35 – 37 kDa), kaj Δ2ΔFosB (~ 25 kDa), estas diferencaj induktitaj en musaj cerbaj rekompencaj regionoj en respondo al streso kaj antidepresiva traktado [22], kaj aliaj Fos-rilataj antigenoj verŝajne produktitaj de la FosB geno ankaŭ estis observita en musa cerbo [45-47]. Tial ni unue celis determini ĉu homa cerbo esprimas ŝablonon FosB genoproduktoj similaj al tio trovita en musa cerbo. Ni komparis tipan HPC-specimenon de homa kokaininotablo 2) al HPC de muso donita kronikan kokainon (15 mg / kg, ip dum 7 tagoj). Ĉiuj tri gravaj FosB genaj produktoj estis trovitaj en muso kaj homa cerba histo, sed pliaj bandoj estis observitaj en la homa specimeno kompare al muso (Fig 2A). Plej elstare, bandoj ĉe ~ 30 kDa, ~ 23 kDa, kaj ~ 20 kDa aperis en homaj specimenoj sed ne estis observitaj en musaj specimenoj. Ni postulas, ke ĉi tiuj bandoj povus reprezenti proteinajn produktojn rezultantajn de degenero de FosB aŭ ΔFosB pro la plilongigita postmortema intervalo (PMI) en niaj homaj specimenoj (tablo 2). Tamen, neniu korelacio estis trovita inter la intenseco de ĉi tiuj novaj bandoj kaj PMI (Fig 2B), aŭ inter PMI kaj la ĉefaj genaj produktoj, FosB, ΔFosB, kaj Δ2ΔFosB (Fig 2B), te, neniu el la regresaj linioj havis deklivon signife diferencan de nulo. Tiel, ĉi tiuj novaj bandoj eble ne estas proteolitaj degradaj produktoj rezultantaj el plilongigita tempo inter morto kaj frostigo de histoj.

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (279KB)

originala bildo (504KB)

Tabelo 2. Demografioj de toksomaniuloj de homaj kokainoj, pacientoj kun depresio kaj kongruaj kontrolgrupoj.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Por plu esplori tion, ni donis al musoj ununuran injekton de kokaino (15 mg / kg, ip) aŭ salon kaj oferis ilin per cervika malfluado unu horon poste. La cerbo tiam restis in situ por nulo, unu, aŭ ok horojn antaŭ ol oni prenis specimenojn. Ni rimarkis iujn degradajn produktojn (Fig 3), la plej elstara estaĵo ~ 23 kDa, sed la rezulta mastro ne imitis tion vidita en homaj HPC-specimenoj. Kunigitaj, ĉi tiuj datumoj indikas, ke ekzistas pliaj antospecoj rilataj al Fos en homa cerbo, kiuj eble reprezentas romanon FosB genproduktoj kaj verŝajne ne estas la rezulto de proteolizo de FosB aŭ ΔFosB.

Ni poste serĉis determini, ĉu kokaina dependeco, ne traktata depresio aŭ depresio kunigita al eksponiĝo al kontraŭdeprima medikamento estas asociitaj kun ŝanĝoj en FosB genproduktoj en homa HPC aŭ PFC. Pacientoj kaj kontrolaj subjektoj estis elektitaj tia ke ne estis signifaj diferencoj en averaĝa aĝo, sekso, cerba pH aŭ PMI (tablo 1). En specimenoj de kokainaj dependaj pacientoj, Western blot rivelis neniujn diferencojn en la esprimo de iu ajn FosB-izoformo en la PFC kompare kun kontroloj (Fig. 4A kaj 4B). Tamen ni observis markitan malpliiĝon de la HPC de kokainaj dependaj individuoj en plenlonga FosB (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), same kiel en ĉiuj tri romanaj bandoj, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016), kaj 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031), kaj tendenco al malpliiĝo en Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Simile, en specimenoj de pacientoj suferantaj depresion, ne estis diferencoj en la esprimo de iu ajn FosB-izoformo en la PFC, dum la HPC montris malpliiĝojn en plenlonga FosB (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) kaj ΔFosB ( F (2,30) = 1.38, p = 0.027), same kiel en la bando 23 kDa (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) kaj la bando 20 kDa (F (2,18) = 0.97, p = 0.028) (Fig 4C kaj 4D). Ĉi tiuj datumoj sugestas tion FosB gena esprimo en HPC estas reduktita en multoblaj psikiatriaj kondiĉoj dum PFC-esprimo ne efikas.

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (1.19MB)

originala bildo (1.98MB)

Fig 4. Esprimo de FosB-proteinoj en HPC kaj PFC de homaj kokainaj toksomanioj kaj deprimaj pacientoj.

(A) Okcidenta makulo de proteinoj FosB de la HPC kaj PFC de homaj kokainaj toksomaniuloj (Coc) kaj kontroloj (Con). (B) Kvanto malkaŝas kokainan dependan malpliigon de multaj FosB-proteinoj en la HPC sed ne PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Okcidenta makulo de proteinoj FosB de la HPC kaj PFC de homaj depresiaj pacientoj ekstere (Dep) aŭ kontraŭdepresivaj (Dep + AD) kaj kontroloj (Con). (D) Kvantoro malkaŝas depresian dependan malpliigon de iuj FosB-proteinoj en la HPC sed ne PFC (*: p <0.05). Eraraj stangoj indikas mezan +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Rekta evidenteco por genaj celoj de regulationFosB transskriba regulado en HPC estas malabunda, kun nur ciklin-dependa proteino kinase 5 (cdk5) konfirmita celo post elektrokonvulsiva stimulo en musoj [39]. Tamen, multaj aliaj genoj estas konataj celoj por ΔFosB-transskriba regulado en aliaj cerbaj regionoj, aparte en NAc. Ĉi tiuj inkluzivas kelkajn genojn esencajn por hipokampo-ĉela funkcio kaj sinaptika plasteco, kiel GluA2 [48] kaj CaMKII [20]. Tial ni uzis Western blot por taksi la nivelojn de eblaj genaj celoj de ΔFosB en HPC kaj PFC de kokainaj dependaj kaj deprimitaj pacientoj. Ni trovis neniujn signifajn diferencojn en la proteinaj niveloj de la kandidataj celaj genoj en la PFC de individuoj dependantaj de kokaino, dum la HPC montris gravan malpliiĝon en GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) kaj fortan tendencon al malkresko en CaMKII-niveloj (t (35) = 1.99, p = 0.053) esprimo, dum cdk5 restis senŝanĝa (Fig. 5A kaj 5B). En la PFC kaj HPC de deprimitaj pacientoj ne estis ŝanĝoj en esprimo de la ΔFosB-celaj genoj (Fig 5C kaj 5D). Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke ΔFosB eble reguligas la esprimon de eblaj celaj genoj en homa HPC, kaj ĉi tiu regulado povas esti cerba regiono kaj malsano specifa.

bildeton

malŝarĝo:

PowerPoint diapozitivoj

pli granda bildo (546KB)

originala bildo (1.01MB)

Fig 5. Esprimo de eblaj genaj ΔFosB-celaj proteinoj en HPC kaj PFC de homaj kokainaj toksomanioj kaj deprimaj pacientoj.

(A) Okcidenta makulo de eblaj genoj osFosB-celaj proteinoj de la HPC kaj PFC de homaj kokainaj misuzantoj (Coc) kaj kontroloj (Con). (B) Kvanto malkaŝas kokainan dependan malpliiĝon de ĉiuj GluA2 kaj CaMKII en la HPC sed ne PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Okcidenta makulo de eblaj ΔFosB-genaj celaj proteinoj de HPC kaj PFC de homaj depresiaj pacientoj (Dep) aŭ kontraŭdepresivaj (Dep + AD) kaj kontroloj (Con). (D) Kvanto ne montras ŝanĝojn dependantajn de depresio. Eraraj stangoj indikas mezan +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

diskuto

Ĉi tie, ni prezentas la unuan kompilaĵon de FosB gena produkto kaj analysisFosB-cela proteina analizo en hipokampo kaj prefrontal-kortekso de kokainaj toksomaniuloj kaj deprimitaj pacientoj. Oni scias, ke ĉi tiuj cerbaj regionoj ludas ŝlosilajn rolojn en la fiziopatologio de ĉi tiuj malsanoj, kaj la uzo de homaj postmortemaj specimenoj permesas al ni: 1) determini ĉu la molekulaj ŝanĝoj trovitaj en bone studitaj ronĝaj modeloj de ĉi tiuj malsanoj rekapitulacas ĉe homoj. ; 2) identigas novajn vojojn por studado en ronĝmodeloj por ebla terapia interveno. Niaj analizoj temigis la esprimon de FosB genoproduktoj, kiel ilia esprimo en ĉi tiuj regionoj sugestis ludi rolon en depresio kaj estas induktita de kokaino-ekspozicio en ronĝaj modeloj [21, 22, 24]. Kiam ni komence ekzamenis la proteinajn nivelojn de FosB en niaj homaj specimenoj, estis klare, ke nia FosB-antikorpo detektis pli da bandoj ol antaŭe raportis en rodaj cerbaj specimenoj de nia grupo kaj multaj aliaj [1, 22]. Ĉar homaj cerboj frostiĝas horojn post la morto dum musaj specimenoj estas forigitaj kaj frostigitaj ene de du minutoj de ofero, ni lasis musajn cerbojn in situ post ofero ĝis ok horoj por determini ĉu similaj bandoj aperos. Tamen, ĉar ni ne observis la saman padronon de FosB-proteinoj trovitaj en la homaj specimenoj, kaj ĉar ni ankaŭ trovis neniun korelacion inter la longo de PMI kaj la niveloj de diversaj bandoj en homaj specimenoj, ni konkludis, ke multaj el la bandoj en la homaj cerbaj specimenoj verŝajne ne estas rezulto de proteolitika degenero de pli grandaj FosB-izoformoj. Kvankam ni ne povas forĵeti diferencojn en la proteolitika maŝinaro inter specioj, ni sugestus, ke iuj el la homaj bandoj povus rezulti el diferenca dispecigo de la ARNm FosB, kaj estontaj studoj de nia grupo traktos ĉi tiun demandon.

Antaŭaj rezultoj de rodaj studoj trovis kreskon de FosB-izoformoj en HPC kaj PFC post kronika kokaino [24]. Tamen, el nia kohorto de kokainaj dependaj individuoj ni trovis malkreskon en ĉiuj izoformaj FosB en HPC, sen ŝanĝo en PFC kompare al kontrolaj individuoj. Ni kredas, ke tio eble ŝuldiĝas al la enecaj diferencoj inter rodaj studoj kaj kazoj de homa toksomanio. Studoj pri toksomanio nur daŭras malgrandan frakcion de la vivo de la roduloj, kaj neniu ΔFosB-induktaj studoj ĝis nun preterpasis 14-tagojn da kontinua kokaina ekspozicio [1, 20]. La uzantoj de homa kokaino povas esti toksomaniuloj dum multe pli longaj tempoperiodoj, kio povas indiki homeostatikajn efikojn kaŭzantajn la FosB geno por esti subpremita en HPC. Plie, multaj studoj pruvis, ke longtempa toksomanio al psikostimulantoj estas akompanata de malpliigita kognitiva funkcio [9, 49]. Nia freŝa laboro pruvas, ke HPC ΔFosB ludas kritikan rolon en lernado [28], kaj tiel la malpliiĝo de HPC FosB gena esprimo en kokainaj toksomaniuloj montritaj ĉi tie povas reprezenti mekanismon por kognitiva malkresko en psikostimulanta toksomanio. Kun malpliigita esprimo de la FosB geno en HPC, ni ankaŭ observis malpliiĝon de la proteinaj niveloj de kandidataj ΔFosB-celaj genoj GluA2 kaj CaMKII, kaj ambaŭ de ĉi tiuj molekuloj ankaŭ estas kritikaj por HPC-funkcio kaj lernado [50] kaj antaŭe estis ligitaj al toksomanio [38, 51].

En la HPC de deprimitaj pacientoj, ni observis malpliiĝon de multoblaj proteinoj de FosB, depende de tio, ĉu pacientoj prenis antidepresivojn. Ĉi tio povas indiki, ke antidepresivoj havas diferencajn efikojn sur la kunpremado aŭ stabileco de FosB genproduktoj, kvankam niaj antaŭaj studoj pri ronĝuloj ne malkaŝis tiajn diferencojn [22]. Tamen, ne estis diferencoj en la esprimo de eblaj celaj genoj en aŭ HPC aŭ PFC de ĉi tiuj pacientoj. Kvankam grava depresio ofte estas akompanata de kognaj problemoj [52], verŝajne HPC ΔFosB ne estas la sola faktoro ŝanĝita en respondo al depresio. Dum la toksomaniuloj montris ŝanĝojn en HPC ΔFosB kaj en cela gena esprimo, depresio eble kondukas al malsamaj kompensaj mekanismoj, kiuj malebligas redukton de esprimo GluA2 aŭ CaMKII. Tiel, estontaj studoj klarigos, ĉu ŝanĝoj en HPC-gena esprimo en depresio kaj toksomanio rezultas de similaj mekanismoj.

Estas grave noti, ke la homaj loĝantaroj uzataj por ĉi tiu studo malhavas homogenecon de preklinikaj ronĝuloj aŭ primataj modeloj. Ekzemple, kvin el la deprimitaj pacientoj suferis de alkoholismo kaj du havis opiojn surŝipe dum la morto. Simile, ses el la kokainaj dependaj individuoj uzis antidepresivojn en la tri monatoj antaŭ la morto. Kvankam ĉi tio ne mirigas, ĉar depresio kaj toksomanio havas altan komorbecon [6, 7], ĝi komplikas interpreton de rezultoj. Ni ne observas signifan diferencon en iuj el niaj biokemiaj mezuroj inter subjektoj dependantaj de kokaino, kiuj havis antidepresivojn surŝipe kaj tiuj, kiuj ne faris, nek observas diferencojn inter deprimitaj pacientoj, kiuj havis dependecon de substanco kaj tiuj, kiuj ne faris (datumoj ne montritaj ). Tamen, ĉi tio forĵetas superfortajn aŭ sinergiajn efikojn de depresio kaj toksomanio sur niaj mezuroj. Male, ĉar ni observas similajn malpliiĝojn de la isoforma esprimo de HPC FosB kun deprimo kaj toksomanio, eblas ke redukto de HPC FosB gena esprimo estas komuna mekanismo inter la du kondiĉoj kaj povas kontribui al komorbeco. Esploro de ĉi tiu hipotezo postulos multe pli grandajn kohortojn de homaj subjektoj kaj pliajn preklinajn studojn.

Konklude, ni trovas tion multobla FosB genproduktoj estas malsuprenreguligitaj en la HPC, sed ne en la PFC, de homoj suferantaj toksomanion kaj deprimon. Kvankam ni ne povas fari rilaton etiologian inter ĉi tiu fenomeno kaj la malsanoj, eblas ke malpliiĝoj de HPC ΔFosB kaj / aŭ aliaj izoformaj FosB povas parte subteni la kognajn deficitojn asociitajn kun depresio kaj toksomanio, aŭ kontribui al kombiteco de ĉi tiuj psikiatriaj malordoj.

Dankojn

La aŭtoroj ŝatus danki Kenneth Moon pro bonega teknika helpo.

Aŭtoro Kontribuoj

  1. Koncipita kaj desegnita la eksperimentoj: AJR PAG.
  2. Farita la eksperimentoj: AJR GT PAG.
  3. Analizis la datumojn: PAG AJR.
  4. Kontribuitaj reagiloj / materialoj / analizaj iloj: GT.
  5. Skribis la paperon: PAG AJR.

Referencoj

  1. 1 Robison AJ, Nestler EJ. Transskribaj kaj epigenetikaj mekanismoj de toksomanio. Nat Rev Neurosci. 2011; 12 (11): 623 – 37. Epub 2011 / 10 / 13. doi: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii]. pmid: 21989194; PubMed Centra PMCID: PMC3272277.
  2. 2 Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Epigenetikaj me mechanismsanismoj en malordaj malsanoj: celado de neuroplastikeco. Neŭroscienco. 2014; 264: 112 – 30. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Centra PMCID: PMC3830721.
  3. Vidi Artikolon
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Vidi Artikolon
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Vidi Artikolon
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Vidi Artikolon
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Vidi Artikolon
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. 3 Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Patogenesis de depresio: Elrigardoj de homaj kaj roduloj. Neŭroscienco. 2015 doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806.
  19. Vidi Artikolon
  20. PubMed / NCBI
  21. Google Scholar
  22. Vidi Artikolon
  23. PubMed / NCBI
  24. Google Scholar
  25. Vidi Artikolon
  26. PubMed / NCBI
  27. Google Scholar
  28. Vidi Artikolon
  29. PubMed / NCBI
  30. Google Scholar
  31. Vidi Artikolon
  32. PubMed / NCBI
  33. Google Scholar
  34. Vidi Artikolon
  35. PubMed / NCBI
  36. Google Scholar
  37. Vidi Artikolon
  38. PubMed / NCBI
  39. Google Scholar
  40. Vidi Artikolon
  41. PubMed / NCBI
  42. Google Scholar
  43. Vidi Artikolon
  44. PubMed / NCBI
  45. Google Scholar
  46. Vidi Artikolon
  47. PubMed / NCBI
  48. Google Scholar
  49. Vidi Artikolon
  50. PubMed / NCBI
  51. Google Scholar
  52. Vidi Artikolon
  53. PubMed / NCBI
  54. Google Scholar
  55. Vidi Artikolon
  56. PubMed / NCBI
  57. Google Scholar
  58. Vidi Artikolon
  59. PubMed / NCBI
  60. Google Scholar
  61. Vidi Artikolon
  62. PubMed / NCBI
  63. Google Scholar
  64. Vidi Artikolon
  65. PubMed / NCBI
  66. Google Scholar
  67. Vidi Artikolon
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Vidi Artikolon
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Vidi Artikolon
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Vidi Artikolon
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Vidi Artikolon
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Vidi Artikolon
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Vidi Artikolon
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Vidi Artikolon
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Vidi Artikolon
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Vidi Artikolon
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Vidi Artikolon
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Vidi Artikolon
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Vidi Artikolon
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Vidi Artikolon
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Vidi Artikolon
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Vidi Artikolon
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Vidi Artikolon
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Vidi Artikolon
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Vidi Artikolon
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Vidi Artikolon
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Vidi Artikolon
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Vidi Artikolon
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Vidi Artikolon
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Vidi Artikolon
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Vidi Artikolon
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Vidi Artikolon
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Vidi Artikolon
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Vidi Artikolon
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Vidi Artikolon
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. 4 Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Kokaino-memadministrado indikas ŝanĝojn en sinaptika transdono kaj plastikeco en ventra hipokampo. Toksomanio biologio. 2015 doi: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207.
  155. 5 Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Kanabinoida Transdono en Hipokampo Aktivigas Neŭronojn de Nukleaj Akciuloj kaj Modulas Rekompencon kaj Aversion-Emocian Salecon. Biologia psikiatrio. 2015 doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496.
  156. 6 Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Gravaj depresioj kaj komorbida uzo de malsanoj. Aktuala opinio en psikiatrio. 2008; 21 (1): 14 – 8. doi: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835.
  157. 7 Kompatindeco: toksomanio kaj aliaj mensaj malsanoj. En: Servoj USDoHaH, redaktoro.: Nacia Instituto pri Druguzo; 2010
  158. 8 Tafet GE, Nemeroff CB. La Ligoj Inter Streĉiteco kaj Depresio: Psikoneuroendokrinologiaj, Genetikaj, Kaj Mediaj Interagoj. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. 2015: appineuropsych15030053. doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654.
  159. 9 Kadeto JL, Bisagno V. Neŭropsikologiaj Konsekvencoj de Kronika Druguzo: Graveco por Traktaj Aliroj. Limoj en psikiatrio. 2015; 6: 189. doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Centra PMCID: PMC4713863.
  160. 10 Blier P. La farmakologio de putativaj fruntaj antidepresivaj strategioj. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13 (2): 57 – 66. pmid: 12650947. doi: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
  161. 11 Januaro V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, ​​Ryan J. BDNF-iniciatema metilado kaj genetika variado en malfrua vivo-depresio. Translacia psikiatrio. 2015; 5: e619. doi: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Centra PMCID: PMCPMC4564567.
  162. 12 Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. Antidepresivaj agoj de histona deacetilasa inhibidores. J Neŭroscio. 2009; 29 (37): 11451 – 60. Epub 2009 / 09 / 18. 29 / 37 / 11451 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Centra PMCID: PMC2775805.
  163. 13 Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Esenca rolo de la histona metiltransferase G9a en kokineco-induktita de kokaino. Scienco. 2010; 327 (5962): 213 – 6. Epub 2010 / 01 / 09. 327 / 5962 / 213 [pii] doi: 10.1126 / science.1179438 pmid: 20056891; PubMed Centra PMCID: PMC2820240.
  164. 14 Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. Rolo de DNA-metilado en la kerno akcenta en kovado de kokaa avido. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2015; 35 (21): 8042 – 58. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323.
  165. 15. Ruĝigi JK. Molekula neŭrobiologio de toksomanio: pri kio temas la (Delta) FosB? La usona ĵurnalo pri drogoj kaj alkoholismo. 2014; 40 (6): 428-37. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933840 pmid: 25083822.
  166. 16 EJ de Nestler. FosB: Transskriba reguligilo de streĉaj kaj kontraŭpremaj respondoj. Eur J Pharmacol. 2014 doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562.
  167. 17 Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforiligo de DeltaFosB mediacias sian stabilecon en vivo. Neŭroscienco. 2009; 158 (2): 369 – 72. Epub 2008 / 12 / 02. S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Centra PMCID: PMC2734485.
  168. 18 Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Mekanismoj dependantaj de proteasomaj kaj sendependaj por FosB-malstabiligo: identigo de FosB-degronaj domajnoj kaj implicoj por DeltaFosB-stabileco. Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3009 – 19. Epub 2007 / 06 / 15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814.
  169. 19 Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reguligo de DeltaFosB-stabileco per fosforilado. J Neŭroscio. 2006; 26 (19): 5131 – 42. Epub 2006 / 05 / 12. 26 / 19 / 5131 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504.
  170. 20 Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. Kondutaj kaj Strukturaj Respondoj al Kronika Kokaino Postulas Feedfward Loop Engaĝanta DeltaFosB kaj Kalcio / Kalmodulin-Dependa Proteino Kinase II en la Nucleus Accumbens Shell. J Neŭroscio. 2013; 33 (10): 4295 – 307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346.
  171. 21 Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, et al. Prefrontal-kortika cirkvito por depresio- kaj angoro-rilataj kondutoj mediaciitaj de ecolistokokinino: rolo de DeltaFosB. J Neŭroscio. 2014; 34 (11): 3878 – 87. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Centra PMCID: PMC3951691.
  172. 22 Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, et al. Diferencia indukto de FosB-izoformoj tra la cerbo per fluoksetino kaj kronika streso. Neŭrofarmakologio. 2015; 99: 28 – 37. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345.
  173. 23 Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukto de deltaFosB en rekompenc-rilataj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neŭroscio. 2004; 24 (47): 10594 – 602. Epub 2004 / 11 / 27. 24 / 47 / 10594 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575.
  174. 24 Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Distingaj ŝablonoj de DeltaFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapso 2008; 62 (5): 358 – 69. Epub 2008 / 02 / 23. doi: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Centra PMCID: PMC2667282.
  175. 25 Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Esprimo de la transskriba faktoro deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999; 401 (6750): 272 – 6. Epub 1999 / 09 / 28. doi: 10.1038 / 45790 pmid: 10499584.
  176. 26 Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. DeltaFosB en cerbaj rekompencaj cirkvitoj mediacias eltenemon al streĉaj kaj kontraŭpremaj respondoj. Nat Neurosci. 2010; 13 (6): 745 – 52. Epub 2010 / 05 / 18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Centra PMCID: PMC2895556.
  177. 27 Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Fluoxetine Epigenetically Altigas la CaMKIIalpha Promoter en Nucleus Accumbens Reguligi DeltaFosB-Ligadon kaj Antidepresajn Efikojn. Neuropsikofarmakologio. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473.
  178. 28 Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. Sperto-Dependa Indukto de Hipokampo DeltaFosB-Kontrolado-Lernado. J Neŭroscio. 2015; 35 (40): 13773 – 83. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228.
  179. 29 Papakostas GI, Culpepper L. Komprenado kaj administrado de Kogno en Deprimita Paciento. J Clin Psikiatrio. 2015; 76 (4): 418 – 25. doi: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832.
  180. 30 Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. La rilato inter neurocognitiva kaj psikosocia funkciado en grava depresia malordo: sistema revizio. J Clin Psikiatrio. 2014; 75 (12): 1359 – 70. doi: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235.
  181. 31 Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psikostimuliloj kaj kognoj: kontinuumo de kondutisma kaj kognitiva aktivado. Pharmacol Rev. 2014; 66 (1): 193 – 221. doi: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Centra PMCID: PMC3880463.
  182. 32 Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Esenca rolo de la geno fosB en molekulaj, ĉelaj, kaj kondutaj agoj de kronikaj elektrokonvulsivaj prenoj. J Neŭroscio. 1998; 18 (17): 6952 – 62. Epub 1998 / 08 / 26. pmid: 9712664.
  183. 33 Pierce RC, Lupo ME. Psikostimulant-induktitaj neŭroadaptiĝoj en kerno akuzanta AMPA-ricevilan transdonon. Perspektivoj de Malvarma Printempa Haveno en medicino. 2013; 3 (2): a012021. doi: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Centra PMCID: PMC3552338.
  184. 34 Luscher C. Sinapsa plastika elvokita kokaino de ekscitita transdono en la ventra tegmenta areo. Perspektivoj de Malvarma Printempa Haveno en medicino. 2013; 3 (5): a012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Centra PMCID: PMC3633178.
  185. 35 Graybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Stres-induktitaj deficitoj en kogno kaj emocieco: rolo de glutamato. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 12: 189 – 207. doi: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Centra PMCID: PMC3877736.
  186. 36 Duman RS. Fiziopatologio de deprimo kaj novigaj traktadoj: remodelado de glutamatergaj sinaptaj rilatoj. Dialogues Clin Neurosci. 2014; 16 (1): 11 – 27. pmid: 24733968; PubMed Centra PMCID: PMC3984887.
  187. 37 Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. Novaj paradigmoj por kurac-rezistema depresio. Ann NY Acad Sci. 2013; 1292: 21 – 31. doi: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Centra PMCID: PMC3936783.
  188. 38 Robison AJ. Emerĝa rolo de CaMKII en neuropsikiatria malsano. Tendencoj Neŭrosci. 2014; 37 (11): 653 – 62. doi: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161.
  189. 39 Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. Indukto de ciklin-dependa kinase 5 en la hipokampo per kronikaj elektrokonvulsivaj prenoj: rolo de [Delta] FosB. J Neŭroscio. 2000; 20 (24): 8965 – 71. Epub 2000 / 01 / 11. 20 / 24 / 8965 [pii]. pmid: 11124971.
  190. 40 Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Transitiva plibonigita esprimo de Cdk5-aktivigilo p25 post akra kaj kronika d-amfetamina administrado. Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 89 – 102. doi: 10.1196 / analoj.1432.039 pmid: 18991853.
  191. 41 Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. Partopreno de sepa Cdk5 en la apero de troa maltrankvilo induktita de streso. Eŭropa neuropsikofarmakologio: la revuo de la Eŭropa Kolegio pri Neuropsikofarmakologio. 2008; 18 (8): 578 – 88. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108.
  192. 42 Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Pliigita akciza esprimo de Cdk5 en ratoj post mallonga aliro al mem-administrita kokaino, sed ne post long-aliraj kunsidoj. Neurosci Lett. 2007; 417 (1): 100 – 5. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Centra PMCID: PMC1876973.
  193. 43 Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Malpermeso de Cdk5 en la kerno akcentanta plibonigas la lokomotor-aktivigajn kaj instigajn motivajn efikojn de kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2007; 104 (10): 4147 – 52. Epub 2007 / 03 / 16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Centra PMCID: PMC1820723.
  194. 44 Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, et al. Autoradiografio de homa cerba ricevilo uzante tutajn hemisferajn sekciojn: ĝenerala metodo, kiu minimumigas histojn. Sinapso 1987; 1 (5): 446 – 54. Epub 1987 / 01 / 01. doi: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625.
  195. 45 Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj Fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 1994; 13 (5): 1235 – 44. Epub 1994 / 11 / 01. 0896-6273 (94) 90061-2 [pii]. pmid: 7946359. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
  196. 46 Nu HE, Espero BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiaj studoj pri la regulado de kronika FOS-rilata antigena induko de kokaino en la striatum kaj kerno accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671 – 80. Epub 1995 / 12 / 01. pmid: 8531143.
  197. 47 Chen J, Kelz MB, Espero BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigenoj rilataj al Kronikaj Fos: stabilaj variantoj de deltaFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J Neŭroscio. 1997; 17 (13): 4933 – 41. Epub 1997 / 07 / 01. pmid: 9185531.
  198. 48 Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Esprimo de la transskriba faktoro [Delta] FosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999; 401 (6750): 272 – 6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. pmid: 10499584
  199. 49 Buchta WC, Riegel AC. Kronika kokaino perturbas mezokortikajn lernajn mekanismojn. Cerbo Res. 2015; 1628 (P A): 88 – 103. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Centra PMCID: PMC4739740.
  200. 50 Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: molekula substrato por sinaptika plastikeco kaj memoro. Progreso en molekula biologio kaj traduka scienco. 2014; 122: 61 – 87. doi: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003 – 9 pmid: 24484698.
  201. 51 Loweth JA, Tseng KY, Lupo ME. Adaptiĝoj en transdono de riceviloj de AMPA en la kerno konsumas kontribuadon al avido de kokaino. Neŭrofarmakologio. 2014; 76 Pt B: 287 – 300. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Centra PMCID: PMC3836860.
  202. 52 Culpepper L. Efiko de ne traktata ĉefa depresia malordo sur kogno kaj ĉiutaga funkcio. J Clin Psikiatrio. 2015; 76 (7): e901. doi: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021.