Frua vivo-ekspozicio al alta grasa dieto plibonigas longajn ŝanĝojn en dietaj preferoj kaj centra rekompencado (Deltafosb reduktas dopamine-signalon) (2009)

Neŭroscienco. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC Sep 15, 2010.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Neurokienco
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

abstrakta

Troa pezo kaj obezeco en Usono daŭre kreskas ĉe epidemiaj rapidecoj grandparte pro la troa konsumo de kalori-densaj gustaj manĝaĵoj. Identigo de faktoroj influantaj longtempajn makronutrilajn preferojn povas eligi punktojn de antaŭzorgo kaj kondutisma modifo. En nia nuna studo, ni ekzamenis la preferojn de plenkreskaj macronutrientaj musoj akre elmontritaj al alta grasa dieto dum la tria postnaska semajno. Ni hipotezis, ke la konsumo de alta grasa dieto dum frua vivo ŝanĝus la programadon de centraj vojoj, gravaj en dietaj preferoj por plenkreskuloj. Kiel plenkreskuloj, la fruaj elmontritaj musoj montris signifan preferon por dieto alta en graso kompare al kontroloj. Ĉi tiu efiko ne ŝuldiĝis al familiara dieto ĉar musoj eksponitaj al nova alta karbonhidrata dieto dum ĉi tiu sama frua periodo malsukcesis montri diferencojn en makronutrientaj preferoj kiel plenkreskuloj. La pliigita konsumado de alta grasa dieto en fruaj elmontritaj musoj estis specifa al dietaj preferoj, ĉar neniuj ŝanĝoj estis detektitaj pro totala kaloria konsumado aŭ kaloria efikeco. Mekanike, musoj eksponitaj al alta grasa dieto dum frua vivo montris signifajn ŝanĝojn en biokemiaj markiloj de dopamina signalado en la kerno de akcentoj, inkluzive de ŝanĝoj en niveloj de fosforo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB kaj Cdk5. Ĉi tiuj rezultoj subtenas nian hipotezon, ke eĉ mallongaj fruaj vivoproponoj al kalori-densaj aĉaj dietoj ŝanĝas longtempan programadon de centraj mekanismoj gravaj en dietaj preferoj kaj rekompenco. Ĉi tiuj ŝanĝoj povas substreki la pasivan konsumadon de altaj grasaj manĝaĵoj kontribuantaj al la kreskanta korpa maso en la okcidenta mondo.

Ŝlosilvortoj: dopamino, striato, makronutriento, evoluo

La epidemio de obezeco en Usono daŭre kreskas, kun lastatempaj statistikoj indikantaj, ke pli ol 60% de usonaj plenkreskuloj nuntempe estas troaj aŭ obesaj (Ogden et al. 2006). Alia, same grava tendenco, estas la kreskanta ritmo de infaneca obezeco (Ogden et al. 2002). Infanoj en okcidentaj socioj, aldone al pliigita sedenta vivstilo, estas elmontritaj al vasta vario de manĝaĵoj altaj en grasoj kaj kalorioj, kiuj kontribuas al la disvolviĝo de la obezeco. Obesaj infanoj pli emas fariĝi obesaj plenkreskuloj, eble parte pro la persisto de kutimoj kaj programado de dietaj preferoj evoluigitaj dum infanaĝo (Serdula et al. 1993).

Studoj montris, ke ekspozicio al iuj gustaj stimuloj dum infaneco kaj frua infanaĝo povas ŝanĝi dietajn preferojn en infanoj jarojn poste (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem kaj Mennella 2002; Mennella kaj Beauchamp 2002). Tamen la me mechanismsanismoj per kiuj tiaj longperspektivaj efikoj ne estas elparolataj. Tial ni ekzamenis la efikojn de frua vivo-ekspozicio al alta grasa dieto sur preferoj de plenkreskaj macronutrientoj en musoj. Musoj estis elmontritaj al alta grasa dieto dum unu semajno, de postnaskaj tagoj 21-28 (P21-28), la tempo dum kiu ili komencas konsumi solidan manĝaĵon kaj ne plu dependas de la digo por nutrado. Ĉe la demetiĝo, musoj estis redonitaj al norma domo-kokino kaj ekzamenitaj por prefero pri makronutrient-elekto kaj kaloria konsumado sur kronika alta grasa dieto kiel plenkreskuloj. Surbaze de antaŭaj studoj montrantaj efikon de aĉaj dietoj sur cerbaj rekompencaj centroj kaj ŝanĝoj en dopamina signalado (Teegarden kaj Bale 2007; Teegarden et al. 2008), Ni ankaŭ ekzamenis biokemiajn markilojn en la ventrala striatumo de ĉi tiuj musoj. Ni hipotezis, ke ekspozicio kaj retiriĝo de alta grasa dieto dum frua vivo kondukus al pliigita prefero por dietoj altaj en graso en plenaĝeco per ŝanĝoj en rekompencaj cirkvitoj, kiuj antaŭenigas konsumadon de energio densa kaj plaĉa manĝaĵo.

Eksperimentaj Proceduroj

Bestoj kaj Frua Dieta Ekspozicio

Musoj generis sur miksita C57Bl / 6: 129 fono kiel parto de nia en-domo-reprodukta kolonio. Ĉi tiuj musoj estas sur miksita fona loĝantaro dum pli ol dek jaroj (Bale et al. 2000), kun enkonduko de nova gena naĝejo ĉiun duan jaron per reproduktado kun F1 C57Bl / 6: 129-kruco. Je 3-aĝaj jaroj, literoj estis elmontritaj al la alta grasa dieto (Esploraj Dietoj, Nov-Brunsviko, NJ) dum unu semajno. La alta grasa dieto enhavis 4.73 kcal / g kaj konsistis el 44.9% grasoj, 35.1% karbonhidratoj kaj 20% proteinoj. Kontrolaj litotukoj restis sur norma domo chow (Purina Lab Diet, Sankta Luiso, MO). Hejma chow enhavis 4.00 kcal / g kaj konsistis el 12% grasoj, 60% karbonhidratoj kaj 28% proteinoj. Ĉi-tempa periodo por dieta ekspozicio estis elektita kiel 3-aĝa, la idaro konsumas solidan manĝaĵon kaj ne dependas de la patrino por nutrado. Post demetiĝo, ĉiuj musoj (n = 16-kontrolo, 14 frue altaj grasoj elmontritaj) estis konservitaj sur domaĉo ĝis 3-monatoj. Ĉiuj studoj estis farataj laŭ protokoloj aprobitaj de la Institucia Komerca Prizorgado kaj Uzo de la Universitato de Pensilvanio, kaj ĉiuj proceduroj estis plenumitaj laŭ instituciaj gvidlinioj.

Macronutrient Elekta Prefero

Por ekzameni kiel frua ekspozicio al riĉigita dieto en macronutrientoj influus la preferojn de plenkreskaj manĝaĵoj, 3-monataj musoj estis ekzamenitaj pri prefero de macronutrientaj elektoj dum 10 tagoj. Musoj rajtis kutimi al individua loĝado por 1 semajno antaŭ elekto-prefero. Antaŭ-pezigitaj buletoj de alta graso, alta karbonhidrato, kaj altaj proteinoj (Esploraj dietoj) estis metitaj sur la plankon de la kaĝo. Ĉiutage oni pesis musojn kaj manĝajn buletojn. Alta karbohidrata dieto enhavis 3.85 kcal / g konsistantan el 10% graso, 70% karbonhidrato kaj 20% proteino. Alta proteina dieto enhavis 4.29 kcal / g kaj konsistis el 29.5% grasoj, 30.5% karbonhidratoj kaj 40% proteinoj. La alta grasa dieto uzita estis identa al tiu uzata por la frua ekspozicio.

Por kontroli la efikojn de familiara dieto sur macronutrientaj preferoj, ni ankaŭ ekzamenis apartajn litotukojn elmontritajn al la alta karbonhidrata dieto (Esploroj de Dietoj, kiel priskribite supre), denove de 3-4-aĝaj kaj provitaj por makronutrientaj preferoj kiel plenkreskuloj. (n = 6).

Ekspozicio por plenkreska dieta grasa plenkreskulo

Sekvante elekton de prefero de macronutrientoj, subaro de musoj (n = 7-kontrolo, 9 frua alta grasa ekspozicio) estis elmontritaj al la alta grasa dieto sole por 15-semajnoj por ekzameni la konsumon kaj efikojn de kronika alta grasa dieto kaj la eblan disvolviĝon de obezeco en musoj, kiuj estis eksponitaj al ĉi tiu dieto dum frua vivo. Musoj estis pesitaj ĉiusemajne dum ĉi tiu periodo, kaj 24-hr manĝaĵa konsumado estis mezurita dum unu semajna periodo post 6-semajnoj kun kronika ekspozicio. Ĉe la fino de la kronika alta grasa dieta periodo, musoj estis oferitaj per senkapigo post mallonga isoflurana anestezo, kaj adiposa histo, plasmo kaj cerbo estis kolektitaj por analizo.

Adiposeco kaj plasmo leptino

Ĉe ofero, musoj estis pezaj kaj brunaj adipaj histoj kaj reproduktaj kaj rena blanka adiposa histo deponejoj estis forigitaj kaj ankaŭ pesis. Trunko de sango estis kolektita en tuboj enhavantaj 50 mM EDTA kaj centrifugita por 10 min ĉe 5000 rpm kaj 4 ° C por disigi plasmon. Plasmo konserviĝis je -80 ° C ĝis testado. La niveloj de leptino estis determinitaj de radioinmuna testado (Linco Research, St. Charles, MO). Kvindek mikrolitroj da plasmo estis uzataj per specimeno, kaj ĉiuj specimenoj estis aranĝitaj duplikate. La sentiveco de la provo estis 0.2 ng / ml, kaj la intra- kaj interasay-koeficientoj de varianco estis 7.2% kaj 7.9% respektive.

Analizoj biokemiaj

Ĉe ofero, la cerbo estis rapide forigita, la ventra striato (ĉirkaŭ 0.5 - 1.75 mm de bregmo, ĉe profundo de 3.5 - 5.5 mm) estis dissekcita (Teegarden kaj Bale 2007), kaj la histo tuj frostiĝas en likva nitrogeno. Okcidentaj blotoj (n = 4-kontrolo, n = 5 frua alta grasa ekspozicio) estis faritaj kiel antaŭe priskribita uzante fosfatazan inhibitoran koktelon (P2850 Sigma, Sankta Luiso, MO) por konservi fosforilan staton (Bale et al. 2003; Teegarden kaj Bale 2007). Antikorpoj uzataj estis FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), totala DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), kaj mu opioida ricevilo (1: 500; Abcam, Kembriĝo, MA). ΔFosB distingiĝis de plenlonga FosB laŭ pezo (Nestler et al. 2001). Ĉiuj blotoj estis senvestigitaj kaj riproĉitaj al β-actino por normaligo (1: 1000; Sigma, Sankta Luiso, MO). Blotoj estis analizitaj per IPLab-programaro (Teegarden kaj Bale 2007). Optikaj densecaj valoroj por celaj proteinoj estis dividitaj de valoroj por β-actino ene de ĉiu specimeno por korekti por eraro de ŝarĝo.

statistikoj

Ĉiuj datumoj estis analizitaj per studenta t-testo kun frua dieta traktado kiel sendependa variablo. Ĉiuj datumoj estas prezentitaj kiel la meznombro ± SEM.

rezultoj

Macronutrient Elekta Prefero

Por determini kiom frua dieta ekspozicio influis plenkreskajn dietajn preferojn, musoj eksponitaj al alta grasa dieto de 3-4-aĝaj jaroj estis ekzamenitaj pri makronutrienta elekta prefero dum 10-tagoj komenciĝantaj je 3-monatoj. Prefero por la alta grasa dieto (raportita kiel la procento de totalaj kalorioj konsumitaj kiel alta grasa dieto; Fig. 1A) estis signife pli granda ĉe musoj, kiuj estis eksponitaj al la alta grasa dieto dum frua vivo (P <0.05). Prefero por la alta proteina dieto ne estis grave ŝanĝita de frua dieta ekspozicio (P = 0.17). Musoj antaŭe elmetitaj al alta dika dieto konsumis signife malpli ol la alta karbonhidrata dieto ol kontroloj (P <0.05). Averaĝa ĉiutaga kaloria ingestaĵo inter kontrolaj kaj fruaj altaj grasaj senŝirmaj musoj ne diferencis (Fig. 1B). Kiam ĉiutaga konsumado estis esprimita kiel gramoj da manĝaĵo konsumita, denove ne estis signifaj diferencoj inter grupoj (kontrolo = 3.29 ± 0.13 g / tago, frue altaj grasoj eksponitaj = 3.15 ± 0.14 g / tago).

figuro 1 

Mallonga frua vivo-ekspozicio al alta grasa dieto rezultigas pliigitan preferon por graso dum plenaĝeco. (A) Musoj eksponitaj al alta grasa dieto tuj antaŭ la demeto (Frua HF) konsumis multe pli grandan proporcion de siaj kalorioj en la ...

Mezaj korpaj pezoj ne estis signife diferencaj inter kuracaj grupoj antaŭ aŭ post makronutrienta elekta prefero (Fig. 1C). Kaloria efikeco estis kalkulita kiel pezo akirita (g) / kalorioj konsumitaj (kcal) dum la eksperimento. Estis neniu diferenco en kaloria efikeco inter grupoj dum makronutrienta elekta prefero (Fig. 1D). Ĉi tio sugestas, ke dum frua ekspozicio al alta grasa dieto pliigas plenkreskan preferon por alta grasa dieto, ĝi ne kondukas al ŝanĝoj en entuta kaloria konsumado aŭ efikeco.

Por kontroli efikojn de familiara dieto sur longtempa dieta prefero, aparta kohorto de musoj ricevis la altan karbonhidratan dieton de 3-4-aĝaj. Ĉi tiuj musoj montris neniujn ŝanĝojn en macronutrientaj preferoj por alta karbonhidrato aŭ altaj grasaj dietoj relative al kontroloj (Fig. 1E), subtenante la potencan efikon specifan altan grasan dieton sur cerbaj sistemoj, kiuj regas manĝajn preferojn.

Kronika Alta Grasa Dieto

Musoj estis eksponitaj al kronika alta grasa dieto kaj manĝaĵa konsumado, korpa pezo, adiposeco kaj plasma leptina nivelo estis mezuritaj. Ne estis signifaj diferencoj en averaĝa ĉiutaga manĝa konsumado, fina korpa pezo aŭ kaloria efikeco dum alta grasa dieta ekspozicio (Fig. 2A-C). Ne estis diferencoj en la relativaj kvantoj de korpa graso inter grupoj post 3-monatoj sur alta grasa dieto (Fig. 2D). Plue, estis neniuj diferencoj inter grupoj en plasmaj leptinaj niveloj post kronika alta grasa dieto (Fig. 2E).

figuro 2 

Neniuj diferencoj estis observitaj inter grupoj por manĝaĵo kaj korpa pezo dum 3-monata kronika alta grasa dieta ekspozicio. (A) Ĉiutaga kaloria konsumado ne diferencis inter kontrolo (Ctrl) kaj frua alta grasa elmontrita (Frua HF) musoj kiam la musoj estis ...

Biokemio en la ventrala striatumo

Post kronika alta dika dieto-ekspozicio, biokemiaj markiloj de rekompenca signalado estis analizitaj ĉe ĉi tiuj musoj. Musoj elmetitaj al alta dika dieto dum frua vivo montris signife altajn nivelojn de la transskriba faktoro ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). Δ FosB pruviĝis induki esprimon de ciklin-dependa kinase 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). Konforme al ĉi tiu modelo, musoj kun fruaj grasaj dietoj elmontritaj ankaŭ montris altajn nivelojn de Cdk5 en la striato (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforiligas la proteinan dopaminon kaj cAMP-reguligitan fosfoproteinon, molekulan pezon 32 kDa (DARPP-32) ĉe treonina 75 (Bibb et al. 1999). Musoj elmetitaj al alta grasa dieto dum frua vivo ankaŭ montris signife pli altajn nivelojn de fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Ĉi tiuj musoj ankaŭ montris nesignifan tendencon por responda redukto de fosforiligo de DARPP-32 ĉe Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Niveloj de tuta DARPP-32-proteino en la striatum ne estis ŝanĝitaj per frua dieta traktado (P = 0.78; Fig. 3E). Aktivigo de la opioida sistemo en la striato ankaŭ estas asociita kun pliigita konsumo de gustaj manĝaĵoj. En aparta, la mu opioida ricevilo estis proksime ligita kun pliigita konsumo de preferitaj dietoj. Tial ni esploris nivelojn de la mu-ricevilo en ĉi tiu areo (Zhang et al. 1998). Niveloj ne diferencis inter kontrolo kaj frua alta grasa dieto elmontris musojn (P = 0.90; Fig. 3F).

figuro 3 

Markiloj de dopamina signalado en la ventrala striatumo estis ŝanĝitaj en musoj nelonge elmontritaj al alta grasa dieto en frua vivo (Frua HF). (A) Niveloj de la transskriba faktoro osFosB estis signife levitaj en la ventrala striato de plenkreskaj musoj ...

diskuto

Studoj pri manĝaj preferoj en beboj kaj infanoj pruvis, ke frua eksponiĝo al malsamaj gustoj povas konduki al pliigita akcepto kaj preferoj por ĉi tiuj gustoj en posta vivo (Liem kaj Mennella 2002; Mennella kaj Beauchamp 2002). Ĉar infanoj ĉiam pli eksponas al nutraĵoj altaj en graso dum frua vivo, gravas determini kiel eksponiĝo al certaj dietoj dum ĉi tiu tempo povas influi manĝaĵajn preferojn dum plenaĝeco kaj esti ebla kontribuanta faktoro al la pliigita konsumado de energiaj densaj gustoj. En la nuna studo, ni ekzamenis kiel ekspozicio al alta grasa dieto dum la perforta periodo (3-4-aĝaj), kiam musoj konsumas solidan manĝon kaj ne plu dependas de la digo por nutrado, influus preferojn de plenkreskaj makronutriloj, manĝaĵa konsumado kaj pezo-kresko.

En 10-taga makronutrienta elekta testo, alta grasa dieco frue elmontrita musoj montris signife pli grandan preferon por alta grasa dieto kiel plenkreskuloj, mezurita kiel la proporcio de totala ĉiutaga kaloria konsumado. Kiel kontrolo por familiara dieto, musoj eksponitaj al la alta karbonhidrata dieto dum frua vivo montris neniujn diferencojn en la preferoj de plenkreskaj makronutriloj, sugestante, ke ŝanĝoj en la prefero de plenkreskuloj ne estas simple rezulto de antaŭa sperto kun la dieto. Ŝanĝoj en la patrina dieto estis asociitaj kun ŝanĝitaj preferoj por macronutrientoj, kaj ambaŭ malaltaj proteinoj kaj altaj grasaj dietoj pliigas preferon por alta grasa dieto en fruaj aĝoj, kvankam ĉi tiuj diferencoj malpliigas kun aĝoBellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Tamen, ĉi tiuj manipuladoj okazas dum gestado kaj laktado kiam la cerbo ankoraŭ disvolviĝas kaj tial verŝajne ne respondecas pri la efikoj observitaj ĉi tie. Interese, ekspozicio al nova dolĉa dolĉo (Froot Loops-cerealo) de P22-27 pruviĝis pliigi konsumon de ĉi tiu ero en plenaĝeco (Silveira et al. 2008). Tamen konkludoj de ĉi tiu verko plue sugestis, ke la ŝanĝoj en konsumo ŝuldiĝis pli al la limigita aliro provizita kaj la nova ĉirkaŭaĵo en kiu la manĝaĵo estis prezentita ol al iu ajn ŝanĝo en la eneca prefero de la ratoj por ĝi. Uzante nutran kompletan, riĉan makronutraĵan dieton prezentitan ad libitum en la hejma kaĝa medio, ni povis taksi ŝanĝojn en tutmondaj dietaj preferoj. Ĉar la tempo de la dieta prezento okazis malfrue en disvolviĝo, estas malpli probable, ke ŝanĝoj en neŭra drataro en nutrado kaj rekompencaj cirkvitoj respondecas pri la observitaj ŝanĝoj de konduto, kaj ke aliaj mekanismoj, kiel ekzemple epigenezaj ŝanĝoj, povas ĉeesti.

Malgraŭ la pliigita proporcia konsumado de la alta grasa dieto observita en la frue elmontritaj musoj, ne estis diferencoj en totala ĉiutaga kaloria konsumado aŭ pezo-kresko dum la periodo de prefero de macronutrient-elekto. Musoj konsumantaj pli multe de la alta grasa dieto kompensis la ekscesajn kaloriojn reduktante sian konsumon de la aliaj riĉigitaj dietoj kun makronutrientoj, precipe la altan karbonhidratan dieton. Entute ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la efiko de la frua ekspozicio estas preferinda sole, kaj ne entute manĝaĵa konsumado aŭ metabolo. Eblas, ke pli ol la longeco de la makronutrienta elekta testo estu pliigita, diferencoj en korpa pezo kaj kaloria efikeco estus aperintaj pro la pli longedaŭra kresko de konsumado de dieta graso. Tamen, dum la kronika alta grasa dieta ekspozicio, ni ne observis diferencojn inter grupoj en konsumado, pezo-kresko aŭ adiposeco, plue subtenante efikon de frua vivo-ekspozicio specifa al dieta prefero.

Mekanike, ni esploris la eblajn kontribuajn faktorojn por la pliigita dieta grasa prefero. La tempigo de la dieta ekspozicio en la nuna studo faris neprobabla ke rektaj efikoj al la hipotalamo respondecis pri la fenotipo. La cirkvitoj de la arka kerno, la primara centro reganta manĝaĵon, formiĝas plejparte dum la dua semajno da vivo, kun la ligoj similaj al tiu de la plenkreska besto per P18 (Bouret et al. 2004). Esprimo de la ĉefaj oksigenaj kaj anoreksigenaj peptidoj, neuropeptida Y (NPY) kaj por-opiomelanocortino (POMC), ankaŭ ŝanĝiĝas dum la frua postnaska evoluo, atingante plenkreskajn nivelojn ĉirkaŭ la tria semajno de vivo (Ahima kaj Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arĉaj neŭronoj respondas al leptino kaj ghrelin inter du kaj kvar semajnoj post la naskiĝo (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Plej multaj studoj pri la efikoj de frua nutrado en ronĝuloj implikas dietajn manipuladojn dum gestado kaj / aŭ laktado, por kapitaligi ĉi tiun periodon de plastikeco en la ronĝa hipotalamo. Antaŭ la kvara semajno da vivo, kiam nia ekspozicio por alta grasa dieto estis komencita, hipotalama disvolviĝo plejparte kompletiĝis. Tamen, estas iuj evidentecoj pri limigita plasteco en la plenkreska hipotalamo (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Ni ne povas forĵeti la eblan kontribuon de tiaj ŝanĝoj al nia fina fenotipo.

Preferoj por plaĉaj dietoj estis proksime ligitaj kun rekompencaj sistemoj, kun konsumado de preferitaj manĝaĵoj kun profundaj efikoj al liberigo de dopamina (DA) en la kerno de akcentoj, kaj ŝanĝoj en funkcio de DA kaŭzante ŝanĝojn en nutra konduto (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Krome, fruaj nutraj manipuladoj aŭ ekspozicio al rekompencaj stimuloj en ronĝuloj pruviĝis ke ili influas la longdaŭran funkciadon de la DA-sistemo (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley kaj Rowan 2004). Ni antaŭe raportis, ke retiriĝo de alta grasa dieto povas havi profundajn kaj daŭrajn efikojn sur la DA-sistemo (Teegarden kaj Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Tiel, en la nuna studo ni hipotezis, ke rekompenciga signalado povus esti ŝanĝita ĉe musoj eksponitaj al alta grasa dieto dum frua vivo. Por testi ĉi tiun hipotezon, musoj estis oferitaj post kronika alta grasa dieta ekspozicio kaj markiloj de rekompenco-signalado en la ventrala striatumo estis ekzamenitaj. Ni trovis, ke musoj eksponitaj al alta grasa dieto dum frua vivo havis signife pli altajn nivelojn de la transskriba faktoro osFosB en la ventrala striatumo post ekspozicio de kronika alta grasa dieto en plenaĝeco. ΔFosB estas induktita en la kerno acumbens post kronika ekspozicio al drogoj de misuzo kaj naturaj rekompencoj (Nestler et al. 2001; Teegarden kaj Bale 2007; Wallace et al. 2008). Musoj tro elpremantaj ΔFosB en dinorfin-pozitivaj amasaj mezaj sponaj neŭronoj montras pliigitan motivon akiri manĝan rekompencon pro baza regregado de DA-signalado (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Nia propra laboro montris, ke ĉi tiuj musoj estas pli vundeblaj al alta forpreno de grasaj dietoj kaj montras dramajn ŝanĝojn en markiloj de DA-signalado sekvante altan grasan dieteksponiĝon (Teegarden et al. 2008). Ni ankaŭ observis signifan kreskon de kinin-dependa kinasa 5 (Cdk5) kaj dopamina kaj cAMP-reguligita fosfoproteino, molekula pezo 32 kDa (DARPP-32) fosforilata ĉe treonina 75, same kiel tendencon por responda redukto de pDARPP-32 Thr 34. Sekve de signalado post rekompenca sperto kaj alto de ΔFosB, niveloj de Cdk5 komencas altiĝi (Bibb et al. 2001). Kiel negativa reguliganto de DA-neurotransmisio kaj neuronal ekscitebleco (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5-fosforilatoj DARPP-32 ĉe treonina 75 (Bibb et al. 1999). Interese, fosforilación de DARPP-32 ĉe ĉi tiu retejo mildigas D1 DA-receptor-agadon per rekta inhibicio de proteino kinase A kaj inhibas fosforiladon ĉe Thr 34 (Benavides kaj Bibb 2004). Entute, ĉi tiuj biokemiaj mezuroj tre sugestas pri redukto de DA-transdona signalo en la striatumo dum ekspozicio al alta grasa dieto en musoj antaŭe elmontritaj kaj poste retiriĝis de alta grasa dieto dum frua vivo. Ni hipotezas, ke la reduktita DA-signalado observita dum ekspozicio de alta grasa dieto probable kontribuas al la pliigita prefero por alta grasa dieto dum prefero de macronutrientaj elektoj. Dum kronika alta ekspozicio al grasaj dietoj, estas probable, ke konsumado estas limigita de totala kaloria konsumo, kaj tiel neniuj kondutaj diferencoj estis observitaj. Niaj datumoj kongruas kun klinikaj raportoj, kiuj sugestas reduktitan signaladon de DA en obesaj pacientoj (Wang et al. 2001). La kresko de prefero por alta grasa dieto en plenaĝeco povas esti kompensa respondo de la organismo por normaligi dopaminergian tonon (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

La mekanismo malantaŭ ĉi tiuj ŝanĝoj en dopamina signalado restas esti ellasita. Gravas rimarki, ke ŝanĝoj en opioida signalado en la ventrala striatumo ankaŭ estis proksime ligitaj al ŝanĝoj en plaĉa nutrado kaj dopaminergia signalado. Precipe, stimulo de la mu opioida ricevilo kondukas al fortika kresko de konsumado de dieto alta en grasoj (Zhang et al. 1998), kaj ekspozicio al alta grasa dieto povas ŝanĝi la opioid-signaladon (Blendy et al. 2005; Jain kaj al. 2004). Tamen, ni observis neniujn diferencojn en niveloj de la mu opioida ricevilo en la striatumo inter kontrolo kaj fruaj altaj grasaj dietoj elmontritaj musoj. Kvankam ĉi tio ne ekskludas rolon por signalado de receptoroj de mu aŭ aliaj opiodergiaj faktoroj, niaj datumoj indikas, ke la ŝanĝo en dieta prefero ŝuldiĝas al ŝanĝoj en dopamina signalado, kiuj ne rilatas al ŝanĝoj en mu-opioidaj receptoroj.

En la rato, dopaminaj neŭronoj naskiĝas ĉirkaŭ la embria tago 12 (E12) kaj komencas etendi procezojn ĉe E13. Innervado de la striatum etendiĝas en la unuan postnaskan semajnon, kaj reorganizado daŭras almenaŭ ĝis la tria postnaska semajno (Van den Heuvel kaj Pasterkamp 2008). Tiel, la paradigma dieta manipulado en la nuna studo probable ne ŝanĝos la komencan formadon de la mezolimbia dopamina sistemo. Ŝanĝoj en niveloj de acidaj grasoj dum evoluo kaj posta vivo ankaŭ povas influi nivelojn de receptoroj de DA kaj DA en la fronta kortekso de plenkreskaj ratoj (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), kaj patrina konsumo de alta grasa dieto povas ŝanĝi la funkciadon de la DA-sistemo en plenkreskaj idoj, eble kaŭzante malkompreni dopaminajn receptorojn (Naef et al. 2008). Kvankam la dietoj uzataj en nia nuna studo enhavis ekvilibran varion de grasaj acidoj, restas la ebleco, ke subtilaj variadoj en dieta enhava graso eble ŝanĝu longtempan DA-signaladon. Krome, rektaj disvolvaj efikoj, kiujn oni povus observi en modeloj de patrina dieta manipulado, ne probable respondecas pri la aktualaj rezultoj pro la malfrua tempigo de la dieta ekspozicio, sugestante, ke epigenetikaj mekanismoj povas ludi rolon. Plasteco en la kerno accumbens ankaŭ estas observata sekvante traktadon kun drogoj de misuzo. Kokaino, nikotino kaj amfetamino pliigas spinan densecon en ĉi tiu areo (Robinson kaj Kolb 2004). Ĉi tiuj ŝanĝoj daŭras monatojn post la lasta drogekspozicio kaj povas esti induktitaj de nur ununura sperto (Kolb et al. 2003). Ni antaŭe montris, ke retiriĝo de alta grasa dieto en plenkreskuloj produktas ŝanĝojn en streso kaj rekompencas vojojn en musoj (Teegarden kaj Bale 2007). Tial eblas, ke la mallonga ekspozicio kaj retiriĝo de ĉi tiu dieto dum frua vivo produktas similajn efikojn, kiuj reprogramas ĉi tiujn cirkvitojn. Fine, alia kandidato por medii longtempajn ŝanĝojn en gena esprimo estas epigenetika regulado. Manipulado de dietoj ankaŭ povus konduki al longtempa programado de gena esprimo per ŝanĝoj en DNA-metilado aŭ histona acetilado. Ŝanĝoj en metilado de genoj en la DA-sistemo estis ligitaj al psikiatriaj kaj humoraj malordoj same kiel toksomanio (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Dum ĉi tiuj studoj ne rekte traktas la efikojn de alta grasa dieto sur DA-sistema plasteco, ili levas la interesan eblon, ke funkciado de ĉi tiu sistemo longtempe ŝanĝu naturan rekompencon dum frua vivo. Ĉi tiuj mekanismoj povus esti plu esploritaj en estontaj studoj.

Konklude, la nuna studo pruvas, ke mallonga ekspozicio al plaĉa, alta grasa dieto dum fruaj vivprogramoj pliigis preferon por ĉi tiu dieto dum plenkreskeco, kiu ne baziĝas sur familiara dieto. Mekanike, reduktita DA-transdono en la ventra striato en ĉi tiuj musoj povas rezultigi pliigitan preferon por la alta grasa dieto en provo normaligi DA-nivelojn. La datumoj tiam sugestas, ke ekspozicio al plaĉa, alta grasa dieto dum frua vivo povas konduki al longtempa reprogramado de la rekompenca sistemo, lasante la organismon en risko ne nur por maladaptaj manĝkutimoj, sed eble ankaŭ al aliaj malordoj de la rekompenca sistemo.

Dankojn

Ni dankas K. Carlin pro la helpo al bredado kaj brutobredado. Ĉi tiu laboro estis subtenita de la Universitato de Pensilvania Instituto pri Diabeto, Obezeco, kaj Metabolismo, DK019525.

Listo de Mallongigoj

  • P
  • postnaska tago
  • Cdk5
  • ciklin-dependa kinase 5
  • DARPP-32
  • dopamina kaj cikla adenosina monofosfato reguligis fosfoproteinon, molekulan pezon 32 kDa
  • Thr
  • Treonino
  • NPY
  • neuropeptida Y
  • POMC
  • por-opiomelanocortino
  • DA
  • dopamino
  • E
  • embria tago

Piednotoj

Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.

Referencoj

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetikaj ŝanĝoj de la dopaminergia sistemo en gravaj psikiatriaj malordoj. Metodoj Mol Biol. 2008; 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnaska reguligo de hipotalamo neuropeptida esprimo de leptino: implicoj por energia ekvilibro kaj korpa pezo-regulado. Regule Pept. 2000; 92 (13): 1 – 7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Musoj mankas por hormono-ricevilo-2-liberiganta kortikotropino montras maltrankvilan konduton kaj estas hipersensemaj al streso. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. -Refektivaj musoj de kortikotropin-liberiga faktoro-2-deficitaj musoj montras eksternormajn homeostatikajn respondojn al defioj de pliigita dieta graso kaj malvarmo. Endokrinologio. 2003; 144 (6): 2580 – 7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatala ekspozicio al patrina malalta proteina dieto programas preferon por altaj grasaj manĝaĵoj en la juna plenkreska rato. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Rolo de Cdk5 en droguzado kaj plastikeco. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Redukta rekompenco de nikotino en obezeco: kruc-komparo en homo kaj muso. Psikofarmakologio. 2005; 180 (2): 306 – 15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 Modulas Kokaran Rekompencon, Motivadon, Kaj Striatan Neŭronan Eksciton. J Neŭroscio. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. La efikoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj de la neurona proteino Cdk5. Naturo. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforilación de DARPP-32 de Cdk5 modulas dopaminan signaladon en neŭronoj. Naturo. 1999; 402 (6762): 669 – 71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Venas DE. Rekompenca sindromo: biogenetika modelo por la diagnozo kaj kuracado de impulsaj, toksomaniaj kaj devigaj kondutoj. J Psikoaktivaj Drogoj. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Formado de projekciaj vojoj de la arka kerno de la hipotalamo ĝis hipotalamaj regionoj implicitaj en la neŭra kontrolo de nutra konduto en musoj. J Neŭroscio. 2004; 24 (11): 2797 – 805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsamo PD, Brunner D, Zhuang X. Musoj kun kronike levita dopamina elmontras plibonigon, sed ne lernante, por manĝaĵo rekompenco. Neuropsikofarmakologio. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Ciklin-dependa kinase 5 reguligas dopaminergic kaj glutamatergic transmision en la striatum. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2004; 101 (7): 2191 – 6. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Indico ke intermita, troa sukerokutimo kaŭzas endogena opio-dependeco. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadeto JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Troa konsumado de sukero ŝanĝas ligon al dopamino kaj mu-opioidaj riceviloj en la cerbo. Neuroreporto. 2001; 12 (16): 3549 – 52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linolenika acida manko dietetika ŝanĝas aĝajn rilatajn ŝanĝojn de dopaminergiaj kaj serotoninergiaj neŭtransmisoj en la rat-fronta kortekso. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. La deficito de acidaj alfa-linolenaj acidaj kronikoj ŝanĝas dopaminergian kaj serotoninergian neŭrotransmision en ratoj. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnaska disvolviĝo de la hipotalama neuropeptida Y-sistemo. Neŭroscienco. 2003; 116 (2): 393 – 406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Speciala metilado de la geno transportanta dopaminon estas ŝanĝita en dependeco de alkoholo kaj asociita kun avido. J Psikiatro Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. La malfacileco de obezeco: malhel-fila hipotalamo. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Influo de dolĉaj gustaj solvoj pri opioida retiriĝo. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Kondiĉaj preferoj: junaj infanoj preferas gustojn asociitajn kun alta dieta graso. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Longdaŭra, malaltnivela adoleska nikotina ekspozicio produktas dozon-dependajn ŝanĝojn en kokina sentiveco kaj rekompenco en plenkreskaj musoj. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. La postestestaj konsekvencoj de grasaj kondiĉaj preferoj por gustoj asociitaj kun alta dieta graso. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neŭrogezo en la hipotalamo de plenkreskaj musoj: potenciala rolo en energia bilanco. Scienco. 2005; 310 (5748): 679 – 83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamino aŭ kokaino limigas la kapablon de pli posta sperto por antaŭenigi strukturan plastikecon en la neortortekso kaj kerno. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2003; 100 (18): 10523 – 8. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Persistaj altecoj en neuropeptida Y liberigo en la paraventricula kerno de ratoj submetitaj al dieta manipulado dum frua vivo. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funkcio de neuropeptida Y kaj agouti-rilata proteino ĉe la demeto: rilato al kortikosterono, dieta karbonhidrato kaj korpa pezo. Cerbo Res. 2005; 1036 (12): 180 – 91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Dolĉaj kaj acidaj preferoj dum infanaĝo: rolo de fruaj spertoj. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Flavaj spertoj dum formula nutrado rilatas al preferoj dum infanaĝo. Frua Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. La leptino ŝanĝas metabolajn indicojn antaŭ akiro de ĝia anorektika efiko en disvolvi neonatalajn musojn. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker KD. Patrina alta grasa dieto dum la perinatala periodo ŝanĝas mezocorticolimban dopaminon en la plenkreska rato: redukto de la kondutaj respondoj al ripetita amfetamina administrado. Psikofarmakologio (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: daŭra molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevaloro de sobrepeso kaj obesidad en Usono, 1999-2004. Jamaamano. 2006; 295 (13): 1549 – 55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Antaŭvaloro kaj tendencoj de sobrepeso inter usonaj infanoj kaj adoleskantoj, 1999-2000. Jamaamano. 2002; 288 (14): 1728 – 32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB en Nucleus Accumbens Reguligas Manĝ-Plifortigitan Instrumentan Konduton kaj Motivadon. The Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker KD. Leptino reguligas apetit-rilatajn neuropeptidojn en la hipotalamo de evoluantaj ratoj sen tuŝi manĝaĵon. Endokrinologio. 2002; 143 (12): 4683 – 92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Struktura plastiko asociita kun ekspozicio al medikamentoj de misuzo. Neŭrofarmakologio. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sukroza nutrado ĉe la demetiĝo ŝanĝas la preferon por sukerozo en adoleskeco. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Ĉu obesaj infanoj fariĝas obesaj plenkreskuloj? Recenzo pri la literaturo. Antaŭa Med. 1993; 22 (2): 167 – 77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Amba infana stimulado kaj ekspozicio al dolĉa manĝaĵo kondukas al pliigita dolĉa manĝaĵa ingestaĵo en plenaĝa vivo. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Malkreskoj en dieta prefero produktas pliigitan emociecon kaj riskon por dieta rekuniĝo. Biol Psikiatrio. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-mediaciitaj ŝanĝoj en dopamina signalado estas normaligitaj per plaĉa alta grasa dieto. Biol Psikiatrio. 2008; 64 (11): 941 – 50. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Interliganta en la dopamina sistemo. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. La influo de DeltaFosB en la kerno alkutimiĝas al natura rekompenco-rilata konduto. J Neŭroscio. 2008; 28 (41): 10272 – 7. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Cerba dopamino kaj obezeco. Lanceto. 2001; 357 (9253): 354 – 7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Simileco inter obezeco kaj drogmanio kiel taksite per neŭfunkcia bildado: koncepto-revizio. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. La konsumado de manĝaĵoj alta graso estas selektive plibonigita per stimula ricevilo de mu opioidoj ene de la kerno accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Bretona P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronika n-3 polinsaturata grasa acida dieto-manko agas sur dopamina metabolo en la rat-fronta kortekso: studo pri mikrodiálisis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Altera agado de dopamino kaj kolecistokinino sur flankaj hipotalamaj neŭronoj en ratoj levitaj sub malsamaj manĝkondiĉoj. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. [PubMed]