Biol Psikiatrio. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2015 Okt 1.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
Biol Psikiatrio. 2014 Okt 1; 76 (7): 550 – 558.
Eldonita en linio 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 kaj William A. Carlezon, Jr.1
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Biol-psikiatrio
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
fono
Kronika socia malvenko-streso (CSDS) produktas konstantajn kondutajn adaptojn en musoj. En multaj kondutismaj provoj, povas esti malfacile konstati, ĉu ĉi tiuj adaptoj reflektas kernajn signojn de depresio. Ni projektis studojn por karakterizi la efikojn de CSDS sur sentiveco rekompenci, ĉar anhedonio (reduktita sentemo al rekompenco) estas difina trajto de deprimaj malordoj en homoj. Ni ankaŭ ekzamenis la efikojn de striat-ΔFosB-troekspreso aŭ la N-metil-D-aspartata antagonisma ketamino, kiuj ambaŭ antaŭenigas malstreĉiĝon, sur CSDS-induktitaj ŝanĝoj en rekompenca funkcio kaj socia interagado.
metodoj
Ni uzis intrakranian mem-stimuladon (ICSS) por kvantigi CSDS-induktitajn ŝanĝojn en rekompenca funkcio. Musoj estis enplantitaj kun flankaj hipotalamaj (LH) elektrodoj kaj ICSS-sojloj estis mezuritaj sekvante ĉiun el 10 ĉiutagaj CSDS-sesioj, kaj dum 5-taga resaniĝa periodo. Ni ankaŭ ekzamenis ĉu akra administrado de ketamina (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) inversigas CSDS-induktitajn efikojn sur rekompenco aŭ, en apartaj musoj, socia interagado.
rezultoj
CSDS pliigis ICSS-sojlojn, indikante malpliiĝojn en la rekompenca efiko de stimulado de LH (anhedonio). Ĉi tiu efiko estis mildigita ĉe musoj tro ekspresantaj ΔFosB en striato, konforme al porrespektivaj agoj de ĉi tiu transskriba faktoro. Altaj sed ne malaltaj dozoj de ketamina administrita post la kompletigo de la CSDS-mildigita socia evitado ĉe venkitaj musoj, kvankam ĉi tiu efiko estis transitoria. Ketamino ne blokis anhedonion-induktitan de CSDS en la testo de ICSS.
konkludoj
Niaj trovoj pruvas, ke CSDS deĉenigas konstantan anhedonion, kaj konfirmas, ke vereFosB-tro-ekspreso produktas streĉan reziston. Ili ankaŭ indikas, ke akra ketamino malsukcesas atencii CSDS-induktitan anhedonion malgraŭ redukto de aliaj depresiaj kondutaj anormalecoj.
ENKONDUKO
Kronika streso estas implicita en la etiologio kaj patofiziologio de angoro kaj deprimaj malordoj (1-3). Kvankam ĉi tiuj malordoj pli kaj pli oftas4) kaj inklinas esti konstantaj kaj imunaj kontraŭ aktualaj traktadoj (5,6), la mekanismoj, per kiuj la streso ekigas ilin, restas malbone komprenataj (7). Validi modelojn de depresio estas gravega por pli bone kompreni la konsekvencojn de streso, eluzi la neŭrobiologion de afektaj malordoj kaj disvolvi novajn kontraŭstresajn kaj kontraŭpremajn traktadojn.
Bestaj modeloj de depresio dependas de ilia kapablo imiti aŭ produkti kernajn simptomojn de la malordo en homoj, inkluzive de socia evitado kaj anhedonio (reduktita sentemo al rekompenco) (8,9). Kronika socia malvenka streĉado (CSDS) estas ĉiam pli uzata modelo, kiu ekspluatas la etan gravecon de teritoria agreso (10,11) kaj produktas ĉi tiujn kernajn simptomojn kiel taksitajn en provoj kvantigantaj socian interagadon kaj preferon por sukerozo kaj aliaj naturaj rekompencoj (12-14). Plue, CSDS-efikoj estas inversigitaj per kronika sed ne akra administrado de fluoksetino aŭ imipramino (12,15,16), normaj kontraŭpremaj medikamentoj vaste uzataj por trakti depresiajn malordojn en homoj. En kontrasto, normaj aksiolitikaj kuraciloj estas neefikaj (12). Tiel CSDS estas konsiderata kiel konstrua, vizaĝa kaj predikativa valideco10). Tamen, estis proponite ke CSDS-ekigitaj kondutoj havas sian bazon en maltrankvilo (17,18), kaj kio ofte estas interpretata kiel anhedonio en sukeroza prefero-testoj, efektive reflektas maltrankviligitan neofobion.
La ĉefa celo de la ĉi-tieaj studoj estis ekzameni la kapablon de CSDS produkti anhedonion, kernan trajton de deprimaj sed ne angoraj malordoj (8). Ni uzis intracranian mem-stimuladon (ICSS), operan paradigmon en kiu musoj mem-administras rekompencan elektran cerban stimuladon, por taksi rekte la efikojn de CSDS sur rekompenca sentemo (19,20). ICSS-konduto estas mildigita en ronĝuloj sub kondiĉoj, kiuj kaŭzas deprim-similajn statojn en homoj, inkluzive de drogopreno (21-25), neantaŭvidebla kaj kronika milda streĉo (26,27), kaj administrado de agpaistoj de kappa-opioidaj receptoroj (28,29). Specife, ĉi tiuj traktadoj pliigas la sojlan oftecon ĉe kiu la stimulo subtenas respondi, indikilo de anhedonio (19). Plue, la ICSS-paradigmo permesas la studadon de ŝanĝoj induktitaj de manipulado en la sentemo de rekompenco laŭlonge de la tempo, kaj estas senpova al faktoroj de angoro kaj saĝeco, kiuj konfuzas aliajn paradigmojn uzatajn por taksi rekompencan sistemfunkcion (ekz. Prefero de sukerozo, sekso, drogoj de misuzo) (19).
Paralele, ni ekzamenis la kapablon de ketamino, NMDA-receptoro-antagonisto (30), por mildigi la efikojn de CSDS sur socia evitado kaj ICSS-sojloj. Dum normaj antidepresivaj traktadoj prokrastas terapian efikecon (ofte kelkajn semajnojn), lastatempaj studoj pruvas, ke unuopa dozo de ketamino povas produkti rapidajn (kvankam trairajn) antidepresajn respondojn en deprimitaj pacientoj (31-37) - Inkluzivaj pacientoj rezistantaj kontraŭ kuracado (32,34,38,39) - Kaj antidepresivaj efikoj en multnombraj modeloj de depresio (40-51). Determini, ĉu la terapiaj similaj agoj de ketamino estas akompanataj de amnestiaj (lernantaj kaj memorigaj) efikoj ofte asociitaj kun NMDA-antagonistoj (52,53) aŭ ansiolitikaj efikoj (43) ni ekzamenis rendimenton en la pasiv-evitado kaj levita plusa labirinto (EPM) testoj. Kiel maniero taksi, ĉu eblas mildigi la efikojn de CSDS sur ICSS, ni inkluzivis studojn uzantajn ΔFosB-troekspresajn musojn, kiuj estas malpli sentemaj (eltenemaj) al CSDS (54).
MATERIALOJ KAJ METODOJ
Bestoj kaj Drogoj
Masklaj C57BL / 6J musoj (6-8 semajnoj) estis aĉetitaj de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), kaj viraj CD1-musoj (emeritaj bredistoj) estis aĉetitaj de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Induciblaj bitransgenaj viraj musoj, kiuj troekspresas ΔFosB, estis generitaj de krucoj de NSE-tTA (linio A) kaj TetOP-ΔFosB (linio A11) musoj, kaj plene retrorigarditaj al C57BL / 6J fono, uzante tetraciclinon-reguligita gena esprimo-sistemo (55). ΔFosB-musoj estis levitaj sur akvo enhavanta doksiklinan (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, Sankta Luiso, Misurio), kiu subpremas transgenan esprimon. Eksperimentoj estis farataj ~ 8 semajnoj post la ĉesigo de DOX, kiam transgena esprimo de ΔFosB estas maksimuma (ΔFosB – ON-grupo) (55). La duono de la musoj restis sur DOX dum la daŭro de la eksperimento por funkcii kiel kontroloj (ΔFosB-Kontrola grupo). Musoj havis senpagan aliron al manĝo kaj akvo kaj estis konservitaj sur 12-h lumo / malhela ciklo. Ĉiuj proceduroj estis faritaj konforme al naciaj Institutoj pri Sano kaj McLean Hospital-politikoj. Ketamina estis akirita de Sigma-Aldrich (Sankta Luiso, MO), dissolvita en 0.9% salo (Veturilo), kaj administrita intraperitoneale (IP) je 10 ml / kg. Kontrolaj musoj ricevis identajn traktadojn kiel venkitaj musoj.
Kondutaj Manipuladoj kaj Provoj
CSDS estis realigita kiel priskribite antaŭe (10,12). CD1-musoj (loĝantoj) estis ekzamenitaj pri konsekvenca agresema konduto (atakaj latentecoj <30 sek. Por 3 sinsekvaj ekzamenaj testoj). En ĉiu el 10 sinsekvaj tagoj, la entrudiĝinta (venkita) muso estis metita en la hejmkeston de loĝanta muso kaj submetita al 10 minutoj da socia malvenka streso. Post la malvenka kunsido, la musoj estis disigitaj en la kaĝo kun truita pllexiglasa dividilo, kio permesis kontinuan protektitan sensan ekspozicion. Venkitaj musoj estis eksponitaj al nova loĝanto kaj kaĝo ĉiutage. Kontrolaj musoj estis manipulataj ĉiutage kaj enhavitaj en identaj kaĝaj aranĝoj kiel la venkitaj musoj, sed kontraŭ samspeca muso. Apartaj kohortoj estis uzataj por eksperimentoj pri ICSS kaj socia interago (SI).
ICSS estis farita kiel antaŭe priskribita (19,28). Mallonge, musoj (25-30 g) estis enplantitaj kun monopolaraj elektrodoj celitaj al la flanka hipotalamo (LH). Musoj estis trejnitaj kun descenda serio (aŭ "paso") de 15-stimulaj frekvencaj provoj (0.05 log10 unuoŝtupoj), 4 tage, kiel minimuma efektiva fluo. CSDS kaj kontrolgrupoj havis ekvivalentajn minimumajn fluojn (~ 75 μA). ICSS-sojloj (Theta-0) estis kalkulitaj uzante malpli-kvadratan linion de plej taŭga analizo (19,56). Post kiam stabilaj bazaj sojloj estis establitaj (+/− 15% dum 5 sinsekvaj tagoj; BL1-5), musoj estis submetitaj al CSDS dum 10 tagoj (D1-10). Musoj estis komence disigitaj en du grupojn por testi ĉu la efikoj de CSDS sur ICSS-sojloj dependas de la intertempo inter la malvenka sesio kaj ICSS-testado: musoj en la longa intervalo (LInt) grupo estis testitaj en ICSS ~ 16-horoj post malvenko, dum musoj en la mallonga intertempo (ShInt) grupo estis testitaj en ICSS ~ 6 hrs post malvenko (Figuro 1A). Post CSDS, musoj estis revenitaj al siaj hejmaj kaĝoj kaj testitaj post-malvenko en ICSS dum 5-tagoj (P1-5). Por ketaminaj eksperimentoj, musoj ricevis aŭ veturilon aŭ ketaminon (20 mg / kg) 1 hr post la fina malvenka sesio.
Por taksi ketaminajn efikojn sur SI, musoj ricevis veturilon, malaltan (2.5 mg / kg), aŭ altan (20 mg / kg) dozon de ketamina 24-horo antaŭ la unua tago de CSDS (Tago 0) aŭ 1 hr post la fino. malvenka sesio (Tago 10). Musoj kutimis al la interaga areno en ruĝa lumo por 15 min dum tagoj 8-10 de CSDS. Dudek kvar horojn post la fina malvenka kunsido (Tago 11), socia alproksimiĝa konduto en la ĉeesto de nekonata KD-1 enfermita en drata kaĝo estis taksita kiel antaŭe priskribita (12, 57), kun malgrandaj modifoj. SI-poentaroj estis difinitaj kiel la kvanto de tempo, kiun la muso pasigis proksime al enfermaĵo enhavanta KD-1 (socia celo) dum 2.5-minuta periodo kompare kun kiam la cela enfermaĵo estis malplena. Ĉar kontrolaj musoj pasigas pli da tempo interagante kun socia celo ĉeestanta, SI-poentaro de 1 (egala tempo proksime al socia celo kontraŭ malplena ĉirkaŭaĵo) estis uzata kiel limo: SI-poentaroj> 1 estis konsideritaj "streĉaj" kaj poentaroj < 1 estis konsiderataj "streĉemaj" (13). La apartigo de venkitaj musoj en akcepteblajn kaj rezistemajn subpopulaciojn estas subtenata de vastaj kondutismaj, neŭrobiologiaj, kaj electrofisiologiaj analizoj (13,54).
Pasiva-evitema kondiĉado estis kondukita en Gemini-Evita-Sistemo-aparato (San-Diego-Instrumentoj, San-Diego-CA) kiel antaŭe priskribita (50) kun etaj modifoj. Dum trejnado, musoj ricevis 1-minlimigon al la luma kupeo antaŭ aliro al la malhela kupeo. Unufoje kruco estis farita al la malhela kupeo, musoj estis kondiĉigitaj de du sinsekvaj 2 sek (neeviteblaj) piedfingroj (0.2 mA), sekvataj de 1 min-ellasita tempo. Musoj ricevis aŭ veturilon aŭ ketaminon (20 mg / kg) 1 hr post kondiĉado. Paŝo tra latencoj estis mezuritaj 24 horoj poste. Por taksi la efikojn de nia ketamino sur ĝena simpatia konduto, aparta kohorto de musoj ricevis aŭ veturilon aŭ ketaminon (20 mg / kg) 24 horojn antaŭ EPM-testado. Musoj estis metitaj en la centron de pli alta labirinto (ĉiu brako 33 cm longa kaj 5 cm larĝa, kun kontraŭaj brakoj 2 fermitaj per 16.5 cm altaj muroj, labirinto levita 81 cm de la planko) en ruĝa lumo kaj rajtis esplori 5 min. .
Statistika Analizo
Du- kaj tritempaj ripetaj mezuroj ANOVA estis farita por CSDS, ICSS, kaj pasive-evitadaj datumoj. Signifaj ANOVA-oj estis plue analizitaj kun post-testoj de Bonferroni. Efikoj de ketamina sur SI estis analizitaj kun antaŭviditaj kontrastoj (testoj de Bonferroni) inter kontrolo kaj venkitaj musoj ene de ĉiu kuracista grupo, surbaze de specifaĵo apriora hipotezo ke ketamina traktado mildigus deprim-similan konduton en venkitaj musoj. Efikoj al EPM-konduto estis analizitaj per t-testo de Studento. La testoj de SI kaj EPM estis videoregistritaj kaj notitaj de ratistoj blindigitaj al kuracaj kondiĉoj.
REZULTO
La efikoj de socia malvenko sur ICSS-sojloj estis taksitaj post ĉiu epizodo de malvenko, ebligante nin spuri ŝanĝojn en respondigebleco tra la tuta CSDS-reĝimo (Figuro 1A, B). Datumoj de LInt kaj ShInt estas prezentitaj kune por faciligi flankan komparon de efikoj de intertempaj daŭroj sur ICSS-sojloj (Figuro 1B, C). La efikoj de CSDS sur ICSS-sojloj dependis de grupo [F (2,22) = 13.53, p<0.001] kaj tago [F (15,330) = 2.98, p<0.001], kun marĝena grupo X-taga interago (p= 0.054). CSDS signife pliigis mezumajn ICSS-sojlojn (esprimitajn kiel% bazlinio) en LInt kaj ShInt venkis musojn kompare al kontroloj de la dua tago de malvenko (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt-musoj havis pli altajn sojlojn kompare al LInt-musoj nur sur P1 (p<0.05) (Figuro 1B). Malgranda proporcio de musoj estis rezistema al la efikoj de CSDS sur anhedonio en ICSS (ne montrita), konforme al trovoj en aliaj provoj (13). Ĉar ne estis ĝeneralaj diferencoj en ICSS-sojloj inter kontrolaj musoj en la grupoj LInt kaj ShInt (datumoj ne montritaj), ĉi tiuj datumoj solidigis. Kiam datumoj estas esprimitaj kiel unuopaj rimedoj por BL1-5, D1-10, kaj P1-5 por ĉiu grupo, la efikoj de CSDS sur ICSS-sojloj dependis de malvenko [F (2,22) = 9.68, p<0.01], tago [F (2,44) = 21.57, p<0.001], kaj malvenka X-taga interago [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figuro 1C). Ene de grupaj komparoj malkaŝis, ke ICSS-sojloj estis pliigitaj en LInt kaj ShInt venkis musojn sur D1-10 kaj P1-5 kompare kun BL1-5 (p<0.001). Inter grupaj komparoj malkaŝis, ke ICSS-sojloj signife pliiĝis en LInt kaj ShInt venkis musojn sur D1-10 (p<0.001), kaj ĉe venkitaj ShInt-musoj sur P1-5 (p<0.01), kompare al kontroloj (Figuro 1C). Krudaj datumoj de individuaj reprezentantaj kontroloj kaj venkitaj (LInt) musoj ilustras kiel CSDS povas kaŭzi dekstran ŝanĝon en ICSS-rapideco-frekvencaj funkcioj sur D1-10 kompare kun BL1-5 (Figuro 1D).
Ĉar musoj, kiuj neintence elpremas ΔFosB en striaj regionoj, estas rezistemaj al CSDS (54) kaj streĉ-similaj kondiĉoj (58), ni hipotezis, ke musoj ΔFosB-ON, sed ne ΔFosB-Kontrolitaj musoj, estus rezistemaj al la efikoj de CSDS sur ICSS-sojloj. Kiam datumoj estas esprimitaj kiel unuopaj rimedoj por BL1-5, D1-10, kaj P1-5 por ĉiu grupo, la efikoj de ΔFosB-troekspreso sur CSDS-mediaj ŝanĝoj en ICSS-sojloj dependis de DOX-traktado [F (1,4) = 13.25, p<0.05], tago [F (2,8) = 23.89, p<0.001], kaj DOX-kuracado X-taga interago [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (figuro 2). CSDS pliigis ICSS-sojlojn en ΔFosB-Kontrolaj musoj sur D1-10 kaj P1-5 kompare kun BL1-5 (p<0.001) kaj sur D1-10 kaj P1-5 kompare al musoj ΔFosB-ON (p<0.05), dum musoj ΔFosB-ON estis fortikaj al la anedonaj efikoj de CSDS. Troesprimo de ereFosB ne efikis sur minimumaj fluoj, konfirmante, ke pliigita ΔFosB mem ne influas sentemon al LH-stimulo (58).
CSDS produktis socian evitadon en venkitaj musoj traktitaj per veturilo aŭ malalta dozo de ketamina (2.5 mg / kg) (p<0.05) sed ne ĉe venkitaj musoj traktataj kun alta dozo de ketamino (20 mg / kg) (Figuro 3A); estis ĉefa efiko de grupo [F (1,60) = 15.75, p<0.001], sed neniu ĉefa efiko de dozo aŭ dozo X-grupa interago. Komploto de individuaj SI-poentaroj por venkitaj musoj montras, ke malmulto de musoj traktataj per veturilo (n = 3/12) aŭ malalta dozo de ketamino (n = 2/10) montris fortikecon, dum pli granda proporcio de musoj traktataj per alta dozo de ketamino (n = 8/11) montris fortikecon (Figuro 3A, enmeta). Estis neniuj signifaj diferencoj en distanco aŭ rapideco dum la testo de SI (Figuro 3B, C). Musoj estis testitaj 1 semajnon poste por determini ĉu la antidepresivaj efikoj de la alta dozo de ketamina, kiel mezurita en la testo de SI, estas persistaj. Ambaŭ venkis musojn kiuj ricevis veturilon kaj venkis musojn kiuj ricevis ketaminon (20 kg / kg) elmontris socian evitadon kiam testis 1 semajnon poste (veturilo: p<0.001, ketamino: p<0.05) (Figuro 3D); estis ĉefa efiko de grupo [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], sed neniu ĉefa efiko de dozo aŭ dozo X-grupa interago. Ununura administrado de ketamino (20 mg / kg) 24 horojn antaŭ la unua tago de CSDS ne mildigis socian evitadon. CSDS produktis socian evitadon ĉe venkitaj musoj traktitaj antaŭe per veturilo aŭ alta dozo de ketamino (20 mg / kg) (p<0.05) (Figuro 3E); estis ĉefa efiko de grupo [F (1,21) = 1.57, p<0.001], sed neniu ĉefa efiko de dozo aŭ dozo X-grupa interago.
Por determini ĉu ketaminaj efikoj sur socia evito de CSDS povus esti pro amnestaj efikoj de ĉi tiu dozo, ni komparis pasivan evitadon de memoro-reteno en aparta kohorto de veturiloj kaj ketamin-traktitaj musoj. Ĉiuj musoj elmontris pliigitajn paŝajn latentojn en la testo de retenado de memoro [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figuro 4A). Ne estis ĉefa efiko de kuracado sur retenado de timo-memoro [F (1,28) = 0.14, ns] aŭ tago X-traktado-interagado [F (1,28) = 0.24, ns]. En la EPM, ne estis diferencoj inter veturilo kaj ketamina-traktitaj musoj en malferma brako tempo (t (20) = 0.61, ns) (Figuro 4B) aŭ nombro de malfermitaj brakoj enskriboj (t (20) = 0.34, ns) (ne montrita).
Musoj ricevis ketaminon aŭ veturilon post la fina malvenko-kunsido, kaj daŭrigis ICSS-testadon post-kuracado (D10, P1-5). ICSS-sojloj akiritaj en antaŭ-kuracaj tagoj (D1-9) estis kompilitaj por ĉiu grupo. Sojloj sur D10 kaj P1-5 estis analizitaj por taksi la tempajn efikojn de ketamino. La sama dozo de ketamino (20 mg / kg) kiu mildigis socian evitadon ĉe venkitaj musoj en la testo de SI ne atencis anhedonion en la ICSS-testo (figuro 5); estis ĉefa efiko de grupo [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], sed neniu signifa grupo X-traktado X-taga interago. ICSS-elektrodaj lokoj ne distingiĝis de tiuj antaŭe prezentitaj (28).
DISCUSO
CSDS produktas anhedonion en la ICSS-paradigmo en musoj. Specife, ni montras, ke CSDS malpliigas la rekompencan efikon de stimulado de LH, kiel mezurite per altoj en sojloj de ICSS (19), kun efikoj daŭrantaj ĝis 5-tagoj post CSDS. Ĉi tiuj rezultoj larĝe konformas al la rezultoj de antaŭaj studoj ĉe ratoj (59) kaj hamsters (60), kiu utiligis aliajn metodojn por kvantigi cerban stimuladon rekompencas forton. Kiel atendite surbaze de antaŭa laboro (54), kiu pruvis, ke musoj, kiuj tro ekspresas ΔFosB, estas rezistemaj al la disvolviĝo de socia evito kaj deficito de sukeroza prefero, ni trovis, ke musoj ankaŭ estas eltenemaj al la efikoj de anhedonia induktado de CSDS en la ICSS-testo.. Krome, ni ekzamenis la antidepresivajn similajn proprietojn de ketamina en la CSDS-paradigmo. Akra ketamina traktado en venkitaj musoj mildigis socian evitadon en la testo de SI. Ĉi tiu akra efiko estas konsiderinda, se similaj efikoj estas observataj nur post kronika traktado kun fluoksetino aŭ imipramino (12,16). Tamen, akra ketamino ne efikis sur anhedonio en la ICSS-testo. Niaj trovoj kompletigas antaŭan laboron montrante, ke CSDS malpliigas preferon por naturaj rekompencoj (12,13,15), kaj indiku, ke ICSS estas sentema, fidinda kaj kvantiga metodo por detekti efikojn de anedona efiko de CSDS tra tempo en musoj. La rezultoj ankaŭ montras, ke ketamino havas rapidajn similajn efikojn kontraŭ antidepresivaj sur iuj, sed ne ĉiuj, kondutaj anormalecoj induktitaj de CSDS.
En la CSDS-paradigmo, susceptibles musoj montras mankojn en sukeroza prefero, kiuj ofte estas interpretitaj kiel anhedonio. Tamen multaj faktoroj komplikas la uzon de sukerkena provoj kiel mezuro de anhedonio. Unue, mankas fidindeco: oni raportis, ke CSDS malpliiĝis (14-18), pliigas (61,62) aŭ havas neniun efikon (63,64) pri sukeroza prefero, kun similaj discrepancoj raportitaj uzante la kronikan mildan streĉan paradigmon (65,66). Due, testoj de sukroso povas esti konfuzitaj de la noveco de la sukrosa solvo, ĉar kronikaj stresoj povas kaŭzi neofobion (67,68). Finfine, ilia traduka graveco estas neklara, ĉar estas neniuj diferencoj en prefero por dolĉaj solvoj inter individuoj kun grava depresia malordo kaj sanaj kontroloj (69,70), kaj depresio kaj kronika streso povas rezultigi ambaŭ pezon aŭ gajnon (8,71-73). Ĉi tiuj faktoroj sugestas, ke testoj pri prefero kaj konsumado de sukerozo eble ne reprezentas vizaĝ-validan aliron por taksi anhedonion. Kvankam niaj ICSS-studoj ne traktas, ĉu ĉi tiuj provoj de sukarose reflektas rekompencan funkcion, ili konfirmas, ke CSDS efektive produktas anhedonion.
Unu avantaĝo de la ICSS-testo estas, ke ĝi ebligas ĉiutagajn mezuradojn de rekompenca funkcio, ebligante precizan analizon de la kvanto de CSDS bezonata por produkti anhedonion. Ripetaj provoj ne estas fareblaj en SI aŭ sukeroza prefero, ĉar sperto povas influi la rezultojn. Ĉi tie ni montras, ke CSDS komencas signife levi ICSS-sojlojn per la dua malvenka sesio. Sojloj estis levitaj dum la tuta CSDS-periodo kaj dum unu semajno post sia fino, evidentigante konstantan anhedonion. Ĉi tiuj sojlaj altoj konformas al la efikoj de aliaj por-deprimaj traktadoj inkluzive de kronika neantaŭvidebla streĉo (26,27), drogo retiriĝo (22-25), kaj kappa-opioidaj receptoroj agonistoj (29,58). Kvankam sojloj en kontrolaj musoj restis stabilaj dum D1-10, la nominalaj altoj dum P1-5 eble estas pro idiosinkrazio de la eksperimenta dezajno. Specife, kontrolaj musoj estis loĝigitaj trans dividilo de konspecifika dum D1-10, sed (kiel ĉiuj subjektoj) estis socie izolitaj dum P1-5. Estas konstatite ke socia izolado de plenkreskaj ronĝuloj produktas signojn de anhedonio (74).
Grave, ni pruvas, ke eblas mildigi CSDS-induktitan anhedonion en la ICSS-testo. Musoj, kiuj troekspresas ΔFosB en mezaj sponaj neŭronoj de D1-tipo, estas striato (55) estas malpli sentemaj al CSDS-induktitaj pliigoj en ICSS-sojloj. Ĉi tio konformas al antaŭaj raportoj, ke ili estas ankaŭ malpli sentemaj al socia evito de CSDS-induktita (54) kaj al la sojlo kreskantaj efikoj de U50488, agpaisto de kappa-opioida ricevilo konata produkti disforion (58). La kapablo de ΔFosB troekspreso bloki la anhedonajn efikojn de kaj CSDS kaj KOR-agonistoj sugestas eblajn interkovriĝojn en molekulaj mekanismoj, kiel proponite antaŭe (75,76). Unu ebla mekanismo per kiu ΔFosB povas mezuri streĉan malstreĉiĝon estas per indukto de GluR2 en la kerno accumbens (NAc), kiu malseketigas glutamatergian tonon (54). Kvankam ΔFosB-Kontrolaj musoj montras pli grandajn pliiĝojn de ICSS-sojloj kompare al tiuj viditaj en C57BL / 6J-musoj, ĉi tio eble ŝuldiĝis al malsamaj fono de la streĉoj de la fondinto; efektive mFosB-Kontrolaj musoj ankaŭ estas pli sentemaj al socia evitado de CSDS54).
Eblas, ke la akraj doloraj efikoj de CSDS kontribuas al altoj de ICSS-sojloj, konsiderante, ke akra doloro povas pliigi ICSS-sojlojn (77). Ŝajnas neprobabla, ke la observita ICSS-sojlo pliigas pro doloro sole, tamen pro pluraj kialoj. Unue, eksponiĝo al streĉaj stimuloj inkluzive de CSDS ofte produktas analgezon induktitan de streso (75,78). Due, ICSS-sojloj restis levitaj post la fino de malvenko, kio indikas, ke la efikoj de CSDS estas plilongigitaj kaj sendependaj de akra doloro. Trie, musoj, kiuj "atestas" sociajn malvenkojn, montras deprim-similajn kondutojn malgraŭ la manko de fizika kontakto (79). Finfine, CSDS malsukcesis produkti anhedonion en musoj, kiuj tro esprimas ΔFosB en striato, kie ĝi mediacias streĉan reziston (54). La aktualaj rezultoj sugestas, ke CSDS produktas adaptiĝojn laŭ vojoj de cerba rekompenco (12,13,15,54) kiuj rezultigas la anhedonan fenotipon.
Kvankam normaj antidepresivoj povas reverti la kondutajn efikojn de CSDS, kronika kuracado estas bezonata (12,16). Ĉar akra ketamino havas rapidajn kontraŭpremajn efikojn en homoj (31-39), ni taksis ĉu akra ketamina traktado inversigas la efikojn de CSDS en musoj. Ni trovis, ke sola dozo de ketamina (20 mg / kg, IP) kaŭzas rapidajn (~ 24 horojn) antidepresivajn efikojn en la SI-testo post eksponiĝo al CSDS. Ĉi tio konformas al multnombraj studoj priskribantaj la rapidajn efikojn (ene de horoj) de subanestezaj dozoj de ketamina en homoj (31-39), eĉ en pacientoj kun kurac-rezistema depresio (32,34,38,39). Ketamino ankaŭ havas rapidajn antidepresivajn efikojn en aliaj bestaj modeloj inkluzive de la devigita naĝotestado (FST) kaj vosto-suspensia testo (TST) (40,41,42,43,44,48,50), lernita paradigmo de senhelpeco (45,50,51), kaj kronika milda streĉa paradigmo (46,47,49). Nek CSDS nek akra ketamino trafis lokomotivan agadon, gravan faktoron por ekskludi nespecifajn efikojn al malneta motora eligo, kiu povas komplikigi datuman interpreton. Konsiderante, ke ketamino produktas amnestajn efikojn en ronĝuloj (52,53), ni taksis la eblecon, ke ketamino enmiksiĝas en streĉa rilata lernado kaj memoro. Konforma al antaŭa laboro (50), ni trovis, ke 20 mg / kg ketamina ne intermetas agadon en la pasiva evitado-testo, sugestante, ke la antidepresivaj efikoj de la drogo en niaj studoj ne ŝuldiĝas al memoro-manko. Ni plue montras, ke la akra ketamina traktado, kiu reduktas socian evitadon, ne influas konduton en la EPM, kvankam antaŭaj raportoj estas nekonkludeblaj (42,43). Kune, niaj trovoj sugestas, ke la efikoj de ketamino en la testo de SI povas diferenci de efikoj sur lernado kaj memoro aŭ angoro.
Interese, unuopa injekto de 20 mg / kg ketamina 24 hr antaŭ tago unu el CSDS havis neniun efikon al socia evitado, sugestante nekapablon malhelpi disvolviĝon de ripetaj streĉaj induktaj adaptiĝoj, almenaŭ kun ĉi tiu sola dozo. Plie, la antidepresivaj efikoj de ketamino en la testo de SI ne estis konstantaj: musoj reprovitaj 1 semajnon poste ne montris daŭran atenuadon de socia evitado de CSDS-induktita. Ĉi tiu trovo larĝe kongruas kun klinikaj studoj raportantaj, ke pacientoj, kiuj respondas al akuta ketamina ofte spertas revenon en pluraj tagoj (31,39,80) kaj kun raportoj preclínicos de akraj sed ne konstantaj antidepresivaj efikoj de ketamina en la FST kaj TST en musoj (41,51,81), kvankam estas ankaŭ raportoj pri konstantaj efikoj (45,49,50,82). Ĉi tiuj diferencoj povas esti pro la intenseco aŭ speco de streĉado (ekz. Socia streĉeco kontraŭ FST aŭ TST) aŭ streĉaj diferencoj (41). Ripeta ketamina traktado povas esti necesa por indiki fidinde konstantajn efikojn. Lastatempe estis raportite, ke ripetita ketamina traktado ĉe ratoj estis necesa por produkti longdaŭran rezisteman fenotipon en la kronika neantaŭvidebla streĉa paradigmo (81). Plie, estas evidenteco, ke kronika ketamina administrado induktas similajn efikojn al antidepresivaj dozoj ne akcepteble efikaj (83). Estas raportoj, ke ripetaj infuzaĵoj en pacientoj kun terapia rezistema depresio povas rezultigi pli daŭran kontraŭpremian respondon kompare al unuopa infuzaĵo (84-86). Tamen, la vasta uzo de ketamina kiel terapio povas esti limigita per misuzo kaj aliaj kromefikoj (87-89). Karakterigi la tempokurson de ketaminaj efikoj en bestaj modeloj povas helpi optimumigi klinikajn kuracajn reĝimojn.
Malgraŭ ĝiaj efikoj al socia evitado, akra ketamina malsukcesis bloki la anhedonajn efikojn de CSDS en la ICSS-testo. Ĉi tio estis neatendita konsiderante antaŭajn raportojn, ke ketamino inversigas streĉajn rilatajn malpliiĝojn en sukeroza prefero (45,48), kaj pliigas dopaminan eflukton en la NAc (90), efiko ofte asociita kun levita humoro (91). Laŭ nia scio, ekzistas neniuj raportoj pri la kapablo de normaj antidepresivoj reverti la efikojn de CSDS sur ICSS. Ni ne povas ekskludi la eblon, ke ketamina traktado povus reverti anhedonion induktitan de CSDS en la testo de ICSS uzante aliajn kuracajn reĝimojn (ekz. Malsamajn dozojn, ripetitan administradon) aŭ muskolojn, kvankam tiaj studoj estas ekster la amplekso de ĉi tiu raporto, konsiderante la nombron de eblaj. permutoj en eksperimenta desegno. Tamen studoj ĉe bestoj, kiuj havas ripetan administradon de ketamino, eble havas malmultan valoron por kompreni kial la drogo estas klinike efika post akra administrado ĉe homoj (31).
CSDS ankaŭ induktas fortajn maltrankvilajn kondutojn kiel mezuritajn en esplorantaj provoj kiel la levita plusa labirinto aŭ malferma kampo (12,13). Tamen grava trajto de la CSDS-paradigmo estas, ke ĝi povas distingi ĉi tiujn maltrankviligajn mezurojn de pli deprimiĝemaj signoj kiel socia evitado aŭ sakrosa prefero-deficitoj. Specife, socia evito kaj sukeroza prefero deficitoj estas traktataj efike kun normaj antidepresivaj sed ne ansiolitikaj (12). Plie, musoj, kiuj montras rezisteman fenotipon (t.e., al kiuj mankas socia evito kaj deficito de sukeroza prefero) montras ekvivalentajn nivelojn de simila maltrankvilo (15), kiel vidiĝis ĉe musoj, kiuj tro esprimas ΔFosB (54). Simile, ni montras, ke akra ketamino (20 mg / kg) influis unu dimension de deprima konduto (socia evitado), sed ne aliajn (anhedonion, angoron, lernadon kaj memoron), sugestante, ke ĉi tiuj kondutoj reprezentas apartajn domajnojn reguligitajn per apartaj, tamen interkovritaj. cirkvitoj en la cerbo (92). La molekulaj mekanismoj per kiuj ketamino produktas ĉi tiujn similajn efikojn kontraŭ antidepresivaj ne estas bone komprenitaj, sed povas impliki ŝanĝojn en glutamata funkcio aŭ proteina sintezo en cerbaj regionoj inkluzive de hipokampo kaj frontala kortekso (45,46,47,50).
Dankojn
Ĉi tiu esplorado estis financita per subvencioj de la Naciaj Institutoj pri Sano (MH063266 al WC; R01MH51399 kaj P50MH096890 al EJN; MH090264 al SJR). RJD estis subtenita de Trejnada Grant (T32MH020017) de la Nacia Instituto pri Sano.
Piednotoj
FINANCIAJ DISKLOSOJ
La aŭtoroj raportas ne biomediajn financajn interesojn aŭ potencajn konfliktojn de intereso.
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj
;