Funkcia Rolo de la N-Terminal Domajno de ΔFosB en Respondo al Streso kaj Drogoj de Misuzo (2014)

Neurokienco 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi JH1, Vialou V2, Mouzon Kaj2, LaPlanto Q2, Nishi Al3, Nestler EJ4.

abstrakta

Antaŭa laboro implikis la transskriban faktoron, ΔFosB, agante en la kerno akompani, pritraktante la rekompencajn efikojn de drogoj de misuzo kiel ekzemple kokaino, kaj ankaŭ en medikado de resileco al kronika socia streso. Tamen, la transgenaj kaj viraj genaj translokaj modeloj uzitaj por establi ĉi ΔFosB-fenotipoj esprimas, krom ΔFosB, alternativan tradukan produkton de ΔFosB-mRNA, nomata Δ2ΔFosB, kiu malhavas de N-terminal 78 aa ĉeestanta en ΔFosB. Studi la eblan kontribuon de Δ2ΔFosB tiuj drogoj kaj streso fenotipos, ni preparis viral vektora ke overexpresses punkton mutante formo de ΔFosB mRNA kiu ne povas sperti alternativa traduko kaj ankaŭ vektora ke overexpresses Δ2ΔFosB sola. Niaj rezultoj montras ke la mutante formo de ΔFosB Kiam overexpressed en la kerno accumbens, ĝi reproduktas la plifirmigo de rekompenco kaj de fortikecon vidis per niaj pli fruaj modeloj, sen efikoj viditaj por Δ2ΔFosB. Overexpremado de kompleta longeco FosB, la alia grava produkto de la geno FosB, ankaŭ havas nenian efikon. Ĉi tiuj trovoj konfirmas la unikan rolon de ΔFosB en kerno konsumanta en kontrolanta respondojn al drogoj de misuzo kaj streso.

ENKONDUKO

ΔFosB estas kodita de la FosB geno kaj dividas homologion kun aliaj fosaj familiaj transskribaj faktoroj, kiuj inkluzivas c-Fos, FosB, Fra1, kaj Fra2. Ĉiuj Fos familio proteinoj estas induktita rapide kaj transiently en specifaj regionoj cerebrales post akra administrado de multaj drogoj de misuzo [vidu ]. Ĉi tiuj respondoj estas plejparte vidataj en kerno accumbens (NAc) kaj dorsa striatumo, kiuj estas gravaj mediadores de la rekompencaj kaj lokomotraj agoj de la drogoj. Ĉiuj ĉi tiuj Fos-familiaj proteinoj, tamen, estas tre malstabilaj kaj revenas al bazaj niveloj ene de horoj de droga administrado. Kontraŭe, ΔFosB, pro ĝia nekutima stabileco en vitro kaj in vivo (; Carle et al., 2006; ), amasigas unike ene de la samaj cerbaj regionoj post ripetita droga ekspozicio (; ; ). Pli freŝaj studoj pruvis ke kronika ekspozicio al iuj formoj de streso ankaŭ induktas la amasiĝon de ΔFosB en la NAc, kaj ke tia indukto okazas prefere en bestoj, kiuj relative rezistas al la malutilaj efikoj de la streĉiĝo (tio estas, fortikaj bestoj) (; , ).

Ni pruvis, ke sobreexpremado de ΔFosB en la NAc, ĉu en indukeblaj bitransgenaj musoj aŭ per loka meza-amaskomunika geno-translokigo, pliigas la sentivecon de besto al la rekompencaj kaj lokomotivaj aktivaj efikoj de kokaino kaj aliaj drogoj de misuzo (; ; ; ; Robison et al., 2013). Tia indukto ankaŭ pliigas konsumon kaj motivon por naturaj rekompencoj (; ; ; ; ; Kruĉoj et al., 2009; ), pliigas cerbon stimuladon rekompencon en intrakranaj memstimulaj paradigmoj (), kaj faras bestojn pli fortikaj al pluraj formoj de kronika streso (, ). Same, musoj kiuj konstitue mankas esprimojn de kompleta longo FosB, sed montras pliigitan esprimon ΔFosB, montriĝas reduktita sentiveco al streso (). Kune, ĉi tiuj trovoj subtenas la vidpunkton, ke ΔFosB, agante en la NAC, pliigas la staton de rekompenco, animo kaj instigo de bestoj.

Tamen, grava kuraĝigo de ĉi tiuj studoj estas tiu alia produkto de la FosB geno, nomata Δ2ΔFosB, estas ankaŭ esprimita en ĉiuj ĉi tiuj genetikaj mutantaj musoj kaj viraj vektoroj de sistemoj, lasante malfermi la ebla kontribuo de Δ2ΔFosB al la konduktaj fenotipoj observitaj. Δ2ΔFosB estas tradukita el alternativa starta kodono situanta ene de la ΔFosB mRNA-transskribo (). Ĉi tiu alternativa traduko kondukas al la formado de Δ2ΔFosB, kiu malhavas de la 78 N-finaĵo aa de ΔFosB. En ĉi tiu studo, ni ekzamenis la rolon de Δ2ΔFosB en drog-misuzo kaj streso-modeloj per sobreexpressado, aŭ ΔFosB aŭ FosB, kun AAV (adeno-asociita viruso) vektoroj; Ni uzis mutantan formon de ΔFosB mRNA, kiu ne povas suferi ĉi tiun alternativan tradukan mekanismon. Niaj rezultoj konfirmas, ke la pro-rekompenco kaj rezoloraj agoj, viditaj en antaŭaj studoj, efektive estas interrompitaj per ΔFosB kaj ne per la du aliaj protenproduktoj de la FosB geno, kompleta FosB aŭ Δ2ΔFosB.

METODOJ

bestoj

Antaŭ eksperimentado, 9- al 11-semajna ĉina musaĵo C57BL / 6J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, Usono) estis grupo loĝigita ĉe kvin per kaĝo en kolonioĉambro starigita ĉe konstanta temperaturo (23 ° C) sur 12 hr light / dark cycle (lumoj ĉe 7 AM) kun ad libitum aliro al manĝo kaj akvo. Iuj eksperimentoj uzis bitransgenajn musojn, en kiuj sobreexpremado de ΔFosB estas sub la kontrolo de la tetraciclina geno reguliga sistemo, kiel priskribis (). Musoj estis uzitaj sur doksikiklino (por subteni genan esprimon) aŭ de doksikiklino kiu ebligas ΔFosB-esprimon. Ĉiuj protokoloj estis aprobitaj de la Institucia Besto-Prizorgado kaj Uzo-Komitato (IACUC) ĉe Mount Sinai.

AAV-vektoroj

Ni uzis AAV2-serotipon por pakaj AAV-vektoroj esprimantaj kompletan FosB, ΔFosB, aŭ Δ2ΔFosB sub la homa tuja frua citomegaloviruso (CMV) iniciatinto kun Venus fluoreska proteino kodita post interrompa IRES2 (interna ribosoma reentrada retejo 2). La AAV-ΔFosB-konstruo esprimis mutantan formon de ΔFosB mRNA, kie la kodono reprezentanta Met79 estis mutita al Leu por forigi la alternativan tradukan lokon, kiu generas Δ2ΔFosB.

Transdono de genoj víricas

Musoj situis en malgrandaj bestoj estereotoksaj sub ketamina (100 mg / kg) kaj xylazine (10 mg / kg) anestezo, kaj iliaj kranaj surfacoj estis elmontritaj. Tridek tri kalibraj injektilo nadloj estis bilateralmente mallevis en la NAC por infuse 0.5 μl de AAV vektoro je 10 ° angulo (antaŭa / malantaŭa + 1.6; medial / flanka + 1.5; dorsales / ventra - 4.4 mm). Infusioj okazis je imposto de 0.1 μl / min. Bestoj ricevantaj AAV-injektojn estis permesitaj rekuperi por almenaŭ 24-h post la kirurgio. Por konfirmado de esprimo, musoj estis anestezitaj kaj perfunditaj intracardialmente kun 4% paraformaldehyde / PBS (fosfato-buffered saline). Brains estis krioprotectitaj kun 30% sarosezo, kaj poste frostigitaj kaj stokitaj ĉe -80 ° C ĝis uzo. Kronaj sekcioj (40 μm) estis tranĉitaj sur krostato kaj procesitaj por escaneado per confocal mikroskopio.

Provoj pri konduto

La musoj estis studitaj per pluraj normaj kondutnaj ekzamenoj laŭ publikaj protokoloj kiel sekvas:

Kronikaj (10-tagoj) socia malvenko streso estis farita ĝuste kiel priskribita (; ). Mallonge, unu eksperimenta muso kaj unu CD1-agreso estis kunmetitaj por 5-min en la hejma kaĝo de la muso de KD1. Ili tiam estis disigitaj per plasta divido, kiu estis bretita por ebligi sentan kontakton por la rememorigilo de la tago. Ĉiu mateno por 10 tagoj, la eksperimenta muso estis movita en alian agresanton de la kaĝo de muso. Malkovritaj kontrolaj musoj suferis similajn ekspoziciojn, sed kun aliaj C57BL / 6J musoj. Provoj por socia interago estis faritaj kiel antaŭe priskribita (; ). Mallonge, la testa muso estis metita ene de nova areo kiu inkludis malgrandan kaĝon unuflanke. Movado (ekz., Distanco veturis, pasigis tempon en la ĉirkaŭaĵo de ĉi tiu malgranda kaĝo) estis monitorita komence por 150 sek kiam la malgranda kaĝo estis malplena, sekvita per aldona 150-sek kun muso CD1 en tiu kaĝo. Movado-informo estis akirita per EtoVision 5.0-programaro (Noldus).

Ni uzis normon, neprecia Preferata loko kondiĉita (CPP) proceduro (; Robison et al., 2013). Baldaŭ, bestoj estis ŝajnataj por 20-min en foto-fasko, kiu monitoris tri-ĉambron-skatolon kun libera aliro al eksterordinaraj flankaj ĉambroj. La musoj tiam estis dividitaj en kontrolon kaj eksperimentajn grupojn kun ekvivalentaj poentaroj. Post eksperimenta manipulado, musoj suferis kvar 30-min-trejnadon (alternanta kokaino kaj salata kuniĝo). En la testa tago, musoj havis 20 min de senrestra aliro al ĉiuj ĉambroj, kaj CPP-poentaro estis kalkulita per forprenanta tempon elspezitan en la kokaino-parigita ĉambro malpli da tempo pasigita en la salina parĉambro. Koka-induktita lokomotila aktiveco estis mezurita per fotobamaj paŭzoj en la CPP-skatolo por 30-a min sekvanta ĉiun testan injekton.

Levita pli maze provoj estis faritaj per nigra plexiglo kun blankaj fundaj surfacoj por provizi kontraston (). Mipoj estis metitaj en la centro de la plusa mazeo kaj permesis libere esplori la lageton por 5-min sub ruĝkoloraj kondiĉoj. La pozicio de ĉiu muso per tempo en la malfermitaj kaj fermitaj brakoj estis kontrolita per videotracking equipment (Etovision) kaj tegmento-muntita fotilo.

Ĝenerala, ambulatorio aktiveco de lokomotoro Dum la nokta fazo estis taksita en hejmaj kaĝoj kun fotokelita krado-aparato (Med Associates Inc., St. Albans, VT, Usono), kiu kalkulis la nombron de ambulaj fotoj de raketoj dum 12-horo ().

Okcidenta blotado

La specimenoj de NAc estis submetitaj al Western blotting kiel priskribis (, ). Frozen NAc-dispozicioj estis homogenigitaj en 100-μl de bufro enhavanta fosfatazajn inhibitajn koktelojn I kaj II (Sigma, St. Louis, MO, Usono) kaj proteasa inhibidores (Roche, Basilea, Svislando) uzante ultrasonic procesoro (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , USONO). La koncentriĝoj de proteinoj estis determinitaj uzante analizo de proteino de PK (Bio-Rad, Hercules, CA, Usono), kaj 10-30 μg de proteino estis ŝarĝitaj al 12.5% aŭ 4% -15% gradientaj tris-HCl-pilaacrilamida gelaĵoj por elektroforesis-frakcio (Bio -Rad). Post translokigo de proteinoj al nitrocelulosa filtriloj, la filtriloj estis kovritaj per anti-FosB-antikorpo kiu rekonas ĉiujn FosB geno produktoj, tiam kun malĉefa antikorpo, kaj fine kvantigita uzante la Odisea sistemo (Li-Cor) laŭ fabrikaj protokoloj.

statistikoj

ANOVAs kaj studentaj t-testoj estis uzataj, korektitaj por multaj komparoj, kun signifo fiksita je p <0.05.

REZULTO

Kiel montris Figuro 1A, la FosB geno kodas mRNA por kompleta longo FosB kaj por ΔFosB. ΔFosB mRNA estas generita de alternativa splicanta evento ene de Exon 4 de la FosB primara transskribo; ĉi tio rezultas en la generacio de antaŭtempa halta kodono kaj al la senpintigita ΔFosB-proteino, kiu malhavas de la C-fina stacio 101 aa ĉeestanta en FosB. FosB kaj ΔFosB mRNA dividas la saman ATG-startan kodonon, situanta al la 3 'fino de Exon 1. Ĝi estis konata ekde la originala klonado de FosB produktoj, kiuj la du mRNAoj ankaŭ dividas alternativajn tradukajn ejojn ene de Exon 2, nomitaj Δ1, Δ2 kaj Δ3 ATGs. Antaŭa laboro montris, ke plej malgranda protekta produkto estas generita de ΔFosB mRNA, sed ne FosB mRNA, tra la Δ2 ATG; ĉi tiu proteino estas nomata Δ2ΔFosB kaj malhavas de la 78 al N-fina stacio de ΔFosB (). Kontraŭe, la Δ1 kaj Δ3 ATG ŝajne silentas, ĉar ne ekzistas evidenteco por ilia uzo en tradukado de la FosB aŭ ΔFosB transskriboj.

figuro 1 

Esprimaj niveloj FosB genaj produktoj

Figuro 1B ilustras la indukon de FosB genaj produktoj en NAc post kurso de ripetita kokaina administrado, kun bestoj ekzamenis 2-h post la lasta kokain-dozo. Je ĉi tiu tempo punkto, ambaŭ ΔFosB kaj FosB-proteinoj montras signifan indukon per kokaino, sen konsekvenca indukto de Δ2ΔFosB. Notu, ke la indukto de ambaŭ ΔFosB kaj FosB estas malsama al la ŝablono vidita ĉe 24 hr aŭ pli post la lasta droga dozo, kiam nur ΔFosB estas induktita pro la unika stabileco de la proteino ΔFosB (; ; ). Tamen, kontraste kun la manko de indukto de Δ2ΔFosB per ripetita kokaina administrado, la bitransgena musa sistemo, kiun ni uzis por sobreexpresi ΔFosB kaj tiel studi ĝiajn kondutajn konsekvencojn (; ; ) kondukas al signifaj, kvankam pli malaltaj niveloj de, sobreexpremado de Δ2ΔFosB krom ΔFosB (Figuro 1C). Simila nivelo de indukto de Δ2ΔFosB estas vidata per niaj viraj vektoroj kiuj sobreexpressas wildtype ΔFosB (ekz., vidu figuro 2). Ĉi tiuj observoj levas la eblon, ke kelkaj el la supozataj agoj de ΔFosB raportitaj antaŭe povus esti interrompitaj parte Δ2ΔFosB.

figuro 2

Elektiva esprimo de FosB genaj produktoj kun AAV-vektoroj en Neuro2A-ĉeloj

Por distingi la diferencajn listojn de ΔFosB kontraŭ Δ2ΔFosB, ni generis vektoron AAV kiu sobreexpremas Δ2ΔFosB sole, kaj ankaŭ novan vektoron kiu sobreexpresas mutantan formon de ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA), kiu ne povas esti submetata al alternativa traduko por generi Δ2ΔFosB. Ambaŭ vektoroj ankaŭ esprimas Venuson kiel esprimilo. Ni komparas la efikojn de ĉi tiuj du vektoroj al aliaj, kiuj esprimas FosB plus Venus aŭ Venus sole kiel kontrolon. La kapablo de ĉi tiuj novaj AAV-vektoroj por selekte sobreexpresi siajn koditajn transgenes estas priskribita figuro 2.

Tuj poste, provi la efikon de ĉiu FosB geno produkto, agante en la NAc. sur kompleksa konduto, ni injektis ĉiun el ĉi tiuj AAVs en ĉi tiun cerbon regionon duflanke de apartaj grupoj de musoj kaj, 3-semajnoj poste kiam transgene esprimo estas maksimuma (Figuro 3A), prezentis kuirilaron de provoj. Ni unue taksis la kapablon de la FosB genaj produktoj influas la pro-resilience-fenotipo raportita antaŭe por ΔFosB en la socia malvenko-paradigma (, ), Kiel montrita en Figuro 3A, kontrolo de musoj esprimantaj Venus nur montris la atenditan dekreton en socia interago konduto, bone establita konduto markilo de susceptibilidad (; ). La sobreexpremado de mΔFosB tute revertis ĉi tiun fenotipon, kontraste kun Δ2ΔFosB kaj FosB, kiu havis nenian efikon.

figuro 3 

Efekto de FosB Genaj produktoj en NAc sur kondutaj respondoj al kokaino aŭ socia streso

Por provi la relativan kontribuon de ĉiu FosB geno produkto al la rekompencaj efikoj de kokaino, ni sobreexpremis Δ2ΔFosB mem, mΔFosB, aŭ FosB duflanke en la NAc kaj studis la bestojn en la kondiĉo de preferata loko. Kiel montris Figuro 3B, duflanka sobreexpremado de mΔFosB en la NAc pliigas la lokokonditajn efikojn de sojlo dozo de kokaino, kiu ne produktis gravan lokan preferon en Venus-esprimanta kontrolon bestojn. Kontraŭe, sobreexpremado de Δ2ΔFosB aŭ FosB ne havis efikon sur kokaina loko kondiĉado. Pro tio ke ni uzis sojlokon da kokaino, kiu ne produktis gravan lokan preferon en kontrolaj bestoj, ni ne povas ekskludi la eblecon, ke FosB aŭ Δ2ΔFosB povus malpliigi la rekompencajn efikojn de kokaino.

Fine, por taksi bazajn kondutojn, ni ekzamenis lokomotivan aktivecon en la hejma kaĝo de bestoj same kiel angoro-simila konduto en la levita pli mazeo. FosB, mΔFosB, nek Δ2ΔFosB sobreexpremado en la NAc havis efikon sur lokomotivado, kvankam FosB kaj Δ2ΔFosB-sed ne mΔFosB produktis malgrandan sed signan malpliigon de angoro-simila konduto en la levita pli mazeo (Figuro 3D, Kaj). Ĉi tiuj datumoj sugestas tion FosB Geno-esprimo ne ŝanĝe ŝanĝas konduton sub normalaj kondiĉoj.

DISCUSO

Rezultoj de la nuna studo konfirmas, ke la fenotipo raportita antaŭe por ΔFosB estas efektivigita per ΔFosB kaj ne per Δ2ΔFosB, alternate tradukita produkto de ΔFosB mRNA, kiu malhavas de la fina stacio ΔFosB. Dum niaj antaŭe uzitaj iloj por sobreexpremi ΔFosB ankaŭ rezultas la generacion de malaltaj niveloj de Δ2ΔFosB, ni montras ĉi tie, ke sobreexpremado en NAc de mutata formo de ΔFosB mRNA, kiu ne povas generi Δ2ΔFosB pro mutacio de la alternativa starta kodono implikita, resumas la kreskon en kokaino rekompencon kaj rezistecon al socia malvenko streso raportita antaŭe por ΔFosB (; ). Plie, sobreexpremado de Δ2ΔFosB mem havas neniun efikon sur ĉu kokaino aŭ streso-respondoj. Ni ankaŭ montras, por la unua fojo, ke sobreexpremado de kompleta daŭro FosB en NAc same ne havas efikon sur kondutaj respondoj al kokaino aŭ streso.

Dum ĉi tiuj rezultoj ne forĵetas la eblon, ke Δ2ΔFosB, kiel plej malgranda protekta produkto de la FosB geno, povus praktiki funkciajn efikojn en aliaj cerbaj regionoj aŭ en ekstercentraj ŝtofoj, niaj rezultoj tamen konfirmas la unikan kontribuon de ΔFosB, agante en la rekompenco de NAc-rekompenco, por promocii kokainan rekompencon kaj streĉiĝon.

brilaĵoj

  • ΔFosB mRNA okazigas ΔFosB kaj al la plej malgranda alternativaj tradukoj Δ2ΔFosB.
  • Sobreekspremado de ΔFosB sola konfirmas ĝian antaŭ-rekompencon kaj pro-resilience-fenotipo.
  • Kontraŭe, Δ2ΔFosB ne havas efikon sur kokaino rekompenci aŭ streĉa vundebleco.
  • Plena longa FosB, kodita de FosB mRNA, ankaŭ ne influas rekompencon aŭ resilience.

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis apogita de donacoj de la Nacia Mezlernejo de Mensa Sano kaj Nacia Mezlernejo pri Drog-Misuzo, kaj de la Fundamento Ishibashi kaj la Japan-Socio por la Promocio de Scienco (JSPS KAKENHI-nombroj: 24591735).

Piednotoj

Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.

Referencoj

  1. Estinta LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD-esprimo en la kerno accumbens malhelpas seksan rekompencon en viriaj siriaj hamstroj. Genoj Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Esenca rolo de BDNF en la mesolimbia dopamina vojo en socia malvenko streso. Scienco. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Absence de konservita C-fina stacio degrona domajno kontribuas al ΔFosB's unika stabileco. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Espero BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kronikaj fosaj rilatoj: stabilaj variantoj de deltaFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB diferencas modulajn nukleajn funkciojn rektajn kaj nerektajn vojajn funkciojn. Proc Natl Acad Sci Usono. 2013; 110: 1923-1927. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB sobreexpremado en la kerno akompanas plibonigas seksan rekompencon en viriaj siriaj hamstroj. Genoj Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Movoj mutantes de FosB: Perdo de kronika indukto de kokainoj de proteinoj fosilizadas kaj sentiveco pliigita al la psicomotor de coca kaj efektivaj rekompencoj. Proc Natl Acad Sci Usono. 1997; 94: 10397-10402. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj Fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Esprimo de la faktoro de transskribo ΔFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNFaj kondiĉaj frapetoj montras seksajn diferencojn en depresio rilataj kondutoj. Biol-psikiatrio 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB plibonigas la rekompencajn efikojn de kokaino reduktante la antaŭpremajn efikojn de la kappa-opioida agonisto U50488. Biol-psikiatrio 2012; 71: 44-50. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de deltaFosB. Philos Trans R Soc Mallonga Priskribo: London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Kaj, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Estas esencaj por plibonigi la stresman toleron kaj antagonigas lokomotivan senton de FosB. Biol-psikiatrio 2011; 70: 487-495. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de ΔFosB en rekompencaj cerbaj regionoj post kronika streso. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Mazeo I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Apartaj ŝablonoj de ΔFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapso. 2008; 62: 358-369. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB en la kerno accumbens estas kritika por plifortigi efikojn de seksa rekompenco. Genoj Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksa sperto pliigas amfetaminon rekompencon kaj kerno konsumas spinogeneson per dopamina D1-ricevilo kaj indukto de deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania-simila konduto induktita per interrompo de CLOCK. Proc Natl Acad Sci Usono. 2007; 104: 6406-6411. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Malpliĝoj en dieta prefero produktas pliigitan emocionalidad kaj riskon por dieta reapero. Biol-psikiatrio 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reguligo de ΔFosB-stabileco per fosforilado. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilacio de ΔFosB mezulas sian stabilecon en vivo. Neurokienco. 2009; 158: 369-372. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB en cerbaj rekompencaj cirkvitoj medias fortikecon al streĉiĝo kaj kontraŭpresaj respondoj. Naturo Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  24. Vialou V, Mazeo I, Renthal W, LaPlant QC, Vattoj EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serum-responda faktoro promocias fortikecon al kronika socia streso per la indukto de ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Karle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. La influo de ΔFosB en la kerno konsumas pri natura rekompenco. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reguligas rado kurante. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton Aŭ, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Esenca rolo por ΔFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Naturo Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]