Potencigo elvokita de drogoj ĉe ekscitemaj sinapsoj en la VTA

Pionira studo de Ungless kaj kolegoj 2001 pruvis, ke ununura ekspozicio al kokaino kaŭzis plibonigon de sinapta forto ĉe ekscitemaj sinapsoj de neŭronoj VTA DA kiam mezuris 24 h poste en cerbaj tranĉaĵoj (Ungless et al., 2001). Ĉi tio estis mezurita kiel pliigo en la rilatumo de AMPA-mediataj ekskoraj postsinaptaj fluoj (EPSCoj) super NMDA-mediataj EPSCoj (nomitaj AMPA / NMDA-proporcio). Sekva elektre-elvokita LTP montriĝis kaŝita ĉe ekscitataj VTA-sinapsoj en kokain-traktitaj musoj dum LTD estis plibonigita. Ĉi tiuj observoj same kiel kelkaj aliaj elektrofiziologiaj mezuroj indikis, ke la ŝanĝo en plasticeco observis eble dividitajn similajn mekanismojn al sinaptik-elvokita LTP (Ungless et al., 2001). Ekde tiam pruvis, ke administrado de aliaj drogoj uzantaj amfetaminon, morfinon, etanolon, nikotinon kaj benzodiazepinojn povas ankaŭ indukti kreskojn de sinapta forto en la VTA, efiko ne vidata ĉe psikozaj drogoj, kiuj ne havas misuzan potencialon. (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Ĉi tiu observado montras konverĝon de ĉelaj respondoj ene de la VTA fare de ĉiuj fitraktitaj drogoj kaj provizas eblan nervan mekanismon per kiu komencaj neŭraadaptadoj subkuŝantaj toksomanion povus eksplodi.

La efiko de neakcepta administrado de drogoj sur VTA sinapta plasticeco estas tempe esprimita, daŭranta almenaŭ 5 sed malpli ol 10-tagojn kaj pruvis sin pozitive korelaciigi kun la komenca evoluo de konduta sentivigo sed ne kun ĝia esprimo. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Se kokaino mem-administras, la rezulto estas sufiĉe malsama ĉar plasticeco en la VTA iĝas persista kaj povas esti detektita eĉ 90-tagoj en retiro. (Chen et al., 2008).

La potencigo de glutamatergaj sinapsoj sur VTA-DA-ĉeloj estas supozeble ligita al la kapablo de drogoj de misuzo por plibonigi eksterĉelan DA en la NAc. (Di Chiara kaj Imperato, 1988) kajnd eble reprezentas la iniciaton de "patologia" rekompenco-lernado per kio okazas "stampado" de asocioj pri drog-esprimo. Efektive, NMDA-ricevil-dependaj pliiĝoj en glutamaterga sinapta forto estis raportitaj en VTA-DA-neŭronoj dum la akiro de cue-rekompa asocio (Stuber et al., 2008) kaj ĵus konfirmis, ke kokaino selektite pliigas la AMPA / NMDA-proporcion de VTA-neŭronoj kiuj projektas al la NAc kontraste al la PFC (Lammel et al., 2011); estas bone establite, ke dopamina transdono ene de la NAc estas gravega por la akiro de pavlovia asocio (Kelley, 2004). Do ĝi povas esti, ke tiu potencigo de neŭronoj de VTA DA povas reprezenti kodigan neŭron similan al LTP, eble asocieca lernado, kiu povas esti esenca por fruaj kokainaj kondutaj respondoj kaj havas la kapablon ektrakti longperspektivajn adaptaĵojn kiuj dependas de dependeco. kvankam ĝi ne reprezentas la dependigan ŝtaton mem. Kiel proponite de aliaj, eble estas dependigaj medikamentoj kiuj elektas cirkonstancon de cerba rekompenco por "overlearn" la valoron de drogo al la organizaĵo. (Kauer kaj Malenka, 2007).

La originoj de la adekvataj glutamaterikaj projekcioj al la VTA implikita en drogo-induktita plasticeco restas plene klarigitaj. Unu studo rivelis ke VTA glutamatergaj sinapsoj laŭcelaj de projekcioj de kaj la VTA mem kaj la pedunkulopontina kerno (PPN) montras plibonigon de plifortigo de kokaino, tamen nur la sinapsoj ricevantaj enigojn de PPN-similaj aferoj estas plifortigitaj per⁹-tetrahidrocannabinol (THC) (Bona kaj Lupica, 2010). Tiel, ŝajnas ke la apartaj glutamatergaj samtempuloj implikitaj en drogo-induktita intensigado povas varii laŭ la koncerna medikamento kaj eble ankaŭ okazas, ke speciala projekcio estas komuna al ĉiuj drog-elvokita ekscita plasticeco en la VTA; ĉi-lasta ankoraŭ estas difinita. Tli VTA ricevas ampleksajn projekciojn de multoblaj cerbregionoj inkluzive de la PFC, amigdalo kaj subthalamic-nukleo (Geisler kaj Wise, 2008), multaj el kiuj estis montritaj influi la eksplodon de neŭronoj de VTA DA.Grillner kaj Mercuri, 2002). Estontaj eksperimentoj uzantaj optogenetajn teknikojn povus helpi determini la specifajn projekciojn, kiuj respondecas pri la drogo-elvokita potencigo ĉe VTA-sinapsoj observita kiel respondo al diversaj medikamentoj de misuzo, tiel prilumante la ekzaktan naturon de ĉi tiu neŭadaptado.

Mekanismoj subakvigitaj kun drog-sinapta plasticeco ĉe ekscitiga sinapso en la VTA

Kiel kun elektre-induktita LTP en mezsinaj DA neŭronoj la pliiĝo de sinapta forto en la VTA induktita de kaj kokaino kaj nikotino estis montrita esti dependa de NMDA-receptoro-aktivigo (Bonci kaj Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). En kontrasto, la konservado de elvokita potencigo de kokaino ĵus montris ke ĝi postulas la agadon de proteina kinaso Mζ (Ho et al., 2012), izoformo de sendependa aktiva proteina kinazo C (PKC), dum LTP dependa de tempospecioj en neŭronoj VTA DA de drog-naivaj musoj dependas de konvenciaj izoformoj de PKC (Luu kaj Malenka, 2008). En la kazo de nikotino la VTA sinapta potencigo postulas la eksciton de DA neŭronoj mediaciitaj de somatodendrita α4β2-nicotinaj acetilkolinreceptoj (nAChRs) (Mao et al., 2011). Plikostigoj de nikotina glutamata liberigo kaŭzitaj de nikotino ankaŭ kontribuas al la indukto de ĉi tiu specifa sinapta plasticeco, probable per pliigita aktivigo de NMDA-receptoroj (Mao et al., 2011).

Oni pli multe scias pri la meanismaj mekanismoj, kiuj subtenas kokainan sinaptan plasticecon, ol tiu subesta plasto induktita de aliaj drogoj de misuzo. Aplikado de kokaino al mezrevena tranĉaĵoj rezultigas potencigon de NMDA-receptoro transdono en malmultaj minutoj kaj estas proponita esti per enmeto de NR2B-entenantaj NMDARoj en sinapsojn tra mekanismo kiu postulas aktivigon de D₅ riceviloj kaj nova proteina sintezo (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A ankaŭ estis montrita esti postulita por ambaŭ rapida kokain-induktita enmeto de NR2B-entenantaj riceviloj kaj pliigita AMPA / NMDA-raporojn; laŭ la oreksino₁ antagonisto de ricevilo SB334867 pruvis malhelpi la disvolviĝon de sentivigado al kokaino (Borgland et al., 2006). Aldone al ŝanĝoj en NMDA-receptora subunuo esprimo, pliigitaj niveloj de GluR1-enhavantaj (GluR2-mankantaj) AMPA-receptorojn ĉe sinapsoj estis observitaj tiel frue kiel 3 h post kokain-eksponiĝoe (Argilli et al., 2008). Ĉi tiu observado kombinita kun aliaj lastatempaj atestoj kondukis al la hipotezo ke sinapta enigo de alt-kondukantaj GluR2-mankaj riceviloj kontribuas al esprimo de kokaina sinapta potencigo en la VTA (Dong et al., 2004; Bellone kaj Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), por recenzoj vidi (Kauer kaj Malenka, 2007; Lupo kaj Tseng, 2012). Ĉi tiu enmeto de GluR2-mankaj AMPA-receptoroj dependas de NMDA-receptoro dissendo en VTA DA neŭronoj ĉar ĝi estas forestanta en musoj malhavantaj funkciajn NMDA-receptorojn en DA-neŭronoj (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). Minsertion de GluR2-mankaj AMPA-receptoroj estas signifa ĉar ili havas unikajn ecojn; ili estas kalciaj permeablaj, havas pli grandan unu-kanalan konduktecon ol GluR2-enhavaj riceviloj, kaj tial havas grandegan kapablon ŝanĝi sinaptikan dissendon (Isaac et al., 2007). Sekve, enmeto de GluR2-mankantaj AMPA-receptorojn en la VTA reprezentas eblan mekanismon per kiu medikamentoj de misuzo povas instigi la molajn adaptiĝojn subajn al la komencaj stadioj de uzado de drogoj.

La enmeto de GluR2-mankantaj AMPA-receptorojn en VTA-ekscitadajn sinapsojn nun montrita okazas responde al administrado de medikamentoj de multnombraj klasoj kiel ekzemple nikotino kaj morfino same kiel ĉe optogenetika aktivigo de DA VTA-neŭronoj. (Brown et al., 2010). Tlia kondukis al la propono, ke enmeto de kalku-permeablaj GluR2-mankaj AMPA-receptoroj reprezentas universalan me whichanismon, kiu povas esti bazita sur drogokvokita potencigo de VTA-sinapsoj (Brown et al., 2010), kvankam la datumoj pri anfetamino ne nepre konsentas kun ĉi tiu hipotezo (Faleiro et al., 2004). Plie, ĉar GluR2-mankantaj AMPA-riceviloj estas interne rektigantaj kaj tiel kondukas tre malmultan fluon ĉe + 40 mV, ilia enmeto sole ne povas klarigi kvantojn elvokitajn de drogoj en rilatoj AMPA / NMDA. Lastatempa studo, kiu mezuris unuajn sinaptajn respondojn elvokitajn de tre lokalizita glutamata fonto (du-fotona fotolizo de enkaĝigita glutamato), montris, ol krom influi AMPA-mediaciitajn EPSC-receptorojn, kokain-ekspozicio ankaŭ malpliiĝis unuajn NMDA-receptor-mediaciitajn EPSC (Mameli et al., 2011), tiel provizante eblan mekanismon per kiu AMPA / NMDA-proporcioj povus esti pliigitaj en ĉi tiu scenaro (per malaltigo de la denominatoro de la rilatumo). Ĉi tio ankoraŭ estas esplorota kun aliaj drogaj seksrilatoj.

La drog-induktita interŝanĝo de GluR2-enhavanta kun GluR2-mankaj AMPA-receptoroj povas esti dorsflankita per aktivigo de mGluR1-receptoroj en la VTA (Bellone kaj Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Tiel, la interŝanĝo de MPA-R1 per media receptoroj ricevas mekanismon, kiu povas klarigi, kial la substanco de VTA-sinapsioj elvokita de drogoj estas transeksa en naturo, daŭrante 5 sed ne 10-tagojn (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Efektive, se funkcio mGluR1 en la VTA estas reduktita 24 h antaŭ kokaina administrado tiam kokain-induktita ena ĝustigo persistas super 7-tagoj (Mameli et al., 2007, 2009). De ĉi tie unu ebla klarigo de kial persvada sinapta plifortigo persistas en la VTA post memadministrado de kokaino (malkiel sekvanta ne-kontingenta administrado) povus esti, ke mem-administrado de kokaino kondukas al depresio de mGluR1-signalado en la VTA.

Drogo-elvokita sinapta plasticeco ĉe inhibaj sinapsoj en la VTA

Excitataj sinapsoj ne estas la ununura tipo de sinapsoj en neŭronoj de VTA DA, kiuj estas influitaj de ne-kontingenta administrado de drogoj de misuzo. Inhibitoraj sinapsoj en la VTA ankaŭ havas kritikan rolon en la rego de la pafado de DA-neŭronoj, tial plasticeco ĉe GABAergic-sinapsoj havas la kapablon draste influi DA-transdono. Efektive, kokaino, morfino kaj etanolo ĉiuj povas influi inhibician sinaptan plasticecon en la VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Ripetita kokaino en vivo por 5-7-tagoj kaŭzas redukton de amplitudoj de GABA-mediataj sinapaj kurentoj, tiel faciligante LTP-indukton en VTA-ĉeloj reduktante la forton de GABAergic-inhibicio (Liu et al., 2005). Postaj studoj malkaŝas la mekanismon de ĉi tiu inhibo Endocannabinoid-dependeca LTD ĉe GABAergic-sinapsoj implikante aktivigon de ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABA_A receptoraj sinapsoj sur VTA-dopamino-neŭronoj ankaŭ elmontras fortan NMDA-dependan LTP (nomitan LTP_GABA) responde al alt-frekvenca stimulo (Nugent et al., 2007). Ĉi tiu LTP_GABA forestas en VTA-tranĉaĵoj 2 kaj / aŭ 24 h post en vivo administrado de morfino, nikotino, kokaino aŭ etanolo (Nugent et al., 2007; Guano kaj Vi, 2010; Niehaus et al., 2010). En la kazo de etanolo la antaŭzorgo de LTP_GABA estas mediaciita per la μ-opiopa receptoro (Guan kaj Ye, 2010) Kune kun sinapta potencigo ĉe ekscitemaj sinapsoj, ĉi tiu perdo de LTP_GABA devus pliigi la pafadon de VTA DA neŭronoj post drogaj malkovro.

Lastatempe montrigxis malrapida dissendo de GABA kaze de misuzo. Tiel sola dozo de metamfetamino aŭ kokaino sufiĉas por signife malfortigi la kapablon de GABA_B receptoroj por kontroli VTA GABA-neŭron pafadon kiam mezurite ex vivo 24 h poste (Padgett et al., 2012). La perdo de metamfetamino kaŭzita de la malrapida inhibicia postsinápata potencialo (IPSC) devenas de redukto de GABA_B ricevilo-G-kunligita interre-korekta kalio (GIRK) interre-proteina kurento, pro ŝanĝoj en proteina kontrabandado, kaj estas akompanita per signifa malkresko en la sentemo de presinapta GABA_B receptoroj en GABA-neŭronoj de la VTA. Male al drog-induktitaj influoj sur GABA_A sinapsigas ĉi tiun depresion de GABA_BR-GIRK-signalado daŭras tagojn post la injekto (Padgett et al., 2012).

Kondutablaj korelatoj de potencigo elvokita de drogoj en ĉeloj VTA DA

Kiel mi menciis pli frue, la efiko de neakcepta administrado de drogoj sur sinapta plasticeco en neŭronoj de VTA DA estas konstante esprimita, daŭrante almenaŭ 5 sed malpli ol 10-tagojn kaj pruvis havi korelacion pozitive kun la komenca evoluo de konduta sentivigo sed ne kun ĝia esprimo. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Por subteni la hipotezon, ke drogo-elvokita potencigo de VTA-sinapsoj reprezentas indukton de konduteca sentivigo, administrado de intra-VTA de glutamato-antagonistoj reduktas, kaj supren-reguligita GluR1-supre-regulado plibonigas la lokomotivajn sentemajn ecojn de medikamentoj (Carlezon et al., 1997; Carlezon kaj Nestler, 2002). Fortaj indicoj de implikiĝo de NXMN-AX kaj N-riceviloj enhavantaj B estas provizitaj per la observo, ke farmakologia inhibado de ĉu malhelpas kaj la disvolviĝon de sentivigado kaj rilataj asociitaj al kokaino pliigas en raportoj AMPA / NMDA (Schumann et al., 2009). Tamen musoj kun celita forigo de NR1 aŭ GluR1 (selektemaj mezcervaj neŭronoj DA) aŭ tutmondan forigon de GluR1 elmontras sendifektan konduteman sentemon kaj tamen montras difektitajn AMPA-receptorajn fluojn post kokaintrato (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). Aldonita tordaĵo estas provizita per la observo, ke CPP kaj kondiĉita lokomotora konduto forestas ĉe GluR1-knokaŭtaj musoj (Dong et al., 2004) kaj formorto de kokaina CPP forestas en musoj kun forigo de GluR1 laŭ mezcoraj Diaj neŭronoj (Engblom et al., 2008), dum en NR1-nodokompa muso reaperas de kokaina CPP kaj esprimo de konduteca sentivigo estas malplilongigita (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Tiel, eĉ kun la averto de ebla disvolviĝa kompenso en mutaciaj musoj kaj / aŭ ebla nekompleta forigo, estas eble ke tiuj neŭraj procezoj regantaj drog-elvokitan potencigon de DA-neŭronoj kaj kondutaj sentivigoj estas disigitaj. Prefere povas esti, ke potencigado de VTA-sinapsoj povas kontribui al la atribuo de stimula elfluo al medikamentaj rilataj indikoj.

Mezuri sinaptajn ŝanĝojn post ne-kontingenta drogo-administrado estas limigita koncerne informadon pri la fakta malsanstato de dependeco. Pli taŭgaj al la homa kondiĉo estas studoj kie ŝanĝoj en sinapta plasticeco estas mezuritaj laŭ kontingenta drogadministrado, ekz. Tiurilate, sinapta plifortigo de VTA-DA-ĉeloj induktita per mem-administrado de kokaino estas unike persista, daŭranta 3-monatoj en abstinadon kaj montrita kiel rezistema al formorto (Chen et al., 2008). Tiel, kvankam komence proponite esti pasema okazaĵo, ŝajnas ke medikament-elvokita plasticeco en la VTA havas la kapablon esti longdaŭra, montrante ke la metodo de administrado (kontingenta kontraŭ ne-kontingento) estas kritika determinanto de ĝia longviveco. . Ĉi tio subtenas la observon, ke jugoj-kontroloj en ĉi tiu studo ne montris similan pliiĝon en la rilato AMPA / NMDA; sugestante ke ĝi estas la lernado de la indiki-rekompenco aŭ agado-rezulto asocio, kiu movas plasticecon. Kontraŭe, mem-administrado de manĝaĵo aŭ sakarozo sub similaj parametroj produktas pliiĝojn en kvocientoj de AMPA / NMDA kiuj persistas por 7 sed ne 21-tagoj en abstinadon, pruveble pasema kompare kun tiu induktita de kokaino (Chen et al., 2008). La manko de persisto de manĝoroteksta plasticeco montras, ke la ŝanĝo en sinapta forto induktita de kokaino ne estas nur neŭra reprezento de la instrumentaj aŭ rekompentaj lernaj procezoj implikitaj en la operiga memadministra paradigmo. en si mem, prefere medikament-specifa efiko, kiu eble reprezentas patologian plifortigon de asocioj pri drog-signoj. Kiel menciis antaŭe, indikoj pri antaŭdira rekompenco ankaŭ estis trovitaj kaŭzi pliiĝon de AMPA / NMDA-raporoj en la VTA, kvankam ne tiel persistaj, subtenante rolon por ĉi tiu modifo de ekscita sinapta funkcio en rekompenca lernado (Stuber et al., 2008).

Interese, la grando de la pliiĝo de la rilato AMPA / NMDA estas simila nekonsiderante la nombro de injektoj (ununura kontraŭ multo), administra protokolo (kontingento kontraŭ ne-kontingento), kaj daŭro de aliro (limigita aliro kontraŭ etendita aliro) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Ĉi tio indikas, ke la pliiĝo de AMPA / NMDA-rilato observita en VTA-DA-ĉeloj estas eble permesema okazaĵo, eble signalante "elstarecon" kontraste kun komencado de subesta neuropatologio, kiu supozeble pliiĝus kun daŭra ekspozicio.

Medikament-elvokita plasticeco ĉe ekscitemaj sinapsoj en la NAc

Male al la VTA, ununura kokaina injekto ne kaŭzas pliiĝojn en sinapta forto en la NAc kiam mezuris 24 h poste (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Ĉi tiu observado kaj la dudirekta temposkalo, kiu sekvas kun ripetata administrado kaj retiromontras, ke drogo-induktita plasticeco en la NAc estas rimarkinde diferenca de tiu observata en la VTA. Fakte, kiam ripetitaj injektoj de kokaino estas administritaj (por indukti kondutecan sensibiligon), malpliiĝo de la AMPA / NMDA-rilato estas observita ĉe NAc-kofro-sinapsis kiam mezurita 24 h post la lasta administration (Kourrich et al., 2007). Ĉi tiu sinapta depresio de ripeta kokaino ŝajnas esti ligita al plasticeco en la VTA; post elektema interrompo de la funkcio mGluR1 en la VTA, nur necesa ununura injekto de kokaino kaŭzas ĉi tiun saman depresion de NAc-sinapsoj (Mameli et al., 2009). TLi aŭtoroj de ĉi tiu studo postulas, ke plibonigita ekscito de projekcioj pri VTA povas faciligi la koincidan liberigon de DA kaj glutamato en la NAk per plibonigita liberigo de DA.. Ĉi tio povas tiam ŝanĝi la sojlon por la indukto de loka plasticeco en la NAc influante cirkvitan ekscitecon aŭ per integriĝo de intracelularaj signalaj procezoj (Mameli et al., 2009).

La funkcia signifo de la depresio de NAk-sinapsoj dum akuta retiro ne estas klara ĉe ĉi tiu stadio. Unu ebla klarigo povas esti, ke depresio de NAc-meznivelaj neŭronoj (MSNs) reduktas sian respondon al naturaj rekompencaj stimuloj, tial kontribuante al la anhedonio spertita dum akuta retiro. Povas ankaŭ esti, ke la malpliiĝo observita en la AMPA / NMDA-proporcio eble rezultos de membrana enigo de NR2B-enhavantaj NMDA-receptorojn (tiel plialtigante la denominatoron de la proporcio) ĉar novaj silente sinapses troveblas en la NAcŝelo ĉe kokaino (Huang et al., 2009). Oni supozas, ke silentaj glutamatergaj sinapsoj, kiuj esprimas funkciajn mediaciojn de NMDA-receptoroj en foresto de AMPA-mediaciitaj kurentoj, havas pli grandan kapablon sperti plifortigon de sinapta transdono (Isaac et al., 1995). Fojo generita, ĉi tiuj mutaj sinapsis povas havigi la reclutamiento de riceviloj AMPA, plibonigante la transdono sináptica excitatoria. Ĉi tio provizas eblan me toanismon por klarigi kreskojn en la surfaca nivelo de riceviloj de AMPA kaj sekva AMPAR / NMDAR-rilatumo observita en la NAc dum longdaŭra retiro. (Boudreau kaj Lupo, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B-enhavantaj NMDA en NAc ankaŭ povus esti implikita en la formado de medikament-kuntekstaj asocioj kiam siRNA-renverso de ĉi tiu subunuo malhelpas morfinan CPP en musoj sed ne konduteca sentemo (Kao et al., 2011).

Male al kokaino, ripeta reĝimo de intermita etanekspozicio rezultigas potencigon de sinapsioj kiel respondo al antaŭe LTD-stimuliga protokolo kiam mezuris 24 h post la lasta ekspozicio (Jeanes et al., 2011). Ĉi tiu NMDA-dependa potencigo estas pasema ĉar post plia 48 h de retiro ĝi dispelis kaj nek LTP nek LTD povas esti induktitaj (Jeanes et al., 2011). La aŭtoroj interpretas tiajn fortikajn ŝanĝojn en NA-plasteco kiel indikilo de la ebla graveco de ĉi tiu procezo en etanolo-induktitaj neuroadaptadoj. Plie, kontraste kun psikostimulaj, etanolo povas agi ĉe NMDA-receptoroj, do havas la kapablon rekte influi glutamatergenan signaladon.

Potencio sinapta observita en la NAc post periodo de retiro

Kontraste al la depresio observita dum akuta retiriĝo, potencigo de NAc-kofran sinapses estas observata post 10-14-tagoj de retiro de ripetita kokaino aŭ morfina administrado (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Krome, post retiriĝo de 7 de ununura administrado de kokaino, pliiĝo de la amplekso de mEPSC-oj kaj perdo de LTP induktita de alta frekvenca stimulo (HFS) troviĝas en kerno kaj ŝelo NAc-neŭronoj esprimantaj dopaminon D₁ ricevilo (Pascoli et al., 2012). Tlia ŝanĝo en la kapablo indukti sinaptan plasticecon estas referita kiel metaplasticeco. Cocao-induktita metaplasticeco ankaŭ estas observita post retiro de kokain-mem-administrado. Tiel, ratoj kiuj mem-administris kokainon sekvitan de 3 semajnoj de ĉu formorto aŭ abstemio montras markitan en vivo deficito en la kapablo evoluigi LTP en la kerna NAc post stimulado de la PFC. Ĉi tiu observado akompanis maldekstra movo en la eniga-eliga kurbo sugestante potencigon de fEPSP-amplitudo (Moussawi et al., 2009). Potenciĝo de NAc-sinapsoj ankaŭ estas observata en la formo de pliigitaj AMPA-mediataj kurentoj post plilongigita periodo de abstinado post mem-administrado (Conrad et al., 2008). Kolektive, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke sinapta potencigo en la NAk disvolviĝas kiel funkcio de daŭro de retiro, aŭ funkcio de tempo ekde la unua administrado de kokaino. Lastatempa studo subtenas ĉi-lastan interpreton, ĉar similaj pliiĝoj en la frekvenco de mEPSCoj estis observitaj en D₁ MSN-esprimantaj riceviloj en musoj malgraŭ la foresto aŭ ĉeesto de longedaŭra retiriĝo post ripeta kokaina administrado (Dobi et al., 2011). Tial, ŝajnas ke la eventoj kondukantaj al la ŝanĝoj en glutamaterga transsendo en la NAc prenas iom da tempo por disvolviĝi.

La kontribuo de specifaj AMPA-receptoraj subunuoj al ĉi tiu ŝanĝo varias laŭ la stadio de retiro kaj la metodo de administrado; 10-21-tagoj en retiriĝo de ambaŭ pasivaj kaj mem-administrado GluR2-enhavantaj AMPA-receptorojn ŝajnas respondeci pri ŝanĝoj en AMPA-transdono. (Boudreau kaj Lupo, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) sed preter 21-tagoj GluR2-mankantaj AMPA-receptorojn aldonas al sinapsioj. Ĉi-lasta trovo ŝajnas esti nur se kokaino mem-administras (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), kvankam vidu (Mameli et al., 2009). Donita la kreskantan kondutecon de GluR2-mankantaj AMPA-receptorojn ĝi povas esti, ke ilia enmeto okazas responde al la depresio de NAc-sinapsoj kaŭzita de mem-administrado de kokaino, tiel rezultigante pliiĝantan respondecon de MSN al ekscitemaj enigoj estontece. Efektive, blokado de GluR2-mankaj AMPA-riceviloj en la NAc malhelpas esprimon de inkubita indico induktita kokaino (Conrad et al., 2008), kaj serĉado de kokaino induktita de AMPA aŭ kokaino ankaŭ estas blokita per injektoj de kontraŭsensaj oligonucleotidoj de GluR1-mRNA en la NAc (Ping et al., 2008).

Droga defio post retiriĝo revenas al sinapta potencigo al depresio

La pliiĝo en sinapta forto kaj surfaca esprimo de AMPA-receptoraj subunoj induktitaj de kokaino en la NAc post retiriĝo de ne-kontingenta administrado estas poste inversigita post administrado de pliaj kokainaj injektoj (re-defio) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Tiel, sinapta depresio refoje estas observata en la NAkŝelo kiam mezuris 24 h post ĉi tiu kokaina injekto (Thomas et al., 2001), kvankam vidu (Pascoli et al., 2012). Kondutile ĉi tio ŝajnas korelaciigi kun la esprimo de sentivigado, kaj en la kazo de anfetamino almenaŭ, pruviĝis ke ĝi estas mediada per clatrino kaj dependas de GluR2-dependa endocitozo de postsinaptaj AMPA-receptoroj (Brebner et al., 2005). La malkresko en surfaca esprimo de AMPA-receptoroj sekvante kokainan defion estas neregula kiel ene de 7-taga surfaca esprimo reakiras al niveloj kompareblaj al nekontestataj kokain-pretraktitaj ratoj (Ferrario et al., 2010). Kiel tia, ŝajnas, ke historio de eligo kaj retiro de kokaino facile povas ŝanĝi la direkton de sinapta plasticeco en la NAc.

Rekta ligo lastatempe okazis inter potencigo de kortiko-accumbal-sinapsoj sur D₁ receptor-pozitivaj ĉeloj post retiro de 7-tagoj kaj esprimo de sentivigo. Kiel menciis antaŭe, post retiriĝo de 7-tagoj de ununura administrado de kokaino, tiuj sinapsis estas potencitaj kaj en la kerno kaj ŝelo (kiel mezurite per pliigo de amplekso mEPSC) kaj LTP induktita de HFS estas reduktita. La sama ne estis trovita por sinapsis sur D₂ receptor-pozitivaj ĉeloj (Pascoli et al., 2012). Kiam inversite optogenetically en vivo per protokolo konata kiel indukto de LTD, kortiko-accumbal-sinapsoj sur D₁-receptaj pozitivaj ĉeloj montris reduktitajjn mEPSC-ojn kaj la esprimo de lokomotora sentivigo estis malhelpita. Gravas, ke la kapablo de HFS indukti LTP estis resanigita al tiuj neŭronoj (Pascoli et al., 2012), tiel montrante rektan ligon inter ĉi tiu specifa sinapta adaptiĝo al kortiko-akcumbalaj sinapsoj kaj la esprimo de sentivigado al kokaino.

Transskriboj

Transkriptaj faktoroj estas proteinoj kiuj ligas al specifaj DNA-sekvencoj por reguligi gen-transskribon per interagado kun la RNA-polimeraza II-komplekso (Mitchell kaj Tjian, 1989). Transkriptaj faktoroj povas esti induktitaj aŭ subpremitaj kiel respondo al mediaj stimuloj, rezultigante ŝanĝojn en gena esprimo kaj finfine neŭrona funkcio. Kelkaj faktoroj pri transskribo estis identigitaj pro ilia ebla rolo en toksomanio ĉar ilia esprimo kaj aktivigo estas reguligitaj en la mezokorticolimbika vojo laŭ ekspozicio al medikamentoj de misuzo. BFosB estas tia transkripta faktoro, kiu ricevis specialan atenton pro sia nekutima stabileco. BFosB estas senpintigita laŭlongvariaĵo de la FosB-geno, kaj ĝi dividas homologion kun aliaj familianoj de Fos inkluzive de c-Fos, FosB, Fra1, kaj Fra2, kiuj ĉiuj heterodimerize kun familioj de Jun (c-Jun, JunB, aŭ JunD) por formi faktoroj de transskribo de proteino activadora-1 (AP-1) (Morgan kaj Curran, 1995). Ĉi tiuj aliaj membroj de la familio Fos estas induktitaj rapide en la striato responde al akuta administrado de psikosimulantoj, tamen pro ilia malstabileco ĉi tiu esprimo estas pasema kaj revenas al bazaj niveloj ene de horoj (Graybiel kaj aliaj, 1990; Junulo kaj aliaj. 1991; Hope et al., 1992). Male, ΔFosB akumuliĝas en la striato post kronika drogadministrado, kaj ĝia esprimo daŭras kelkajn semajnojn post la lasta drogo-ekspozicio (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye kaj Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller kaj Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Datumoj el kondutaj eksperimentoj subtenas rolon por BFosB en iuj el la daŭraj efikoj donitaj de drogoj. La troa esprimo de FosB en la stria rezulto pliigas lokomotorajn respondojn al ambaŭ akraj kaj kronikaj kokainoj, kaj pliigas la plifortigajn ecojn de kaj kokaino kaj morfino (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), dum inhibicio de ΔFosB produktas la kontraŭajn kondutajn efikojn (Peakman et al., 2003). Pro ĝia kapablo pliigi la stimulajn instigajn ecojn de medikamentoj de misuzo, ĉi tiu transkriba faktoro estis proponita reprezenti "molekulan ŝaltilon" kiu faciligas la transiron al dependeco (Nestler, 2008).

La proteino ligante elementoj de respondo AMP (CREB) estas alia faktoro de transskribo kiu estis la centron de konsiderinda kvanto de esploroj pro lia papero proponita en la plasticidad induktita de drogoj (McPherson kaj Lawrence, 2007). CREB estas esprimita ĉie en la cerbo, kaj povas esti aktivigita de amaso da intracelularaj signalaj vojoj, kiuj kulminas per ĝia fosforilado ĉe serino 133 (Mayr kaj Montminy, 2001). Fosforila KREB (pCREB) stimulas la rekrutadon de proteino liganta CREB (CBP), kiu faciligas la transskribon de diversaj malsuprenaj genoj (Arias et al., 1994). pCREB estas rapide induktita en la striato sub ekspozicio al psikostimulaj (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters kaj Blendy, 2001; Choe et al., 2002) kaj ĉi tio estas hipotezita reprezenti homeostatikan mekanismon, kiu kontraŭas kondutajn respondojn al drogoj de misuzo (McClung kaj Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Konsekvence kun ĉi tio, sobreexpresión de CREB en la NAc-ŝelo reduktas la rekompencantajn proprietojn de kokaino en paradigmo de kondiĉita prefero (CPP), dum la malo estas vidata ĉe inhibicio de CREB en ĉi tiu regiono (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Simile, genetika renverso aŭ inhibicio de CREB en la dorsa striato donas pli grandan sentemon al la lokomotora aktiviga propraĵo de psikostimuliloj, aldonante plian subtenon al ĉi tiu hipotezo (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

Dum datumoj de CPP-eksperimentoj subtenas la ideon de CREB funkcianta kiel negativa modulilo de drogpremio, almenaŭ rilate al kokaino, ĉi tio povas esti simplificación. Kelkaj studoj uzantaj diversajn teknikojn por ŝanĝi funkcion CREB en la NAkŝelo rivelis, ke inhibicio de CREB reduktas kokainan plifortigon en mem-administrada paradigmo (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), dum kokainplifortado plifortiĝas per troeksprimo de CREB en ĉi tiu regiono (Larson et al., 2011). Ĉi tiuj diferencaj trovoj probable ŝuldiĝas al fundamentaj diferencoj inter instrumentaj kaj pavlovaj kondiĉaj proceduroj kaj ankaŭ libervolaj vs. neregula administrado de drogoj. CPP implikas asociajn lernajn procezojn, kaj oni supozas, ke ĝi estas nerekta mezuro de la hedonaj trajtoj de medikamento prefere ol drogefendado en si mem (Bardo kaj Bevins, 2000). Volontula memadministrado de drogoj povas esti influita de pluraj emociaj faktoroj, kaj la kapablo de CREB-agado en la NAc redukti respondojn al anxiogenaj stimuloj (Barrot et al., 2002) kaj mildigas depresivan konduton (Pliakas et al., 2001) povus influi la emon al mem-administri drogon. Interese, forigo de CREB de la PFC-rezultoj en malkreska motivado al mem-administrado de kokaino (McPherson et al., 2010), montrante, ke la efiko de manipulado de CREB sur konduto ankaŭ varias por malsamaj cerbaj regionoj. Ĉi tio estas eble ne surpriza, ĉar la CREB-transskribaĵo diferencas rimarkinde laŭ la ĉela tipo (Cha-Molstad et al., 2004) kaj tial estus grave identigi la ŝanĝojn en gena esprimo okazanta sub-fluo de CREB kiuj kontribuas al tiuj fenotipoj. Komplikaĵoj plie estas la observo, ke CREB en la NAkŝelo estas esenca por nikotina CPP (Brunzell et al., 2009), sugestante, ke la mekanismoj sub kondiĉitaj kondiĉitaj nikotinaj rekompencoj diferencas de tiuj subkuŝantaj kokainon kaj morfinon, kiuj ambaŭ estas plibonigitaj per CREB-inhibicio en la NAkŝelo (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Mekanismoj epigenéticos

Epigenetiko havas kelkajn difinojn, sed en neŭroscienco ĝi estas kutime difinita kiel ŝanĝoj en gena esprimo, kiuj okazas per modulado de kromatino, kiu ne estas kaŭzita de ŝanĝoj en la suba DNA-vico (McQuown kaj Wood, 2010). Kromatino priskribas la staton de DNA kiam ĝi estas enpakita ene de la ĉelo. La baza ripeteca unuo de cromatina estas la nukleosomo, kiu konsistas el 147-bazaj paroj de DNA enpakitaj ĉirkaŭ oktamer kunmetita de paroj de la kvar kernaj histonoj (H2A, H2B, H3 kaj H4) 1997). La amino-terminalaj vostoj de ĉi tiuj kernaj histonoj povas sperti kelkajn post-tradukajn modifojn inkluzive de acetilado, metilado, fosforilado, ubikitinado kaj sumoylación (Berger, 2007). La aldono kaj forigo de ĉi tiuj funkciaj grupoj de histonaj vostoj estas farata de granda nombro de histonaj modifantaj enzimoj, inkluzive de acetiltransferazoj, deacetilazoj, metiltransferazoj, demetilazoj kaj kinazoj (Kouzarides, 2007). Ĉi tiuj modifoj de histonoj indikas la rekrutadon de transkriptaj faktoroj kaj aliaj proteinoj implikitaj en transkripta regulado, kaj ŝanĝas la kromatinformadon por fari DNA pli aŭ malpli alireblan al la transkripciaj maŝinoj (Strahl kaj Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Epigenezaj mekanismoj tial reprezentas gravan rimedon, per kiu mediaj stimuloj povas reguligi genan esprimon kaj finfine konduti.

Us, la kromatina modifo estis agnoskita kiel grava meanismo bazita sur drog-induktitaj ŝanĝoj en plasticeco kaj konduto (Renthal kaj Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown kaj Wood, 2010; Labirinto kaj Nestler, 2011; Robison kaj Nestler, 2011). La unua indikaĵo de ĉi tio venis de eksperimentoj de Kumar kaj kolegoj, kiuj uzis analizon de kromatina inmunoprecipitación (ChIP) por pruvi, ke kokaino induktas histonajn modifojn ĉe specifaj genaj reklamantoj en la striato (Kumar et al., 2005). Specife, akuta administrado de kokaino rezultigis H4-hiperacetiladon de la cfos iniciatinto, dum kronika administrado rezultis en H3-hiperacetilado de la BDNF kaj Cdk5 iniciatintoj. Histonacetilado implikas la enzimecan translokigon de acetilgrupo al la baza N-fina vosto de Histono, kiu neŭtraligas la elektrostatikan interagadon inter la Histono kaj la negative ŝargita DNA, igante ĝin pli alirebla por la transkriptional aparato (Loidl, 1994). Ĉi tio kongruas kun la kapablo de kokaino pliigi la esprimon de Fos-famaj transkriptaj faktoroj akre (Graybiel et al., 1990; Junulo kaj aliaj. 1991), dum BDNF kaj Cdk5 estas induktitaj nur post kronika ekspozicio (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Histone hiperacetiligita ŝtato ankaŭ povas esti atingita eksperimente per administrado de histona deacetilase (HDAC) inhibitoroj, kaj ĉi tiuj medikamentoj estis uzitaj por ekzameni la efikojn de tutmondaj pliiĝoj en histona acetilado ĉe kondutaj respondoj al drogoj de misuzo. Sistematika administrado de HDAC-inhibitoroj sinergie pliigas la hiperacetilacion observitan kiel respondo al kokaino ene de la striato (Kumar et al., 2005), kaj ĉi tio plifortigas kokainon kaj rekompenco de kokaino (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC-inhibicio ankaŭ povas pliigi lokomotora sentivigo al etanolo kaj morfino, kaj faciligi morfinan CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), Tamen, oni trovis ankaŭ HDAC-inhibitorojn malhelpi la disvolviĝon de sentivigado al ununura morfina ekspozicio (Jing et al., 2011), kaj redukti la instigon mem-administri kokainon (Romieu et al., 2008). Ĉi tiuj kontrastaj trovoj povas reflekti diferencojn en administradaj protokoloj, kaj grave ili montras ke HDAC-inhibitoroj ne sendistinge potencigas kondutajn respondojn al medikamentoj en ĉiuj kondiĉoj.

Pro ilia permisiva efiko al gena transskribo, HDAC-inhibitoroj ankaŭ povas agi por faciligi iujn specojn de lernado (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Us pruvis ke administrado de HDAC-inhibitoro post re-ekspozicio al antaŭe kokain-parigita medio povas faciligi formorton de kokain-induktita CPP, kaj ĉi tio verŝajne rilatas al pliigita histono H3-acetilado en la NAc (Malvaez et al., 2010). Infuzo de la HDAC-inhibitoro suberilanilido-hidroxamida acido (SAHA) rekte en la NAc dum la kondiĉa fazo de CPP pliigas kondiĉitan kokainan rekompencon (Renthal et al., 2007), indikante, ke HDAC-inhibicio en ĉi tiu regiono povas faciligi lernadon kaj malaperon de rekompenco, depende de la kunteksto en kiu la drogo estas administrita. Pliaj eksperimentoj montris rolon por HDAC5, kaj endogena HDAC multe esprimis en la NAc en modulado de kokainkompenso. Enhavo de kokaino pliigas funkcion HDAC5 per reguligado de ĝia defosforilado kaj posta nuklea importado, kaj defosforilado de HDAC5 en la NAc difektas la disvolviĝon de kokaina RP (Taniguchi et al., 2012). Simile, troa esprimo de HDAC5 en la NAc dum la kondiĉa fazo de CPP mildigas kokainan rekompencon, kaj ĉi tiu efiko renversiĝas esprimante mutacian formon de HDAC5 en la NAc (Renthal et al., 2007). Estas eble, ke HDAC5 efikas ĉi tiujn efikojn per malhelpado de gen-induktita gena transskribo, kiu kutime pliigas la rekompencantajn propraĵojn de kokaino.

Genoma-ampleksa analizo de kromatina modifoj kiuj okazas en la NAc kiel rezulto de kokain-ekspozicio rivelis amason da kromatina modifoj ĉe la reklamaj regionoj de genoj en fluo de kaj CREB kaj ΔFosB (Renthal et al., 2009). Ĉi tiu analizo ankaŭ montris supren-reguladon de du sirtuinoj, SIRT1 kaj SIRT2, kiuj estas proteinoj, kiuj posedas aktivecon de HDAC kaj povas ankaŭ malaktivigi aliajn ĉelajn proteinojn (Denu, 2005). Indukto de SIRT1 kaj SIRT2 estas asociita kun pliigo de H3-acetilado kaj pliigita ligado de ΔFosB ĉe iliaj genoj, sugestante, ke ili estas submaraj celoj de ΔFosB (Renthal et al., 2009). La supre regulado de SIRT1 kaj SIRT2 ŝajne havas kutiman gravecon; sirtuinoj malpliigas la ekscitecon de NAc MSN-oj en vitro, kaj farmakologia inhibado de sirtuinoj malpliigas kokainan rekompencon, dum ilia aktivigo pliigas rekompencantajn respondojn al kokaino (Renthal et al., 2009).

Aldone al la funkcia rolo por HDACoj, genetikaj studoj ankaŭ rivelis rolon por histona acetilttransferazoj (HATs) en mediacio kelkaj el la kondutaj respondoj al medikamentoj de misuzo. Probable la plej grava mekanismo per kiu CBP kapablas plibonigi gen-transskribon estas per ĝia esenca agado de HAT (Bannister kaj Kouzarides, 1996), kaj lastatempaj trovoj implikas la HAT-agadon de CBP en iuj el la epigenetaj ŝanĝoj rezultantaj el drogo-ekspozicio. En respondo al akuta kokaino, CBP estas rekrutita al la FosB reklamanto kie ĝi acetiligas histon H4 kaj pliigas esprimon de FosB (Levine et al., 2005). En musoj haploinsufiĉaj por CBP, malpli CBP estas rekrutita al la reklamanto rezultiganta malpliigitan histonetiladon kaj FosB-esprimon. Ĉi tio ankaŭ korespondas al malpli amasiĝo de ΔFosB en la striato, kaj ne surprize ĉi tiuj musoj elmontras malkreskis sentivigadon responde al kokaindefio (Levine et al., 2005). Lastatempe, uzante la kre-loxan rekombinan sistemon, Malvaez kaj kolegoj esploris la rolon de CBP-agado situanta specife en la NAc sur la koka-induktita gena transskribo kaj konduto (Malvaez et al., 2011). Estis raportite ke laŭcela forigo de CBP en la NAc rezultigis reduktitan histonetiladon kaj c-Fos-esprimon, kaj difektitan lokomotoran aktivigon kiel respondo al ambaŭ akuta kaj kronika kokaino (Malvaez et al., 2011). Rekomendita kokainkompenso ankaŭ estis malhelpita en ĉi tiuj musoj, provizante la unuan indicon, ke CBP-agado en la NAc estas grava por la formado de medikament-rilataj memoroj (Malvaez et al., 2011).

Lastatempe eksperimentoj de la laboratorio Kandel malkaŝis, ke epigenezaj mekanismoj povas subigi la hipotezitan kapablon de nikotino agi kiel "enira drogo". Musoj kronike pretraktitaj kun nikotino antaŭ ekspozicio al kokaino montris plibonigitan lokomotivan sentivecon kaj rekompencon de kokaino kompare kun naivaj musoj de nikotino (Levine et al., 2011). Plie, nikotina pretraktado rezultigis plibonigitan de kokainan depresion de LTP en ekscitemaj sinapsoj en la kerno de NAc, efiko kiu ne estis vidata kun nikotino sole. Analizo de histonaj modifoj induktitaj per 7-taga nikotina ekspozicio montris pliigitan H3 kaj H4-acetiladon ĉe la FosB iniciatinto en la striato, efiko, kiu ne estis tiel prononcita kiel respondo al 7-taga kokaina administrado. HDAC-agado reduktiĝis en la striato de musoj traktataj kun nikotino, sed senŝanĝis ĉe musoj traktataj kun kokaino. Rimarkinde, infuzaĵo de HDAC-inhibilo rekte en la NAc povis imiti la efikojn de nikotina antaŭtraktado por potencigi la efikojn de kokaino. Neniu el ĉi tiuj ŝanĝoj estis observita kiam musoj estis traktataj kun kokaino antaŭ nikotino, konfirmante la tempan specifecon de ĉi tiuj efikoj. Ĉi tiu eleganta aro de eksperimentoj donis eblan epigenetikan klarigon, kial cigaredfumado preskaŭ ĉiam antaŭas kokainon en la homa loĝantaro (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

Aldone al histona acetilado, histona metilado ankaŭ lastatempe estis agnoskita kiel konduta signifa kromatina modifo induktita de drogoj de misuzo (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histona metilado implikas la enzimajn aldonojn de unu, du aŭ tri metilaj grupoj al lizino aŭ arginino-restaĵoj ĉe la N-terminalo de histonaj vostoj, kaj estas asociita kun aŭ transkriba aktivigo aŭ subpremo, laŭ la naturo de la modifo (Rizo kaj Allis , 2001). La unuaj studoj por ekzameni histona metilado induktita de kokaino kondukis al la identigo de du histonmetiltransferazoj, G9a kaj G9a-simila proteino (GLP), kiuj estis konstante malreguligitaj en la NAc 24 h post ambaŭ ne-kontingaj kokain-ekspozicio kaj kokaino mem. -administrado (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Ĉi tiu malsupro-regulado estis ligita al similaj malkreskoj en histono H3-lizino 9 (H3K9) kaj 27 (H3K27) metilado. Sekve, pruvo de sur-esprimado de G9a en la NAc reduktas esprimon induktitan de kokaino de selektitaj genoj, malpliigas kokainan rekompencon mezuritan per CPP, kaj malhelpas la pliiĝon de dendrita spino denseco normale observata kiel respondo al ripetita kokaino (Maze et al., 2010). La kontraŭo okazis kiam G9a esprimo en la NAc estis malhelpita, rezultigante pliigitan dendritan spino-densecon kaj plibonigita kokainkompenso. Ekzistas indico ke ĉi tiuj kokain-induktitaj ŝanĝoj en G9a-esprimo kaj postaj malpliiĝoj en H3K9 kaj H3K27 estas reguligitaj per ΔFosB (Maze et al., 2010). Kolektive, ĉi tiuj eksperimentoj identigis gravan rolon por histona metilado de G9a en iuj longtempe kondutaj kaj biokemiaj konsekvencoj de ripetata ekspozicio al kokaino.

Us, trimetilación de histono H3-lizino 9 (H3K9me3) kiu antaŭe pensis esti relative stabila heterocromata marko, estis montrita esti dinamike reguligita en la NAc per akuta kaj kronika kokain-ekspozicio (Maze et al., 2011). Ripeta kokaino rezultigis konstantan malkreskon en subprema H3K9me3-ligilo, kiu estis precipe riĉigita en ne-kodigantaj genomaj regionoj (Maze et al., 2011). Ĉi tiuj komencaj rezultoj sugestas, ke ripeta kokaĵa ekspozicio povus konduki al nesilencado de certaj retrotranspozeblaj elementoj en NAk-neŭronoj, kaj estus de granda intereso konstati la kondutajn sekvojn de ĉi tiuj novaj epigenetaj adaptiĝoj.

Donita la daŭra naturo de toksomanio, lastatempaj esploroj ankaŭ esploris la rolon de DNA-metilado, kiu estas pli stabila epigeneta adapto kompare kun histona modifado. Metilado de DNA implicas la aldonon de metilaj grupoj al cisteinaj bazoj en DNA, kaj ĝi ĝenerale asocias kun transkripcian subpremon (Stolzenberg et al., 2011). Analizo de cerboj de ratoj, kiuj ricevis pasivajn kokainajn injektojn dum 7-tagoj, aŭ tiu mem-administrita kokaino dum 13-tagoj, rivelis malreguligon de la DNA-metiltransferazo DNMT3a en la NAc 24 h post la lasta kokaino (Laplant et al., 2010). Male, sekvante pli kronikan kolektadon de kokaino (ambaŭ pasiva kaj mem-administrita por 3-semajnoj aŭ pli) kaj 28-taga foriga periodo, dnmt3a MRNA estis konsiderinde pliigita en la NAc (Laplant et al., 2010). Inhibicio de DNA-metilado / DNMT3a specife en la NAc poste montriĝis por plibonigi kaj CPP kaj lokomotora sentivigado al kokaino, dum la malo estis observita post troeksprimo de DNMT3a en ĉi tiu regiono. Plie, inhibicio de DNMT3a en la NAc ankaŭ malhelpis kokainan induktitan pliiĝon en dendrita kemia denseco (Laplant et al., 2010). La konduta graveco de kokain-induktitaj ŝanĝoj en NAc-spina denseco ankoraŭ ne estas bone komprenata. Manipuloj, kiuj malhelpas indukton de drogokula spino, reduktas la rekompencajn proprietojn de kokaino (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); tamen, aliaj studoj trovis, ke inhibicio de spinogenezo plifortigas kokainkompenson (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Ĉar kokaino ŝajnas indukti tre kompleksan reguladon de diversaj dendritaj dornoj dum ekspozicio kaj retiro (Shen et al., 2009), estis sugestite ke ĉi tiuj diferencoj povas dependi de la tipo de dendritaj dornoj kiuj estas ŝanĝitaj (Laplant et al., 2010).

De la eksperimentoj priskribitaj ĉi-rilate, estas klare, ke reguligo de kuraciloj de la transkripta potencialo de ĉeloj reprezentas ŝlosilan mekanismon, kiu influas kondutajn respondojn al medikamentoj kaj rekompencas lernadon. Grava sekva paŝo estus identigi kiuj el tiuj epigenetaj ŝanĝoj plej gravas al la homa malsano-stato de toksomanio. Pro tio, ke nura ekspozicio al drogoj estas nesufiĉa por produkti "dependecon" en homoj kaj bestoj, la enkorpigo de modeloj, kiuj pli proksime mezuras kondutajn stampajn signojn de toksomanio, kia compulsiva drogado kaj recidivo estos de signifa valoro.