Faktoroj Neurotróficos kaj Plasticidad Estructural en Addicción (2009)

• Neŭrofarmakologio. 2009; 56 (Suppl 1): 73-82.
• Eldonita en linio 2008 Jul 4. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. AblesKaj Eric J. Nestler^*

Informo de aŭtoro ► Kopirajto kaj Permesila informo ►

Iru al:

abstrakta

1. Enkonduko

Esenca trajto de drogmanio estas, ke individuo daŭre uzas drogon malgraŭ la minaco de severe adversaj fizikaj aŭ psikosociaj konsekvencoj. Kvankam oni ne scias kun certeco, kio pelas ĉi tiujn kondutajn ŝablonojn, oni hipotezis, ke longtempaj ŝanĝoj okazantaj en la cerba rekompenco estas gravaj (figuro 1). En aparta, oni pensas ke adaptoj en dopaminergiaj neŭronoj de la ventra tegmenta areo (VTA) kaj en iliaj celaj neŭronoj en la kerno accumbens (NAc) ŝanĝas la respondojn de individuo al drogaj kaj naturaj rekompencoj, kondukante al drog-toleremo, rekompenca misfunkcio, eskalado de konsumado de drogoj kaj eventuale deviga uzo (Everitt et al., 2001; Kalivas kaj O'Brien, 2008; Koob kaj Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson kaj Kolb, 2004).

 

figuro 1

Gravaj ĉelaj tipoj en la neŭra cirkvito subesta toksomanio

En la lastaj jaroj estis grava peno determini la ĉelajn kaj molekulajn ŝanĝojn okazantajn dum la transiro de komenca drog-uzo al komputa konsumado. Inter multaj specoj de drog-induktaj adaptiĝoj, estis proponite ke ŝanĝoj en cerb-derivitaj neurotrofaj faktoroj (BDNF), aŭ rilataj neurotrofinoj, kaj iliaj signalaj vojoj ŝanĝas la funkcion de neŭronoj ene de la VTA-NAc-cirkvito kaj aliaj rekompencaj regionoj por moduli. la instigo preni drogojn (Bolanos kaj Nestler, 2004; Pierce kaj Bari, 2001). Korolario de ĉi tiu hipotezo estas, ke tiaj kresk-induktitaj ĉelaj kaj molekulaj adaptoj de faktoro kreskas en morfologiaj ŝanĝoj de rekompencaj neŭronoj. Ekzemple, kronika stimulanta administrado pliigas branĉon de dendritoj kaj la nombro de dendritaj spinoj kaj dinamike pliigas nivelojn de BDNF en pluraj cerbaj rekompencaj regionoj, dum kronika opia administrado malpliigas dendritan branĉadon kaj spinojn same kiel BDNF-nivelojn en iuj el la samaj regionoj (por revizii vidi (Robinson kaj Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Plie, kronika morfino malpliigas la grandecon de VTA-dopaminaj neŭronoj, efiko renversita de BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Tamen, rektaj, kaŭzaj evidentaĵoj, ke ĉi tiuj strukturaj ŝanĝoj kondukas toksomaniojn, mankas.

La propono, ke BDNF eble rilatas al struktura plasteco de la VTA-NAc-cirkvito en toksomanioj, konformas al granda literaturo, kiu implicis ĉi tiun kreskon-faktoron en regulado de dendritaj spinoj. Ekzemple, studoj uzantaj kondiĉajn forigojn de BDNF aŭ la ricevilo de TrkB montras, ke ili estas bezonataj por proliferado kaj maturiĝo de dendritaj spinoj en disvolvado de neŭronoj same kiel konservado kaj proliferado de spinoj en neŭronoj tra la plenkreska cerbo (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Kvankam la ekzaktaj molekulaj mekanismoj per kiuj BDNF mediacias strukturan plasticecon de la cerbaj rekompencaj cirkvitoj restas nekonataj, lastatempaj studoj sugestas, ke specifaj vojoj malsupren de BDNF estas modulitaj per drogoj de misuzo, kaj ke ĉi tiuj neurotrofaj faktoroj dependantaj de signaloj korelacias kun morfologiaj kaj kondutaj finoj. -punktoj en bestaj modeloj de drogmanio. En ĉi tiu revizio, ni priparolas novajn progresojn en nia kompreno pri kiel opiatoj kaj stimuliloj reguligas neurotrofajn faktorojn kaj la ĉelajn kaj kondutajn konsekvencojn de ĉi tiuj efikoj. Ni ankaŭ proponas areojn por estonta enketo por trakti paradokse kontraŭajn efikojn de stimuliloj kaj opiatoj sur neuronal morfologio kaj iuj kondutaj fenotipoj konformaj al toksomanio.

2 Neŭrotrofina signalvojo

Malkovri la signalajn vojojn, kiuj mediacias neuronal disvolviĝon kaj postvivadon estis delonga celo de neŭroscienca esplorado. Tamen, neŭrotrofa faktoro-signalado en la plenkreska centra nerva sistemo (CNS) dum la pasinta jardeko fariĝis grava areo de intereso, ĉar neŭrotrofa signalado modulas neŭrajn plastikecon kaj konduton tra la vivo de organismo (por revizio vidu (Chao, 2003)). La unua neŭrotrofa faktoro identigita, nerva kreska faktoro (NGF), estis izolita en 1954 (Cohen et al., 1954); klonado de la geno mem ne okazis ĝis 1983 (Scott et al., 1983). Ĉi tiu malkovro estis sekvita proksime de la elpurigo kaj identigo de pliaj NGF-similaj kreskantaj faktoroj, kiuj difinis neŭrotrofinan familion: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neŭrotrofino-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990), kaj neŭrotrofino-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Neurotrofinaj familianoj estas paralogaj kaj dividas signifan homologion (Hallbook et al., 2006); ĉiuj estas polipeptidoj kiuj homodimerizas kaj troviĝas en ambaŭ nematuraj kaj maturaj formoj en la CNS. Dum oni delonge pensis, ke la fendita ~ 13 kDa matura formo estis la aktiva signalanta molekulo, lastatempaj studoj indikas, ke la pro- (nematuraj) formoj de la neurotrofinoj, kiuj retenas sian N-finaĵon, estas detekteblaj en la cerbo (Fahnestock et al., 2001) kaj mezuri signalajn akvofalojn diferencajn de la maturaj peptidoj. La agoj de NGF en la plenkreska CNS estas plejparte lokalizitaj al kolinergiaj ĉeloj en la funda antaŭbrako, dum la distribuo de la aliaj neŭrotrofinoj estas multe pli vasta.

Plia specifeco de la neurotrofina signalo estas produktita per la diferenca esprimo de neurotrofinaj riceviloj, kiuj povas esti disigitaj en du kategoriojn, la receptorojn de tropomosin-kinase (Trk) kaj p75-neurotrofinojn (p75NTR). La p75NTR unue estis identigita kiel ricevilo por NGF (Johnson et al., 1986), sed fakte ligas ambaŭ nematurajn kaj maturajn formojn de ĉiuj kvar neŭrotrofinoj (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). Male al p75NTR, la Trk-familio de riceviloj montras specifecon por siaj ligandoj. La ricevilo TrkA ligas prefere NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), la ricevilo TrkB ligas BDNF (Klein et al., 1991) kaj NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), kaj la ricevilo TrkC ligas NT3 (Lamballe et al., 1991). Dum la maturaj neŭrotrofinoj havas pliigitan afinecon por Trk-receptoroj kompare al la propeptidoj, ambaŭ nematuraj kaj maturaj formoj povas ligi p75NTR kun alta afineco. Plie, p75NTR estis montrita formi kompleksojn kun Trk-receptoroj, kaj ĉi tiuj ricevilaj kompleksoj montras pliigitan afinecon por la respektivaj Trk-ligandoj kompare kun homodimeraj Trk.

Trk-riceviloj estas ununuraj transmembranaj etendaj proteinoj kunmetitaj de eksterĉelaj ligand-ligantaj domajnoj kaj intracelula regiono enhavanta tirosin kinasean domajnon. Simile al aliaj receptoroj tirosin kinaseoj, Trk-receptoroj homodimerigas en respondo al liganta ligado, kio permesas trans-fosforiladon ene de la aktiviga buklo por pliigi katalizan agadon de la ricevilo kinase. Trans-fosforiligo ĉe tirosinaj restaĵoj en la juxtamembrana domajno kaj en la C-finaĵo generas alligajn lokojn por SH2 (Src-homologio 2) -tipaj "ligaj" proteinoj, kiel proteino enhavanta domajnan Src-homologion (Shc), kaj fosfolipase Cγ (PLCγ) ) respektive. Shc-ligado komencas malsupren-signalajn kaskadojn kondukante finfine al la aktivigo de mitogen-aktivigitaj proteinoj kinase (MAPK) kaj fosfatidilinositol 3′-kinase (PI3K) vojoj. Stimulado de la MAPK-vojo inkluzivas aktivadon de eksterĉelaj signal-reguligitaj kinase (ERK), dum ligado de la ricevilo de insulina ricevilo (IRS) kondukas al rekrutado kaj aktivigo de PI3K kaj al la aktivigo de mallevitaj kinaseoj kiel ekzemple timoma viral proto-oncogeno (Akt) , ankaŭ konata kiel proteino kinase B (PKB). Fosforiligo kaj aktivigo de PLCγ kondukas al formado de inositol (1,4,5) trifosfato (IP₃) kaj diacilglicerolo (DAG) kaj al stimulado de proteino kinase C (PKC) kaj ĉela Ca²⁺ vojoj. Ĉi tiuj tri ĉefaj signalaj vojoj - PI3K, PLCγ, kaj MAPK / ERK - induktitaj de aktivigo de riceviloj de Trk estas ilustritaj en figuro 2. Interese, estas evidenteco de diferenca aktivigo de ĉi tiuj tri akvofaloj depende de la neŭrotrofino, ricevilo tipo kaj signala forto kaj daŭro implikita (vidu (Segal, 2003). La diferenca aktivigo de ĉi tiuj malsuprenirantaj vojoj ŝajnas precipe grava al drog-induktitaj ŝanĝoj en neurona morfologio kaj konduto, kiel estos detale en postaj sekcioj de ĉi tiu revizio.

 

figuro 2

Interĉelaj signalaj vojoj sube de neurotrofinoj

Kompare kun la vasta scio pri la konsekvencoj de receptoro de Trk-aktivado, multe malpli oni scias pri la rolo de signalado de p75NTR en neurotrofina funkcio. La aktivigo de la Trk-efikiloj ĝenerale kondukas al por-supervivaj kaj diferencaj signaloj, dum la aktivigo de p75NTR iniciatas ambaŭ por-postvivadon kaj por-mortan signaladon-akvofalojn. Surviva signalado tra la p75NTR postulas malsupren-nuklean faktoron kappa B (NFκB) kiu estas pensita esti nerekte pere de TNF (tumora nekrosi-faktoro) asociita ricevilo 4 / 6 (TRAF4 / 6) aŭ receptoro interaganta proteino 2 (RIP2) revizii vidi (Chao, 2003)). Kvankam neurotrofina signalado ebligas kompleksan varion de signaloj, kiuj dependas de la esprimo mastro de neurotrofinoj kaj riceviloj kaj prilaborado de la neŭrotrofinaj peptidoj, ĉi tiu revizio fokusas sur drog-induktitaj ŝanĝoj en neŭrotrofaj signalaj vojoj sube de BDNF.

3 Drug-induktitaj ŝanĝoj en BDNF en regionaj cerbaj rekompencoj

Ŝanĝoj en niveloj de BDNF-proteino kaj mRNA estis ekzamenitaj en multoblaj cerbaj regionoj post administrado de multaj klasoj de toksomaniaj substancoj. Stimulantoj produktas ĝeneraligitan, sed transigan, indukton de BDNF-proteino en la NAc, prefrontal-kortekso (PFC), VTA, kaj la centraj (CeA) kaj bazolateralaj (BLA) kernoj de la amigdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Ambaŭ kontingento kaj nekontingento (t.e. bestoj jugitaj al mem-administrantaj bestoj) kokaina administrado kaŭzas altajn nivelojn de BDNF-proteino en la NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). Same, longtempa retiro de ĝis 90 tagoj post mem-administrado de kokaino estas korelaciita kun pliigita proteino BDNF en la NAc, VTA, kaj amigdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), kaj estas fruaj evidentecoj, ke epigenetika regulado ĉe la bdnf geno povus esti implikita en mediacio de ĉi tiu persista indukto (Kumar et al., 2005).

Kvankam malpli multaj studoj estis faritaj por ekzameni BDNF-mRNA kaj proteinajn nivelojn post eksponiĝo al opiatoj, ŝajnas ke BDNF-niveloj estas reguligitaj de opiatoj en iuj rekompenc-rilataj cerbaj regionoj. Akra morfina administrado pliigas BDNF-mRNA-nivelojn en la NAc, median PFC (mPFC), VTA, kaj orbitofrontal-kortekso. En la VTA, kronika morfino, donita per subkutanaj (sc) enplantaĵoj, estas raportita esti neefika en ŝanĝo de BDNF mRNA-esprimo (Numan et al., 1998). Ĉi tio tamen kontrastas al ŝanĝoj en BDNF-proteino observitaj post kronika morfina traktado. Uzante pliigajn dozojn de intraperitoneala (ip) morfino, pruviĝis, ke la nombro de imunoreaktivaj ĉeloj de BDNF en la VTA malpliiĝas (Chu et al., 2007), sugestante malreguligon de BDNF-funkcio. Kvankam neniuj raportoj ekzamenis BDNF-esprimon en la hipokampo aŭ kaŭdato-putamen (CPu) post administrado de stimuliloj aŭ opiatoj, tiaj studoj estas garantiitaj ĉar fortaj morfologiaj ŝanĝoj estis observitaj en piramidaj neŭronoj de la hipokampa regiono CA3 kaj mezaj spinecaj neŭronoj (MSNoj). de la CPu sub ĉi tiuj kondiĉoj ((Robinson kaj Kolb, 2004); vidu tablo 1).

 

tablo 1

Morfologio induktita de drogoj

4 Drug-induktitaj ŝanĝoj en signaloj de BDNF-signaloj en cerbaj rekompencaj regionoj

Pluraj proteinoj en neŭrotrofin-signalaj akvofaloj montriĝis reguligitaj ene de la mezolimbia dopamina sistemo fare de opiatoj kaj stimuliloj; ĉi tiuj inkluzivas drogajn efikojn sur IRS-PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK, kaj NFκB-signalado (figuro 3). Stimulantoj draste pliigas ERK-fosforiladon en multaj cerbaj regionoj, inkluzive de la NAc, VTA, kaj PFC, post akra aŭ kronika administrado de drogoj (Jenab et al., 2005; Shi kaj McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Ĉi tiuj trovoj estas konformaj al stimulantaj induktitaj kreskoj de neŭrona branĉado kaj spina nombro, konsiderante la establitan rolon de Ras-ERK en neŭra kresko. La efikoj de opiatoj sur ERK-signalado estas malpli klaraj. Lastatempe, estis raportite, ke ERK-fosforilado malpliiĝas en la NAc (Muller kaj Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004), kaj VTA (nepublikigitaj rimarkoj) post kronika morfino, efiko kiu kongruas kun malpliigita neŭra branĉado vidita en ĉi tiuj regionoj ĉe animaloj dependantaj de morfino. Tamen, pli frua laboro de nia grupo kaj aliaj raportis pliigitan ERK-aktivecon, inkluzive de pliigita ERK-fosforilado kaj kataliza agado, en la VTA post kronika morfino (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Pluaj studoj necesas por determini la klarigon por ĉi tiuj diskretaj trovoj. Plue, gravas uzi multnombrajn alirojn por mezuri proteinan agadon por ke biokemiaj eventoj povu korelacii kun morfologiaj kaj kondutaj finoj. Ekzemple, inhibicio de ERK en VTA-dopaminaj neŭronoj ne influas ĉelgrandecon (Russo et al., 2007), tia ke estontaj studoj necesas por trakti la funkcian gravecon de drog-induktitaj ŝanĝoj en ERK-agado en ĉi tiu kaj aliaj cerbaj areoj kiel ili rilatas al toksomaniaj fenotipoj.

 

figuro 3

Adaptiĝoj en BDNF-signalaj akvofaloj asociitaj kun opia kaj stimulanta-induktita struktura plasto en la VTA-NAc-cirkvito

Pluraj lastatempaj raportoj montris, ke IRS-PI3K – Akt-signalado estas influita de drogoj de misuzo (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller kaj Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi kaj McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Kronika opia administrado malpliigas Akt-fosforiladon tiel en la NAc kiel en VTA (Muller kaj Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Ĉi tiuj biokemiaj ŝanĝoj respondas al malpliiĝanta neurona branĉado kaj dendrita densa vertebraro aŭ, en la kazo de VTA-dopaminaj neŭronoj, malpliigita ĉela korpa grandeco (Diana kaj aliaj, 2006; Robinson et al., 2002; Robinson kaj Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

La efikoj de stimuliloj sur IRS-PI3K – Akt signalado en ĉi tiuj regionoj estas malpli klaraj. Ekzemple, kronika kokaino pliigas PI3K-agadon en la ŝelo de NAc kaj malpliigas ĝian aktivecon en la kerno de NAc (Zhang et al., 2006). Ĉi tiuj datumoj kongruas kun antaŭa raporto montranta, ke kronika kokaino selektive pliigis BDNF-mRNA-nivelojn en la NAc-ŝelo kaj malkreskis TrKB-ricevilon mRNA en la NAc-kerno (Filip et al., 2006). Tiel, ŝelaj kaj kernaj diferencoj en PI3K-agado povus esti klarigitaj per diferenca suprenregulado de BDNF kaj TrKB per kokaino. Interese, kiam pli ĝenerala disekcio de striatumo estas uzata (inkluzive de NAc kaj CPu), oni pruvis, ke amfetamino malpliigas Akt-agadon en sinaptosomaj preparoj (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), kaj ni observis similajn efikojn de kronika kokaino en la NAc sen distingi inter kerno kaj ŝelo (Pulipparacharuvil et al., 2008). Aldone, ĉi tiuj studoj estas komplikitaj per la tempo-kurso uzita por studi ŝanĝojn de Akt-signalado, ĉar lastatempa laboro de McGinty kaj kolegoj sugestas, ke kronika amfetamino kaŭzas transiran kaj nuklean specifan ŝanĝon en Akt-fosforilado en striatumo (McGinty et al., 2008). En fruaj tempodaŭroj post amfetamina administrado ekzistas nukle-specifa kresko de Akt-fosforilado, tamen post du horoj Akt-fosforilado malpliiĝas, sugestante kompensan mekanismon por malŝalti ĉi tiun aktivecon. Kompreni la dinamikan rilaton inter stimuliloj kaj Akt-signalado estos grava por determini ĉu ĉi tiu signalvojo kondukas stimulitan-induktitan strukturan plastikecon en la NAc, kiel estas la kazo por opiatoj en la VTA (vidu Sekcion 6).

Alteraĵoj en la signaloj de PLCγ kaj NFκB en drog fitraktado ne estis tiel bone studitaj kiel ERK kaj Akt; tamen lastatempa laboro montras, ke ambaŭ vojoj estas reguligitaj per drogoj de misuzo. Kronika administrado de morfino pliigas totalajn nivelojn de PLCγ-proteino kaj ankaŭ nivelojn de ĝia aktivigita tirosina-fosforilata formo (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Plie, viral-mediata PLCγ-troa ekspreso en la VTA estis trovita pliigi ERK-aktivecon en ĉi tiu cerba regiono (Wolf et al., 2007), tiel imitante similan kreskon de ERK-agado vidita post kronika morfino en pli fruaj studoj (Berhow et al., 1996b). Supera ekspreso de PLCγ en la VTA ankaŭ reguligas opian rekompencon kaj rilatajn emociajn kondutojn, kun distingaj efikoj viditaj en rostral vs. caudal VTA (Bolanos et al., 2003). Same Graham kaj kolegoj (Graham et al., 2007) observis pliigitan fosforilacion de PLCγ en la NAc sekvantan akran, kronikan jugon, kaj kronikan mem-administritan kokainon, efikon kiu dependis de BDNF.

Pli frua studo de nia grupo montris, ke la NFκB-subunuoj p105, p65, kaj IκB estas pliigitaj en la NAc en respondo al kronika administrado de kokaino (Ang et al., 2001). Ĉi tio konformas al trovoj de kadeto kaj kolegoj (Asanuma kaj Kadeto, 1998), kiu pruvis, ke metamfetamino induktas ligon de NFκB en striaj regionoj. Konsiderante ke iuj el la drog-reguligitaj NFκB-proteinoj aktivigas signaladon de NFκB, dum aliaj malhelpas ĝin, ne estis certe de ĉi tiuj originalaj studoj ĉu la observitaj ŝanĝoj de proteino reflektas suman kreskon aŭ malkreskon en NFκB-signalado. Ni pli lastatempe solvis ĉi tiun demandon montrante, ke kronika administrado de kokaino reguligas NFκB-transkriptan agadon en la NAc, surbaze de trovoj en transgenaj raportistoj de NFκB-LacZ-musoj (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Pli lastatempaj evidentecoj rekte implicis la indukton de NFκB-signalado en la NAc en la strukturaj kaj kondutaj efikoj de kokaino (vidu Sekcion 6). Ĉi tiuj fruaj trovoj intrigas kaj garantias plian esploradon inkluzive de ekzameno de la efiko de opiatoj sur NFκB-signalado en cerbaj rekompencaj regionoj.

5 Struktiva plastikeco de drogoj induktita en regionoj de cerba rekompenco

La cirkvit-rekompenco-cirkvitoj evoluis por direkti onies rimedojn por akiri naturan rekompencon, sed ĉi tiu sistemo povas esti koruptita aŭ kaŝita de drogoj de misuzo. Ene de ĉi tiu cirkvito, struktura plastikeco estas ĝenerale karakterizita per ŝanĝita branĉado de dendrita aŭ arborigo kaj per ŝanĝoj en la denseco aŭ morfometrio de dendritaj spinoj. Kvankam la rekta konduta graveco de morfologiaj ŝanĝoj dependantaj de sperto ankoraŭ estas esplora, oni kredas, ke sinaptika funkcio estas determinita ne nur de la nombro, sed ankaŭ de la grandeco kaj formo de ĉiu individua spina kapo. Dum spinoj formiĝas, ili sendas maldikajn nematurajn strukturojn, kiuj alprenas ĉu malmolajn, multisinaptajn, filopodajn, aŭ branĉajn formojn (por revizio vidu (Bourne kaj Harris, 2007; Tada kaj Sheng, 2006). En la plenkreska cerbo, sub bazaj kondiĉoj, oni kalkulas, ke almenaŭ 10% de dornoj havas ĉi tiujn nematurajn formojn sugestante, ke plastikeco estas kontinua procezo dum la tuta vivo (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters kaj Kaiserman-Abramof, 1970). Ĉi tiuj strukturoj estas transiraj kaj povas formiĝi ene de horoj de stimulo kaj persistas tiel longe kiel kelkaj tagoj en vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Oni kredas, ke stabiligo de transira, nematura spino en pli daŭran, funkcian spinon okazas per aktiveco-dependa mekanismo (por revizio vidu (Tada kaj Sheng, 2006). Stimula protokoloj, kiuj induktas longperspektivan depresion (LTD), estas asociitaj kun ŝrumpado aŭ retiriĝo de dornoj de hipokampaj kaj kortikaj piramidaj neŭronoj (Nagerl et al., 2004; Okamoto kaj aliaj, 2004; Zhou et al., 2004), dum indukto de longtempa potenco (LTP) estas asociita kun la formado de novaj spinoj kaj pligrandigo de ekzistantaj dornoj (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto kaj aliaj, 2004). Je molekula nivelo, oni kredas, ke LTP kaj LTD iniciatas ŝanĝojn en signalaj vojoj kaj en la sintezo kaj lokalizo de proteinoj, kiuj eventuale ŝanĝas la polimerigon de actino por tuŝi la spinan maturiĝon kaj stabilecon kaj finfine produkti funkcian spinon (LTP) aŭ ektiro de ekzistanta spino (LTD) (por revizio vidu (Bourne kaj Harris, 2007; Tada kaj Sheng, 2006). Kiam stabiligo, dornoj fariĝas fungoformaj, havas pli grandajn postsinaptajn densecojn (Harris et al., 1992), kaj estis montritaj persisti dum monatoj (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Ĉi tiuj ŝanĝoj reflektas tre stabilan ĉelan eventon, kiu eble estos plaŭdiga klarigo por almenaŭ iuj el la longtempaj kondutaj ŝanĝoj asociitaj kun drogmanio.

Plej multaj klasoj de toksomaniaj substancoj, kiam ili estas administritaj kronike, ŝanĝas strukturan plastikecon en la cirkvitaj rekompencoj de la cerbo. Plej multaj el ĉi tiuj studoj estas korelaciaj kaj asocias strukturajn ŝanĝojn en specifaj cerbaj regionoj kun kondutisma fenotipo indika al toksomanio. Dum la pasinta jardeko, Robinson kaj kolegoj gvidis la manieron kompreni kiel drogoj pri misuzo reguligas strukturan plastikecon (por revizio vidu (Robinson kaj Kolb, 2004). Ekde ĉi tiuj originalaj observaĵoj, aliaj esploristoj pri drogoj aldonis al ĉi tiu kreskanta literaturo malkovri efikojn de specifaj klasoj de drogoj sur neurona morfologio. Kiel bildigite en tablo 1 kaj figuro 3, opiatoj kaj stimuliloj malsame efikas sur struktura plastikeco. Opiatoj pruviĝis malpliigi la nombron kaj kompleksecon de dendritaj spinoj sur NAc MSNoj kaj mPFC kaj hipokampo-piramidaj neŭronoj, kaj malpliigi la totalan soma grandecon de VTA dopaminergic-neŭronoj, sen efiko vidita sur ne-dopaminergiaj neŭronoj en ĉi tiu cerba regiono (Nestler, 1992; Robinson kaj Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Ĝis nun estas unu sola escepto al ĉi tiuj trovoj, kie oni raportis, ke morfino pliigas spinan nombron ĉe orbitofrontaj kortikaj neŭronoj (Robinson et al., 2002). Kontraste al opiatoj, montriĝis, ke stimuliloj kiel amfetamino kaj kokaino konstante pliigas dendritajn spinojn kaj komplikecon en NAc MSNs, VTA dopaminergic-neŭronoj, kaj PFC-neŭronaj neŭronoj, sen raportoj pri malpliigita struktura plasteco (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson kaj Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Kvankam la molekulaj mekanismoj sube de signalado de neŭrotrofaj faktoroj, kiuj estas sub ĉi tiuj ŝanĝoj, estas malbone komprenitaj, multaj el ĉi tiuj strukturaj ŝanĝoj estas akompanataj de ŝanĝoj en niveloj aŭ aktivecoj de proteinoj bone konataj por reguligi la neuronal citoskeleton. Ĉi tiuj inkluzivas, sed ne limiĝas al, drog-induktitaj ŝanĝoj en mikrotubul-asociitaj proteinoj 2 (MAP2), neŭrofilamentaj proteinoj, aktiveco-reguligita citoskeleta asociita proteino (Arko), LIM-kinase (LIMK), miocita faktoro de plibonigo 2 (MEF2) , ciklin-dependa kinase s5 (Cdk5), postsinaptika denseco 95 (PSD95), kaj cofilino, same kiel ŝanĝoj en aktina biciklado, en la NAc aŭ aliaj cerbaj rekompencaj regionoj (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Ĉar multaj el la biokemiaj ŝanĝoj induktitaj de stimuliloj kaj morfino estas similaj, ĝi estos grave identigi distingajn genojn de opi-kaj stimuli-reguligitaj genoj rilataj al dendrita funkcio, ĉar ili eble havos komprenon pri la ĝenerale kontraŭaj efikoj de opio kaj stimuliloj sur neurotrofaj. faktoro-dependa struktura plasteco.

La kontraŭaj morfologiaj ŝanĝoj induktitaj de opiatoj kaj stimuliloj en cerbaj rekompencaj regionoj estas paradokse, ĉar la du drogoj kaŭzas kondutajn fenotipojn tre similajn. Ekzemple, specifaj kuracaj reĝimoj de opiatoj kaj stimuliloj, kiuj ambaŭ rezultigas lokomotivan sentivigon kaj similajn padronojn de eskalado de drog-mem-administrado, kaŭzas kontraŭajn ŝanĝojn en dendrita spina denseco en la NAc (Robinson kaj Kolb, 2004). Tiel, se ĉi tiuj morfologiaj ŝanĝoj estas gravaj mediatoj de toksomanio, ĉu ili devas havi dudirektajn proprietojn, per kio ŝanĝo de bazlinio en ambaŭ direktoj produktas la saman kondutan fenotipon, aŭ ili mezuras apartajn kondutajn aŭ aliajn fenotipojn ne kaptitajn per la eksperimentaj iloj . Aldone, ĉi tiuj trovoj devas esti konsiderataj en la kunteksto de la drogadministra paradigmo en demando. Ekzemple, en niaj studoj, bestoj ricevas altajn dozon de subkutanaj morfino, senĉese liberigitaj de pelvaj enplantaĵoj, paradigmo pli konforma al opia toleremo kaj dependeco. Kontraŭe, la plej multaj stimulaj paradigmoj uzas unufoje plurfoje ĉiutagajn injektojn de la drogo, kio permesas, ke la niveloj de sango pintas kaj revenas al la bazlinio antaŭ la sekva administrado, paradigmoj pli konformaj al la sensibilizado de drogoj. Skemo de opia kaj stimula uzo de homoj povas vaste ŝanĝi de homo al persono. Tial estontaj studoj bezonos trakti la kondutan gravecon de morfologiaj ŝanĝoj induktitaj de drogoj en regionaj cerbaj rekompencoj en la kunteksto de paradigmoj pri dozo kaj administrado de drogoj, kiuj spegulas vidindaĵojn viditajn ĉe homoj.

6 Rolo de BDNF kaj ĝiaj signalaj akvofaloj en drog-induktita struktura kaj konduta plastikeco

Ŝanĝoj en signalado de kreskfaktoroj estas hipotezitaj kiel ĉefa faktoro influanta la strukturan kaj kondutan plastikecon ligitan kun drogmanio. Homaj studoj estas limigitaj. Ŝanĝoj induktitaj de drogoj en serumo BDNF estis observitaj ĉe homoj toksomaniuloj al kokaino, amfetamino, alkoholo aŭ opiatoj (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), tamen la fonto de ĉi tiu BDNF, kaj la graveco de ĉi tiuj ŝanĝoj al la apero kaj konservado de toksomanio restis neklaraj. Estus interese en estontaj studoj ekzameni BDNF kaj ĝiajn signalajn vojojn en homa postmortema cerba histo.

Dum la pasinta jardeko, laboro en ronĝuloj establis la influon de BDNF sur diversaj fazoj de la toksomania procezo. Fruaj studoj montris, ke loka infuzado de BDNF en la VTA aŭ NAc pliigas lokomotorajn kaj rekompencajn respondojn al kokaino, dum tutmonda perdo de BDNF praktikas la kontraŭajn efikojn (Salono et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Pli lastatempa laboro montris, ke kokaina administrado pliigas signaladon de BDNF en la NAc (Graham et al., 2007). Krome, intra-NAc-infuzaĵo de BDNF potencigas mem-administradon de kokaino kaj serĉadon de kokaino kaj reaperado, dum infuzaĵo de antikorpoj kontraŭ BDNF, aŭ loka frapado de la bdnf geno en la NAc (atingita per viral-esprimo de Cre recominase en floxed BDNF-musoj), blokas ĉi tiujn kondutojn. Surbaze de ĉi tiuj studoj, Graham kaj kolegoj (2007) konkludis, ke liberigo de BDNF en la NAc dum iniciatado de kokain-memadministrado estas necesa ero de la toksomania procezo.

Ĉi tiuj datumoj subtenas la vidon, ke BDNF estas kandidata molekulo por mediacii la strukturajn ŝanĝojn en NAc-neŭronoj produktitaj de kronika ekspozicio al kokaino aŭ aliaj stimuliloj. Laŭ ĉi tiu hipotezo, stimulilo-induktitaj kreskoj de BDNF-signalado en la NAc induktus kreskon de dendrita arborigo de NAc-neŭronoj, kio subfosus sentivajn kondutajn respondojn al la stimuliloj same kiel fortajn drog-rilatajn memorojn esencajn por revanĉo kaj toksomanio. Konsekvenca kun ĉi tiu hipotezo estas trovoj de kulturitaj hipokampaj neŭronoj, kie estis montrite, ke BDNF-sekrecio induktas proteinan sintezon-pligrandigon de individuaj dendritaj spinoj (Tanaka et al., 2008b). La malforto de ĉi tiu hipotezo estas, ke ne estis rekta eksperimenta evidenteco, ke plibonigo de dendritaj spinoj de NAc-neŭronoj per si estas necesa aŭ sufiĉa por sentivigitaj respondoj al drogoj. Fakte, ekzistas datumoj, kiuj sugestas pli kompleksan rilaton inter la du fenomenoj: inhibicio de Cdk5 en la NAc blokas la kapablon de kokaino pliigi dendritajn spinojn sur NAc-neŭronoj, malgraŭ tio, ke tia inhibicio potencigas lokomotorajn kaj rekompencajn respondojn al kokaino (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Klare necesas plia laboro por studi la rilaton inter ĉi tiu struktura kaj konduta plastikeco.

Alia grava indico de ĉi tiu hipotezo estas, ke ŝanĝoj en BDNF-signalado povas produkti profunde malsamajn efikojn sur neurona morfologio kaj konduto depende de la cerba regiono ekzamenita. Lastatempaj raportoj desegnis klarajn distingojn inter BDNF-funkcio en la hipokampo kontraŭ VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): BDNF-infuzaĵoj en la hipokampo similas al kontraŭprepressaj, dum infuzaĵoj de BDNF en la VTA aŭ NAc produktas efikojn prodepresantajn. Similaj ŝablonoj aperas en la toksomanio. Notinde, pliigita BDNF en la NAc plibonigas kondutojn induktitajn de kokaino (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), dum en la PFC BDNF subpremas ĉi tiujn samajn kondutojn (Berglind et al., 2007). Ne mirinde, ke la indukto de BDNF per kokaino ankaŭ estas diferenca reguligita en ĉi tiuj du cerbaj regionoj, ŝablono kiu pli substrekas la kondutajn diferencojn (Fumagalli et al., 2007).

Prepara pruvo implikis NFκB-signaladon en la reguligo de kokain-induktita struktura kaj kondutisma plasticeco. Kvankam la rekta mekanismo per kiu ĉi tiuj ŝanĝoj okazas estas nekonata, antaŭa laboro montris, ke la p75NTR, kiu estas supren de NFκB, estas lokalizita ĉe la sinapso kaj ke p75NTR-aktivigo de BDNF estas necesa por LTD. Kvankam BDNF-TrkB-interagoj estis amplekse studitaj pri droguzado, ĉi tiuj datumoj sugestas alternativan vojon tra NFκB, kiu garantias plian esploron. En konekto kun ĉi tiu hipotezo, ni lastatempe observis, ke viral-media troa ekspreso de reganta negativa antagonisto de la NFκB-vojo en la NAc malhelpas la kapablon de kronika kokaino pliigi la densecon de dendritaj spinoj sur NAc MSNs. Tia inhibicio de NFκB-signalado ankaŭ malakceptas sentivigon al la rekompencaj efikoj de kokaino (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Ĉi tiuj datumoj, male al la situacio por Cdk5 citita pli supre, subtenas ligon inter pliigita dendrita arborigo kaj kondutisma sentivigo al kokaino, plue emfazante la kompleksecon de ĉi tiuj fenomenoj kaj la bezonon de plia studo.

Kvankam limigita laboro traktis la gravecon de neurotrofa faktoro signalanta en opia-induktitaj kondutoj, laboro de nia laboratorio malkovris rolon por BDNF kaj la malsupreniĝa vojo IRS2-PI3K-Akt en la regulado de VTA dopaminergika ĉela grandeco kaj posta rekompenca toleremo (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Specife, kronika opia administrado en ronĝuloj produktas staton de rekompenco-toleremo kaj fizika dependeco dum relative fruaj periodoj de retiriĝo, kiu laŭdire kontribuas al eskalado de drog-prenanta konduto. Fruaj eksperimentoj trovis, ke intra-VTA infuzaĵo de BDNF malhelpas la induktitan morfinon de VTA-neŭtona grandeco (Sklair-Tavron et al., 1996). Pli lastatempe, ni montris, ke la templinio de rekompenca toleremo, mezurita de kondiĉita loko prefero, paralelas la templinion de reduktita dopaminergia ĉela grandeco kaj ke ĉi tiuj fenomenoj estas mediaciitaj per signaloj de BDNF-akvofaloj (Russo et al., 2007). Kiel menciite antaŭe, la biokemiaj signalaj vojoj en la VTA, kiuj estas malsupren de BDNF kaj TrKB-ricevilo, estas diferencaj reguligitaj per kronika morfino: morfino aktivigas PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), malpliigas aktivecon de la vojo IRS – PI3K – Akt (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999), kaj produktas ŝanĝiĝantajn efikojn al ERK (vidu supre). Konsiderante lastatempajn evidentecojn, ke Akt reguligas la grandecon de multaj ĉelaj tipoj en la centra nerva sistemo (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), ni utiligis viralajn transigajn genajn teknikojn por rekte montri, ke morfino produktas rekompencan toleremon per inhibicio de la vojo IRS2 – PI3K – Akt kaj reduktita grandeco de VTA-dopaminaj neŭronoj. Ĉi tiuj efikoj ne estis observitaj per ŝanĝo de signalado ERK aŭ PLCγ, denove notante la gravecon de IRS-PI3K – Akt signalado por ĉi tiu fenomeno. Estontaj studoj traktos la gravecon de BDNF kaj IRS-PI3K – Akt-vojoj en la eskalado de opia memadministrado, pli klinike grava paradigmo por mezuri toksomanion. Pli granda kompreno pri la supraj ŝanĝoj en neurotrofaj faktoroj aŭ iliaj riceviloj kaj malsuprenfluaj celoj de Akt traktos la specifajn mekanismojn de opia rekompenco-toleremo en modeloj de toksomanio. Plie, estos grave kompreni la rolon de signalado de BDNF en la regulado de VTA-funkcio en kunteksto de neŭra cirkvito. Tiurilate, estas interese noti tion Pu et al. (2006) montris, ke post retiriĝo de ripetita kokaino, ekscitaj sinapsoj al dopaminaj neŭronoj en la VTA pli respondas al potencigo per malfortaj presinaptaj stimuloj, efiko postulanta endogenan signaladon de BDNF-TrkB.

7 Rolo de aliaj neŭrotrofaj faktoroj en struktura kaj kondutisma plastikeco induktita de drogoj

Dum ĉi-supra diskuto temigas BDNF kaj ĝiajn signalajn akvofalojn, estas evidenteco, ke pluraj aliaj neurotrofaj faktoroj kaj iliaj malsuprenirantaj signalaj vojoj ankaŭ influas kondutajn aŭ biokemiajn respondojn al drogoj de misuzo. NT3, kiel BDNF, pruviĝis antaŭenigi sentivajn respondojn al kokaino je la nivelo de la VTA (Pierce kaj Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Kronika administrado de morfino aŭ kokaino supren-reguligas glialan ĉel-derivitan neurotrofan faktoron (GDNF) signaladon en la VTA-NAc-cirkvito, kiu siavice nutras kaj subpremas la kondutajn efikojn de ĉi tiuj drogoj de misuzo (Messer et al., 2000). Amfetamino induktas bazan kreskon de fibroblasto (bFGF) en la VTA-NAc-cirkvito kaj bFGF-frapaj musoj havas malakceptan respondon al lokomotora sento induktita de ripetaj amfetaminaj injektoj (Flores et al., 2000; Flores kaj Stewart, 2000). La citokina, cilia neurotrofa faktoro (CNTF), administrita rekte en la VTA, plibonigas la kapablon de kokaino indiki biokemiajn adaptojn en ĉi tiu cerba regiono; kokaino pliigas interĉelajn signalajn akvofalojn tra Janus kinase (JAK) kaj signalajn transduktilojn kaj aktivigilojn de transskribado (STAToj), efikon potencitan de akra infuzaĵo de CNTF (Berhow et al., 1996a). Ankaŭ estas evidenteco, ke kronika morfino ŝanĝas nivelojn de insulin-simila kreska faktoro 1 (IGF1) en la VTA kaj aliaj cerbaj regionoj (Beitner-Johnson et al., 1992). Ĉi tiuj izolitaj trovoj indikas, ke diversa aro de neurotrofaj mekanismoj kontrolas VTA-NAc-funkcion por reguligi plastikecon al drogoj de misuzo laŭ kompleksaj manieroj kaj emfazas la bezonon de multe da estontaj esploroj en ĉi tiu areo.

8. Konkludoj

Dum la pasinta jardeko, ni vastigis nian komprenon pri kiel drogoj de misuzo reguligas neŭrotrofajn signalajn vojojn kaj morfologion de diversaj neŭronaj loĝantaroj tra la cerba rekompenco. Lastatempaj progresoj en viral-geno-translokigo permesas manipuladojn de specifaj malsuprenirantaj neŭrotrofaj signalaj proteinoj ene de donita cerba regiono de intereso de plene evoluintaj plenkreskaj bestoj por studi la rilatojn inter drogaj misuzoj, neurona morfologio kaj kondutisma plastikeco. Kun novaj bicistronaj viralaj vektoroj, eblas esprimi proteinon, kiu manipulas neŭrotrofajn signalajn vojojn same kiel fluoreskan proteinon por bildigi neŭronan morfologion (Clark et al., 2002). Tiel, kun plibonigitaj imunohistokemiaj teknikoj por etikedi specifajn neŭronajn populaciojn, eblas taksi morfologiajn ŝanĝojn induktitajn de drogoj kaj asociitajn biokemiajn adaptojn en neurotrofa signalado en specifa maniero de ĉelo, kaj tial liveras kernajn informojn por regulado de drogoj de heterogena cerbo. rekompencas regionojn. Uzante multidisciplinajn alirojn kun kondutaj, fiziologiaj, biokemiaj kaj morfologiaj finoj, estos pli kaj pli eble difini la mekanismojn de toksomanio kun multe pli granda precizeco, inkluzive de la preciza rolo de neŭrotrofia faktoro signalanta en sperto-dependa plastikeco kaj la toksomania procezo. Ĉi tiu scio povas konduki al la disvolviĝo de novaj medicinaj intervenoj por normaligi la maladaptan plastikecon induktitan de drogoj de misuzo en cerbaj rekompencaj regionoj kaj tiel inversigi la toksomanian procezon en homoj.

Piednotoj

Referencoj