Pretracia Cortika cirkvito por depresio kaj angoro-rilataj kondutoj interrompitaj de Cholecystokinin: Rolo de ΔFosB (2014)

J Neŭroscio. 2014 Mar 12; 34 (11): 3878 – 3887.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014

PMCID: PMC3951691

Vincent Vialou,^1,^6,^7,⁸ Rozario C. Bagot,¹ Michael E. Cahill,¹ Deveroux Ferguson,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ kaj Eric J. Nestler¹

Informo de aŭtoro ► Artikoloj de artikoloj ► Kopirajto kaj Permesila informo ►

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

abstrakta

Malpliiĝanta mez-prefrontal-kortekso (mPFC) neŭrona aktiveco estas asociita kun socia malvenko-induktita depresio- kaj angor-similaj kondutoj en musoj. Tamen, la molekulaj mekanismoj sub la malpliiĝinta mPFC-aktiveco kaj ĝia prodepresa rolo restas nekonataj. Ni montras ĉi tie ke indukto de la transskriba faktoro ΔFosB en mPFC, specife en la prelimbika (PrL) areo, mediacias susceptibilidad al streso. ΔFosB-indukto en PrL okazis selektive en susceptibles musoj post kronika socia malvenko-streso, kaj troekspreso de ΔFosB en ĉi tiu regiono, sed ne en la proksima infralimbia (IL) areo, plibonigita streĉa susceptibilidad. ΔFosB produktis ĉi tiujn efikojn parte per indukto de la cholecystokinin (CCK) -B-ricevilo: CCKB-blokado en mPFC indu elteneman fenotipon, dum CCK-administrado en mPFC imitas la ansiogenajn kaj deprimo-similajn efikojn de socia streso. Ni antaŭe trovis, ke optogenetika stimulado de neŭronoj de mPFC en susceptibles musoj renversas plurajn kondutajn anormalojn viditajn post kronika socia malvenko-streso. Tial ni hipotezis, ke optogenetika stimulado de kortikaj projekcioj savos la patologiajn efikojn de CCK en mPFC. Post CCK-infuzaĵo en mPFC, ni optogenetike stimulis mPFC-projekciojn al bazolateral amigdalo aŭ kerno accumbens, du subkortikajn strukturojn implikitajn en humoro-regulado. Stimulado de kortikoamigdaj projekcioj blokis la ansiogenan efikon de CCK, kvankam neniu efiko estis observita sur aliaj simptomoj de socia malvenko. Al la inversa, stimulo de korticoakombinaj projektoj renversis la socian evitadon de CCK-induktita kaj sukerajn preferojn, sed ne ansiogenajn similajn efikojn. Kune, ĉi tiuj rezultoj indikas, ke sociaj streĉ-induktaj kondutaj deficitoj estas mediaciitaj parte per molekulaj adaptoj en mPFC implikantaj ΔFosB kaj CCK per kortikaj projekcioj al distinga subkortika celo.s.

Ŝlosilvortoj: akuzoj, amigdala, angoro, CCK, depresio, mPFC

Enkonduko

Pluraj anatomie kaj funkcie interligitaj limbaj cerbaj regionoj, inkluzive de medial antaŭfrontal-kortekso (mPFC), hipokampo, amigdala, kaj kerno accumbens (NAc), estas implikitaj en mediaciaj ŝlosilaj simptomoj de depresio kaj angoro (Bremner, 1999; Drevets, 2001; Keedwell et al., 2005; Mayberg et al., 2005; Bremner, 2006, 2007; Kriŝnan kaj Nestler, 2008; Feder et al., 2009). Ekzemple, la foresto de kortika reago al amigdala estas korelaciita kun disforaj emocioj kaj revenas al normalaj niveloj post sukcesa kuracado. La antidepresivaj efikoj de profunda cerba stimulado de subgenua cingula kortekso, areo de mPFC, estas asociitaj kun restarigo de kaj kortika kaj subkortika cerba aktiveco al normalaj niveloj (Mayberg et al., 2005; Nahas et al., 2010). Simile, profunda cerba stimulado de NAc estas antidepresiva kaj ansiolitika kaj korelacias kun ŝanĝita metabolo en NAc, amigdala kaj mPFC (Schlaepfer et al., 2008; Bewernick et al., 2010; Grubert et al., 2011). Ĉi tiuj datumoj subtenas neŭrajn retajn hipotezojn de malordaj malordoj, en kiuj antidepresaj traktadoj, sendepende de mekanismoj, normaligas agadon en kaj nedetruaj kortikaj kaj overataj subkortikaj cirkvitojKennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2005; Kennedy kaj Giacobbe, 2007; Fales et al., 2008; Fales et al., 2009; Leistedt kaj Linkowski, 2013).

Bestaj modeloj implikantaj kronikan ekspozicion al fizika aŭ psikologia streĉado malhelpas la strukturon kaj funkcion de neŭronoj en mPFC (Radley et al., 2006), amigdala (Akirav kaj Maroun, 2007), hipokampo (Surget et al., 2011), kaj NAc (Vialou et al., 2010; Christoffel et al., 2011). Kronika socia malvenko-streso, etologie valida modelo de depresio (Berton et al., 2006), malpliigas mPFC-neuronal aktiveco kiel inferite de reduktita esprimo de Zif268 kaj c-Fos (Covington et al., 2005; Covington et al., 2010). Plue, optogenetika stimulado de mPFC revertas ĉi tiujn deficitojn kaj praktikas antidepresivajn efikojn (Covington et al., 2010), konfirmante la gravecon de mPFC en humoro-rilataj fenomenoj. Tli ronĝulo mPFC, kiel en primatoj, regas emocian konduton parte per projekcioj al bazolateral amigdala (BLA) kaj NAc (Vogt et al., 1992; Barbas kaj Blatt, 1995; Heidbreder kaj Groenewegen, 2003). Tamen, la molekulaj mekanismoj kiuj mediacias ĉi tiun rolon de mPFC restas nekonataj.

La aktuala studo centris komence sur ΔFosB, stabila transskriba faktoro, kiu estas induktita en NAc per kronika socia malvenko-streso, kie ĝi kontraŭas la susceptibilidad al streso (Vialou et al., 2010). Ni realigis cerb-larĝan mapadon de ΔFosB-indukto post malvenka streso kaj trovis, simile al pli fruaj studoj (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann kaj Herkenham, 2011), fortika indukto en mPFC. Surprize, ni trovis, ke tia ΔFosB-indukto en mPFC antaŭenigas streĉan susceptibilidad. Ni identigis la cholecystokinin (CCK) -B-ricevilon kiel molekula celo de ΔFosB en mPFC, kie CCKergic-neurotransmisio estis implikita en kaj ansiaj kaj depresogenaj efikoj de socia streso (Becker et al., 2001, 2008). Ni trovis, ke CCK-agado en mPFC estas ambaŭ necesa kaj sufiĉa por la angoroj kaj depresio-similaj efikoj de socia streso. Plie, per optogenetikaj aliroj, ni pruvas specifajn agojn de CCK en mPFC-cirkvitoj: CCK en mPFC-BLA-projekcioj mediacias maltrankvilajn simptomojn, dum CCK en mPFC-NAc-projekcioj mediacias simptomojn de depresio.

Materialoj kaj metodoj

Eksperimento 1: cerb-larĝa mapado de ΔFosB-indukto per kronika socia malvenko-streso.

Ok-semajnaj maljunaj C57BL / 6J viraj musoj estis submetitaj al kronika socia malvenko-streso dum 10 sinsekvaj tagoj kiel priskribite antaŭe (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010) (vidu tablo 1; Figo. 1A). Mallonge, ĉiu muso estis eksponita al nekonata, agresema maskla CD1 emerita bredisto muso dum 5-min ĉiutage. Post rekta interagado kun la CD1-agresanto (5 min), bestoj estis lokitaj en apuda kupeo de la sama kaĝo por la sekva 24 h kun sensa, sed ne fizika kontakto. Kontrola bestoj estis loĝigitaj en ekvivalentaj kaĝoj sed kun membroj de la sama streĉo. Sociaj interagadotestoj estis faritaj 24 h post la fina tago de malvenko. Socia evitado al nekonata vira muso CD1 estis taksita laŭ eldonitaj protokoloj. La tempo pasita en la "interaga zono" (8-cm-larĝa koridoro ĉirkaŭanta la kaĝon) estis mezurita. Segregado de venkitaj musoj en subtileblajn kaj eltenemajn subpopulaciojn estis farita kiel priskribite antaŭe (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Ĉar la plimulto de kontrolaj musoj pasigas pli da tempo interrilatante kun socia celo ol kun malplena cela ĉemetaĵo, interagadproporcio de 100 (egala tempo pasigita en la interaga zono en la ĉeesto kontraŭ foresto de socia celo) estas uzata kiel detranĉo: musoj kun poentaroj <100 estas etikeditaj kiel "akceptemaj", kaj tiuj kun poentaroj ≥100 kiel "rezistemaj." Ampleksaj kondutaj, biokemiaj kaj elektrofiziologiaj analizoj subtenas la validecon de ĉi tiuj apartaj susceptibles kaj fortikaj subpopulacioj (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).

Meza nombro (± SEM) de FosB-imunoreaktivaj kernoj po mm² en cerbaj areoj de kontrolo, susceptibles, kaj rezistemaj musoj 24 h post kronika (10 d) socia malvenko-streso

Figuro 1.

ΔFosB-indukto en mPFC antaŭenigas susceptibilidad al streso. A, Reprezentaj fotomikrografoj de immFosB-imunohistokemio en mPFC 24 h post la lasta el 10-epizodoj pri socia malvenko. B, Indukto de ΔFosB ne okazas en GABAergic ...

Ĝuste post la socia interaga testo, musoj estis anestezitaj kaj perfuzitaj intrakardie kun 4% paraformaldehido / PBS. Ĉelkalkuloj por ΔFosB⁺ neŭronoj en NAc estis faritaj kiel priskribite antaŭe (Vialou et al., 2010). Cerboj estis krioprotektitaj kun 30% sukroza kaj koronaj sekcioj (30 μm) estis tranĉitaj sur glacia mikrotomo kaj pretigitaj por imunohistokemio. Senpagaj flotaj sekcioj estis preincubitaj en blokan bufron enhavantan 0.3% Triton kaj 3% normalan kaprinan serumon. ΔFosB estis detektita uzante antiklajn antikorpajn kuniklajn antikvojn levitajn kontraŭ la N-fina porcio de la proteino (1 / 1000 Santa Cruz Biotechnology, katalogo # sc-48) en la sama bufro, poste prilaborita kun biotinilitaj kaprinaj kontraŭ-rabaj IgG-antikorpoj kaj avidin-biotino peroksidasa kompleksa metodo kun DAB kiel substrato (Vetoraj Laboratorioj). Diaminobenzidin-kovotempoj estis konstantaj por ĉiuj kondiĉoj (100-oj). Tranĉaĵoj estis muntitaj, senhidratigitaj kaj kovritaj. ImmunFosB-imunopozitivaj ĉeloj montris specifan brunan makuladon en la kerno kaj estis kvantigitaj de observanto blinda ĝis la kuracaj kondiĉoj uzante mikroskopon (20 × pligrandiĝo). Tri elektitaj cerbaj sekcioj ĉirkaŭ ĉiu cerba areo estis elektitaj per muso por kvantigo. Anatomia apartigo de ĉiu cerba regiono estis farita komparante la sekcion kun la musa atlaso de la musa Paxinos. Kondiĉoj por imunohistokemio estis optimumigitaj por redukti fonajn nivelojn al la minimumo permesante la ĝustan identigon de ΔFosB-pozitivaj ĉeloj. Mezvaloroj estis kalkulitaj por ĉiu besto kaj konsiderataj kiel individua observado por statistika analizo. Kvankam la antikorpo uzita rekonas kaj ΔFosB kaj plenlongan FosB, ni scias per Western blotting, ke nur ΔFosB estas detektebla en la kondiĉoj studitaj (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010).

Eksperimento 2: identigo de neŭtrona fenotipo ΔFosB-induktita de socia streĉo en mPFC.

Por ekzameni esprimon de ΔFosB en kortikaj GABAergic-neŭronoj, ni uzis histojn de GAD2-tdTomato-musoj eksponitaj al kronika socia malvenko-streso kaj makulitaj de ΔFosB kiel priskribite supre (vidu Figo. 1B). Musoj estis generitaj per bredado de knin GAD2-Cre-musoj (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; JAX-numero 010802) (Taniguchi et al., 2011) kun (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX-akcia numero 007908) kiuj portas floxed-haltan kontrolitan tdTomato (varianto RFP).

Eksperimento 3: kondutaj efikoj de ΔFosB-troekspreso en la kortekso prelimbic (PrL) kaj infralimbic (IL).

Stereotaksa kirurgio estis farita sur plenkreskaj viraj musoj (8-semajnoj) por injekti HSV-ΔFosB-GFP aŭ HSV-GFP en la PrL aŭ IL-regionoj de mPFC. Mallonge, musoj estis anestezitaj uzante miksaĵon de ketamina (10 mg / kg) kaj xilazino (1 mg / kg), kaj la sekvaj stereotaksaj koordinatoj estis uzataj por viral liverado por PrL: 1.8 mm (antaŭa / posta), 0.65 mm (lateralaj) ), −2.2 mm (dorsala / ventrala); kaj por IL: 1.9 mm (antaŭa / posta), 0.75 mm (flanka), −2.8 mm (dorsala / ventrala) je angulo de 10 ° de la mezlinio (relative al bregma). Entute 0.5 µl da purigita viruso estis liveritaj bilateralmente dum 5-min periodo (0.1 μl / min) sekvita per 5 min da ripozo. Viralaj injektaj lokoj estis konfirmitaj uzante normajn histologiajn metodojn (vidu Figo. 1C). Kvankam ne eblas selekte celi PrL kontraŭ IL en musoj kun perfekta precizeco, la datumoj en figuro 1C ilustru ke estas tre fareble celi ĉefe regionon aŭ la alian. Efektive, la distingaj kondutaj efikoj akiritaj de celado de la du regionoj (vidu Rezultojn) substrekas ĉi tiun alproksimiĝon. La unua loto de musoj estis uzata ekskluzive en submaxima socia malvenko-eksperimento (vidu Figo. 1D). Tri tagojn post kirurgio, musoj estis submetitaj al du sinsekvaj malvenkoj en la sama tago kaj poste testis pri socia interagado 24 h poste. Ĉi tiu submaxima malvenka procedo estis validita antaŭe por riveli pri prospektiveblaj fenotipoj sekvantaj genetikajn manipuladojn (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Dua varo de musoj estis uzata por testi pri bazaj angoroj kaj deprim-similaj kondutoj Figo. 1E – J). Tagon post la kirurgio, musoj estis kutimigitaj kun 1% (w / v) sukrosa solvo. La sekvan tagon, musoj povis elekti inter akvo-botelo kaj 1% sukrosa solva botelo, interŝanĝitaj ĉiutage. La konsumado de sukura solvaĵo por 24 h estis mezurita dum la kvara kaj kvina tago post kirurgio kaj esprimita kiel procento de la tuta kvanto de likvaĵo ingestita. Musoj estis provitaj en la subĉiela kampo (tago 3), pliigita labirinto (tago 4), socia interago (tago 5 matene), kaj devigita naĝi (tago 5 posttagmeze) provoj bazitaj sur eldonitaj protokoloj (Vialou et al., 2010). Ni konstatis, ke kun ĉi tiu ordo de provoj, rezultoj de postaj provoj ne influas antaŭajn (Krishnan et al., 2007). La aktiveco de musoj en la malferma kampo estis registrita dum 5 min uzante videoludan sistemon (Ethovision) en ruĝaj lumaj kondiĉoj. La levita plusa labirinto konsistis el du rektaj interkruciĝaj kursoj poziciigitaj 60 cm super la planko kaj dividitaj en du malfermajn kaj du ĉirkaŭmetitajn brakojn. Musoj estis individue metitaj en la centron de la labirinto kaj rajtis libere esplori ĉiun brakon por periodo de 5-min. En la subĉielaj kaj altaj plusaj testoj, la tempo pasita en la centro kaj malfermitaj brakoj respektive estis uzata kiel inversa indico de maltrankvilaj respondoj. Unu-tago devigita naĝanta testo estis farita por periodo de 5-min. Pliigita tempo de senmoveco dum la devigita naĝotesto estis interpretita kiel prodepresio-simila konduto. Ĉi tiu taga 1-tago estis uzata vaste en musoj kaj validigita kiel mezuro de prognoza valideco, en tio, ke antidepresaj drogoj reduktas senmovecajn tempojn.

Fine, aparta grupo de musoj estis injektita intra-mOFC kun HSV-ΔFosB kaj testita pri socia interagado post submaxima malvenko (vidu Figo. 1K).

Vektoroj de HSV estis akiritaj de Rachael Neve (Masaĉuseca Instituto pri Teknologio). La genoj de intereso (ΔFosB kaj GFP) estas sub iniciatinto de CMV. Ĉi tiuj vektoroj estis vaste validigitaj en antaŭaj publikaĵoj (ekz. Maze et al., 2010).

Eksperimento 4: efikoj de kronika socia streso sur niveloj de riceviloj de CCKB en mPFC.

Je 24 h post la socia interaga testo, cerbo estis rapide forigita kaj seria tranĉita, kaj mPFC estis rapide disetita kaj frostita sur seka glacio. Figo. 2A,B). RNA-izolado, qPCR, kaj datuma analizo estis farita kiel priskribite antaŭe (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). RNA estis izolita per TriZol-reagento (Invitrogen) kaj plue purigita per RNAeasy-mikro-kitoj de QIAGEN. Ĉiuj RNA-specimenoj estis determinitaj havi 260 / 280 kaj 260 / 230-valorojn ≥1.8. Reversa transskribo estis farita per iScript (Bio-Rad). qPCR uzanta SYBR Green (Quanta) estis farita kun Aplikata Biosistemoj 7900HT RT PCR-sistemo kun la sekvaj ciklaj parametroj: 2 min ĉe 95 ° C; 40-cikloj de 95 ° C por 15 s, 59 ° C por 30 s, kaj 72 ° C por 33 s; kaj gradigita hejtado al 95 ° C por generi disociajn kurbojn por konfirmo de unuopaj PCR-produktoj. Datumoj estis analizitaj komparante C_t valoroj de la kuracada kondiĉo (susceptible aŭ rezistema kontraŭ kontrolaj musoj, aŭ HSV-ΔFosB vs HSV-GFP) kun la ΔΔC_t metodo (Tsankova et al., 2006). qPCR-primiloj estas kiel sekvas: osFosB, antaŭen, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT kaj reverso, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, antaŭen, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC kaj reverso, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, antaŭen, AGCGCGATACATCCAGCAG kaj reverso, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, antaŭen, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG kaj reverso, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figuro 2.

Blokado de la CCKB-ricevilo havas proresilentan, antidepresian similan efikon. A, Socia malvenko malpliigas CCKB-receptor-nivelojn en mPFC nur en rezistemaj musoj (n = 8 – 10). *p <0.05, kompare kun kontrolo (unudirekta ANOVA). **p <0.05 ...

Eksperimento 5: efikoj de ΔFosB sur CCKB-receptoro kaj cFos-niveloj.

Musoj estis injektitaj intra-PrL kun HSV-ΔFosB. Je 72 h post kirurgio, ĉe la pinto de vira ekspreso, injektaj lokoj estis disigitaj sub fluoreska mikroskopo (vidu Figo. 2C). RNA-izolado, qPCR, kaj datuma analizo estis farita kiel priskribite supre. qPCR-primiloj estas kiel sekvas: c-fos, antaŭen, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA kaj reverso, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Eksperimento 6: efikoj de ΔFosB-blokado sur stres-induktitaj CCKB-receptor-niveloj kaj rezisto.

Plenkreskaj musoj estis injektitaj bilateralmente kun HSV-GFP aŭ HSV-ΔJun en PrL (vidu Figo. 2D-F). ΔJunD estas N-fina stacio senpuna de JunD, kiu funkcias kiel reganta-negativa antagonisto de ΔFosB. Musoj estis submetitaj al socia malvenko dufoje ĉiutage por 5 d. Ĉi tiu akcelita socia malvenka protokolo, mallongigita por koincidi kun la periodo de maksimuma HSV-transgena esprimo, estis uzata antaŭe kaj montrita por indiki maksimumajn nivelojn de socia evitado (Covington et al., 2011). Je 24 h post la lasta streĉa epizodo, musoj estis senkapigitaj sen anestezo por eviti efikojn de anesteziloj sur neuronaj proteinaj niveloj. Infektita histo estis forigita en PBS-entenanta proteazo (Roche) kaj fosfatazo (Sigma-Aldrich) inhibitoroj uzantaj 15-kalibran stampilon kaj tuj frostigita sur seka glacio. Specimenoj estis homogenigitaj per malpeza sonado en modifita RIPA-bufro: 10 mm Tris-bazo, 150 mm natria klorido, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% natria deoksikolato, pH 7.4, kaj proteazo kaj fosfatazaj inhibiloj kiel supre. Post aldono de la bufro de Laemmli, proteinoj estis apartigitaj sur 4-15% poliakrilamidaj gradientaj ĝeloj (Kriteria Sistemo; Bio-Rad), kaj okcidenta blotado estis farita per la sistemo Odiseado (Li-Cor) laŭ la protokoloj de la fabrikanto. Membranoj estis makulitaj per CCKB-receptora antikorpo (1/1000, Acris, katalogo n-ro AP01421PU-N). Alia grupo de musoj estis injekciita kun AAV-ΔJunD aŭ AAV-GFP en PrL kaj poste, 5 semajnojn post kirurgio por permesi maksimuman transgenan esprimon, la musoj estis submetitaj al la submaxima malvenka protokolo. Ili estis testitaj pri socia interagado 24 h post la lasta malvenko.

Eksperimento 7: efikoj de intra-mPFC CI-988, CCKB-antagonisto, pri socia evito de socia streĉiteco kaj anhedonio.

Bilatera kanulo (1.0 mm-kanulo ĝis kanula distanco, 1.8 mm antaŭa, injektilo -2.2 mm dorsala / ventrala) celanta mPFC estis enplantitaj en susceptaj musoj (vidu Figo. 2G,H). Semajnon post kirurgio, 10 ng de CI-988 estis infuzita rekte en mPFC, celante ĉefe PrL. Musoj tiam estis testitaj pri sia socia interaga konduto. Prefereco en sukero estis mezurita por la restanta 24 h. CI-988 (Tocris Bioscience) estis dissolvita en salo, alkutonita, kaj frostita. Fina diluo prepariĝis en la tago de la eksperimento. Plia eksperimento estis farita en susceptaj musoj kun CI-988 administrita intraperitoneale (2 mg / kg) 30 min antaŭ la socia interaga testo.

Eksperimento 8: efikoj de CCKB-agonisto sur susceptibilidad al socia streĉiĝo kaj reverto per optogenetika stimulado de mPFC-projekcioj al BLA aŭ NAc.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP aŭ AAV-CaMKII-EYFP estis injektitaj en la dekstran mPFC, denove celante ĉefe PrL (vidu Figo. 3A – G). Kvin semajnojn poste, optikaj fibroj enplantis dekstran NAc (1.4 antaŭa / posta, 2.6 flanka, −4.7 dorsala / ventrala angulo de 25 ° de la mezlinio) aŭ BLA (−1.6 antaŭa / posta, 3.1 flanka, −4.7 dorsala / ventrala sen angulo de la mezlinio). Dum la sama kirurgia proceduro bilateralaj kaneloj estis enplantitaj en mPFC (vidu supre). Kankuloj kaj fibroj estis alkroĉitaj al la kranio per dentala cemento. Musoj tiam rajtigis 1-semajnon resaniĝi antaŭ la komenco de la kondutaj eksperimentoj. Musoj estis submetitaj al submaxima malvenko, tiam testis 24 h poste por socia interagado, rekte sekvita de pliigita labirinto kaj por sukeroza prefero por la restanta 24 h. Je 30 min antaŭ la socia interaga testo, la duono de la musoj estis infuzitaj per CCK-8 (10 ng) en mPFC dum la alia duono ricevis veturilon (salo). Musoj estis testitaj en paroj (veturilo- kaj CCK-8-traktita muso, kun AAV-GFP aŭ AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) estis dissolvita en salo, alkvitita, kaj frostita. Fina diluo prepariĝis la tagon de la eksperimento.

Figuro 3.

CCK-8-induktita streĉa susceptibilidad dependas de specifaj kortikaj projekcioj. A, Je 24 h post submaxima socia malvenko kaj 30 min post CCK-8-infuzaĵo, mPFC-projekciaj regionoj estis laser-stimulitaj dum testo por socia interagado. CCK-8-infuzaĵo ...

Optikaj stimuloj estis faritaj laŭ eldonitaj protokoloj (Covington et al., 2010). Optikaj fibroj (Thor Laboratories) estis kronike enplantitaj kaj konektitaj per FC / PC-adaptilo al 473 nm-blua lasero-diodo (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). Stimulilo (Agilento, #33220A) estis uzata por generi bluajn lumajn pulsojn. Dum ĉiuj stimuloj, 40 ms-eksplodoj de 100 Hz (9.9 ms-spike-larĝo) bluaj lumaj pulsoj estis liveritaj ĉiun 3-s al terminalaj regionoj en BLA aŭ NAc dum la daŭro de la socia interagadprovo nur, por imiti krepuskan padronon de kortikala aktiveco. La intenseco de la optika fibro-lumo estis kontrolita antaŭ ĉiu uzo, uzante luman sensilon (Thor Laboratories, S130A), kaj luma intenseco estis ∼15 mW. Ĉi tiu stimula protokolo, kiu estis validita electrofisiologie antaŭe (Covington et al., 2010), ne induktis kaptojn bazitajn sur kondutaj observaĵoj kaj la foresto de c-Fos-esprimo ekster regionoj optogenetike stimulitaj (Covington et al., 2010).

Eksperimento 9: efikoj de CCKB-agonisto sur mPFC-neuronal aktiveco kiel mezurita per c-Fos-mRNA-niveloj.

Bilatelaj kanuletoj estis enplantitaj sur plenkreskaj musoj celantaj la mPFC (vidu Figo. 3H). Post semajno da ripozo, musoj estis submetitaj al subaksa malvenko kaj infuzitaj kun CCK-8 24 h poste. MPFC-punĉoj estis prenitaj 30 min post la infuzaĵo de drogoj, kaj specimenoj preparitaj por ARNm-analizo kiel priskribita supre.

Besto loĝejo.

Ok-semajne-viraj C57BL / 6J masklaj musoj (La Jackson-Laboratorio) estis uzataj. Ĉiuj musoj estis kutimitaj al la besta instalaĵo dum almenaŭ 1 semajno antaŭ eksperimentaj manipuladoj kaj estis konservitaj ĉe 23 ° C – 25 ° C sur 12 h luma / malhela ciklo (lumoj en 7: 00 AM) kun ad libitum aliro al manĝo kaj akvo. Eksperimentoj estis farataj laŭ gvidlinioj de la Socio por Neŭroscienco kaj la Institucia Komitato pri Prizorgado kaj Uzado de Bestoj ĉe la Icahn Lernejo de Medicino ĉe Monto Sinajo.

Statistikaj analizoj.

Datumoj montritaj estas esprimitaj kiel meznombro ± SEM (reprezentita kiel eraraj stangoj). Unudirektaj ANOVAoj estis uzitaj por kompari rimedojn inter kontrolo, susceptible, kaj rezistema musoj en imunohistokemiaj, biokemiaj, kaj kondutismaj analizoj. Unudirektaj ANOVAoj estis uzitaj por kompari rimedojn inter GFP-kontroloj kaj ΔFosB-troekspreso en PrL aŭ IL en la subĉiela kampo, levita plusa labirinto, devigita naĝado, kaj sakrosa prefero. Duflankaj ANOVAoj estis uzataj por kompari rimedojn inter GFP-kontroloj, ΔFosB-PrL, kaj ΔFosB-IL en la socia interaga testo. Duflankaj ANOVA-oj estis uzataj por kompari CCK-8-efikojn kun aŭ sen optogenetika stimulo en ĉiuj kondutaj eksperimentoj, same kiel la efikon de ΔFosB-tro-ekspreso aŭ CI-988-infuzaĵo sur socia evitado. Kiam konvenas, post hoc analizoj estis faritaj per Bonferroni post hoc provo. Studenta t testoj estis uzataj por kompari rimedojn por efiko de CI-988-infuzaĵo sur sukeroza prefero kaj devigitaj naĝotestoj, kaj de CCK-8 sur c-Fos mRNA-niveloj. Diferencoj inter eksperimentaj kondiĉoj estis konsideritaj statistike signifaj kiam p ≤ 0.05.

rezultoj

Brain-larĝa mapado de ΔFosB-indukto per kronika socia malvenko-streso

Ni unue esploris ΔFosB-indukton per imunohistomemio en kontrolo, susceptible, kaj rezistema musoj, post kurso de kronika (10 d) socia malvenko-streso, kun fokuso sur antaŭbrainaj kaj mez-cerbaj regionoj implicitaj antaŭe en streĉaj respondoj. Bestoj estis analizitaj 24 h post la lasta malvenko-epizodo. Kronika socia streĉo indikas ΔFosB en multnombraj cerbaj areoj kun distingaj ŝablonoj observitaj inter rezistemaj kaj susceptibles musoj. Kiel montrite en tablo 1 kaj figuro 1A, IL, BLA, dentate gyrus de hipokampo, dorsal-striatum, kaj NAc-kerno montris preferindan aktivadon en rezistemaj musoj; tiaj rezultoj en NAc konformas al publikigitaj trovoj (Vialou et al., 2010). En frapanta kontrasto, susceptaj musoj montris pli grandan indukton en PrL, flanka septumo, kaj lito-kerno de stria-terminalo. Pluraj cerbaj regionoj montris kompareblan ΔFosB-indukton en susceptibles kaj rezistemaj musoj; ĉi tiuj inkluzivis orbitofrontan kortekson (OFC, alian areon de PFC), NAc-ŝelon, dorsan raphé kaj periaqueducal grizan (PAG).

Por identigi la neŭronan subtipon montrantan ΔFosB-indukton en kortikaj regionoj, GAD2-tdTomato-musoj estis submetitaj al kronika socia malvenka streĉado. ImmunFosB-imunoreaktiveco en susceptaj musoj estis nedetruebla en GABAergic-neŭronoj (Figo. 1B), kio konfirmas pli fruajn trovojn de specifa indukto de ΔFosB en kortikajn piramidajn neŭronojn post aliaj formoj de kronika streso (Perrotti et al., 2004). En nevenkitaj kontrolaj musoj, Baseline ΔFosB-niveloj tra cerbaj regionoj estis similaj al tiuj raportitaj en antaŭaj studoj (Perrotti et al., 2004, 2008) kun multe pli altaj bazaj niveloj en la NAc kaj dorsal striatum kompare kun iu ajn alia regiono, kun la escepto de dentate gyrus, kiu montris nivelojn kompareblajn kun tiuj en striaj regionoj. (tablo 1).

ΔFosB en mPFC antaŭenigas la susceptibilidad al streso

Por sekvi ĉi tiujn trovojn, ni koncentriĝis pri PrL ĉar ni antaŭe montris, ke optogenetika aktivado de ĉi tiu regiono praktikas antidepresivajn efikojn en la paradigma socia malvenko (Covington et al., 2010). Por testi la funkciajn konsekvencojn de uctionFosB-indukto en ĉi tiu cerba regiono, ni viralmente subpremis ΔFosB en PrL de kontrolaj musoj. (Figo. 1C) kaj submetis ilin al subaksa kurso de socia malvenko-streso, kio ne induktas socian evitadon ĉe normalaj bestoj. Musoj tro elpremantaj ΔFosB en PrL estis pli susceptibles al socia malvenko ol GFP-injektitaj kontrolaj musoj, ĉar ili montris socian eviteman konduton post submaxima socia malvenko (interago, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, ĉefa efiko de viruso, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Bonferroni-post-testo t = 2.447, p <0.05) (Figo. 1D). Ĉi tiuj musoj ankaŭ montris pliigitan senmovecon en 1-tago devigita naĝanta testo (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Bonferroni-post-testo t = 3.518, p <0.05) (Figo. 1E), efiko kontraŭa al tiu produktita de antidepresivaj drogoj. En kontrasto, ΔFosB-troa ekspreso en PrL ne ŝanĝis plurajn bazajn mezurojn de angoro-simila konduto, sukeroza prefero, socia interagado aŭ lokomotora agado (Figo. 1F – J). Kune, ĉi tiuj trovoj subtenas la hipotezon, ke la selektema indukto de ΔFosB en PrL de susceptibles musoj kontribuas al vundebleco al streso kaj ĝiaj malbonaj sekvoj. En kontrasto, oFosB-troekspreso en alia regiono de mPFC, IL, havis neniun efikon sur bazaj emociaj kondutoj aŭ sur respondoj al socia malvenko-streso. (Figo. 1D – J), dum ΔFosB troa ekspreso en meza OFC tendencis antaŭenigi reziston al kronika socia malvenko, kvankam ĉi tiu efiko ne atingis statistikan signifon. (interago, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, ĉefa efiko de interaga tempo, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Bonferroni-post-testo t = 3.860, p <0.05 ene de GFP-grupo; t = 1.960, p <0.05 ene de ΔFosB-grupo; efiko de viruso, t = 2.447, p <0.05) (Figo. 1K).

ΔFosB antaŭenigas CCKB-indukton en mPFC

Granda atestaĵo subtenas la nocion, ke CCK, abunda neuropeptido en cerbo, ludas esencan rolon en neurobiologiaj mekanismoj de streso kaj angoro (Rotzinger kaj Vaccarino, 2003). Precipe, liberigo de CCK en mPFC dum socia streĉado ĉe ratoj estas asociita kun angor-rilataj kondutoj (Becker et al., 2001). Kvankam la implikiĝo de CCK en homa depresio restas neklara, lastatempaj evidentecoj notas ĝian rolon en socia malvenko-induktita simile konduto en ratoj (Becker et al., 2008). Ni tiel hipotezis, ke ŝanĝoj en niveloj de CCK aŭ ĝia CCKB (ankaŭ konata kiel CCK2) ricevilo en mPFC povus kontribui al diferencoj inter susceptibles kaj rezistemaj musoj. Je 48 h post la fina malvenko-epizodo, CCKB-mRNA-niveloj malpliiĝis en mPFC de rezistemaj musoj nur (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Bonferroni-post-testo, t = 3.104, p <0.05 vs kontrolo; t = 5.113, p <0.01 vs akceptema) (Figo. 2A). Neniu diferenco estis observita en CCK-mRNA-niveloj ĉe aŭ susceptibles aŭ rezistemaj musoj (datumoj ne montritaj). Ni observis kreskon de ΔFosB mRNA-niveloj nur en susceptibles musoj konformaj al la proteinoj-datumoj raportitaj supre (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Bonferroni-post-testo t = 3.336, p <0.05 vs susceptible; t testo t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 vs kontrolo) (Figo. 2B). Ĉar ΔFosB reguligas la transskribon de multaj genoj (McClung kaj Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), ni pripensis la eblecon, ke ĝi reguligu mKR-esprimon de CCKB. Por trakti ĉi tiun demandon, ni unue ekspresis ΔFosB en PrL kaj ni trovis, ke ĉi tiu manipulado reguligas CCKB-mRNA-nivelojn en ĉi tiu regiono (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 kontraŭ GFP) (Figo. 2C). Interese, ke ni ankaŭ trovis malpliiĝon de c-Fos mRNA-niveloj post ΔFosB-troa ekspreso (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Figo. 2C). THese-trovoj plue sugestas, ke indFosB-indukto en PrL de susceptibles musoj estas aktiva mekanismo de susceptibilidad malhelpante la subpremadon de CCKB vidita ĉe rezistemaj musoj.

Por plue plifortigi ĉi tiujn observojn, ni tro ekspresis ΔJunD, liganta partnero de ΔFosB, kiu mankas sian transaktivan domajnon kaj tiel agas kiel reganta negativa antagonisto, kaj determinis ĝian efikon sur CCKB-esprimita streĉiteco. Ni konfirmis, ke kronika socia malvenko-streso pliigis CCKB-proteinajn nivelojn en PrL de susceptibles musoj (t testo t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 vs kontrolo) (Figo. 2D,E). Plie, tia indukto estis tute blokita de troa ekspreso de ΔunD en ĉi tiu regiono (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni-post-testo t = 3.615_, p <0.01) (Figo. 2D,E), subtenante la hipotezon ke ΔFosB mediata streĉita indiko de CCKB-esprimo. Plue, blokado de activityFosB-agado en PrL, per loka esprimo ΔJunD, ankaŭ antaŭenigis reziston por venki streĉon (t testo t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs kontrolo) (Figo. 2F). La mekanismo sub la malreguligo de CCKB ĉe rezistemaj musoj restas esti ellasita.

Rolo de CCKB en rezisto kaj susceptibilidad al streso

Por testi rekte la rolon de CCKB-regulado en PrL en mediado de susceptibilidad kontraŭ rezisto, ni infuzis la selekteman CCKB-antagoniston de riceviloj CI-988 (10 ng) rekte en ĉi tiun cerban regionon de susceptibles musoj. CI-988 efike antagonigas receptorojn de CCKB en vivo ĉar ĝi montras nanomolar-afinecon kaj altan selektivecon por la subtipo de CCKB-ricevilo (Noble et al., 1999). Blokado de CCKB-aktiveco forte pliigis socian interagadon (Figo. 2G) (interago, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; drogo F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni-post-testo t = 3.615_, p <0.01). Infuzaĵo CI-988 ankaŭ renversis la deficiton de sakarosa prefero observita ĉe akceptemaj musoj (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Figo. 2H). Ambaŭ kondutismaj rezultoj indikas, ke blokado de CCK-ago en PrL praktikas potencajn antidepresivajn efikojn. Interese, kiam administrite intraperitoneale, CI-988 estis neefika por inversigi socian evitadon (datumoj ne montritaj).

Por testi la inverse, tiu aktivigo de CCKB en PrL povus mediacii la socian evitadon kaj malpliigi preferon de sukerozo induktita de kronika socia malvenko-streso, ni ekzamenis la efikon de loka infuzaĵo de CCK-8 (10 ng), la superreganta formo de CCK en cerbo. , pri deprimo- kaj angor-rilataj kondutoj. La dozo de la drogo estis elektita surbaze de antaŭaj rezultoj en la literaturo (De Witte et al., 1987; Rotzinger kaj Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Musoj estis elmontritaj al submaxima socia malvenko-streso 24 h antaŭ kondutisma testado (Figo. 3A). CCK-8, infuza 30 min antaŭ testado, estis sufiĉa por indiki socian evitadon en la testo de socia interago same kiel malpliiĝon de tempo pasigita en la malfermitaj brakoj en la levita plusa labirinto (SI: BLA, interago, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; ĉefa efiko de drogo, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Bonferroni-post-testo t = 2.957_, p <0.05; NAc: interago, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni-post-testo t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, interago, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni-post-testo t = 2.509_, p <0.05 drogefiko; t = 2.528, p <0.05-virusa efiko; NAc, t testo t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 drogefiko ene de eYFP-grupo) (Figo. 3ESTI, maldekstre). Neniuj diferencoj estis observitaj en sukeroza prefero (Figo. 3F,G, maldekstre). Finfine, CCK-8-infuzaĵo havis neniun efikon sur la konduto (socia interagado kaj pliigita labirinto) de naivaj nevenkitaj musoj en ĉi tiuj provoj (datumoj ne montritaj). THese-rezultoj pruvas, ke increaseFosB-mediata kresko de CCKB-aktiveco en PrL de susceptibles musoj, kompare kun rezistemaj musoj, kontribuas al iuj el la streĉ-induktitaj kondutaj deficitoj elmetitaj de ĉi tiuj bestoj.

Blokado de CCK-induktita susceptibilidad al streĉado per aktivigo de kortikaj projekcioj al BLA kontraŭ NAc

Malpliiĝanta mPFC neŭra aktiveco korelacias kun deprimo-similaj kondutoj en musoj, kun optogenetika stimulado de mPFC-neŭronoj de susceptaj musoj produktantaj antidepresivajn efikojn (Covington et al., 2010). Ni tiel hipotezis, ke CCK povus agi en PrL malhelpante neuronal aktivecon kaj tiel kaŭzante similan konduton de depresio. Konsentite kun ĉi tiu hipotezo, ni observis malpliiĝon de c-Fos mRNA-niveloj en PrL en respondo al CCK-infuzaĵo en ĉi tiu cerba regiono (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Figo. 3H).

Ni poste hipotezis, ke optogenetika stimulo de mPFC praktikas ĝiajn kontraŭpremajn agojn kontraŭante la efikojn de CCK sur neurona agado. Testante ĉi tiun hipotezon, ni esploris la subkortikajn strukturojn mediaciantajn la ansiogenajn kaj prodepresajn efikojn de CCK. Piramidaj neŭronoj de la mPFC-projekto peze al la NAc kaj BLA, du limuzaj strukturoj implicitaj en kondutaj respondoj al streso. Ŝanĝita agado de ambaŭ cerbaj regionoj ludas esencan rolon en la esprimo de angoroj kaj deprimo-similaj kondutoj (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Ni do testis, ĉu stimulo de glutamatergaj projekcioj de PrL al NAc aŭ al BLA kontraŭus la malutilajn efikojn de CCK-mikroinfuzado en PrL (Figo. 3A). Ni injektis AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, aŭ AAV-CaMKII-EYFP kiel kontrolon, en PrL. La iniciatinto de CaMKII estas konata celi viralan esprimon al glutamatergaj piramidaj neŭronoj en kortikaj regionoj. Ni tiam permesis sufiĉan tempon (6-semajnoj) por la transgenaj transportoj al la nervaj fina stacioj de ĉi tiuj piramidaj neŭronoj en NAc kaj BLA (Figo. 3I). Musoj ricevis subnormalan socian malvenkon; 24 h poste, ni infuzis CCK-8 en PrL kaj, 30 min post tio, socia interagado estis mezurita dum optogenetika stimulado de glutamatergaj fina stacioj en NAc aŭ BLA. Tuj post la testo de socia interago, musoj estis taksitaj en la pliigita labirinto por taksi angoron-rilatan konduton kaj poste por sukeroza prefero taksi anhedonion.

Optogenetika stimulo de PrL-glutamatergaj projekcioj al NAc plene inversigis la socian evitadon induktitan de intra-PrL CCK-8 (interago, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, neniu drogo-efiko en ChR2-grupo) (Figo. 3C). En kontrasto, tia stimulo de PrL al NAc havis neniun efikon al angoro-simila konduto kiel mezurita en la pliigita labirinto (Figo. 3E); tamen tia stimulo pliigis preferon de sukeroza kompare kun ne stimulitaj musoj (interago, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Bonferroni-post-testo t = 2.998_, p <0.05-efiko de stimulo ĉe CCK-8-traktataj bestoj) (Figo. 3G).

Tre malsama kondutisma mastro estis vidita per optogenetika stimulado de glutamatergaj projekcioj al BLA. Tia stimulo ne malhelpis la socian evitadon induktitan de intra-PrL CCK-8-infuzaĵo (interago, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; ĉefa efiko de drogo, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; neniu efiko en stimulita grupo, t testo t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Figo. 3B). Tamen, stimulo de BLA-afektuloj praktikis ansiolitikan similan efikon kiel indikite per pliigita tempo pasigita en la malfermitaj brakoj de la pliigita labirinto (interago, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni-post-testo t = 2.528, p <0.05-virusa efiko ene de traktitaj grupoj CCK-8) (Figo. 3D). Stimuli glutamatergajn projekciojn al BLA havis neniun signifan efikon sur sukeroza prefero (interago, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Figo. 3F).

diskuto

Rezultoj de la aktuala studo donas evidentecon pri molekulaj adaptoj okazantaj en PrL, kiuj subtas susceptibilidad al socia streso. Ni montras indukton de ΔFosB en ĉi tiu mPFC-subregiono post kronika socia malvenko-streso, kie ΔFosB-tro-ekspreso antaŭenigas streĉan susceptibilidad. Ni identigis la CCKB-ricevilon kiel unu celitan genon reguligitan de ΔFosB en PrL, ŝajne induktante CCKB-proteinon en susceptaj musoj kaj malhelpante malreguligon de CCKB-esprimo, kiu okazas selektive en rezistemaj musoj. Ni montris plue, ke infuzado de CCK-agonisto en PrL antaŭenigas kondutajn anormalecojn de depresio kaj de angoro kiel respondo al socia streso, dum blokado de la agado de receptoroj de CCKB en ĉi tiu regiono de susceptaj musoj blokas ĉi tiujn efikojn. Ni poste uzis optogenetajn ilojn por identigi la mikrocirkvitojn implikitajn en la agoj de proanxieco- kontraŭ prodepresio de CCK en PrL. Kvankam kortiko-NAc-glutamatergaj projekcioj mezuras rekompencajn deficitojn evidentigitajn de socia evito kaj reduktita sukeroza prefero, ĉi tiu cirkvito ne influas la ansiogenajn efikojn de CCK infuzitaj en PrL. Al la inversa, kortikaj projekcioj al BLA mediacias la manifeston de angor-rilataj kondutoj sed havas neniun efikon al socia evitado de socia streĉiteco aŭ sukeroza prefero. Kune, ĉi tiuj datumoj montras, ke ŝanĝoj en PrL-funkcio post kronika socia malvenko streĉas multnombrajn kondutajn deficitojn per specifaj subkortikaj projekcioj.

ΔFosB: mapado de limia stresa reto kaj rolo en mPFC

ImmFunoB-imunohistokemio identigas neŭronojn trafitajn de kronika streso kun ununura ĉela rezolucio kaj estis uzata por mapi streĉ-reguligitaj neŭronaj cirkvitoj (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann kaj Herkenham, 2011). Ni uzis ĉi tiun metodaron por pruvi, ke kronika socia malvenko-streso induktas ΔFosB en pluraj cerbaj regionoj kun distingaj ŝablonoj inter eltenemaj kaj susceptibles grupoj, kun iuj regionoj montrantaj indukton en rezistemaj musoj nur, aliaj en susceptibles musoj nur, kaj ankoraŭ aliaj sub ambaŭ kondiĉoj (tablo 1). Antaŭa laboro pruvis, ke uctionFosB-indukto en NAc aŭ ventra PAG antaŭenigas reziston al kronika streso kaj kontribuas al antidepresaj respondoj (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Indukto de ΔFosB en PrL de susceptibles musoj, kunigita al antaŭaj trovoj, ke optogenetika stimulo de ĉi tiu regiono praktikas antidepresivajn efikojn (Covington et al., 2010), instigis nin studi la influon de ΔFosB en ĉi tiu kortika regiono. Kontraŭe al trovoj en NAc kaj ventra PAG, ni trovis, ke ΔFosB en PrL antaŭenigas susceptibilidad al kronika socia malvenko-streso kaj produktas similan efikon de prodepresio en la testo de devigita naĝado, sen tuŝi maltrankvilan konduton aŭ sukerozan preferon. Kontraste al PrL, ni trovis neniun efikon de ΔFosB-troekspreso en la proksima IL. Lastatempa studo trovis altajn nivelojn de ΔFosB en IL en rezistemaj musoj kaj implicis ĉi tiun subregionon en rezisto al socia streso (Lehmann kaj Herkenham, 2011). Pluaj studoj estas tial bezonataj por trakti diferencajn rolojn por ĉi tiuj du mPFC-subregionoj, kiuj pruviĝis produkti kontraŭajn efikojn en aliaj kondutaj domajnoj (Sierra-Merkato et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Rikardo kaj Berridge, 2013). Ni antaŭe raportis, ke deprimitaj homoj montras pli malaltajn nivelojn de ΔFosB en NAc ekzamenita postmortemo (Vialou et al., 2010), wĉi tie pli altaj niveloj de ΔFosB estis montritaj en dorsolatera PFC (Brodmann-areo 46) de deprimitaj homoj (Teyssier et al., 2011). Aliaj kortikaj regionoj ne estis ekzamenitaj en ĉi-lasta studo. Ĉiuokaze, ĉi tiuj trovoj kune subtenas regionajn specifajn anormalecojn en expressionFosB-esprimo en homa depresio, kie la transskriba faktoro praktikas tre malsamajn efikojn al streĉa vundebleco. Estus interese en estontaj studoj ekzameni la influon de ΔFosB en multaj aliaj cerbaj regionoj, kie ĝi estas induktita (tablo 1) pri streĉaj respondoj.

Unu mekanismo per kiu indFosB-indukto en PrL povus kontribui al depresia simila konduto estas per forigo de PrL-agado. Δ FosB pruviĝis subpremi respondojn de glutamataj de AMPA, kaj c-Fos esprimo, en NAc mezaj spinecaj neŭronoj (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). Same ni trovis malpliiĝon de c-Fos esprimo post ΔFosB-troekspreso en PrL. Tiel, ΔFosB-indukto en PrL povus esti respondeca pri reduktita neurona aktiveco vidita en ĉi tiu regiono post kronika socia malvenko-streso. Tia malpliigita tono de PrL super ĝiaj subkortikaj celoj, kiel BLA kaj NAc, atendus plibonigi timan esprimon kaj la nekapablon estingi kortuŝajn respondojn al streĉo (Fales et al., 2008, 2009). Plie, mPFC-lezoj indikas sentivajn streĉajn respondojn kaj deficitojn en timo-estingo (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad kaj Quirk, 2002), sugestante, ke difekto de streĉita indico de mPFC, mediata parte per ΔFosB-indukto, povus kontribui al depresio kaj aliaj streĉaj rilataj malordoj (Choi et al., 2012).

Rolo de CCK en streĉa vundebleco

Ni donas evidentecon, ke la ricevilo CCKB estas celo de ΔFosB, tia ke ΔFosB-indukto en PrL de susceptaj musoj nur estas unu mekanismo per kiu ΔFosB praktikas siajn prodepresiajn efikojn en ĉi tiu regiono. Kvankam la specifaj agoj de CCK en mPFC-cirkvitoj restas neklaraj, en ronĝuloj CCK estas lokalizita ene de GABAergic-interneŭronoj (Somogyi et al., 1984). Oni pensas, ke oni subpremos la agadon de kortikaj piramidaj neŭronoj plibonigante lokan GABA-liberigon kaj agadon rekte sur CCKB-riceviloj esprimitaj per piramidaj neŭronoj (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). Tiel, CCKergic-neurotransmisio povus kontribui al la reduktita PrL-agado menciita supre.

CCK estas anxiogena agento, kun sistema administrado de agonistoj de CCKB induktantaj panikajn atakojn en sanaj volontuloj. Pacientoj predispuŝitaj al panikaj atakoj fariĝas hipersensibilizataj post eksponiĝo al CCKde Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Pluraj studoj konfirmis la anksiogenajn efikojn de CCK ĉe ronĝuloj (Rotzinger kaj Vaccarino, 2003). CCK-liberigo en mPFC dum malvenko-streso ĉe ratoj estas asociita kun angor-rilataj kondutoj (Becker et al., 2001); PrL kaj IL-subregionoj ne diferencis en ĉi tiu studo. Pli lastatempe, sistema, kronika blokado de CCKB kun CI-988 praktikis antidepresivajn efikojn en ratoj (Becker et al., 2008). CI-988 normaligis nemoveblan tempon en la devigita naĝotesto. Ĝi ankaŭ malhelpis hipotalamo-pituitaria-adrenal akson hiperactivecon, reduktitan hipokampan volumon kaj ĉelan proliferadon, kaj reduktitan sukerozan preferon kutime elvokitan de socia malvenko. Ĉi tie, ni konfirmas ĉi tiujn rezultojn montrante antidepresan efikon de CI-988 infuzita en PrL de susceptaj musoj, kvankam ununura sistema injekto ne imitis ĉi tiun efikon.

Krom la akraj agoj de CCK en PrL, ni identigis malpliiĝantajn nivelojn de CCKB mRNA en rezistemaj musoj, kio povus esti molekula adapto subreganta. Efektive, ŝanĝoj en CCKergic-tono, specife CCKB-niveloj, konsistigas gravan mekanismon por la esprimo de angoro. Transgenikaj musoj tro ekspresantaj CCKB en antaŭbrako montras pli altajn respondojn de angoro kaj timo (Chen et al., 2006). Nia trovo de ŝanĝitaj CCKB-niveloj inter fortikaj kaj akceptemaj musoj povus kontribui al la fenotipaj diferencoj en angoro kaj depresia konduto. Ĉi tie ni montras la PrL kiel kritikan anatomian substraton por la kontraŭksigaj kaj malfortaj efikoj de CCK en la kunteksto de socia streso. Tamen, pluraj aliaj cerbaj regionoj partoprenas la kondutajn agojn de CCK, inkluzive BLA, hipokampon, NAc kaj PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Nobla kaj Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Ankaŭ, ni trovis kreskon de CCKB-proteinaj niveloj, sed ne mRNA-nivelojn, en mPFC de susceptibles bestoj. Ĉi tiuj trovoj substrekas, ke kvankam mRNA-niveloj ofte korelacias kun proteinaj niveloj, ĉi tio ne estas nepre la kazo (Gygi et al., 1999).

Niaj optogenetikaj eksperimentoj pruvas, ke kreskanta agado de glutamatergaj projekcioj de PrL al NAc aŭ al BLA antagonigas la efikojn de CCK en PrL. Pluaj studoj estas bezonataj por konstati, ke ĉi tiu efiko de optogenetika stimulado estas mediaciita de la samaj PrL-neŭronoj, kiuj estas kontrolitaj de CCK. Interese, niaj datumoj malkaŝas distingajn rolojn de ĉi tiuj du mikrocirkvitoj en mediado de malsamaj domajnoj de kondutaj eksternormoj. La kortico-NAc-projekcio kontrolas anhedonion kaj rekompencon; La fakto ke ĝi reguligas socian evitadon konfirmas, ke ĉi tiu simptomo estas pli reflekto de malpliigita instigo kaj rekompenco por socia konduto kaj ne de pliigita socia angoro. Ĉi tiu konkludo kongruas kun la nekapablo de benzodiazepinoj por korekti ĉi tiun anormalecon (Berton et al., 2006), kaj kun la lastatempa pruvo, ke mPFC-stimulo de NAc pliigas rekompencon kaj instigon por drogoj de misuzo (Britt et al., 2012). En kontrasto, la kortico-BLA-projekcio kontrolas maltrankvilajn simptomojn, konformajn al granda literaturo en ronĝuloj kaj homoj (vidu supre).

Konklude, rezultoj de la aktuala studo identigas padronon de regionaj cerbaj limoj implikitaj en animaloj susceptibles kaj rezistemaj, kaj pruvas ŝanĝojn en PrL, kiuj antaŭenigas susceptibilidad. Ĉi tiuj ŝanĝoj implikas indukton de ΔFosB kaj ĝia indukto de la ricevilo CCKB. En kontrasto, blokado de CCK-agoj en PrL antaŭenigas antidepresivajn kaj anxiolytic-similajn efikojn. Ni ankaŭ establas la subkortikajn celojn de ĉi tiuj kortikaj piramidaj neŭronoj, kiuj mediacias ĉi tiujn agojn, kun kortico-NAc-cirkvito esenca por depresiaj rilataj kondutoj, kaj kortico-BLA-cirkvito esenca por maltrankvilaj kondutoj. Dum klinikaj studoj pri CCKB-antagonistoj ĉe deprimitaj pacientoj en 1990s ne donis promesplenajn rezultojn, la nunaj trovoj sugestas la valoron revizii la terapian potencialon de tiaj agentoj en subaroj de pacientoj eksponitaj al altaj niveloj de streĉiteco.

Piednotoj

Ĉi tiu laboro estis subtenata de la Nacia Mezlernejo de Mensa Sano (EJN) kaj la Brain & Behavior Research Foundation Nacia Alianco por Esplorado pri Skizofrenio kaj Deprimo Juna Esploristo-Premio al VV

La aŭtoroj deklaras neniujn konkurencajn financajn interesojn.

Referencoj

Akirav I, Maroun M. La rolo de la media prefrontal-kortekso-amigdala cirkvito en streĉaj efikoj al estingo de timo. Neŭtrala Plasto. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Barbas H, Blatt GJ. Topografie specifaj hipokampaj projekcioj celas funkcie malsamajn antaŭfrontajn areojn en la simia ruso. Hipokampo. 1995; 5: 511 – 533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Kruco Ref]
Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Plibonigitaj kortikaj eksterĉelaj niveloj de kolecistokinin-simila materialo en modelo de antaŭvido de socia malvenko en la rato. J Neŭroscio. 2001; 21: 262 – 269. [PubMed]
Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Ripetitaj sociaj malvenk-induktitaj similaj kondutismaj kaj biologiaj ŝanĝoj en ratoj: implikiĝo de ecolistokokinino. Mol Psikiatrio. 2008; 13: 1079 – 1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Kruco Ref]
Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Nesimetrio en kondutaj respondoj al kolecistokinina mikroinjektita en rato kerno accumbens kaj amigdala. Neŭrofarmakologio. 1994; 33: 995 – 1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Kruco Ref]
Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, agante ĉe kaj GABAA kaj GABAB-receptoroj, inhibicias la liberigon de kolecistokinin-simila materialo el la spina medolo en la vitro. Cerbo Res. 1992; 590: 255 – 262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Kruco Ref]
Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Esenca rolo de BDNF en la mezolimbika dopaminovojo en socia malvenko-streĉo. Scienco. 2006: 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Kruco Ref]
Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Indukto de δFosB en la periaekduktan grizon per streĉado antaŭenigas aktivajn alfrontajn respondojn. Neŭrono. 2007; 55: 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Kruco Ref]
Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Kerno akcentas profundan cerban stimuladon malpliigas taksojn de deprimo kaj angoro en traktado kontraŭstara. Biol Psikiatrio. 2010; 67: 110 – 116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Kruco Ref]
Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Pliigita sentiveco al kolecistokokinina tetrapeptido en panika malordo: klinikaj kaj kondutaj trovoj. Arch Gen-Psikiatrio. 1991; 48: 603 – 610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Kruco Ref]
Bremner JD. Ĉu streso damaĝas la cerbon? Biol Psikiatrio. 1999; 45: 797 – 805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Kruco Ref]
Bremner JD. Traŭmata streso: efikoj sur la cerbo. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: 445 – 461. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Bremner JD. Neŭroimagado en posttraŭmata streĉa malordo kaj aliaj streĉ-rilataj malordoj. Neuroimaging Clin North Am. 2007; 17: 523 – 538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Saĝa RA, Bonci A. Sinapta kaj konduta profilo de multoblaj glutamatergaj enigoj al la nukleo accumbens. Neŭrono. 2012: 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Burgos-Kverkoj A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Prelimbaj kaj infralimbaj neŭronoj signalas apartajn aspektojn de apetenta instrumenta konduto. PLoS Unu. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Pliigita kolekistookininergia tono konsistigas gravan molekulan / neuronal mekanismon por la esprimo de angoro ĉe la muso. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2006; 103: 3881 – 3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimina BDNF kaj TrkB-signalado reguligas firmiĝon de kaj apetita kaj avara emocia lernado. Tradukita psikiatrio. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB kinase reguligas socian malvenko-induktitan sinaptan kaj kondutan plastikecon. J Neŭroscio. 2011; 31: 314 – 321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Mallonga socia malvenko-streso: longedaŭraj efikoj al prenado de kokaino dum esprimo de zingibra kaj zif268-mRNA en la amigdala kaj antaŭfrosta kortekso. Neuropsikofarmakologio. 2005; 30: 310 – 321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Kruco Ref]
Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Efekto antidepresivo de estimulación optogenética de la ŝelo prefrontal mezumo. J Neurosci. 2010: 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Rolo por subprema histona metilado en kokain-induktita vundebleco al streso. Neŭrono. 2011; 71: 656 – 670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
de Montigny C. ololecystokinin-tetrapeptido induktas panik-similajn atakojn ĉe sanaj volontuloj: preliminaj trovoj. Arch Gen-Psikiatrio. 1989; 46: 511 – 517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Kruco Ref]
De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Kontraŭaj efikoj de ecolecistokinina octapeptido (CCK-8) kaj tetrapeptido (CCK-4) post injekto en la kaŭtan parton de la kerno acumbens aŭ en ĝian vizaĝan parton kaj la ventrajn cerbojn. Neurochem Int. 1987; 10: 473 – 479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Kruco Ref]
Diorio D, Viau V, Meaney MJ. La rolo de la media prefrontal-kortekso (cingulata gyrus) en la regulado de hipotalamo-pituitaro-adrenaj respondoj al streĉiteco. J Neŭroscio. 1993; 13: 3839 – 3847. [PubMed]
Drevets WC. Neŭroimagaj kaj neŭropatologiaj studoj de depresio: implikaĵoj por la kogno-emociaj ecoj de humoro-malordoj. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240 – 249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Kruco Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Alterita emocia interferoprocesado en kortuŝa kaj kognitiva kontrolo de cerbaj cirkvitoj en grava depresio. Biol Psikiatrio. 2008; 63: 377 – 384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Antidepresiva kuracado normaligas hipoksan efikecon en dorsolatera prefrontal-kortekso dum emocia interfero-prilaborado en grava depresio. J Afekta Malordo. 2009; 112: 206 – 211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psikobiologio kaj molekula genetiko de rezisto. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446 – 457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Cortical fontoj de CRF, NKB, kaj CCK kaj iliaj efikoj al piramidaj ĉeloj en la neocortex. Cereba kortekso. 2006; 16: 1440 – 1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Kruco Ref]
Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Neŭropsikologia sekureco de kerno akuzas profundan cerban stimuladon por grava depresio: efikoj de 12-monata stimulado. Monda J Biol-Psikiatrio. 2011; 12: 516 – 527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Kruco Ref]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. BFosB diferencigas modulan kernon de rekta kaj nerekta vojo. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Korelacio inter proteino kaj mRNA-abundo en feĉo. Mol Cell Biol. 1999; 19: 1720 – 1730. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Heidbreder CA, Groenewegen HJ. La media prefrontal-kortekso en la rato: evidenteco por dorso-ventra distingo bazita sur funkciaj kaj anatomiaj trajtoj. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555 – 579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Kruco Ref]
Holson RR. Mesial prefrontal kortikaj lezoj kaj timideco ĉe ratoj: I. Reaktiveco al aversaj stimuloj. Physiol Behav. 1986; 37: 221 – 230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Kruco Ref]
Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. La neŭralaj korelacioj de anhedonio en grava depresia malordo. Biol Psikiatrio. 2005; 58: 843 – 853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Kruco Ref]
Kennedy SH, Giacobbe P. Trakt-rezistema depresio: progresoj en somataj terapioj. Ann Clin Psikiatrio. 2007; 19: 279 – 287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Kruco Ref]
Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Ŝanĝoj en la metabola regiona cerba glukozo mezurita per emitografia tomografo postitron post paroxetina traktado de grava depresio. Am J Psikiatrio. 2001; 158: 899 – 905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Kruco Ref]
Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Verda TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A Eisch AJ, Self DW, Lee FS, kaj aliaj. Molekulaj adaptiĝoj subkuŝantaj subspezon kaj reziston al socia malvenko en cerbaj rekompencoj regionoj. Ĉelo. 2007: 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kruco Ref]
Krishnan V, Nestler EJ. La molekula neobiologio de depresio. Naturo. 2008; 455: 894 – 902. doi: 10.1038 / nature07455. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Lehmann ML, Herkenham M. Ekologia bonfarto donas streĉon al fortikigo al socia malvenko tra infralimbic-kortex-dependa neuroanatomia vojo. J Neurosci. 2011: 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, retoj, depresio, kaj pli. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55 – 62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Kruco Ref]
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Profunda cerba stimulado por kurac-rezistema depresio. Neŭrono. 2005; 45: 651 – 660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Kruco Ref]
Maze I, Covington HE, 3rd, DM Dietz, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mekanika M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Esenca rolo de la histona metiltransferase G9a en kokain-induktita plasticeco. Scienco. 2010: 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
McClung CA, Nestler EJ. Reguligo de gena esprimo kaj kokaina rekompenco de CREB kaj DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kruco Ref]
Milad MR, Quirk GJ. Neŭronoj en mezaj antaŭfrontaj kortekso-signaloj por timo-estingo. Naturo. 2002; 420: 70 – 74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Kruco Ref]
Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Bilateral epidural antaŭfrontal kortika stimulo por kurac-rezistema depresio. Biol Psikiatrio. 2010; 67: 101 – 109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Daŭra ŝanĝo en mezokorticolimbaj strukturoj post ripeta socia malvenko-streĉado ĉe ratoj: kurso de tempo de mu-opioidaj riceviloj mRNA kaj FosB / DeltaFosB-imunoreaktiveco. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Nobla F, Roques BP. CCK-B-ricevilo: kemio, molekula biologio, biokemio kaj farmakologio. Prog Neurobiol. 1999; 58: 349 – 379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Kruco Ref]
Nobla F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Internacia Unio de Farmakologio: XXI. Strukturo, distribuo kaj funkcioj de riceviloj de kolekistokokinino. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745 – 781. [PubMed]
Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 pliigas K (+) - elvokita [³H] gamma-aminobutira acida liberigo en tranĉaĵoj el diversaj cerbaj lokoj. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423 – 430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Kruco Ref]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de δFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neurosci. 2004: 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kruco Ref]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distingaj skemoj de indukto DeltaFosB en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapsoj. 2008: 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Ripeta streso induktas dendritan spinan perdon en la rat-media prefrontal-korto. Cereba kortekso. 2006; 16: 313 – 320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Kruco Ref]
Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB mediadas epigenetikan malĉifriĝon de la c-fos geno post kronika amfetamina ekspozicio. J Neŭroscio. 2008; 28: 7344 – 7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin kaj GABA-interago en la dorspala hipokampo de ratoj en la levita plus-labirinta testo de angoro. Physiol Behav. 2005; 84: 775 – 782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Kruco Ref]
Rikardo JM, Berridge KC. Antaŭfronta kortekso modulas deziron kaj timon generitan de kerno kiu akrigas glutamatan interrompon. Biol Psikiatrio. 2013; 73: 360 – 370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Rotzinger S, Vaccarino FJ. Subtipoj de kolekistokininaj riceviloj: rolo en la modulado de angor-rilataj kaj rekompenc-rilataj kondutoj en bestaj modeloj. J Neŭroscio pri Psikiatrio. 2003; 28: 171 – 181. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Profunda cerba stimulado por rekompenci cirkvitojn mildigas anhedonion en refrakta grava depresio. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 368 – 377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Kruco Ref]
Siera-Merkato D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Disigeblaj roloj de prelimbic kaj infralimbic-kortikoj, ventra hipokampo kaj basolateral amigdalo en la esprimo kaj formorto de kondiĉita timo. Neuropsikofarmakologio. 2011; 36: 529 – 538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Kondutaj efikoj de grandaj kaj malgrandaj lezoj de la rat-media frunta kortekso. Exp Cerbo Res. 1986; 65: 176 – 181. [PubMed]
Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Malsamaj populacioj de GABAergic-neŭronoj en la vida kortekso kaj hipokampo de kato enhavas somatostatinon- aŭ ecolecistokinin-imunoreaktivan materialon. J Neŭroscio. 1984; 4: 2590 – 2603. [PubMed]
Superas A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Antidepresivoj rekrutas novajn neŭronojn por plibonigi streĉan respondan reguladon. Mol Psikiatrio. 2011; 16: 1177 – 1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Rimedo de Cre-pilotaj linioj por genetika celado de GABAergic-neŭronoj en cerba kortekso. Neŭrono. 2011; 71: 995 – 1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Aktivigo de gena esprimo de DeltaFOSB-dependa geno en la dorsolatera antaŭfronta kortekso de pacientoj kun grava depresia malordo. J Afekta Malordo. 2011; 133: 174 – 178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Kruco Ref]
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Subtenita hipokampala kromatina regulado en musa modelo de deprimo kaj kontraŭdepresa agado. Nat Neurosci. 2006; 9: 519 – 525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Kruco Ref]
Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala cirkvito mediante reversiblajn kaj bidirektajn kontrolojn de angoro. Naturo. 2011; 471: 358 – 362. doi: 10.1038 / nature09820. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB en cerbaj rekompencaj cirkvitoj mediacias eltenemon al streĉaj kaj kontraŭpremaj respondoj. Nat Neurosci. 2010; 13: 745 – 752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkcia heterogeneco en cingulata kortekso: la antaŭaj ekzekutivaj kaj postaj taksaj regionoj. Cereba kortekso. 1992; 2: 435 – 443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Kruco Ref]
Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Imipramina kuracado kaj resiligebleco montras similan kromatinan reguladon en la musa kerno akcenta en modeloj de depresio. J Neŭroscio. 2009; 29: 7820 – 7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-indukto en orbitofrontala kortekso mediacias toleron al kokaina-induktita kognitiva misfunkcio. J Neŭroscio. 2007; 27: 10497 – 10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kruco Ref]
Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Iru VL. Liberigo de kolecistokinino de rat-cerba kortekso in vivo: rolo de GABA kaj glutamataj ricevilaj sistemoj. Cerbo Res. 1987; 406: 207 – 214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Kruco Ref]
Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Sistemaj kaj intra-dorsaj periaqueductal-grizaj injektoj de kolecistokinina sulfatita octapeptido (CCK-8s) indikas panikan similan respondon en ratoj submetitaj al la levita T-labirinto. Peptidoj. 2004; 25: 1935 – 1941. doi: 10.1016 / j.peptidoj.2004.06.016. [PubMed] [Kruco Ref]