La klinika graveco de neuroplasteco en corticostriaj retoj dum operanta lernado (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2014 Nov 1.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Neurosci Biobehav Rev

Iru al:

abstrakta

La dopamina kaj la glutamato utilas cruciales funkcioj en la plasticidad neural, la lernado kaj la memoro kaj la toksomanio. Nuntempaj teorioj asertas, ke ĉi tiuj du vaste distribuitaj neurotransmisistaj sistemoj ludas integran rolon en prilaborado de asociaj informoj. Kombinita signalado de ĉi tiuj sistemoj, precipe per la riceviloj de dopamina (DA) D1 kaj glutamato (Glu) N-metil-D-aspartato (NMDAR), ekigas kritikajn signalojn de ena enigo, kiuj kondukas al ŝanĝoj en strukturo de la kromatino, gena esprimo, sinapta plasticeco, kaj finfine konduto. Dependaj medikamentoj ankaŭ induktas longdaŭrajn neuroadaptadojn je molekulaj kaj genomaj niveloj kaŭzantaj strukturajn ŝanĝojn kiuj ŝanĝas bazan konekteblecon. Efektive, pruvoj, ke medikamentoj de misuzo engaĝas D1- kaj NMDA-mediaciitajn neŭrunaj akvofaloj dividitaj kun normala rekompenco-lernado provizas unu el la plej gravaj komprenoj de nuntempaj studoj pri la neurobiologio de dependeco. Ĉi tiuj neuroadaptadoj kaŭzitaj de medikamentoj verŝajne kontribuas al malnormala prilaboro de informoj kaj al konduto, kio rezultigas malriĉan decidadon, perdon de kontrolo kaj devigado, kiuj karakterizas dependecon. Tiaj ecoj estas ankaŭ komunaj al multaj aliaj neuropsikiatraj malsanoj. Kondutaj problemoj, komprenitaj kiel malfacilaĵoj rilate al operacia lernado kaj konduto, prezentas konvinkajn defiojn kaj unikajn ŝancojn por ilia kuracado, kiuj postulas plian studadon. La nuna revizio montras la integran laboron de Ann E. Kelley kaj kolegoj, montrante kritikan rolon ne nur por NMDAR, D1-riceviloj (D1R), kaj iliaj asociitaj signalaj akvofaloj, sed ankaŭ por aliaj Glu-riceviloj kaj proteina sintezo en operanta lernado tra tuta reto cortico-striatal-limbic. Lastatempa laboro etendis la efikon de apetito-lernado al epigenetaj procezoj. Pli bona kompreno de ĉi tiuj procezoj verŝajne helpos malkovri terapiojn por engaĝi sintajn plastikajn rilatajn procezojn kaj antaŭenigi funkciajn kondutajn adaptiĝojn.

Operacia lernado estas unu el la plej elementaj formoj de konduta adaptiĝo (Rescorla, 1994). Per interŝanĝo kun ĝia medio, besto kapablas lerni pri la konsekvencoj de ĝiaj agoj, kaj tiel modifi la nunan medion per novaj kondutoj por produkti pli favorajn kondiĉojn (Skinner, NENIU). La rezulta ŝanĝo en konduto estas drama kaj longdaŭra. Iuj kleruloj argumentis, ke operanta lernado estas la bazo de "scio" (Schnaitter, 1987), eble estas la "kreemo"Pryor et al., 1969), estas la bazo de decidofarado, kaj kontribuas al la netolerebla naturo de drogomanio. Ĉar la konduto de organismo estas ŝanĝita per respondecaj rezultoj-respondoj, fiziologiaj mekanismoj estas aktivigitaj, kiuj certigas, ke ĉi tiuj ŝanĝoj iĝas preskaŭ konstantaj; ili estas "stampitaj", kiel hipotezis Thorndike (Thorndike, 1911). Eĉ Skinner sugestis, ke ŝanĝoj de respondo-rezulto ŝanĝas nin: "Viroj agas sur la mondo, kaj ŝanĝas ĝin, kaj estas ŝanĝita laŭ la konsekvencoj de ilia agado. "Skinner, NENIU, p. 1).

Laŭ la ĉie-eco de operantaj kondutaj rilatoj en niaj psikologiaj vivoj, la neŭrobiologio de operanta lernado (t.e., la komenca akiro de operanta respondo) ricevis surprize malmultan atenton kompare kun aliaj bazaj lernaj procezoj kiel spaca lernado (ekz. Morris Water Maze) aŭ pavloviana timkondiĉado. Tamen oni supozas, ke operaciaj rilatoj funkcias preskaŭ ĉiun momenton de niaj vivoj kaj en multaj elstaraj neŭropsikiatriaj kondiĉoj: drogmanio, aŭtismo kaj aliaj severaj problemaj kondutoj. En ĉi tiu recenzo, ni reliefigas la lastajn du jardekojn de la esplorkariero de Ann Kelley, kiam ŝi celis pli bonan komprenon pri la neŭrobiologio de operanta lernado kun la espero, ke la molekulaj, ĉelaj kaj genomaj eroj de operanta lernado, kreitaj en distribuitaj retoj, farus informi pli bonajn kuracajn alternativojn.

Multekostaj kondutaj-sanproblemoj kaj Kondutado

Droga fitrakto estas unu el la plej damaĝaj, ĝiskonaj kaj multekostaj kondutaj-sanaj problemoj en Usono, kaj ja, la mondo. Nur misuzoj pri drogoj en ĉi tiu lando kostas ĉirkaŭkalkulitan $ 484 miliardojn jare en problemoj rilataj al sano, akcidentoj, perdita laboro kaj asekuraj premioj.Politiko, NENIU). Oni kalkulas ankaŭ, ke 540,000-homoj mortas ĉiun jaron pro drog-rilataj malsanoj. Ĉi tiuj taksoj ne inkluzivas la ne-monajn aŭ nerektajn psikosociajn kostojn pagitajn de gepatroj1, edzinoj, gefratoj, amikoj, kaj nia komunumo ĝenerale. Estas tre probable, ke ĉiu civitano en ĉi tiu nacio iel suferis de drogmanio kaj dependeco iel (ekz. Kiel viktimo de krima konduto, aŭtomobila akcidento, aŭ tra la agado de familia membro). Drogodependeco pli kaj pli estas rigardata laŭ fundamentaj ŝanĝoj en scioj kaj kondutoj, emfazante rilatigi la devigan karakteron de toksomanio al patologiaj ŝanĝoj en retoj de decidaj kaj emociaj kodoj.Everitt et al., 2001). Tiel, pli bona kompreno de operantaj lernaj sistemoj povas plibonigi nian komprenon pri la neŭra kaŭzo de toksomanio.

Laŭ la Centroj por Kontrolo de Malsanoj (CDC), 1 en 88-infanoj estis identigita kiel havanta aŭtismon (Kontrolo, NUR). Aŭtismaj spektromalsanoj (TEA) influas individuojn de ĉiuj etnaj fonoj kaj sociekonomikaj niveloj. ASD-oj povas montriĝi profunde malfortigaj kaj probable postulas dumvivan prizorgon kun granda elspezo por la komunumo (> $ 3,000,000 per individuo) (Ganz, 2007). Pli lastatempe, aplikata konduta analizo (ABA) kaj certaj derivaĵoj (ekz. Denver Start Model), kiuj emfazas dinamikan kaj flekseblan akademian, socian kaj komunan konduton, montris, ke nekredeblaj gajnoj eblas kun frua intensa terapio (Sallows kaj Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Ĉi tiuj modeloj estis tiel sukcesaj, ke multaj infanoj diagnozitaj kun ASDoj poste nomiĝas "nedistingeblaj" de siaj samuloj. Iuj taksas, ke 40-50% de infanoj diagnozitaj kun aŭtismo estas plene kuraceblaj (McEachin et al., 1993). Aldone, la abomena sukceso de terapio kun ABA en la traktado de aŭtismo kondukis al la ĝenerala ideo, ke ĝi estas sinonima kun aŭtisma terapio (Dillenburger kaj Keenan, 2009), multe por la malkontento de terapiistoj, por nomi kelkajn, organizajn konduton (OBM), klinikan kondutanalizon, kaj bestan trejnadon; profesioj, kiuj uzas kondutanalizon aplikitajn al situacioj ne implikanta aŭtismo. Interese ĉi tie estas la fakto, ke plej multaj ABA-principoj baziĝas sur nuntempa operiga teorio kaj la eksperimenta analizo de konduto: taksante eblajn establajn operaciojn, identigante la konsekvencajn funkciojn de netaŭga konduto, plifortigante bonan konduton, punante nedeziratajn kondutojn kaj taksante ĉi tiujn rilatojn en pli granda soci-ekonomia kunteksto (ekz. konduta ekonomiko). En ilia pionira peco pri ABA, Baer, ​​Wolf kaj Risley (1968) prezentas klaran rilaton inter operanta teorio kaj la "konceptaj sistemoj" dimensio de ABA, kvankam plena revizio de tiu papero estas ekster la celo de ĉi tiu aktuala revizio. Tiel, ĉar la etiologio de ASDoj estas plejparte rigardata kiel neŭrgenetika, kaj laŭ la elstara rolo funkcianta konduto ludas en lernado kaj terapio kontraŭ ASDoj, pli granda kompreno de la neŭobiologio de agmaniero povas helpi niajn konsiderojn. ASDoj.

La esprimo "severa problemo konduto" ampleksas larĝan gamon de aferoj de lerneja ĉikanado ĝis ekstrema mem-lezo. Gravaj problemaj kondutoj povas esti montritaj de tipe evoluantaj infanoj, sed estas pli oftaj en infanoj kun evoluaj kaj / aŭ intelektaj handikapoj. Gravaj problemaj kondutoj kreas grandajn sociajn kaj edukajn malhelpojn por individuoj pro ilia intenseco kaj ŝajna antaŭvido. Traktado povas enhavi pendadojn de lernejo, lokado en specialaj medioj, implikado en krima jura sistemo, malliberigo aŭ instituciigo. Anstataŭ konsideri ĉi tiujn padronojn kiel "malsukcesemajn" aŭ "netaŭgajn" psikologojn kaj edukistojn nun vidas multajn el ĉi tiuj problemaj kondutoj kiel funkciaj. Alivorte, kiam oni konsideras ĝin funkcianta konduto, la plifortigaj eventualaĵoj promociante ĉi tiujn severajn kondutajn problemojn povas esti determinitaj, taksitaj kaj ŝanĝitaj. Pro la danĝera naturo de ĉi tiuj problemoj kaj la enmiksiĝo de verŝajne neŭfiziologiaj problemoj, tamen multaj individuoj spiraligas en malfacilajn aŭ neelteneblajn vivkondiĉojn aŭ cirkonstancojn kun manko de kuracado. La eblo, ke ĉi tiuj gravaj problemoj aperas per kombinaĵo de genetikaj-mediaj interagoj nun nur serioze pripensas. Pli bona kompreno de la neŭobiologio de operanta konduto plibonigus kuracajn alternativojn.

Mekanismoj de neŭra plasticeco en longdaŭra konduto ŝanĝo

Estas nun bone akceptite, ke longdaŭraj kondutaj modifoj per operaj eventualaĵoj estas rezulto de signifaj ŝanĝoj en la cerbo: la plifortigo de sinaptaj ligoj, re-agordado de neŭralaj ensembloj, sintezo de novaj proteinoj, superregulaĵo de gena esprimo kaj epigenetaj modifoj. . Potencado longtempe (LTP) funkciis kiel unu el la plej ofte pridemanditaj plasticity-rilataj sistemoj kaj datumoj forte implikas NMDAR-aktivigon kiel ŝlosilan komencan okazaĵon. Tio estas, alta frekvenca ŝablono de sinapta stimulo aktivigas NMDAR rezultantan en enfluo de Ca2+, siavice aktivigante multoblajn signalajn mekanismojn, kelkaj el kiuj konverĝas al ERK (Ekscelenta Ricevila signalada Kinezo). Oni supozas, ke ERK reguligas varion de transkriptaj faktoroj, kiuj kunordigas la formadon kaj stabiligon de longdaŭraj memoroj (Levenson et al., 2004). Ekzistas gravaj datumoj konfirmantaj la rolon de la NMDAR-Ca2+-ERK akvofalo en longdaŭra konduto ŝanĝo kaj memoro-formado en timiga kondiĉo kaj Morris Water Maze-lernado (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); pli lastatempa raporto ankaŭ implicas ĉi tiun akvofalon en kondiĉita manĝo rekompencita, kvankam en senvertebrula modelo (Ribeiro et al., 2005). Pro tio ke NMDAR-induktita neŭra plasticeco, tra transkripta regulado per la ERK-vojo, tial provizas neŭronan reprezentadon de operantkondiĉo kaj eleganta modelo por studi longdaŭran kondutŝanĝon.

En rekta etendo de ĉi tiu modelo, Kelley kaj kolegoj (Kelley et al., 1997) unue esploris la rolon de NMDAR-aktivigo en operanta lernado ene de la kerno accumbens, loko hipotezita ludi gravan rolon en la kompleksa integriĝo de sensaj, rekompencaj kaj motoraj informoj. Post kutimo al normaj operantkondiĉoj kaj revuotraktado, injektoj de la NMDAR-antagonisto (+/-) - 2-amino-5-acida (AP-5) estis faritaj rekte en la kernon accumbens kerno (NAc) de manĝ-restriktita. ratoj tuj antaŭ la unuaj kvar, 15-longaj longaj operaj kondiĉaj kunsidoj. Per levilo nun enigita en la ĉambron, presiloj estis plifortigitaj per sakarozo2. Tra la unuaj trejnadaj sesioj 4, ratoj traktitaj per AP-5 tre malmultaj levilo-premas, kontraste al veturil-traktitaj ratoj. Ĉiuj ratoj estis ne traktitaj por la venontaj sesioj 5 kaj ambaŭ grupoj rapide atingis asimptotajn nivelojn de levila premado. Gravas, microinjekcio de AP-5 en la NAc antaŭ 10th sesio ne havis distingajn efikojn. Apartaj eksperimentoj ne trovis efikon de AP-5 pri spontaneaj, senkondiĉaj manĝado kaj motoraj kondutoj en ratoj idente traktataj (ekz., Kirurgioj, senhavuloj, ktp.). Tial, se oni komparas ilin kun salaj infuzaĵoj, la blokado de AP-5-infuzaĵoj / NMDAR en NAC malhelpi komencan operan lernadon, sed ne havis efikon al posta rendimento, nek NMDAR-blokado influis motivadon de sakarozo aŭ spontanea motora konduto. Tiel, ĉi tiuj datumoj aspektas kongruaj kun la ĝenerala interkonsento, ke NMDAR-aktivigo estas decida por lernado per sia rolo en neŭrala plastiko.

Ĉi tiuj studoj, faritaj en la laboratorio de Ann Kelley, estas la unuaj, kiuj montras rolon por NMDA-riceviloj en operacia lernado ene de ŝlosila nodo de kortika-limba-stria reto. Hernandez et al (Hernández et al., 2005) rekte reproduktis ĉi tiun efikon, kaj precipe pruvis tempon limigitan contextual rolon por NMDAR-aktivigo en operanta lernado por post-sesio AP-5-infuzaĵoj ne efikis sur lernado. En aliaj vortoj, NMDAR-aktivigo dum ekspozicio al la ĉambro kaj operantokupoj estis postulita por lernado okazi sed ne necesa post la sesio. Ĉi tiu trovo kontrastas kun post-sesiaj medikamentaj efikoj al aliaj kondutaj preparoj, kiel ekzemple timiga kondiĉo (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) ankaŭ montris, ke infuzoj de AP-5 en la kernon accumbens shell (NAS) havis tre malmultan efikon al operanta lernado, sugestante ke operanta kondiĉado kunportas molajn ŝanĝojn en diskreta reto anstataŭ omniprecia neŭra ago de NMDARoj. Pli preciza karakterizado de ĉi tiu reto povus profitigi sennombrajn neuropsikiatriajn kondiĉojn, kiuj implikas lernadon aŭ plasticecon-rilatajn mankojn helpante al neŭrobiologoj identigi diskretajn kernojn kiuj estas kritikaj por efektivigi konduton dum samtempe identigi specifan receptoran mediacion de tiu konduto.

Pligrandigi ĉi tiujn rezultojn, Baldwin et al. (2000) trovis ke AP-5-infuzaĵoj en la basolaterala amigdalo (BLA) kaj la mediala prefrontal kortekso (mPFC) ankaŭ malhelpis operan lernadon, sed AP-5 ne efikis sur operanta lernado kiam enmetita en la dorsa (dSUB) aŭ ventra vSUB) subículo. Plue, ĉi tiuj efikoj denove estis limigitaj al la komenca kondiĉa fazo kiam NMDAR-blokado havis neniun efikon al posta funkciado, spontaneaj motoraj kondutoj aŭ spontanea manĝo. McKee et al. (McKee et al., 2010) etendis la rolon de NMDAR-aktivigo en operant lernado al la dorsa media striato (DMS) kaj antaŭa cingula kortekso (ACC), sed trovis neniun rolon por la orbita-fronta kortekso (OFC) en operant lernado. Kontrolaj studoj ne trovis pruvojn pri motivaj aŭ motoraj deficitoj. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) ankaŭ esploris la rolon de NMDARoj en la centra kerno de la amigdalo (CeA) kaj 2 aliaj striatecaj subnucleoj. Dum lernaj mankoj estis observitaj post AP-5-infuzaĵoj en la CeA kaj posta laterala striato (PLS), sed ne la dorso-flanka striatum (DLS), estis ankaŭ profundaj efikoj al spontana motoro kaj manĝokutimo kun AP-5-infuzaĵoj en la CeA. kaj PLS. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke funkcian lernadon dependas de NMDAR-aktivigo ene de distribuita reto, ĉiu eble kontribuante al malsamaj sensaj, instigaj, motoraj, kaj lernaj prilaborado. Certe, estontaj studoj necesas por taksi la limojn de la "funkcianta" reto.

Kune, ĉi tiuj komencaj studoj indikas, ke la NAC, BLA, mPFC, DMS kaj ACC estas kritikaj areoj en kortiko-limbeca striatal-reto, kiu kontrolas operan lernadon, kiu ne estas necesa por posta rendimento. Kvankam pliaj laboroj povas klarigi ĉi tiun reton kaj eble pli specifajn rolojn de ĉiu regiono, tia reto ŝajnas esti bazita sur la lernado de adictivaj aŭ nekaptemaj kondutoj, kiuj eble pli strikte regos fojon establitan.

Implikiĝo de dopamino en rekompa traktado kaj plasticeco

Plifacil-bazita prilaborado ankaŭ dependas forte de mezokorticolimbaj DA-sistemoj, konsistantaj el DA-neŭronoj en la ventra tegmentala areo (VTA) kaj iliaj projekcioj al kerno accumbens (NAc), amigdalo, prefrontala kortekso (PFC) kaj aliaj antaŭ-cerbaj regionoj, sed la ĝusta naturo. de la rolo de DA en kompensoproceso estas ankoraŭ fonto de disputo. Unu frua teorio sugestis, ke DA-mediadis la plezurojn de rekompenco ĉar multaj naturaj kaj drogaj rekompencoj aktivigas mezokorticolimbajn sistemojn kaj ilia blokado difektas la kondutecan efikecon de plej multaj plifortikigantoj (Saĝa kaj Bozarth, 1985). Dua hipotezo asertas, ke mezokortikolimbikaj DA-neŭronoj lernas kaj antaŭdiras rekompencojn, ĉar ili pafas al apetito-kondiĉitaj stimuloj, sed ne al la senkondiĉaj stimuloj (aŭ al la rekompencoj mem)Schultz, 1998, 2002). Tria, tre influa hipotezo, asertas, ke sistemoj DA mesocorticolimbic kodas allogajn ecojn atribuitajn al la neŭraj reprezentadoj de stimuloj kaj rekompencoj. Fakte, DA ne medias la hedonan influon de dolĉaj rekompencoj, sed necesas por konduto direktita al la samaj rekompencoj (Berridge kaj Robinson, 1998). Kvare, iuj argumentis, ke mesokorticolimbikaj DA-sistemoj subtenas funkciajn funkciojn, kiuj efikas pri plifortigita-konduto pro la fakto, ke DA elĉerpiĝoj malmulte influas respondon de operantoj plifortigataj per "facila" horaro (ekzemple FR-5, ekzemple), sed havas dramecajn efikojn al pli penaj horaroj (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Tamen, kvankam la rolo de DA en opereca konduto estas senduba, la ĝusta naturo kaj detaloj de ĝia rolo probable restas funkcio de la uzata preparo kaj la teoria orientiĝo de la eksperimentisto.

Ni provis la rolon de DA pri operanta lernado per D1R-agado en multaj el la samaj strukturoj notitaj supre. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) montris, ke D1R-blokado en la PFC difektis operan lernadon sed ne efikis sur la agado. D1R-blokado en BLA kaj CeA ankaŭ malhelpis operan lernadon (Andrzejewski et al., 2005), laŭ dozo dependanta. Tamen, la rolo de D1R en aliaj strukturoj estis malfacile apartigebla de aliaj efikoj de mediadosilaj D1R. Ekzemple, Hernandez et al (Hernández et al., 2005) montris profundan efikon al operiga konduto post antaŭ-sesio D1R-blokado en la NAc; tamen, nazo-poking en la manĝa pleto (ofte konsiderita Pavlovian aperitive kondiĉita respondo) ankaŭ estis substance reduktita. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) trovis, ke D1R-blokado en vSUB, sed ne la dSUB, malpliigis funkcian lernadon, sed denove motivecaj deficitoj estis malkovritaj. Kvankam ŝajnas, ke DA-D1R-aktivigo estas decida por direkti la plasticecon asociitan kun funkcianta lernado, la preciza rolo restas iomete trovema. Emerge pruvoj, tamen, igis nin postuli kritikan interagan rolon de NMDAR kaj D1R en operanta lernado.

Intracelula konverĝo de NMDAR kaj DA D1R-aktivigo: koincidentaj detektiloj

De ĉi tiu indico ni komencis teoriigi, ke NMDARoj kune kun DA D1Rs, kaj precipe la koincida detekto de alvenantaj signaloj, ludas kritikan rolon en formado de sinaptaj agordoj kaj probable superregaj aroj de neŭruloj.Jay et al., 2004). NDMAR kaj DA D1R interagas dinamike. Ekzemple, NMDA-dependa LTP en striatalaj tranĉaĵoj estas blokita de D1 sed ne D2-antagonistoj (Weiss et al., 2000). En vivo indico por NMDA-D1-interagado en plasticecaj fenomenoj sugestas, ke LTP okazas en multoblaj cirkvitoj kaj strukturoj. Ekzemple, LTP en hipokamp-prefrontala kortekso synapses dependas de kunaktivigo de NMDA kaj D1-receptoroj, same kiel intracelularaj akvofaloj implikantaj PKAJay et al., 2004). Ambaŭ striato kaj prealfronta kortekso, D1-aktivigo fortigas respondojn mediaciitajn de NMDA-riceviloj (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang kaj O'Donnell, 2001). La potencigado de hipokampa-elvokita spiking-agado de neŭronoj accumbens postulas kunlaboran agon de ambaŭ D1 kaj NMDA-receptoroj, dum simila sinergismo estas observita por la amigdalo-accumbens-vojo (Floresco et al., 2001b, a). Molekulaj studoj kompletigas ĉi tiujn trovojn, montrante dependecon de NMDA-ricevilo de D1-mediaciita fosforilado de CREB (cAMP-respondaj elementoj kunliganta proteino) (Das et al., 1997, Carlezon kaj Konradi, 2004), transkripta faktoro pensita esti evolue konservita modulilo de memoraj procezoj kaj ŝlosila proteino en ĉelaj vojoj tuŝitaj de dependiga medikamentoj (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Forta subteno por la disputo de koincida aktivado venas de la pruvo de longdaŭra plibonigo de sinapta forto kiam kortikatraj ekscito kaj dopaminergia aktivado estas temporalmente kunordigitaj (Wickens et al., 1996). Aliaj datumoj sugestas, ke glutamato kaj dopaminaj signaloj, per NMDA kaj D1-aktivigo, konverĝas por indukti ERK-aktivigon en la hipokampo kaj striato, tiel reconfigurante retojn implikitajn en lernado kaj droguzo.Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Tial, donitaj la bezonataj bezonoj por lernado, estas kurioze spekuli, ke la kunordigita alveno de dopamineraj kaj glutamatergaj signaloj, kaj ĝiaj neŭromolekulaj konsekvencoj, funkcias kiel la koincido-detektilo, kiu iniciatas transskribajn ŝanĝojn kondukante al eltenantaj sinaptaj ŝanĝoj. Gravas noti, ke ĉi tiuj samaj akvofaloj estas tiuj, kiuj estas proponitaj esti modifitaj en la dependiga procezo.Hyman kaj Malenka, 2001).

En rekta testo de ĉi tiu hipotezo, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) Trovis clorhidrato de AP-5 kaj R (+) - 7-cloro-8-hidroxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (SCH-23390) (antagonisto D1R) en la PFC kiu havis neniun videblan efikon al operanta lernado. Tamen, kiam kombinita kaj enmetita en la PFC de naivaj ratoj, operant lernado estis signife malpliiĝita, sugestante fortan sinergion inter la du receptoroj. Tio estas, plasticeco asociita kun operanta konduto estas ebla kun malgranda kvanto de NMDAR aŭ D1R-blokado, sed ne ambaŭ. Kvankam ni vidis iujn do-dependajn efikojn, ni scivolis, ĉu funkcianta lernado estas "ĉio aŭ nenio" fenomenoj, kiel koncepta lernado (Osler kaj Trautman, 1961). Laŭ nia sperto, ŝajnis, ke niaj ratoj unue pasigis sian tempon en la ĉambro esplorante, nazante, snufante, preparante, bredante, ktp., Dum nur de tempo al tempo ili premas. Post kelkaj sesioj, kontrolaj ratoj "akiris ĝin" kaj daŭrigis premi multe pli ofte kaj eduki, esplori, snufi, prepari, ktp. Malpli (ekz. Respondoj por kiuj ne estis planitaj konsekvencoj), same kiel Staddon. kaj Simmelhag elmontris en sia pionira eksperimento pri superstiĉa konduto (Staddon kaj Simmelhag, 1971). Sekve, komenca operanta lernado povas engaĝiĝi al "subpremo" aŭ "sojlo-simila" al kontrasto al pli laŭpaŝa kaj glate ŝanĝanta unu. figuro 1 montras la tutecajn respondojn de du ratoj kun kanuloj celantaj la NAc. Unu estis enmetita kun veturilo antaŭ la unuaj kvin sesioj dum la dua estis plenigita per AP-5. La simileco en funkcioj frapas kaj ŝajnas konformi al nia nocio: estas tre laŭpaŝa kaj malrapida pliiĝo en reagado, transiro, relative rapide, al alta kaj konstanta ritmo de respondo. Notu ke la R-traktita kun AP-5 estas prokrastita en ĉi tiu transiro, sugestante, ke ĉi tiu "punkto de renverso" estas prokrastita de blokado de NMDAR.

figuro 1 

Akumula levilo premas trans kunsidojn. La konduto de du reprezentaj ratoj, unu veturilo traktita kaj unu AP-5-traktita, sekvante infuzojn en la nukleon accumbens kerno (NAc) antaŭ la unuaj 5, 15-longaj longaj sesioj. Infuzoj ĉesis post ...

Kvankam ĉi tiuj kondutaj datumoj kaj aliaj observoj povus prezenti konvinkan argumenton pri ĉi tiu hipotezo de "punkto de malsupreniro", estus tre grave, se la neŭrobiologio sekvus tion, ĉar ĉi tio implicus "kritikan periodon" por funkcianta lernado kaj sugesti celojn por interveno. tempo-dependa modo. Almenaŭ, ŝajnas, ke funkcianta lernado estas tre contextualizada rilate al tempaj, mediaj kaj neŭrofiziologiaj rilatoj.

Intracelula signalada modelo de operanta lernado

La intracelularaj molekulaj elementoj de lernado (ĝenerale ne funkcianta lernado), kiel antaŭe notite, ricevis grandan intereson. Niaj propraj trovoj koncerne la rolon de NMDAR-aktivigo estis plene informitaj per tiuj trovoj pri LTP. Tamen, la intracelulaj signalaj kaskadoj respondecaj pri LTP nun estas bone klarigitaj. Ĉu ili estas la samaj akvofaloj, respondecaj por reagordado de la sinaptaj vojoj dum operanta lernado? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002) inhibiciita aktiveco de proteina kinazo, decidaj eroj de intracelula signalado necesaj por LTP, en la NAc de ratoj antaŭ operantaj lernaj kunsidoj kun la komponaĵo 1- (5-isoquinolinesulfonil) -2-metilpiperazina dihidroclorido (H-7). En aparta grupo de ratoj, cAMP-dependa proteina kinazo (PKA) aktiveco estis malhelpita de la drogo Rp-adenosine 3 ′, 5′-cikla monofosfotioato trietilaminon (Rp-cAMPS) tuj antaŭ operantaj lernaj sesioj. En ambaŭ kazoj, lernado estis malsukcesa sugestante, ke proteina kinazo-signalado ĝenerale kaj PKA-aktiveco specife estis necesaj por funkcianta lernado. Tiel, pluraj esencaj intracelulaj komponentoj de la neŭra plasticeco asociita kun funkcia lernado estis identigitaj.

PKA, PKC kaj aliaj proteinaj kinazaj aktivecoj konverĝas intracelule, laŭ pluraj elstaraj modeloj ĉe ERK.Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Fosforila ERK (pERK) translokigas sin al la kerno de neŭronoj, kie ĝi modulas la agadon de CREB, vaste tenata kiel evolue konservita mediaciisto de longdaŭra neŭra plasticeco. Surprize, ni trovis malmulte da rolo por ERK en operanta lernado. Unue, U0126 (pERK-inhibitoro) enmetita en la NAc antaŭ operantaj lernaj sesioj ne produktis videblan efikon (figuro 2, panelo A). Ni uzis la samajn paradigmojn kaj preparojn kiel kun antaŭaj raportoj, tamen, pro nia manko de sperto kun ĉi tiu drogo, estas eble ke ĉi tiu negativa efiko estis la rezulto de nekonata teknika problemo. Due, ni esploris ERK-fosforiladon post operanta lernado uzante normajn okcidentajn blot-ojn kaj komerce haveblajn antikorpojn. Du grupoj de 6 ratoj estis prizorgitaj: 1) normala operanta trejnado (FR-1 / VR-2) kaj 2) jugumita kontrolo (ricevis la saman nombron de plifortikigistoj sed ne devis levi premi por produkti ilin). Cerboj estis kolektitaj ene de kvin minutoj de la 5th sesio kaj prilaborita de Western blot. Neniuj diferencoj en ERK, pERK aŭ la rilato pERK / ERK estis notitaj en iu ajn el la 12-aj studitaj areoj, inkluzive de la NAc (ne)figuro 2, panelo B). Ekzistis malgranda, sed statistike signifa, efiko en pERK en la vSUB kaj PFC, konstituante proksimume 20% pliiĝon rilate al jugaj kontroloj. Kvankam la efiko estis statistike signifa, ĝi estis tre modesta kaj eble Tipo 1-eraro pro la nombro de komparoj kiujn ni faris. Trie, ni provis bildigi, kaj espereble semi-kvantigi PERK tra la cerbo post operanta lernado per uzaj normaj imunohisto-kemiaj metodoj sur liber-flosantaj cerbaj sekcioj. Ĉi tiuj ratoj estis traktitaj idente al la okcidentaj eksperimentoj de blot, tamen post cerba kolekto, tutaj cerboj estis tranĉitaj kaj pERK-antikorpoj estis uzataj por lokalizi PERK.

figuro 2 

Rolo de ERK en operanta lernado. Panelo A montras, ke U0126-enmetita en la NAc antaŭ lernado-kunsidoj ne efikas kompare kun veturiloj-enmetitaj kontroloj. Panelo B montras nek ERK-1, nek ERK-2-fosforiladon pliigitan en ratoj lernantaj funkcianton. ...

Denove, dum ekzistis signifaj PERK-makuladoj en la PFC kaj vSUB, estis tre malmulta en la NAc.figuro 2, panelo C). Ĉi tiuj datumoj konformiĝas mallarĝe kun la rezultoj de okcidentaj kaj sugestas limigitan rolon por ERK en operanta lernado, kontraste kun la miriado de studoj pruvantaj decidan rolon por ĉi tiu kinazo en aliaj formoj de lernado.Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Tamen koincida NMDAR / D1R-aktivigo povas rekruti ERK-sendependajn signalajn itinerojn al la nukleo.

La rolo de CREB en neŭra plastikeco

La modulado de pERK de pCREB estas kritika dum lernado ĉar CREB estas transskriba faktoro pliiganta aŭ silentiganta la esprimon de iuj genoj. Oni supozas, ke ĉi tiuj genoj estas la reguligantoj de la sintezo de apartaj proteinoj, kiuj formas la konstruajn elementojn de riceviloj, membranoj kaj aliaj strukturoj decidaj al neŭra plasteco. Efektive, ni pruvis, ke proteina sintezo en la NAc estas kritika dum operacia lernado (Hernández et al., 2002). Uzante la inhibitoron de sinteza proteino, anisomikino, ni montris, ke tujaj post-sesiaj infuzioj en la NAc blokis postrestantan lernadon, implikante transkripcian faktorojn kaj de novo sintezo de proteinoj. Interese, infuzoj 2 aŭ 4 horojn post la sesio ne efikis; anisomicin ankaŭ ne efikis dum efikecaj testoj aŭ manĝotestoj. Denove, ŝajnas, ke ni malkovris ĉefajn ecojn de strikte kontrolita, provizore kaj laŭtekste, lernanta sistemo implikanta multoblajn strukturojn, ricevilojn, signalajn mekanismojn, kaj nun, proteinan sintezon.

La trovo de proteina sinteza dependeco de operanta lernado estis verŝajne unu el la pli gravaj en nia laboratorio, tamen ĝi prezentis grandan malfermitan demandon pri la specifeco de ĉi tiu proteina sintezo. Ni do faris plurajn eksperimentojn por identigi kiuj genoj povas sintezi / supre reguligi dum operanta lernado. Uzante normon in situ hibridaj metodoj kun ratoj tre similaj al tiuj uzitaj por la PERK-okcidentaj studoj, ni trovis ke la tujaj fruaj genoj (IEG) Homer1a kaj egr1 (zif-268) estis superregataj, kompare kun kontrolaj ratoj, tuj post la 3rd operanta trejnado ene de diskretaj kortiko-limbi-striataj nodoj. Genova esprimo estis vaste levita tra la kortekso kaj striato, kaj en iuj kazoj, la hipokampo, sed surprize, ne en la ventra striato (te NAc). Kontraste al la "frua lernada grupo", dua grupo de ratoj travivis 23-operajn sesiojn. Ankoraŭ Homer1a kaj egr1 esprimo nun malpliiĝis kompare kun la frua lernada grupo, en preskaŭ ĉiuj kernoj studitaj, sugestante ke ĉi tiuj genoj estas implikitaj en plasticeco-rilataj funkcioj dum frua ekspozicio, sed ne pli posta ekspozicio al operemaj eventualaĵoj. La sola escepto estis la ventrolateral-striatum (VLS), kiu ŝajnas resti, genetike parolanta, "en linio" eĉ dum plilongigita operiga ekspozicio. Kvankam multaj akademiuloj nomis longan funkcian trejnadon kiel "kutiman formadon", ĉi tiuj respondoj restas adapteblaj kaj flekseblaj (konsideru la "provizoran" efikon de plifortigo aŭ la redukto, kiun oni vidus kiam operantaj eventualaĵoj estas forigitaj aŭ estingitaj): estas interese spekuli la VLS eble subtenas ĉi tiun funkcion de monitorado.

Aliaj glutamataj receptoroj ankaŭ helpas je plasticeco asociita kun operant lernado

Homer1a laŭsupoze regas kaj trafikas grupon 1-metabotrofajn glutamatajn receptorojn (mGluR1 kaj mGluR5). mGluR5 potencigas la agadon de NMDARoj ŝanĝante sian permeablon al Ca2+ (Pisani et al., 2001), levante la interesan eblon, ke unu mekanismo de NMDAR-induktita plasticeco povas dependi peze de la aktiveco de mGluR5. Lastatempe ni rekte testis la rolon de mGluR5-agado pri operant lernado blokante ilian agadon per la drogo 3 - ((2-Metil-4-tiazolil) etinil) piridino (MTEP). Niaj preparaj rezultoj sugestas, ke blokado de la agado de mGluR5 en la DMS malhelpas funkciantajn lernojn, kvankam sekvaj eksperimentoj pri ĉi tiu trovo daŭras.

AMPA-ricevila aktivado kaj operanta lernado ankaŭ estis esploritaj en nia laboratorio. Hernandez et al. (2002) montris limigitan rolon de tempo por AMPAR-aktivigo en la NAc dum operanta lernado. La efiko, tamen, daŭris dum multaj sesioj kaj eble estis la rezulto de iu malsupreniĝado aŭ longdaŭra internigo de glutamataj receptoroj. Dum ĉi tiu disputo bezonas aldonan empirian subtenon, ni trovis tre surprizan, ke antaŭ-sesio blokado de AMPAR produktus longtempan efikon rilate al post-sesio blokado, kiu produktis nenian ŝanĝon en operanta lernado.

Epigenetaj ŝanĝoj dum operanta lernado

Aldone al aktivigado de transkriptaj faktoroj, NMDAR kaj D1R-agado ankaŭ induktas modifojn, kiel histona acetilado, al kromatino, la proteino kiu organizas kaj densigas geneman ADN. Ĉi tiuj modifoj provizas rekrutadajn signalojn implikitajn en gena transskribo / silentigo kaj influas la aliron al DNA fare de la transkripciaj maŝinoj. Aktivigo NMDAR kaj akvofaloj intracelulares asociitaj, inkludante acetilación de histona 3 (H3), ili regas ŝanĝon de konduto duradero, kondiĉita de timo Pavloviano kaj lernado instrumental de Morris Water Maze.Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Ni ĵus komencis esplori ĉu funkcian lernadon modifas cromatina. Efektive, la esprimo de Histone H3-acetilado kreskis en certaj strukturoj dum efikeco de operanta konduto, kontraŭ sukrosenaj paŝaj kontroloj. En ĉi tiu eksperimento, ratoj levilo premanta sur RI-30 "horaro estis oferita 30 minutoj post kunsido. Cerboj estis kolektitaj, prilaboritaj kaj kovataj per kontraŭetil-Histona H3 (Lysine 14) uzante normajn protokolojn.

Interese, rilate al jugaj kontroloj, ni vidis levitan histonon H3-acetiladon en la DMS, strukturo vaste konsiderata kiel ŝlosila kontribuanto al funkcianta lernado. Ĉi tiuj estas iuj el la unuaj datumoj, kiujn ni scias montrante histonajn modifojn dum operanta lernado. Tamen, pliiĝoj en la tutmonda nivelo de acetono de histono H3 povus esti rezulto de modifoj ĉe iniciatintoj de aliaj genoj ol IEG kaj, krome, la ratoj uzitaj en ĉi tiu eksperimento havis ampleksan trejnadon. Tiel, aldonaj informoj pri la loko de tiu acetilado dum operanta lernado estas necesa. Tamen, ĉi tiuj datumoj, kune kun multaj aliaj raportoj, forte sugestas, ke epigenezaj procezoj okupiĝas dum operanta lernado. Longdaŭraj modifoj, kiel histona acetilado, povas helpi al ni kompreni la daŭran naturon de operanta konduto, ĝia rezisto al ŝanĝo, kaj la recalcitrance de iuj malordoj al kuracado.

Epigenezaj procezoj ankaŭ ŝajnas esti modifitaj dum drogadministrado kaj lernado. Dum kokainfabrikado, D1R-dependa instrumenta paradigmo, kromatina modifoj estas induktita en certaj regionoj de la striato ĉe la reklamantoj de multaj plasticeco-rilataj genoj, kiel ekzemple Cbp, NR2B, Psd95Kaj GluR2. Cbp estas maltrankviliga por stimulo-induktita aktivigo de CREB kaj havas ena histona acetiltranferase (HAT) aktivecoShaywitz kaj Greenberg, 1999). Transgenaj musoj esprimantaj senpintigitan formon de Cbp havas plurajn lernajn deficitojn (Wood et al., 2005). NR2Bsubunuo de la kompleksa NMDAR enhavas la lokon de ligo de glutamato kaj estas esenca por LTP, dum la subunuo NR2A ne estas (Foster et al., Foster et al., 2010). la NR2B subunuo estas fosforilita de CaMKII, dephosphorylated de PP1, kaj mediacias NMDAR-internaligon (Roche et al., 2001). Psd-95 detenas NR2B-mediada internigo de NMDAR (Roche et al., 2001) kaj regas sinaptan lokiĝon kaj stabiligon de NMDARoj (Li et al., 2003). GluR2 estas subunuo de la AMPAR kaj enhavas kerna fosforiliga ejo ankaŭ modulita de intracela proteino kinaso kaj proteina fosfatasa aktiveco. Fosforilado de GluR2 parte regas AMPAR-aj permeablon al kalcio kaj al aliaj katjonoj. Interese, mGluR5-stimulilo en la dorsa striato induktas GluR2 fosforilado, efiko blokita de NMDAR-antagonismo (Ahn kaj Choe, 2009).

Intraĉela konverĝa modelo de operanta lernado

Kontraŭ ĉi tiu fono de interesa kaj dinamika laboro, ni kreis modelon de konverĝo NMDAR-DA D1R, kiu povus antaŭenigi pli grandan komprenon de la neŭra plastiko implikita en operanta lernado. figuro 4 ilustras la dominan hipotezon, ke signaloj de prilaborado de informo kaj de glutamato koditaj aktivigas NMDAR, kaj AMPAR, kondukante al Ca2+ enfluo en la ĉelon. DA-aktivigo de D1R aktivigas adenilciklazon (AC, nomata per nigra sago), kaj siavice cAMP. La du signalaj vojoj interagas en pluraj lokoj, ekzemple, kiel CaM, induktita per NMDAR-aktivigo, influas AC (kvankam ĉi tio estas iom tro simpligita prezento). PKA aktivigas MEK, sed ankaŭ malhelpas Ras / Raf (indikitan kun strieca linio), sugestante, ke ne nur la vojoj konverĝas, sed ankaŭ povas konkurenci por signala regado.

figuro 4 

Intracelula signalada modelo de operanta literumado. La funkciaj kaj strukturaj ŝanĝoj implikitaj en neŭrala plasticeco implikas kunordigitan NMDAR kaj DA D1R-aktivigon tra retoj cortical-striatal-limbaj. Ĉi tiu figuro resumas la dominadon ...

Pluraj punktoj de ebla konverĝo estas montritaj, plej rimarkinde la aktivigo de CREB, MEK kaj ERK. Maltrankviligaj efikoj rilataj al plasticeco ankaŭ estas pruvitaj, kiel la CREB-dependa transskribo de IEG-oj Arko, Homer1a, kaj egr1. Homer1a trafikoj mGluR5-receptoroj (reprezentitaj per griza sago), kiuj poste plivastigas Ca2+ enfluo per aktiveco de Gαq-proteino kunigita al fosfolipasa C (PLC) (ĉi tiu potencigo estas reprezentita per flava sago kaj fulmaj rigliloj); La agado de mGluR5 ankaŭ plifortigas la aktivigon de DA D1R. arko estas transportita al ĵus-aktivigitaj sinapsoj, verŝajne plenumante specon de "markado" rolo. Us, aperantaj datumoj sugestas gravan rolon por arko kaj ERK en AMPAR-subunueca enigo kaj regulado de L-tipaj tensiitaj pakaĵoj de kalcio. DARPP-32, aktivigita per PKA-agado, akumuliĝas en la nukleo, malhelpante la agadon de proteina fosfatazo 1 (PP1), kiu estas rekte implikita en kromatina modifoj per interna intrigo de desfosforilado (simbolita de duoncerca kapo-sago "kaptanta" fosfata grupo. ). La agoj de histona diakililease (HDAC) estas reprezentitaj per inversa sago direkta linio "kaptanta" acetilajn grupojn de Histone 3 (H3). Ĉi tiuj modifoj de histonoj malstreĉiĝas aŭ kompaktaj kromatinoj ebligas aŭ subpremas genan transskribon (la specifaj modifoj indikitaj en la figuro ne nepre reprezentas la realajn modifojn postulitajn ĉe la reklamantoj de la IEG-oj por transskribo) (figuro 4 estas bazita sur (Sweatt, 2001, Kelley kaj Berridge, 2002, Haberny kaj Carr, 2005, Ostlund kaj Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Sekve, la neŭromolekulara konverĝo de informoj de kortiko-stria-lnbeca NMDAR kaj DA-D1R provizas eblan substraton por plasticeco en rekomendata lernado. La specifaj cerbokentroj kaj neŭronoj reprezentitaj en ĉi tiu modelo nun nur enfokusigas, sed verŝajne inkluzivas ŝlosilajn ejojn, limbajn kaj kortikajn. Nia forta suspekto estas, ke meznivelaj neŭronoj, precipe en la striato, povas esti taŭgaj por plasticeco-rilataj funkcioj pro sia nekutime alta denseco de tens-dependaj jonaj kanaloj, kiuj produktas esceptajn ŝtatajn transirojn (Houk kaj Saĝa, 1995) kombine kun la konverĝo de ĝeneraligitaj, glutamataj koditaj, kortikaj, limbaj, kaj talamaj samtempoj, same kiel monoaminergiaj enigoj de meza cerbo.

Kelley kaj kolegoj (Kelley et al., 1997) komence prononcis decidan rolon por la NAc en neŭra plastikeco kaj operacia lernado. Efektive, nia laboratorio esploris la rolon de nukleaj akciuloj en diversaj kondutaj paradigmoj uzante sperte aranĝitan plurfakan aliron (ekz. La eksperimenta analizo de konduto, konduta neŭroscienco, molekula kaj ĉela neŭroscienco, ktp.). D-ro Kelley estis unu el la spertuloj pri la strukturo, fiziologio, konektebleco kaj funkcio de kerno accumbens. Tamen kelkaj el niaj propraj eksperimentoj ŝajnas kontraŭdiri la komencan deklaron de d-ro Kelley. La konvinka manko de partopreno de MEK / ERK en la NAc dum operacia lernado kaj la manko de gena esprimo funkcias kiel du aŭdacaj esceptoj al la aserto, ke plastikeco en la NAc estas kerna por operacia lernado. Unue povas esti, ke la MEK / ERK ne partoprenu operacian lernadon ie ajn en la cerbo. Niaj studoj pri 12 aliaj retejoj donis tre malmultan diferencon inter operacia lernado kaj jugitaj kontroloj. Eble, la vojo MEK / ERK estas implikita dum la "kritika periodo" aŭ "renversiĝa punkto" kiam ratoj ŝajnas "akiri ĝin" kaj niaj studoj ne havis la tempan rezolucion por detekti ĉi tiun efikon, precipe ĉar ERK-aktivigo estas dinamika kaj relative rapida evento. Eble niaj dozoj de U0126 estis tro malaltaj por malhelpi ERK-aktivigon. Tamen, same verŝajna hipotezo estas, ke CREB-mediaciita transskribo de genoj implikitaj en neŭra plasteco estas aktivigita rekte per aliaj signalaj vojoj, kiel PKAc aŭ CAM (vidu figuro 4), preterpasante la vojon MEK / ERK. Kaj eble ni ne identigis la kritikajn molecajn rilatajn genojn aŭ la miriadon de eblaj epigenetaj modifoj al NAc-neŭronoj, kiuj ebligas kaj ekigi agordan konduton. Ni esperas engaĝi tiujn demandojn kun la sama rigoro kaj entuziasmo, ke Ann faris.

Implikaĵoj klinikoj

La reganta hipotezo de ĉi tiu revizio estas la modelo prezentita en figuro 4 povas informi pri kuracado de multaj klinikaj problemoj. Evidente signifo estas drogomanio, ĉar drogmanio multe influas multajn el la samaj molekulaj procezoj engaĝitaj de operanta lernado. En la lastaj jaroj, iuj el la plej rimarkindaj trovoj en esplorado pri toksomanio estas tiuj, kiuj montras signifan koincidon de la meanismoj per mediacio de drogaj dependecoj kaj normalaj rilatojHyman kaj Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Ni certas, ke multaj el la recenzoj en ĉi tiu speciala eldono elegante reliefigis la rilaton inter drogmanio kaj normala rekompenca lernado. Verdire, ĉi tiu rilato montriĝis kerna por nia kompreno de toksomanio, tamen ni ŝatus citi iujn gravajn novajn ligojn inter la laboro de d-ro Kelley pri operacia lernado kun emerĝaj datumoj kaj trovoj pri aliaj klinikaj problemoj. Tiuj implikaĵoj falas en du ĝeneralajn temojn: 1) klinikaj problemoj kun rilataj lernaj difektoj, kiujn povus helpi pli bona kompreno de kiel operaciaj lernado procedas per neŭromolekulaj mekanismoj de plasticeco kaj 2) klinikaj problemoj asociitaj kun daŭranta, jam lernita, kaj eble tre rezistema, operanta konduto kaj ĝiaj neŭromolekulaj eroj. Ĉi tiu lasta kazo enhavas la problemon de dependeco, ni pensas, ĉar ĝi estas konvene rigardata kiel daŭra funkcianta konduto kun tre malutilaj kaj longdaŭraj flankaj efikoj.

Kiel notite en la enkonduko, aŭtismaj spektromalsanoj nun supozeble influas 1 el 88 infanoj. Komunikaj deficitoj, sociaj interagaj problemoj kaj stereotipaj kondutaj ŝablonoj karakterizas aŭtismon, kvankam komunikaj kapabloj povas esti tipaj ĉe infanoj kun Asperger. Frua intensa kondutoterapio (EIBT), surbaze de operaciaj principoj, formas la spinon de ampleksaj kuracaj reĝimoj, kiuj donas nekredeblajn rezultojn. Ĉi tiu frua terapio, kiu estas tre individuigita kaj kuntekstigita, kutime implikas almenaŭ 40 horojn da unu-al-unu terapio semajne, ofte dum multaj jaroj. Datumoj indikas, ke ju pli frue komenciĝas la interveno, des pli bona estas la sukceso. En multaj el ĉi tiuj kazoj (iuj taksoj estas inter 40-50%), kompleta ĉeftendenco en regulajn klasĉambrojn eblas kun minimumaj aŭ neniuj aldonaj subtenoj (Lovaas, 1987, Sallows kaj Graupner, 2005, LeBlanc kaj Fagiolini, 2011). Ĉi tiuj trovoj intimigas neŭralan plasticecon kiel veturanta ero en la sukceso de EIBT. Esploristoj en la traktado de aŭtismo estas vaste spekulantaj pri "kritikaj periodoj" de evoluo, kiuj koincidas kun pliigita neŭra plasticeco.LeBlanc kaj Fagiolini, 2011). Tiel, nia esplorado pri operant lernado povas havi du eblajn implikojn: 1) estas eble, ke la aŭtisma "cerbo" eble malpliigis plastikan potencialon, kaj nur tra intensaj praktikoj kaj terapioj tiuj reduktoj superas kaj 2) eble eblas. pli kompleta kompreno de operanta lernado, por indukti periodojn de plasticeco tiel ke pli maljunaj infanoj povus profiti de terapio.

Kvankam estas tre spekulativa argumento, ke operanta lernado, EIBT kaj parto de neŭrala plastikeco dividas sub ASD, ekzistas pluraj fontoj de konverĝa subtena pruvo. Komence, la plej elstara hereda kaŭzo de ASD estas Delikata X-sindromo (FXS), ununura gena trinucleotido ripetas problemon kun la FMR1-geno. FXS estas asociita kun lernaj difektoj, sociaj kondutismaj deficitoj kaj ankaŭ iuj fizikaj (ĉefe vizaĝaj) anomalioj. La FMR1-geno kodas la Delikatan X retardan proteinon (FMRP), kiu estas bezonata por normala neŭra disvolviĝo.Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Aldone, FMRP forte modulas agadon de grupo 1 mGluR, kaj manko de FMRP-agado disregula NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Nia lastatempa laboro kun la mGluR5-inhibitoro MTEP sugestas rolon en operanta lernado por ĉi tiu ricevilo sub "normalaj" kondiĉoj. Farmakoterapioj bazitaj sur modula agado de mGluR5 nun estas esplorataj por uzi ĉe homoj kun FXS (Hagerman et al., 2012).

Alia formo de aŭtismo, nomata "regresa aŭtismo" ĉar infanoj kun ĉi tiu formo disvolviĝas tipe dum periodo kaj tiam perdas "normalajn" komunikadojn kaj sociajn kapablojn, ĵus estis ligita al malpliigita aktiveco de PKA kaj al la kataliza subunuo de PKA, te la c-izoformo. Se komparite post-mortem al ne-regresaj aŭtismaj kontroloj, regresiga aŭtismo frontal kortikoj montris malpliiĝon de agado kaj esprimo de PKAJi et al., 2011). Neniuj diferencoj estis observitaj en aliaj kortikaj regionoj, nek estis diferenco inter ne-regresema aŭtismo kaj ne-aŭtismaj kontroloj. Tiel, regresiga aŭtismo povas esti ligita al PKA-mediaciita fosforilado de proteinoj kaj anomala intracelula signalado. Denove nia laboro montris kernan rolon por PKA en operanta lernado, konverĝante bele kun ĉi tiu lastatempa laboro pri regresiga aŭtismo.

Sindromo de Rubenstein-Taybi (RTS) estas aŭtosoma reganta malordo kaŭzita de mutacioj de la geno de CREB-liga proteino (CREBBP). Mallonga staturo, larĝaj dikfingroj, karakterizaj vizaĝaj trajtoj, kaj moderaj al severaj lernaj malfacilaĵoj karakterizas RTS (Bartsch et al., 2010). Kritike gravas ĉi tie la evidenta ligo inter operanta lernado, CREB-funkcio kaj RTS. Eble infanoj kun RTS povus profiti de EIBT aŭ de iu farmacologia terapio kiu ebligas, suplementas aŭ anstataŭigas CREB-moduladon de genar-transskribo. La fosforilación de CREB ŝajnas kontroli la funkcion de IEG kaj la sintezo de novaj proteinoj, kaj ĝi probable reguligas la plasticidad neural asociita kun la lernado operante.

Finfine, niaj datenoj kaj intraĉela modelo implikas epigenetajn procezojn kiel respondecajn pri la daŭra naturo de operanta konduto. Nia komuna konsidero pri operanta konduto kiel "kutima formado", ripetaj pruvoj de spontana reakiro, kaj la ŝajne senlima ripeta periodo asociita kun operantaj repertuaroj kontribuas forte al ĉi tiu ideo. Efektive, multaj severaj problemaj kondutoj montriĝis ekstreme recalcitrantaj al kuracado, tiel kondukante al limigitaj sociaj ŝancoj, kemia modereco, hospitaligo kaj instituciigo. Tamen, ampleksa klaso de diagnozaj iloj, ofte nomataj "funkcia analizo de problemo-konduto" aŭ "funkcia konduto-pritaksado (FBA)", estis kreitaj por identigi la kontrolajn rilatojn por ĉi tiuj severaj kondutoj. Enerale, ĉi tiuj kondutaj klasoj estas vidataj kiel operantaj, plifortigitaj per atento, aliro al preferataj aĵoj / agadoj, aŭ eskapado / evitado de nedezirataj cirkonstancoj (Lerman kaj Iwata, 1993). Per ĉi tiuj informoj, terapio povas esti direktita tiel, ke ĝi disponigas alternativajn fontojn de plifortigo aŭ alternativajn taŭgajn laboristojn, kiuj produktas tiujn bezonatajn cirkonstancojn, eble eĉ post la origina lernado de la malkonvena konduto. Ĉu eblas pli bonan komprenon de operanta lernado provizi farmacoterapiaj celoj, kiel histona acetilado, kiuj plibonigas operan formorton kaj / aŭ antaŭenigi novan operan lernadon?

Dum multaj el ĉi tiuj nocioj estas tre spekulaj, la laboro de D-ro Ann Kelley kaj kolegoj en la kampo de operanta lernado probable informos, almenaŭ, la naturon kaj kurson de drogodependeco. Ni ŝatus ankaŭ etendi nian teorion kaj konkludojn por helpi kompreni la lernajn deficitojn asociitajn kun ASDoj, FXS kaj RTS, kaj ankaŭ la malfacilan rilaton kun la forto de iuj severaj problemaj operfunkciuloj.

​ 

figuro 3 

La denseco acetilata de histono H3 dum operanta rendimento estas levita en la DMS-rilato al jugaj kontroloj, sed ne en la NAc, PFC aŭ ACC. Reprezentaj bildromicrografoj de makulitaj DMS-sekcioj en dekstre.

brilaĵoj

Operacia lernado estas fundamenta konduta procezo

Funkciaj lernoj postulas kunordigitan aktivigon de NMDAR kaj D1R-receptoroj

Intracelularaj signalaj akvofaloj estas dinamike influitaj dum operanta lernado

Eblaj terapiaj celoj por toksomanio, aŭtismo kaj severaj problemaj kondutoj

Piednotoj

1Konsideru la realan, sed malfacilan kalkulon, kosto de "sendormaj noktoj" aŭ pliigita streĉo al la sano kaj bonfarto de gepatroj de infanoj kun drogaj kondutaj problemoj.

2Ĉi tiu unua proceduro uzis du levilojn, kun VR-2-horaro planita sur unu el ili, kontraŭbatalita trans ratoj. La dua, "malĝusta" levilo estis origine nuna por mezuri eblan movon aŭ diskriminacian konduton. Ni trovis ĝin superflua kaj komplika, anstataŭ klarigi, postan interpreton. Tiel, ni forigis ĉi tiun duan levilon en postaj studoj. Krome, ni ŝanĝis la komencan plifortigon en FR-1, dum ni malrapide migris al VR-2 dum 5, anstataŭ 4, komencaj kunsidoj. Ĉi tiuj negravaj procedaj ŝanĝoj ŝajne ne efikas neniun el niaj rezultoj, donante kelkajn replikojn.

Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.

Referencoj

  1. Ahn SM, Choe ES. Ŝanĝoj en fosforilado de GluR2-AMPA-ricevilo ĉe serina 880 post grupo I metabotrofa glutamata ricevila stimulado en la rato-dorsa stiado. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Centra amigdalaro kaj dors-stria NMDA-ricevila partopreno en instrumenta lernado kaj spontana konduto. Konduta neŭcienco. 2004; 118 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Instrumenta lernado, sed ne efikeco, postulas dopaminan D1-ricevilan aktivigon en la amigdalo. Neŭroscienco. 2005: 135: 335-345. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Disiĝo de Implikado de Receptora D-sub-1 de Ventral kaj Dorsal Subicular Dopamine en Instrumenta Lernado, Spontanea Motora Konduto, kaj Motivado. Konduta neŭcienco. 2006: 120: 542-553. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabotropa glutamata ricevilo aktivigo reguligas delikatan retan retretan proteinon kaj FMR1-lokan diferencon en dendritoj kaj ĉe sinapsoj. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2004: 24: 2648-2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. La akvofalo de MAPK estas necesa por mamula asocieca lernado. Natursciencocienco. 1998: 1: 602-609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Apetitiva instrumenta lernado estas malpliigita per inhibicio de AMP-dependa proteina kinazo ene de la kerno accumbens. Neŭobiologio de lernado kaj memoro. 2002a; 77: 44-62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Apetitiva instrumenta lernado postulas koincidan aktivigon de NMDA kaj dopaminaj D1-receptoroj ene de la mediala prefrontal kortekso. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2002b; 22: 1063-1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Heredaĵo kaj varia esprimo en Rubinstein-Taybi-sindromo. Usona revuo pri medicina genetiko Parto A. 2010; 152A: 2254-2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenco lernado, aŭ stimula elfluo? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Akvofalo de mitogen-aktivigita proteina kinaso en la subkampo CA1 / CA2 de la dorsa hipokampo estas esenca por longdaŭra spaca memoro. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 1999: 19: 3535-3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Komprenante la neŭrobiologiajn konsekvencojn de frua ekspozicio al psikotropaj drogoj: ligante konduton kun molekuloj. Neŭrofarmakologio. 2004; 47 (1): 47-60. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  13. Kastilia C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interrilatado de beta-endorfinaj kaj GABAergicaj medikamentoj en reguligo de memora stokado. Kondutisma kaj neŭra biologio. 1993: 60: 123-128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neŭromoduladaj agoj de dopamino en la neostriatomo dependas de la ekscitaj aminoacektaj subtipoj de riceviloj. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 1993: 90: 9576-9580. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK reguligas hipokampan histonan fosforiligon post kunteksta timkondiĉado. Lernu Mem. 2006; 13: 322-328. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  16. Kontrolo CfD. Aŭtismaj Spectrum Malordoj. Centroj por Kontrolo de Malsanoj; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 kaj la delikata X-sindromo: revizio de homa genoma epidemio. Genetiko en medicino: oficiala gazeto de la Amerika Kolegio de Medicina Genetiko. 2001: 3: 359-371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA kaj D1-riceviloj reguligas la fosforiladon de CREB kaj la indukton de c-fos en striataj neŭronoj en primara kulturo. Sinapsoj. 1997: 25: 227-233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Hazarda, kontrolita elprovo de interveno por infanoj kiuj havas aŭtismon: la Frua Komenca Denver-Modelo. Pediatrio. 2010: 125: e17-23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Neniu el la Kiel en ABA signifas aŭtismon: dispeli la mitojn. Revuo por intelekta & disvolvi handikapon. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. La neuropsikologia bazo de la dependiga konduto. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha KD, Yang CR, Phillips AG. Dopamina D1 kaj NMDA-receptoroj medias potencigon de basolaterala amigdal-elvokita pafado de nukleoj accumbens. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2001a; 21: 6370-6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha KD, Yang CR, Phillips AG. Modulado de hipokampa kaj amigdalar-elvokita agado de kerno akumulas neŭronojn de dopamino: ĉelaj mekanismoj de eniga selektado. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2001b; 21: 2851-2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Distingaj Roloj de NR2A kaj NR2B Citoplasmaj vostoj en Longdaŭra Potenciĝo. J Neurosci. 30: 2676-2685. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Distingaj roloj de NR2A kaj NR2B citoplasmaj vostoj en longdaŭra potencigo. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2010: 30: 2676-2685. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  26. Ganz ML. La dumviva distribuado de la pliigaj sociaj kostoj de aŭtismo. Arkivoj de infankuracado kaj adoleska medicino. 2007; 161: 343-349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Manĝa restrikto pliigas NMDA receptor-mediaciitan kalcian-calmodulin kinezon II kaj NMDA-receptoron / eksterĉelan signal-regulitan kinase 1 / 2-mediaciita cikla amp responda proteina amp-fosforilado de element-liganta proteina fosforilado en kerno accumbens ĉe ratoj de D-1-dopamena stimulo. Neŭroscienco. 2005: 132: 1035-1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Sindromo de Delikata X kaj celitaj traktadoj. Rezultoj kaj problemoj en ĉela diferencialado. 2012: 54: 297-335. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kainato, NMDA, kaj dopamino D1-ricevila funkcio en la kerno accumbens kerno: kunteksto-limigita rolo en la kodoprezento kaj firmigo de instrumenta memoro. Lernu Mem. 2005: 12: 285-295. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Frua firmigado de instrumenta lernado postulas proteinan sintezon en la kerno accumbens. Natursciencocienco. 2002: 5: 1327-1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Distribuitaj modularaj arkitekturoj ligantaj bazajn ganglionojn, cerebelon kaj cerba kortekso: ilia rolo en planado kaj regado de ago. Cereb Cortex. 1995: 5: 95-110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Toksomanio kaj cerbo: la neŭobiologio de devigo kaj ĝia persistado. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 695-703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. La plasticeco ĉe la synapses de hipokampo al antaŭfrontaj kortekso estas malpliigita pro perdo de dopamino kaj streso: graveco por psikiatriaj malsanoj. Esploro pri neŭrotokseco. 2004: 6: 233-244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Cerba region-specifa malkresko en la agado kaj esprimo de proteina kinazo A en la frontala kortego de regresiga aŭtismo. PloS unu. 2011: 6: e23751. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA kaj dopamino konverĝas al la NMDA-receptoro por indukti ERK-aktivigon kaj sinaptan depresion en matura hipokampo. PloS unu. 2006; 1: e138. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. La neŭroscienco pri naturaj rekompencoj: signifo por la dependigaj medikamentoj. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2002: 22: 3306-3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Lernado pri respondo-plifortigo dependas de la aktivigo de N-metil-D-aspartato-ricevilo en la kerno de la kerno accumbens. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 1997: 94: 12174-12179. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Aŭtismo: maltrankviliga periodo? Neŭrala plasticeco. 2011; 2011: 921680. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Priskriboj kaj eksperimentaj analizoj de variabloj, kiuj tenas sin mem-malutila konduto. Ofurnalo pri aplika konduta analizo. 1993: 26: 293-319. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Regulado de histona acetilizo dum memora formado en la hipokampo. La Revuo por biologia kemio. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Disvolviĝo malkresko en NMDA-receptoro desensibilización asociita kun ŝanĝo al sinapsis kaj interago kun postsinapta denseco-95. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2003: 23: 11244-11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Konduta traktado kaj normala eduka kaj intelekta funkciado en junaj aŭtismaj infanoj. Revuo por konsultado kaj klinika psikologio. 1987: 55: 3-9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Rezulto longtempe por infanoj kun aŭtismo, kiuj ricevis fruan intensan konduteman traktadon. Usona ĵurnalo pri mensa malfruiĝo: AJMR. 1993: 97: 359-372. diskuto 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operprocesado postulas NMDA-ricevilan aktivigon en la antaŭa cingula kortekso kaj dorsomedial-striatum, sed ne en la orbitofrontala kortekso. Konduta neŭcienco. 2010: 124: 500-509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekula bazo de longdaŭra plasticeco dependanta de toksomanio. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 119-128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Atingo: II. Efiko de stimula komplekseco sur koncepta atingo je du niveloj de inteligenteco. Urnalo pri eksperimenta psikologio. 1961: 62: 9-13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Lezoj de mediala prefrontal-kortekso interrompas la akiron sed ne la esprimon de cel-direktita lernado. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2005: 25: 7763-7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Konketo F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropa glutamata ricevilo 5 peras la potencadon de N-metil-D-aspartato-respondoj en mezvundaj striataj neŭronoj. Neŭroscienco. 2001: 106: 579-587. [PubMed]
  49. Politiko OoNDC. La Ekonomiaj Kostoj de Drogutado en Usono. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. La kreiva porkoceto: trejnado por nova konduto. J Exp Anal Konduto. 1969; 12: 653-661. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Noto pri depresio de instrumentaj respondoj post unu elprovo de rezultrezvaloro. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27-37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Aktivigo de MAPK estas necesa por longtempa memoro-solidigo post nutraĵ-rekompenca kondiĉado. Lernu Mem. 2005; 12: 538-545. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, MD Ehlers, Wenthold RJ. Molekulaj determinantoj de interniga recepto de NMDA. Natursciencocienco. 2001: 4: 794-802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Kuzoj MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Increaseseto de dopama liberigo de Nucleus accumbens dum instrumenta levilo premas por manĝo sed ne senpaga manĝaĵkonsumo. Farmakologio, biokemio kaj konduto. 1994: 49: 25-31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens doppemoj de dopaminoj igas bestojn tre sentemaj al altaj fiksaj proporciaj postuloj sed ne difektas primaran manĝan plifortigon. Neŭroscienco. 2001: 105: 863-870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intensa konduto-kuracado por infanoj kun aŭtismo: kvarjara rezulto kaj antaŭdiroj. Usona ĵurnalo pri mensa malfruiĝo: AJMR. 2005: 110: 417-438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Aktivigo de ERK / MAP kinazo en la amigdalo estas bezonata por memfirmaĵo de pavlova timiga kondiĉo. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2000: 20: 8177-8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Scio kiel ago: La epistemologio de radikala kondutismeco. En: Modgil S, Modgil C, redaktistoj. BF Skinner: Interkonsento kaj Diskutado. Novjorko: Routledge; 1987. pp. 57-68.
  59. Schultz W. Signalo de prognozaj rekompencoj de dopaminaj neŭronoj. Ofurnalo pri Neŭrofiziologio. 1998: 80: 1-27. [PubMed]
  60. Schultz W. Formuliĝi kun dopamino kaj rekompenco. Neŭrono. 2002: 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Modulado de dopamino D1 / D5-receptoron de ekscitaj sinaptaj enigoj al tavolo V prefrontal kortikaj neŭronoj. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 2001: 98: 301-306. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: stimulilo-induktita transskriba faktoro aktivigita de diversa aro de eksterĉelaj signaloj. Annu Rev Biochem. 1999: 68: 821-861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB kaj memoro. Annu Rev Neurosci. 1998: 21: 127-148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Scienco kaj Homa Konduto. New York: The MacMillan Company; 1953.
  65. Skinner BF. Parola Konduto. Novjorko: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. La "superstiĉa" eksperimento: re-revizio de ĝiaj implicoj por la principoj de adapta konduto. Psikologia Revizio. 1971: 78: 3-43.
  67. Ŝvita JD. Akvofalo neuronal MAP kinase: sistemo de integriĝo de biokemiaj signaloj, kiu submetas sinaptan plasticecon kaj memoron. J Neurochem. 2001: 76: 1-10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Bestaj inteligentecoj. Novjorko: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulado de proteina fosfatasa akvofalo permesas konverĝajn dopaminajn kaj glutamatajn signalojn por aktivigi ERK en la striato. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 2005: 102: 491-496. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopaminaj riceviloj plivigligas nmda-mediateblan ekscitiĝopliiĝon en tavolo V antaŭfrontaj kortikalaj piramidaj neŭronoj. Cereb Cortex. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Suno J, Ma L. Kronika Cococ-Indukita H3-Aketilado kaj Transkripciala Aktivigo de CaMKIIalpha en la Nuklea Akcentruso Estas Kritika Por Motivado por Drug Reinforcement. Neuropsikofarmacologio 2009 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Sistema revizio de frua intensa interveno por aŭtismaj spektrotaj malordoj. Pediatrio. 2011: 127: e1303-1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontrolo de kokana-serĉanta konduto de drog-asociitaj stimuloj en ratoj: efikoj al reakiro de estingitaj operant-respondaj kaj eksterĉelaj dopaminaj niveloj en amigdalo kaj kerno accumbens. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 2000: 97: 4321-4326. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. La dopamina renversas la depresion de sinapsis corticostriatales de rato kiu kutime sekvas la estimulación de alta ofteco de la kortego in vitro. Neŭroscienco. 1996: 70: 1-5. [PubMed]
  75. Saĝa RA, Bozarth MA. Cerbaj mekanismoj de drogo-rekompenco kaj eŭforio. Psychiatr Med. 1985: 3: 445-460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan-MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgenaj musoj esprimantaj senpintigitan formon de CREB-kuniganta proteino (CBP) elmontras deficitojn en hipokampa sinapta plasticeco kaj memorado. Lernu Mem. 2005: 12: 111-119. [PMC libera artikolo] [PubMed]