La Influo de ΔFosB en la Kerno pri Nativaj Rekompensoj (2008)

KOMENTOJ: Delta FosB estas unu el la ĉefaj molekuloj de toksomanio. Ĝi leviĝas, aŭ amasiĝas, dum toksomanio, plifortigante kutimigan konduton kaj remetadon de la cerbo. Ĝi pliiĝas, ĉu la toksomanio estas kemia aŭ kondutisma. Ĉi tiu studo montras, ke ĝi amasiĝas dum seksa agado kaj konsumado de sukero. Esploristoj ankaŭ trovis, ke seksa agado pliigis la konsumon de sukero. Delta FosB povas esti implikita en unu toksomanio plifortigante alian toksomanion. La demando estas - kiel efikas "troa konsumo" de porno Delta FosB? Ĉar dopamino ekfrapas en DeltaFosB, ĉio dependas de via cerbo.

Plena Studo: La Influo de ΔFosB en la Kerno Akumbens pri Natura Rekompenso-Konduto

J Neŭroscio. 2008 Oktobro 8; 28 (41): 10272 – 10277.

doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, kaj Karolo A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Aŭtoro Notoj

Nuna adreso de DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universitato de Kalifornio, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Nuna adreso de TL Carle-Florenco: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Nuna adreso de DL Graham: Merck Laboratorioj, Boston, MA 02115.

Nuna adreso de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Nuna adreso de EJ Nestler: Fako de Neŭroscienco, Medicina Lernejo Monto Sinajo, Novjorko, NY 10029.

abstrakta

La faktoro de transskribo deltaFosB (ΔFosB), induktita en kerno accumbens (NAc) per kronika ekspozicio al drogoj de misuzo, montris median sentivajn respondojn al ĉi tiuj drogoj. Tamen, malpli scias pri rolo por ΔFosB reguligi respondojn al naturaj rekompencoj. Ĉi tie, ni pruvas, ke du potencaj naturaj rekompencoj, sikosezaj trinkaĵoj kaj seksaj kondutoj, pliigas nivelojn de ΔFosB en la NAc. Ni tiam uzas viral-duonan genan translokigon por studi kiel tia ΔFosB-indukto influas kondutajn respondojn al ĉi tiuj naturaj rekompencoj. Ni pruvas, ke sobreexpremado de ΔFosB en la NAc pliigas sarosezonon kaj plibonigas aspektojn de seksa konduto. Krome, ni montras, ke bestoj kun antaŭa seksa sperto, kiuj montras pliigita ΔFosB-nivelojn, ankaŭ montras pliigon en sukerosa konsumo. Ĉi tiu verko sugestas, ke ΔFosB ne nur estas induktita en la NAC per drogoj de misuzo, sed ankaŭ per naturaj rekompencaj stimuloj. Aldone, niaj rezultoj montras, ke kronika ekspozicio al stimuloj, kiuj induktas ΔFosB en la NAc, povas pliigi konsumon de aliaj naturaj rekompencoj.

Enkonduko

ΔFosB, transkripciofaktoro de la familio Fos, estas detranĉita produkto de la geno fosB (Nakabeppu kaj Nathans, 1991). Ĝi estas esprimita je relative malaltaj niveloj kompare kun aliaj proteinoj de la familio Fos en respondo al akraj stimuloj, sed akumuliĝas al altaj niveloj en cerbo post kronika stimulado pro ĝia unika stabileco (Nestler, 2008). Ĉi tiu amasiĝo okazas en regiona specifa maniero en respondo al multaj specoj de kronika stimulo, inkluzive de kronika administrado de drogoj de misuzo, kaptiloj, kontraŭdepresantaj drogoj, antipsikotaj drogoj, neŭronaj lezoj, kaj pluraj specoj de streĉado [por revizio, vidu Cenci (2002) ) kaj Nestler (2008)].

La funkciaj konsekvencoj de ΔFosB-indukto estas plej bone komprenataj pri drogoj de misuzo, kiuj induktas la proteinon plej elstare en la kerno accumbens (NAc), respondo raportita por preskaŭ ĉiuj specoj de drogoj de misuzo (Muller kaj Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). La NAc estas parto de la ventra striato kaj estas grava neŭrala substrato por la rekompencaj agoj de misuzitaj drogoj. Sekve, kreskanta indico sugestas, ke indukto de ΔFosB en ĉi tiu regiono pliigas la sentemon de besto al la rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo kaj ankaŭ povas pliigi instigon akiri ilin. Tiel, troesprimo de ΔFosB en la NAc kaŭzas bestojn evoluigi preferojn al kokaino aŭ morfino, aŭ memadministri kokainon, kun pli malaltaj drogaj dozoj, kaj plibonigas levilan premadon por kokaino en progresema rilatuma paradigmo (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).

Aldone al sia rolo por mediti rekompencon de drogoj, la NAc estis implikita en reguligado de respondoj al naturaj rekompencoj, kaj lastatempa laboro sugestis rilaton inter naturaj rekompencoj kaj ΔFosB ankaŭ. Volontula rado funkcias pliigante levelsFosB-nivelojn en la NAc, kaj troekspreso de ΔFosB ene de ĉi tiu cerba regiono kaŭzas konstantan kreskon de kurado, kiu daŭras plurajn semajnojn, kompare kun kontrolaj bestoj, kies kurado de altebenaĵoj dum 2-semajnoj (Werme et al ., 2002). Simile, alta grasa dieto induktas ΔFosB en la NAc (Teegarden kaj Bale, 2007), dum ΔFosB-troekspreso en ĉi tiu regiono pliigas instrumentajn respondojn pri manĝaĵa rekompenco (Olausson et al., 2006). Aldone, la geno fosB estas implikita en patrina konduto (Brown et al., 1996). Tamen malmulte da informo haveblas pri la rilato inter ΔFosB kaj seksa konduto, unu el la plej fortaj naturaj rekompencoj. Krome, malpli klara estas la ebla implikiĝo de ΔFosB en pli devigaj, eĉ "toksomaniaj" modeloj de natura rekompenco. Ekzemple, pluraj raportoj pruvis toksomaniulon kiel aspekto en sukeroza konsumado paradigmoj (Avena et al., 2008).

Vastigi nian scion pri actionFosB-agado en naturaj rekompencaj kondutoj, ni esploris la indukton de ΔFosB en la NAc en modeloj de trinkado de sukeroza kaj seksa konduto. Ni ankaŭ determinis kiel troekspreso de ΔFosB en la NAc modifas kondutajn respondojn al ĉi tiuj naturaj rekompencoj, kaj ĉu antaŭa eksponiĝo al unu natura rekompenco povas plibonigi aliajn naturajn rekompencajn kondutojn.

Materialoj kaj metodoj

Ĉiuj bestaj proceduroj estis aprobitaj de la Institucia Besto-Prizorgo kaj Uzo-Komitato de Universitato de Teksasa Sudokcidenta Medicina Centro.

Seksa konduto.

Sekse spertaj masklaj Sprague Dawley-ratoj (Charles River) estis generitaj permesante al ili pariĝi kun akceptemaj inoj ĝis ejakulado, ∼1-2-fojoj semajne dum 8-10-semajnoj dum 14-sesioj entute. Seksa konduto estis taksita kiel priskribite antaŭe (Barrot et al., 2005). Kontrolaj maskloj estis generitaj per eksponiĝo al la sama areno kaj lito, dum la sama tempo, kiel spertaj viroj. Inoj neniam estis enkondukitaj al la areno kun tiuj kontrolaj viroj. En aparta eksperimento, plia eksperimenta grupo estis generita: maskloj estis enkondukitaj al hormon-traktita ino, kiu ankoraŭ ne eniris estron. Ĉi tiuj viroj provis montojn kaj entrudiĝojn; tamen, ĉar inoj estis nerecepteblaj, seksa konduto ne estis atingita en ĉi tiu grupo. Dek ok horojn post la lasta kunsido, bestoj estis perfuzigitaj aŭ dekapitaj, kaj cerboj estis prenitaj por pretigo de histoj. Por alia grupo de bestoj, ∼5 d post la sesio 14th, la prefero de sukarosa estis provita kiel priskribita sube. Por pliaj detaloj, vidu suplementajn Metodojn (havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo).

Konsumo de sukero.

En la unua eksperimento (Fig. 1a), ratoj ricevis senliman aliron al du boteloj da akvo por 2 d, sekvitaj de unu botelo ĉiu el akvo kaj sukrozo por 2 d ĉe kreskantaj sukeroraj koncentriĝoj (0.125-50%). Sekvis nur 6 d periodo de du boteloj da akvo, tiam 2 d de unu botelo da akvo kaj botelo de 0.125% sukroso. En la dua eksperimento (Figoj. 1b, c, 2), ratoj ricevis senliman aliron al unu botelo ĉiu el akvo kaj 10% sukrozo por 10 d. Kontrola bestoj ricevis nur du botelojn da akvo. Bestoj estis perfuzigitaj aŭ rapide senkapigitaj, kaj cerboj estis kolektitaj por pretigo de histoj.

Du-botela elekta testo.

Paradigma elekto de du boteloj estis kondukita kiel antaŭe priskribite (Barrot et al., 2002). Antaŭ kirurgio, por kontroli eblajn individuajn diferencojn, bestoj estis pretestitaj dum la unua 30-min de la malhela fazo por elekto de du boteloj inter akvo kaj 1% sukroso. Tri semajnojn post viral-mediata geno-transdono (vidu sube) kaj antaŭ ol aldona kondutisma provo, la bestoj donitaj nur akvon estis tiam provitaj por elekta proceduro de 30 min du-boteloj inter akvo kaj la 1% sukrosa solvo.

Sekse spertaj kaj kontrolaj bestoj ne havis ŝajnigan proceduron antaŭ seksa konduto. Kvin tagojn post la 14a sesio de seksa (aŭ kontrolo) konduto, bestoj ricevis du-botelan elektan teston inter akvo kaj 1% sukrosa solvo dum la unua 30-min de ilia malhela-luma ciklo. Apartaj grupoj de seksaj spertaj kaj kontrolaj bestoj estis uzataj por mezuri ΔFosB-nivelojn post seksa konduto kaj por studado de la efiko de seksa konduto sur sukeroza prefero.

Okcidenta ŝoto.

NAc-disekcioj akiritaj de punĉa disekto estis analizitaj per Western blotting kiel priskribite antaŭe (Perrotti et al., 2004), uzante kunikloklastan kontraŭklasan antikorpon [por antikva karakterizado, vidu Perrotti et al. (2004)] kaj monoklona antikorpo kontraŭ gliceraldehido-3-fosfata dehidrogenazo (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Esploro-Diagnozoj), kiu funkciis kiel kontrolproteino. LevelsFosB-proteinaj niveloj estis normaligitaj al GAPDH, kaj eksperimentaj kaj kontrolaj specimenoj estis komparitaj. Por pliaj detaloj, vidu suplementajn Metodojn (havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo).

Immunohistoĥemio.

Bestoj estis perfuzitaj, kaj cerbaj histoj estis traktitaj uzante publikigitajn imunohistokemiaj metodoj (Perrotti et al., 2005). Ĉar la lasta ekspozicio al rekompencaj stimuloj okazis 18-24 h antaŭ analizo, ni konsideris ĉiujn imunoreaktivecojn similajn al FosB, detektitaj per antikorpoj pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), por reflekti ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Por pliaj detaloj, vidu suplementajn Metodojn (havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo).

Viral-mediaciita gena translokigo.

Kirurgio estis farita sur viraj Sprague Dawley-ratoj. La vektoroj kun adeno-asociitaj virusoj (AAV) estis injektitaj bilateralmente, 1.5 μl por flanko, en la NAc kiel priskribite antaŭe (Barrot et al., 2005). Ĝusta lokigo estis kontrolita post eksperimentoj sur sekcioj de 40 μm kresk-violkoloraj. Vektoroj inkluzivis kontrolon esprimantan nur verdan fluoreskan proteinon (GFP) (AAV-GFP) aŭ AAV esprimantan sovaĝan specon ΔFosB kaj GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Surbaze de la tempa kurso de transgenra esprimo ene de la NAc, bestoj estis testitaj pri konduto 3-4 semajnoj post injekto de AAV-vektoroj, kiam transgena esprimo estas maksimuma (Zachariou et al., 2006). Por pliaj detaloj, vidu suplementajn Metodojn (havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo).

Statistika analizo.

Signifo estis mezurita per du-faktoraj ripetmezuraj ANOVA-oj kaj studaj t-testoj, kiuj estis korektitaj kie notite por multaj komparoj. Datumoj estas esprimitaj kiel rimedoj ± SEM. Statistika signifo estis difinita kiel p <0.05.

rezultoj

Kronika ekspozicio al sarosazo induktas pliigitan sukerosecon kaj sensitigon-kiel konduton

Ni efektivigis du-botelan elektan paradigmon en kiu la koncentriĝo de sukrozo estis proksimume duoble ĉiu 2 d post 2 d de du boteloj da akvo. La sukerkena koncentriĝo komenciĝis je 0.125% kaj pliiĝis al 50%. Bestoj ne montris preferon de sukrozo ĝis 0.25% sukroso, kaj trinkis pli da sukerozo ol akvo je ĉiuj pli altaj koncentriĝoj. Komencante la koncentriĝon de 0.25%, bestoj trinkis kreskantajn volumenojn de sukroso ĝis maksimuma sukeroza volumo estis atingita ĉe 5 kaj 10%. Je 20% kaj pli, ili komencis malpliigi sian sukeroran volumon por konservi konstantajn nivelojn de totala sukeroza konsumo (Fig. 1a, enigita). Post ĉi tiu paradigmo, bestoj elspezis 6 d kun du boteloj da akvo, kaj tiam estis prezentitaj kun elekto de 0.125% sukerosa botelo aŭ akvo por 2 d. Bestoj trinkis pli da sukerozo ol akvo ĉe ĉi tiu koncentriĝo, kaj ili montris gravan preferon de sakrosa kompare kun la manko de prefero observita post komenca eksponiĝo al ĉi tiu sukera koncentriĝo en tago 1.

Figuro 1.

Paradigmoj de du-botelaj sakarozaj elektoj montras kreskantan sakarozan konsumon. a, Kreskantaj koncentriĝoj de sakarozo kondukas al konduto de ingesta "inversa U-formo", kune kun konduto simila al refalo kaj sentiveco post periodo de retiro [signifa diferenco inter akvokvanto kaj sakarozo por 2 d ĉe ĉiu koncentriĝo de 0.25% posta sakarosa ekspozicio (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, korektita por multnombraj komparoj)]. Enigaĵo, Konsumado reprezentita kiel totalaj gramoj da sakarozo konsumita ĉe ĉiu koncentriĝo pli ol 2 d, indikante stabiligitan konsumadon ĉe pli altaj koncentriĝoj. b, Bestoj en 10-d de du-botela elekta paradigmo montras kreskantajn kvantojn da sakarosa ingestaĵo dum la unua tago (ingestaĵo montras nur unu tagon). Dufaktoraj ripetaj mezuroj ANOVA malkaŝis ĉefan efikon de tago (F (1) = 3,27; p <42.3), sakarozo (F (0.001) = 1,9; p <927.2), kaj sakarozo × tago (F (0.001) = 3,27; p <44.8; n = 0.001 / grupo). c, Pliigita plipeziĝo kompare kun kontrolaj (nur akvaj) bestoj kun sakarozo. Du-faktoraj ripetaj mezuroj ANOVA montras signifan ĉefan efikon de tago (F (10) = 5,70; p <600) per kio ambaŭ grupoj pezas laŭlonge de la tempo, kaj signifa interago de sakarozo kaj tago (F (0.001 ) = 5,70; p <17.1; n = 0.001 / grupo), sugestante, ke la sakarosa grupo pli pezas laŭlonge de la tempo.

Ĉar maksimuma volumena konsumado estis atingita ĉe 10%-koncentriĝo, naivaj bestoj ricevis elekton inter unu botelo da akvo kaj unu botelo da 10% sukrozo por 10 d kaj kompare kun kontrolgrupo donita nur du botelojn da akvo. Sukroraj bestoj konstruitaj al pli altaj niveloj de sukosa konsumado tage 10 (Fig. 1b). Ili ankaŭ gajnis signife pli da pezo post daŭra sukroza ekspozicio kompare kun kontrolaj bestoj, kun la diferenco en pezo kreskanta kun la tempo (Fig. 1c).

Sukarina trinkaĵo pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc

Ni analizis ĉi tiujn bestojn sur la paradigmo de 10% sukroza por niveloj de ΔFosB en la NAc per uzo de Western blotting (Fig. 2a) kaj imunohistokemio (Fig. 2b). Ambaŭ metodoj malkaŝis indukton de proteinFosB-proteino en ĉi tiu cerba regiono en sukeroza spertita kompare kun kontrolaj bestoj. Ĉar la tuta ΔFosB-proteinsekvenco estas enhavita ene de tiu de plenlonga FosB, antikorpoj uzataj por detekti FosB-similan imunoreaktivecon rekonas ambaŭ proteinojn (Perrotti et al., 2004, 2005). Tamen, Western blotting malkaŝis, ke nur ΔFosB estis signife induktita de sukrosa trinkado. Ĉi tio indikas, ke la diferenco en signalo observita de imunohistoocheemio reprezentas ΔFosB. La kresko observita en Figuro 2b estis trovita en la NAc-kerno kaj ŝelo, sed ne dorsal-striato (datumoj ne montritaj).

Figuro 2.

Sukarosa konsumo kaj seksa konduto pliigas esprimon de osFosB en la NAc. a, Kronika konsumo de 10% sakarozo en du-botela elekta paradigmo, kaj ankaŭ seksa konduto, pliigas esprimon de ΔFosB en la NAc per Western blot (sakarozo, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; seksa konduto, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Maskloj de kontrolo de flarado ne diferencas signife de maskloj sen seksaj mastroj (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Sensignifa. b, Cerbaj sekcioj de sakarozaj spertaj bestoj montras pliigitan ΔFosB-imunoreaktivecon kompare kun kontrolbestoj en la NAc per imunohistoochememio Bildoj (10 ×) reprezentas multajn cerbajn sekciojn de ses ratoj en ĉiu kuracgrupo. AC, Antaŭa komisaro. c, Cerbaj sekcioj de sekse spertaj bestoj montras pliigitan ΔFosB-imunoreaktivecon kompare kun kontrolaj kolegoj en la NAc per imunohistoochememio. Bildoj (10 ×) reprezentas multajn cerbajn sekciojn de ses al ok ratoj en ĉiu kuracista grupo.

Seksa konduto pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc

Ni poste esploris la efikojn de kronika seksa konduto sur indukto de ΔFosB en la NAc. Sekse spertaj viraj ratoj estis rajtigitaj senlima aliro kun akceptema ino ĝis ejakulado de 14-sesioj dum 8-10 semajna tempodaŭro. Grave, kontrolaj bestoj ne estis hejm-kaĝaj kontroloj, sed anstataŭe estis generitaj de simila uzado en provaj tagoj kaj ekspozicio al la malferma kampo-areno kaj lito en kiu kopulacio okazis dum la sama tempo sed sen eksponiĝo al akceptema ino, kontrolante por olfakto kaj uzado. Uzante Western blotting, ni trovis, ke seksa sperto signife pliigis nivelojn de ΔFosB kompare kun la kontrolgrupo (Fig. 2a), sen observeblaj niveloj de plenlonga FosB. Konforme al ĉi tiuj datumoj, imunohistokemio rivelis kreskon de ΔFosB-makulado en kaj kerno kaj ŝelo de la NAc (Fig. 2c), sed ne dorsan striatum (datumoj ne montritaj).

Por certigi, ke la kresko de ΔFosB observita ĉe la sekse spertaj bestoj ne estis atribuebla al socia interagado aŭ iu alia ne-pariĝanta stimulo, ni generis virojn ne matantajn, kiuj estis elmontritaj al hormon-traktitaj inoj, sed ne rajtis kopuli. Ĉi tiuj maskloj montris nenian diferencon en levelsFosB-niveloj kompare kun aparta aro de olfaction-arenaj kontrolaj bestoj (Fig. 2a), sugestante, ke indFosB-indukto okazas en respondo al seksa konduto kaj ne sociaj aŭ senmovaj indikoj.

Superŝarĝo de ΔFosB en la NAc pliigas sarosezonon

Uzante virus-mediaciitan troespriman sistemon, kiu ebligas la stabilan esprimon de ΔFosB dum kelkaj semajnoj (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), ni esploris la influon de pli altaj niveloj de ΔFosB, specife celante la NAc, pri sakarosa trinkado. konduto (Fig. 3b). Ni unue certigis, ke ne ekzistas diferencoj pri baza konduto de sakarozo antaŭ operacio kun sukarosa antaŭtesto (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grupo; p> ​​0.80). Tri semajnojn post operacio, kiam ΔFosB-esprimo estis stabila por ∼10 d, bestoj ricevis postkirurgian sakarozan teston. La grupo AAV-osFosB trinkis signife pli da sakarozo ol la grupo de kontrolo AAV-GFP (Fig. 3b). Ne estis diferenco en la kvanto da akvokonsumado inter la du grupoj (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grupo; p> ​​0.15), sugestante ke la efiko de ΔFosB estas specifa por sakarozo.

Figuro 3.

Troa ekspreso de ΔFosB en la NAc reguligas aspektojn de natura rekompenca konduto. a, Bildigo de NAc-cela retejo per bilaterala viral-mediata genetika translokigo kaj ekzemplo de expressionFosB-esprimo, detektita per imunohistokemio, post injekto de AAV-ΔFosB. b, Injekto de AAV-ΔFosB en la NAc rezultigas pliigitan konsumon de sukerozo kompare kun AAV-GFP-injektitaj kontroloj (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grupo). Same, 10-semajnoj da seksa konduto, kompare kun seksaj naivaj kontroloj, pliigas sukerozan konsumon (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, ΔFosB-troekspreso malpliigas la nombron de entrudiĝoj por atingi ejakuladon en sekse naivaj bestoj kompare kun GFP-kontroloj (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15-17) kaj rezultigas tendencon por malpliigita postaĝakulada intervalo ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 – 17).

La sobreexpremado de ΔFosB en la NAc influas seksan konduton

Tuj poste, ni ekzamenis ĉu ΔFosB-troekspreso en la NAc reguligas seksan konduton de naivaj kaj spertaj bestoj. Kvankam ni ne trovis iujn ajn diferencojn en parametroj de seksa konduto inter spertaj bestoj traktataj de AAV-osFosB- kaj -GFP (vidu suplementan Tabulon S1, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo), Troa ekspreso de ΔFosB ĉe naivaj bestoj signife malpliigis la nombron de entombigoj bezonataj por atingi ejakuladon por la unua seksa konduta sperto (Fig. 3c). Ankaŭ estis tendenco por malpliiĝo en la postejakula intervalo por la grupo ΔFosB post la unua seksa sperto (Fig. 3c). En kontrasto, neniuj diferencoj estis observitaj en latencoj por montoj, entrudiĝoj, aŭ ejakulado ĉe la naivaj aŭ spertaj bestoj (vidu suplementan Tabulon S1, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). Simile, neniu diferenco estis observita pri la enmeta rilatumo [nombro de entombigoj / (nombro de entombigoj + nombro de montriloj)], kvankam tio povas esti pro la alta ŝanĝiĝemo en la nombro de montriloj en ĉiu grupo.

Seksa sperto pliigas sukerosecon

Ĉar ni trovis kreskon de ΔFosB-niveloj en la NAc post ambaŭ sukerkena trinkado kaj seksa sperto, kaj ΔFosB-troekspreso influas kondutajn respondojn al ambaŭ rekompencoj, estis interese esplori ĉu antaŭa eksponiĝo al unu el la rekompencoj signife influis kondutajn respondojn al la alia. . Antaŭ seksa sperto, naivuloj estis hazarde atribuitaj al kontrolo aŭ seksaj kondiĉoj. Bestoj tiam estis elmontritaj al seksaj spertoj aŭ kontrolkondiĉoj, kiel priskribite antaŭe, dum 8-10 semajnoj. Kvin tagojn post la lasta seksa kunsido, bestoj estis submetitaj al 30 min du-botelo-elekta paradigmo inter unu botelo da akvo kaj unu el sukeroza. Ni trovis, ke la sekse spertaj bestoj trinkis signife pli da sukrozo ol kontroloj (Fig. 3b). Neniu diferenco inter seksaj spertaj kaj kontrolaj bestoj estis observita kun akvopremo (kontrolo, 1.21 ± 0.142 ml; seksa sperto, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), sugestante ke la efiko estas specifa al sukerozo.

diskuto

Ĉi tiu studo brodas antaŭan breĉon en la literaturo en ellasado de la rolo de ΔFosB en naturaj rekompencaj kondutoj rilataj al sekso kaj sukerozo. Ni unue celis determini ĉu ΔFosB akumuliĝas en la NAc, kerna cerba rekompenca regiono, post kronika ekspozicio al naturaj rekompencoj. Grava ĉefaĵo de ĉi tiu laboro estis doni al la bestoj elekton en sia konduto, analogie al drogaj memadministraj paradigmoj. Ĉi tio certigis, ke ia efiko al levelsFosB-niveloj rilatas al libervola konsumado de la rekompenco. La sucrosa modelo (Fig. 1) montras aspektojn de toksomania konduto kompare kun aliaj sukerozaj modeloj: elekto inter rekompenco kaj kontrolo, inversigita U-forma dozo-respondo kurbo, sentivigita respondo post retiro kaj troa konsumado. Ĉi tiu modelo ankaŭ kaŭzas pliigon de pezo, ne vidita en aliaj modeloj kiel la ĉiutaga intermita sukero-modelo (Avena et al., 2008).

Niaj datumoj establas, por la unua fojo, ke du ŝlosilaj specoj de naturaj rekompencoj, sucrose kaj sekso, ambaŭ pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc. Ĉi tiuj pliigoj estis observitaj de Okcidenta blotado kaj imunohistokemio; uzante ambaŭ metodojn certigas, ke la observata proteina produkto estas ja ΔFosB kaj ne plenlonga FosB, alia produkto de la geno fosB. La selektema indukto de ΔFosB per sukerozo kaj sekso similas al la selektema indukto de ΔFosB en la NAc post kronika administrado de preskaŭ ĉiuj specoj de drogoj de misuzo (vidu Enkonduko). Rimarkinde estas tamen la observo, ke la grado de ΔFosB-indukto en la NAc observita ĉi tie kiel respondo al naturaj rekompencoj estas malpli granda ol tiu vidita por la rekompenco de drogoj: sukura trinkado kaj seksa konduto produktis 40-60%-kreskon en ΔFosB-niveloj kontraste. al la multobla indukto vidita kun multaj drogoj de misuzo (Perrotti et al., 2008).

La dua celo de ĉi tiu studo estis esplori la funkcian konsekvencon de ΔFosB-indukto en la NAc pri naturaj rekompencaj kondutoj. Multaj el niaj antaŭaj laboroj pri la influo ΔFosB sur la rekompenco de drogoj uzis indukteblajn bitransgenajn musojn, en kiuj expressionFosB-esprimo celas la NAc kaj dorsan striatumon. Ĉi tiuj ΔFosB-tro-ekspresaj musoj montras plibonigitajn kondutajn respondojn al kokaino kaj opiatoj, same kiel pliigitan radan kuradon kaj instrumentan respondadon por manĝaĵoj (vidu Enkonduko). En ĉi tiu studo, ni uzis pli lastatempe evoluitan viral-mediaciitan genan translokan sistemon por stabile ekspresi ΔFosB en celitaj cerbaj regionoj de viraj ratoj (Zachariou et al., 2006). Ni trovis ĉi tie ke oFosB troa ekspreso pliigis sukerozan konsumon kompare kun kontrolaj bestoj, sen diferencoj en konsumado de akvo inter la du grupoj.

Ni ankaŭ esploris kiel ΔFosB influas seksan konduton. Ni pruvis, ke oFosB troa ekspreso en la NAc malpliigas la nombron de entrudiĝoj bezonataj por ejakulado ĉe sekse naivaj bestoj. Ĉi tio ne konformis al aliaj diferencoj en naiva seksa konduto, inkluzive de ŝanĝoj en monto, entombigo, aŭ ejakulaj latencoj. Krome, oFosB-troekspreso ne influis ajnan aspekton de seksa konduto ĉe sekse spertaj bestoj. La kapablo de manipulado en la NAc influi seksan konduton ne mirindas konsiderante la kreskajn evidentojn, ke ĉi tiu cerba rekompenca regiono reguligas seksan konduton (Balfour et al., 2004; Hull kaj Dominguez, 2007). La decreaseFosB-induktita malpliiĝo de nombro de entrudiĝoj povus reflekti plibonigon de seksa konduto, ĉar naivaj bestoj kun ΔFosB-troekspreso en la NAc kondutas pli kiel spertaj bestoj. Ekzemple, en provoj de ripetita seksa sperto, bestoj postulas malpli da entrudiĝoj por atingi ejakuladon (Lumley kaj Hull, 1999). Krome, la tendenco por malpliiĝo de la postekvilibra intervalo kun ΔFosB-troekspreso ankaŭ reflektas kondutojn observitajn ĉe pli sekse motivitaj, spertaj viroj (Kippin kaj van der Kooy, 2003). Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke oFosB troekspreso ĉe naivaj bestoj povas faciligi seksan konduton igante naivajn bestojn aspekti pli spertaj aŭ sekse motivitaj bestoj. Aliflanke, ni ne observis signifan efikon de troa ekspreso de ΔFosB sur spertaj seksaj kondutoj. Pli kompleksaj kondutaj studoj de seksa konduto (ekz., Kondiĉita loko prefero) eble pli bone diskriminacios eblajn efikojn de ΔFosB.

Laste ni esploris, kiel antaŭa ekspozicio al unu natura rekompenco influas kondutajn respondojn al alia. Specife, ni determinis la efikon de antaŭa seksa sperto sur sakarozo. Kvankam ambaŭ regaj kaj sekse spertaj bestoj montris fortan preferon al sakarozo, la sekse spertaj bestoj trinkis multe pli da sakarozo, sen ŝanĝo de akvo-konsumo. Ĉi tio estas interesa trovo, ĉar ĝi sugestas, ke antaŭa ekspozicio al unu rekompenco povas pliigi la rekompencan valoron de alia rekompenca stimulo, kiel oni atendus, se estus parte dividita molekula bazo (ekz. ΔFosB) de rekompenca sentemo. Simile al ĉi tiu studo, inaj hamstroj antaŭe elmetitaj al seksa konduto elmontris plibonigitan sentemon al la kondutaj efikoj de kokaino (Bradley kaj Meisel, 2001). Ĉi tiuj trovoj subtenas la nocion de plastikeco ene de la rekompencaj cirkvitoj de la cerbo, ĉar la perceptita valoro de nunaj rekompencoj estas konstruita sur pasintaj rekompencaj ekspozicioj.

Resume, la laboro ĉi tie prezentita pruvas, ke krom drogoj de misuzo, naturaj rekompencoj induktas nivelojn de osFosB en la NAc. Same, troesprimo de ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono reguligas la kondutajn respondojn de besto al naturaj rekompencoj, kiel oni antaŭe observis por drogaj rekompencoj. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke ΔFosB ludas pli ĝeneralan rolon en la reguligo de rekompencaj mekanismoj, kaj povas helpi peri la krucan sentivecon observitan tra multaj specoj de drogoj kaj naturaj rekompencoj. Ankaŭ niaj rezultoj ebligas, ke ΔFosB-indukto en la NAc povas peri ne nur ŝlosilajn aspektojn de drogmanio, sed ankaŭ aspektojn de tiel nomataj naturaj toksomanioj, kiuj implikas sindevigan konsumadon de naturaj rekompencoj.

Piednotoj

• Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencioj de la Nacia Instituto pri Mensa Sano kaj Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj kaj de la Nacia Alianco por Esploro en Skizofrenio kaj Depresio.

• Korespondado estu adresita al Karolo A. Bolanos ĉe la supra adreso. [retpoŝte protektita]

• Kopirajto © Societo 2008 por Neŭroscienco 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0

Antaŭa Sekcio

Referencoj

1. ↵

1 Avena NM,

2 Rada P,

3 Hoebel BG

(2008) Evidenteco por sukero toksomanio: kondutaj kaj neŭkemiaj efikoj de intermita, troa konsumado de sukero. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.

CrossRefMedline

2. ↵

1 Balfour ME,

2 Yu L,

3 Malvarmigu LM

(2004) Seksa konduto kaj seksaj asociitaj mediaj spuroj aktivigas la mezolimban sistemon en viraj ratoj. Neuropsikofarmakologio 29: 718 – 730.

CrossRefMedline

3. ↵

1. Barrot M,

2 Olivier JD,

3. Perrotti LI,

4 DiLeone RJ,

5. Berton O,

6. Eisch AJ,

7 Impeco S,

8 Ŝtormo DR,

9. Neve RL,

10 Yin JC,

11. Zachariou V,

12. Nestler EJ

(2002) CREB-agado en la nukleo akcenta ŝelo kontrolas la kondutadon de kondutaj respondoj al emociaj stimuloj. Proc Natl Acad Sci Usono 99: 11435 – 11440.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

4. ↵

1. Barrot M,

2. Wallace DL,

3. Bolaños CA,

4. Graham DL,

5. Perrotti LI,

6. Neve RL,

7 Chambliss H,

8 Yin JC,

9. Nestler EJ

(2005) Regulado de angoro kaj komenco de seksa konduto de CREB en la kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono 102: 8357 – 8362.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

5. ↵

1 Bradley KC,

2 Meisel RL

(2001) Seksa konduto-indukto de c-Fos en la kerno accumbens kaj amfetamin-stimulita lokomotora agado estas sentivigita per antaŭa seksa sperto en inaj siriaj hamsteroj. J Neŭroscio 21: 2123 – 2130.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

6. ↵

1 Bruna JR,

2 Ye H,

3 Bronson RT,

4 Dikkes P,

5. Greenberg ME

(1996) Difekto en nutrado en musoj malhave de la tuja frua geno fosB. Ĉelo 86: 297 – 309.

CrossRefMedline

7. ↵

1 Cenci MA

(2002) Transkripciaj faktoroj implikitaj en la patogenezo de L-DOPA-induktita diskinezio en rata modelo de Parkinson-malsano. Aminoacidoj 23: 105–109.

CrossRefMedline

8. ↵

1 Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5 Mem DW

(2003) Striatala ĉel-speca troa ekspreso de DeltaFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neŭroscio 23: 2488 – 2493.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

9. ↵

1 Hull EM,

2 Dominguez JM

(2007) Seksa konduto en viraj ronĝuloj. Hormo Konduto 52: 45 – 55.

CrossRefMedline

10. ↵

1. Kelz MB,

2. Chen J,

3. Carlezon WA Jr.,

4. Whisler K,

5. Gilden L,

6. Beckmann AM,

7. Steffen C,

8. Zhang YJ,

9. Marotti L,

10. Mem DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ,

14. Neve RL,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) Esprimo de la transskriba faktoro deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

11. ↵

1 Kippin TE,

2 van der Kooy D

(2003) Ekscitotoksaj lezoj de la tegmenta pedunculopontina kerno malhelpas kopuladon en naivaj viraj ratoj kaj blokas la rekompencajn efikojn de kopulacio en spertaj viraj ratoj. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.

CrossRefMedline

12. ↵

1 Lumley LA,

2 Hejlo EM

(1999) Efektoj de D1-antagonisto kaj de seksa sperto sur Fos-simila imunoreaktiveco kun induktado de kopulacio en la media preoptika kerno. Cerbo Res 829: 55 – 68.

CrossRefMedline

13. ↵

1 McDaid J,

2 Graham MP,

3 Napier TC

(2006) Sensibilizado de metamfetamino diferencas malsame al pCREB kaj DeltaFosB ĉie en la limfika cirkvito de la mamula cerbo. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

14. ↵

1 Muller DL,

2 Unterwald EM

(2005) D1 dopamine-riceviloj modulas deltaFosB-indukton en rat-striatumo post intermita administrado de morfino. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

15. ↵

1 Nakabeppu Y,

2 Nathans D

(1991) Nature aperanta detranĉita formo de FosB, kiu malhelpas Fos / Jun-transkriptan agadon. Ĉelo 64: 751 – 759.

CrossRefMedline

16. ↵

1. Nestler EJ

(2008) Transkripciaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 – 3255.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

17. ↵

1 Olausson P,

2 Jentsch JD,

3 Tronsono N,

4. Neve RL,

5. Nestler EJ,

6 Taylor JR

(2006) DeltaFosB en la kerno accumbens reguligas manĝ-plifortigitan instrumentan konduton kaj instigon. J Neŭroscio 26: 9196 – 9204.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

18. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Kaj,

3. Ulery PG,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

(2004) Indukto de deltaFosB en rekompenc-rilataj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neŭroscio 24: 10594 – 10602.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

19. ↵

1. Perrotti LI,

2. Bolaños CA,

3. Choi KH,

4. Russo SJ,

5 Edwards S,

6. Ulery PG,

7. Wallace DL,

8. Mem DW,

9. Nestler EJ,

10 Barrot M

(2005) DeltaFosB akumuliĝas en GABAergic-ĉela populacio en la posta vosto de la ventra tegmenta areo post psikostimulanta traktado. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.

CrossRefMedline

20. ↵

1. Perrotti LI,

2. Weaver RR,

3. Robison B,

4. Renthal W,

5. Mazejo Mi,

6. Yazdani S,

7. Elmore RG,

8. Knapp DJ,

9. Selley DE,

10. Martin BR,

11. Sim-Selley L,

12. Bachtell RK,

13. Mem DW,

14. Nestler EJ

(2008) Distingaj ŝablonoj de DeltaFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapse 62: 358-369.

CrossRefMedline

21. ↵

1 Teegarden SL,

2 Bale TL

(2007) Efikoj de streso sur dieta prefero kaj konsumado dependas de aliro kaj streĉa sentiveco. Biol Psikiatrio 61: 1021 – 1029.

CrossRefMedline

22. ↵

1 Werme M,

2 Messer C,

3 Olson L,

4. Gilden L,

5 Thorén P,

6. Nestler EJ,

7 Brené S

(2002) DeltaFosB reguligas radojn. J Neŭroscio 22: 8133 – 8138.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

23. ↵

1. Zachariou V,

2. Bolanos CA,

3. Selley DE,

4 Theobald D,

5 Cassidy MP,

6. Kelz MB,

7 Shaw-Lutchman T,

8. Berton O,

9 Sim-Selley LJ,

10. Dileone RJ,

11. Kumar A,

12. Nestler EJ

(2006) Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno akra en morfina ago. Nat Neurosci 9: 205 – 211.

CrossRefMedline