Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB (2008)

KOMENTOJ: Eric Nestler elmetas multan detalon pri DeltaFosB kaj toksomanio. (Pli poste estis malkovrite.) Simple dirite, DeltaFosB kreskas en la rekompenca cirkvito responde al kronika konsumo de drogoj de misuzo kaj iuj naturaj rekompencoj. Ĝia evolua celo estas, ke vi ricevu ĝin dum la akiro estas bona (manĝaĵo kaj sekso) - tio estas, sensivigi la rekompencan centron. Tamen supernormalaj versioj de naturaj rekompencoj povas konduki al trokonsumo kaj amasiĝo de DeltaFosB ... kaj cerbaj ŝanĝoj, kiuj kaŭzas pli da avidoj kaj pli da bingado. Kurioze, ke adoleskantoj produktas multe pli da DeltaFosB ol plenkreskuloj, kio estas unu kialo, kial ili pli sentas dependecon.


LA PLENA ESTUDIO

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Fil. Trans. R. Soc. B 12 Oktobro 2008-vol. 363 ne. 1507 3245-3255

+ Aŭtoro Afiliations Fako de Neŭrikeco, Mina Sinaa Lernejo de Medicino

Nov-Jorko, NY 10029, Usono

abstrakta

Reguligo de gena esprimo estas konsiderata kredinda mekanismo de drogmanio, donita la stabileco de kondutaj anomalioj, kiuj difinas dependan staton. Inter multaj faktoroj pri transskribo, kiuj scias influi la dependecan procezon, unu el la plej bone karakterizitaj estas osFosB, kiu estas induktita en la rekompencaj regionoj de la cerbo per kronika ekspozicio al preskaŭ ĉiuj drogoj de misuzo kaj peras sentivajn respondojn al drogaj ekspozicioj. Pro tio ke ΔFosB estas tre stabila proteino, ĝi reprezentas mekanismon per kiu drogoj produktas daŭrajn ŝanĝojn en genaj esprimoj longe post la ĉesigo de drog-uzo. Studoj estas evoluantaj por esplori la detalajn molekulajn mekanismojn per kiuj ΔFosB reguligas celajn genojn kaj produktas siajn kondutojn.. Ni alproksimiĝas al ĉi tiu demando per uzado de DNA-esprimaj tabeloj kunigita al la analizo de kromromina remodeligo-ŝanĝoj en la transdona translokaj modifoj de histonoj ĉe drog-reguligitaj genaj iniciatintoj-identigi genojn reguligitajn per drogoj de misuzo per la indukto de ΔFosB kaj akiri komprenon en la detalajn molekulajn mekanismojn implikitajn. Niaj trovoj establas cromatin-remodelación kiel gravan reguligan mekanismon submetitan al drogo-induktita kondukta plastikeco, kaj promesas malkaŝi esence novan komprenon pri kiel ΔFosB kontribuas al toksomanio reguligante la esprimon de specifaj celaj genoj en cerbaj rekompencoj.

1. Enkonduko

La studo pri transskribaj mekanismoj de toksomanio baziĝas sur la hipotezo, ke reguligo de gen-esprimo estas grava mekanismo, per kiu kronika ekspozicio al drogoj de misuzoj kaŭzas daŭrajn ŝanĝojn en la cerbo, kiuj submetas la kondutojn de la konduto, kiuj difinas staton de toksomanio (Nestler 2001). Korolario de ĉi tiu hipotezo estas ke drogoj induktitaj ŝanĝoj en dopaminergia kaj glutamateria transdono kaj en la morfologio de iuj neŭronaj ĉelaj tipoj en la cerbo, kiuj estis rilatigitaj kun diktita stato, estas intermediaparte per ŝanĝoj en gen-esprimo.

Laboro dum la pasintaj 15 jaroj provizis kreskantan evidentecon pri rolo de gena esprimo en drogmanio, ĉar pluraj transskribaj faktoroj - proteinoj, kiuj ligas al specifaj respondaj elementoj en la iniciataj regionoj de celitaj genoj kaj reguligas la esprimon de tiuj genoj - estis implikitaj en drogago. Elstaraj ekzemploj inkluzivas ΔFosB (Fosan familialan proteinon), cAMP-respondan elementon-ligantan proteinon (CREB), inducible cAMP friprespresor (ICER), aktivigantajn transskribajn faktorojn (ATF), fruaj respondaj proteinoj (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nuklea faktoro κB (NFκB) kaj glucocorticoid-ricevilo (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Verda et al. 2006, 2008). Ĉi tiu recenzo fokusiĝas pri ΔFosB, kiu ŝajnas ludi solan rolon en la toksomanio, kiel maniero ilustri la specojn de eksperimentaj aliroj, kiuj estis uzataj por esplori transskribajn mekanismojn de toksomanio.

2. Indukto de ΔFosB en kerno accumbens per drogoj de misuzo

ΔFosB estas kodita de la fosB-geno (figuro 1) kaj ĝi dividas homologion kun aliaj faktoroj de familiaraj transskriboj Fos, kiuj inkludas c-Fos, FosB, Fra1 kaj Fra2 (Morgan & Curran 1995). Ĉi tiuj familiaraj proteinoj heterodimerigas kun Jun-familiaj proteinoj (c-Jun, JunB aŭ JunD) por formi aktivan protektanton-1 (AP-1) faktorojn de transskribo kiu ligas al AP-1-ejoj (konsento-sekvenco: TGAC / GTCA) ĉeestantaj en la iniciatintoj de iuj genoj reguligi sian transskribon. Ĉi tiuj familiaraj proteinoj estas fositaj rapide kaj transite en specifaj cerbaj regionoj post akra administrado de multaj drogoj de misuzo (figuro 2; Graybiel et al. 1990; Junulo et al. 1991; Hope et al. 1992). Ĉi tiuj respondoj estas plejparte vidataj en nukleaj akumbens kaj dorsaj striatoj, kiuj estas gravaj mediadores de la rekompencaj kaj lokomotraj agoj de la drogoj. Ĉiuj ĉi tiuj Fos-familiaj proteinoj, tamen, estas tre malstabilaj kaj revenas al bazaj niveloj ene de horoj de droga administrado.

figuro 1

Biokemia bazo de la unika stabileco de ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr proksimume 38 kD) kaj (b) ΔFosB (237 aa, Mr ĉ. 26 kD) estas koditaj de la geno fosB. ΔFosB estas generita per alternativa splisado kaj malhavas la C-fina 101 aminoacidojn ĉeestantajn en FosB. Oni konas du mekanismojn, kiuj respondecas pri la stabileco de ΔFosB. Unue, al ΔFosB mankas du degronaj domajnoj ĉeestantaj en la C-finaĵo de plenlonga FosB (kaj troviĝas ankaŭ en ĉiuj aliaj Fos-familiaj proteinoj). Unu el ĉi tiuj degronaj domajnoj celas FosB por ĉieestado kaj degradado en la proteasomo. La alia degrona domajno celas FosB-degeneron per ubikvitino- kaj proteazom-sendependa mekanismo. Due, ΔFosB estas fosforiligita per kazeina kinazo 2 (CK2) kaj probable per aliaj proteinaj kinazoj (?) Ĉe sia N-finaĵo, kiu plu stabiligas la proteinon. 

figuro 2

Skemo montranta la laŭgradan amasiĝon de ΔFosB kontraŭ la rapida kaj transira indukto de aliaj Fos familiaraj proteinoj en respondo al drogoj de misuzo. (a) La autoradiogramo ilustras la diferencan indukon de Fos-familiaj proteinoj en la kerno akompanata per akra stimulo (1-2 horoj post sola kokain-ekspozicio) kontraŭ kronika stimulo (1-tago post ripetita kokain-ekspozicio). (b) (i) Pluraj ondoj de Fos-familiaj proteinoj (kiuj enhavas c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) kaj eble (?) Fra1, Fra2) estas induktitaj en nukleaj akumbens kaj dorsaj striataj neŭronoj per akra administrado de drogo de misuzo. Ankaŭ induktitaj estas biokemie modifitaj isoformoj de ΔFosB (35-37 kD); ili estas induktitaj ĉe malaltaj niveloj per akra droga administrado, sed persistas en cerbo dum longaj periodoj pro sia stabileco. (ii) Kun ripetita (ekz. dufoje ĉiutage) droga administrado, ĉiu akra stimulo induktas malaltan nivelon de la stabilaj ΔFosB isoformoj. Ĉi tio estas indikita per la pli malalta aro de overlapaj linioj kiuj indikas ΔFosB induktita de ĉiu akra stimulo. La rezulto estas laŭgrada pliigo en la totalaj niveloj de ΔFosB kun ripetitaj stimuloj dum kurso de kronika traktado. Ĉi tio estas indikita per la kreskanta paŝo en la grafikaĵo.

Tre malsamaj respondoj estas vidataj post kronika administrado de drogoj de misuzo (figuro 2). Biokemie modifitaj isoformoj de ΔFosB (Mr 35-37 kD) amasigas ene de la samaj cerbaj regionoj post ripetita droga ekspozicio, dum ĉiuj aliaj familiaraj Fosoj montras tolerecon (tio estas, reduktita indukto kompare kun komenca drog-ekspozicioj; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Tia amaso de ΔFosB estis observita por preskaŭ ĉiuj drogoj de misuzo (tablo 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), kvankam malsamaj drogoj diferencas iom en la relativa grado de indukto vidita en kerno accumbens kerno kontraŭ ŝelo kaj dorsa striatumo (Perrotti et al. 2008). Almenaŭ por iuj drogoj de misuzo, la indukto de ΔFosB aperas selectiva por la subapo de duonaj spinaj neŭronoj en dinamfinoj situantaj en ĉi tiuj cerbaj regionoj (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), Kvankam pli da laboro estas necesa por establi tion kun certeco. La isoformoj de 35-37 kD de ΔFosB malpliiĝas ĉefe kun JunD por formi aktivan kaj longdaŭran AP-1-komplekson ene de ĉi tiuj cerbaj regionoj (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). La indukto de fármaco de ΔFosB en la kerno accumbens ŝajnas esti respondo al la farmacologiaj propraĵoj de la drogo per se kaj ne rilatigita kun volcia droga ingestaĵo, ĉar bestoj kiuj mem administras kokainon aŭ ricevas judajn drogajn injektojn montras ekvivalentan indukon de ĉi tiu transskriba faktoro en ĉi tiu cerba regiono (Perrotti et al. 2008).

tablo 1

Drogoj de misuzo konataj indukti ΔFosB en kerno accumbens post kronika administrado.

opiuloja
kokainoa
anfetamino
metametetamino
nikotinoa
etanola
fencicidina
cannabinoides

·       Indukto raportis por mem-administrita drogo krom administranto-administrita drogo. Indukto de drogoj de ΔFosB estis pruvita en ratoj kaj musoj, krom la sekvaj: muso nur, cannabinoidoj; rato nur, metametetamino, fencicidino.

Tli 35-37 kD ΔFosB isoformoj amasigas per kronika drog-ekspozicio pro iliaj eksterordinare longaj duonaj vivoj (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Kontraŭe, ne ekzistas evidenteco, ke la konflikto de ΔFosB aŭ la stabileco de ĝia mRNA estas reguligita per droga administrado. Kiel rezulto de ĝia stabileco, sekve, la ΔFosB-proteino persistas en neŭronoj dum almenaŭ pluraj semajnoj post la ĉesigo de drog-ekspozicio. Ni nun scias, ke ĉi tiu stabileco estas pro la sekvaj du faktoroj (figuro 1): (i) la foresto de du malfruaj regnoj en ΔFosB, kiuj ĉeestas ĉe la termino C de FosB de kompleta daŭro kaj al ĉiuj aliaj proteinoj de la familio Fos kaj ili celas tiujn proteinojn al rapida degradado kaj (ii) la fosforilado de ΔFosB ĉe ĝia N-finaĵo per kazeina kinase 2 kaj eble aliaj proteinoj kinasoj (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tli stabileco de ΔFosB isoformoj provizas novan molekularan mekanismon per kiu drogoj induktitaj ŝanĝoj en gen-esprimo povas persisti malgraŭ longaj periodoj de drogokaptado. Ni do proponis, ke ΔFosB funkcias kiel subtenita 'molekula ŝaltilo', kiu helpas komenci kaj tiam subteni doktatan staton (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rolo de ΔFosB en kerno konsumas en reguligi kondutajn respondojn al drogoj de misuzo

Kompreno pri la rolo de ΔFosB en drogadikto venis plejparte de la studo de bitransgenaj musoj, en kiuj ΔFosB povas esti induktita selecte ene de la kerno accumbens kaj dorsa striatumo de plenkreskuloj (Kelz et al. 1999). Grave, ĉi tiuj musoj sobreexpremi ΔFosB selecte en la dinorfinaj enhavaj mezaj spinaj neŭronoj, kie la drogoj estas kreditaj por indukti la proteinon. La konduto-fenotipo de la ΔFosB-sobreexpremaj musoj, kiu en certaj manieroj similas al bestoj post kronika droga ekspozicio, estas resumita en tablo 2. La musoj montras pliigitajn lokomotajn respondojn al kokaino post akra kaj kronika administrado (Kelz et al. 1999). Ili ankaŭ montras plibonigitan sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino kaj morfino en lokokondiĉaj ekzamenoj (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), kaj mem-administri pli malaltajn dozojn da kokaino ol mortematikistoj, kiuj ne sobreexpremas ΔFosB (Colby et al. 2003). Krome, ΔFosB sobreexpremado en kerno konsumas troigas la disvolviĝon de opia fizika dependeco kaj plibonigas opian analgesikan toleron (Zachariou et al. 2006). Kontraŭe, ΔFosB-esprimantaj musoj estas normalaj en pluraj aliaj kondutnaj regadoj, inkluzive de spaca lernado kiel taksita en la akva mazeo de Morris (Kelz et al. 1999).

Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB

tablo 2

Fenotipo kondutanta sur ΔFosB-indukto en dinorfinoj + neŭronoj de nukleaj akumbens kaj dorsa strioa.

STIMULOPHENOTIO
kokainoPliigita lokomotorrespondojn al akra administrado
Pliigita lokomotivan senton al ripetita administrado
pliigita kondiĉita loko prefero ĉe pli malaltaj dozoj
Pliigita akiraĵo de kokaina memregado ĉe pli malaltaj dozoj
Pliigis stimulajn motivojn en progresiva raporta proceduro
morfinoPliigita kondiĉita lokan preferon ĉe pli malaltaj drogaj dozoj
pliigo de fizika dependeco kaj retiriĝado
malkreskis komenca analgesika respondo, plibonigita toleremo
alkoholoPliigis anksiolitajn respondojn
rado kurantaPliigita rado kuranta
sarosezoPliigis stimulon por sukerose en progresiva rilata proceduro
alta grasoPliigis angoron-similajn respondojn sur forigo de alta graso dieto
seksopliigita seksa konduto

·       a La fenotipoj priskribitaj en ĉi tiu tablo estas establitaj sur induktebla sobreexpremado de ΔFosB en bitransgenaj musoj kie ΔFosB-esprimo estas celita al dinorfinoj + neŭronoj de la kerno accumbens kaj dorsa strio; Pluraj flankaj pli malaltaj niveloj de ΔFosB estas vidataj en hipocampo kaj frontala krozo. En multaj kazoj, la fenotipo estis rekte ligita al ΔFosB-esprimo en kerno konsumanta per se per uzado de viral-amasigita geno-translokigo.

Specifa celado de ΔFosB-sobreexpremado al la kerno accumbens, per uzo de viral-amasigita geno-translokigo, cedis ekvivalentan datumon (Zachariou et al. 2006), kio indikas, ke ĉi tiu aparta cerba regiono povas raporti al la fenotipo observita en la bitransgenaj musoj, kie ΔFosB ankaŭ esprimas en dorsa striatumo kaj en plej malgranda mezuro en iuj aliaj cerbaj regionoj. Plie, celanta la enkephalin-enhavajn mezajn spinajn neŭronojn en nukleaj akumbens kaj dorsa striatumo en malsamaj linioj de bitransgenaj musoj, kiuj malsukcesas montri la plej multajn el tiuj kondutaj fenotipoj, specife implicas dinorphin + nucleus accumbens neurons en ĉi tiuj fenomenoj.

Kontraste kun la sobreexpremado de ΔFosB, sobreexpremado de mutanta Jun-proteino (ΔcJun aŭ ΔJunD) -kiuj funkcias kiel reganta negativa antagonisto de AP-1-interrompita transskribo-per la uzo de bitransgenaj musoj aŭ viral-intermittita geno-translokigo produktas la kontraŭan kondutonaj efikoj (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TĈi tiuj datumoj indikas, ke la indukto de ΔFosB en mezaj dornaj neŭronoj enhavantaj dinorfinojn de la kerno accumbens pliigas la sentemon de besto al kokaino kaj aliaj drogoj de misuzo, kaj povas reprezenti mekanismon por relative longedaŭra sentiveco al la drogoj.

La efikoj de ΔFosB povas etendi bone preter la regulado de drogkompetenteco per se al pli kompleksaj kondutoj rilatigitaj al la toksomanio. Musoj sobreexpremantaj ΔFosB laboras pli malfacile mem-administri kokainon en progresivaj atestoj pri memregado, sugestante ke ΔFosB povas senti animojn al la instigo motivaj propraĵoj de kokaino kaj tiel konduki al propenso por recolektado post drogokaptado (Colby et al. 2003). ΔFosB-sobreexpremaj musoj ankaŭ montras plibonigitajn anksiolitajn efikojn de alkoholo (Picetti et al. 2001), fenotipo kiu estis asociita kun pliigita alkohola ingestaĵo en homoj. Kune, ĉi tiuj fruaj trovoj sugestas, ke ΔFosB, krom pliigi sentivecon al drogoj de misuzoj, produktas kvalitajn ŝanĝojn en konduto, kiuj antaŭenigas drogojn, kaj subtenas la vidon, deklarita pli supre, ke ΔFosB funkcias kiel subtenita molekulaŝaltilo por la toksomaniulo ŝtato. Grava demando sub nuna esploro estas ĉu ΔFosB-amasiĝo dum droga ekspluatado antaŭenigas drog-sercxan konduton post plilongigitaj retiriĝaj periodoj, eĉ post ΔFosB-niveloj normaliĝis (vidu sube).

4. Indukto de ΔFosB en kerno accumbens per naturaj rekompencoj

Oni kredas, ke la kerno accumbens funkcias kutime reguligante respondojn al naturaj rekompencoj, kiel manĝaĵo, trinkaĵo, sekso kaj sociaj interagoj. Kiel rezulto, ekzistas konsiderinda intereso pri ebla rolo de ĉi tiu cerba regiono en nomataj naturaj toksomanioj (ekz. Patologia ekspluatado, ludado, ekzercado ktp.). Bestoj de ĉi tiuj kondiĉoj estas limigitaj; tamen ni kaj aliaj trovis, ke altaj niveloj de konsumo de diversaj specoj de naturaj rekompencoj kondukas al la amasiĝo de la stabilaj 35-37-kD-izoformoj de ΔFosB en kerno accumbens. Ĉi tio estis vidita post altaj niveloj de rado kuranta (Werme et al. 2002) tiel kiel post kronika konsumo de sakarozo, alt-grasa manĝaĵo aŭ sekso (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. en gazetaro). En iuj kazoj, ĉi tiu indukto estas selectiva por la dinorfino + subaro de mezaj spinaj neŭronoj (Werme et al. 2002). Studoj de induktaj, bitransgenaj musoj kaj de viral-amaskomunika geno-translokigo pruvis, ke sobreexpremado de ΔFosB en kerno accumbens pliigas la diskon kaj konsumon por ĉi tiuj naturaj rekompencoj, dum la sobreexpremado de reganta negativa Jun-proteino praktikas la kontraŭan efikont (tablo 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono sentas bestojn ne nur por drogaj rekompencoj, sed por naturaj rekompencoj, kaj povas kontribui al ŝtatoj de natura toksomanio.

5. Indukto de ΔFosB en kerno accumbens per kronika streso

Konsiderante la substancan evidentecon, ke ΔFosB estas induktita en nukleaj akompanoj per kronika ekspozicio al drogoj kaj naturaj rekompencoj, estis interese observi, ke ΔFosB ankaŭ estas tre induktita en ĉi tiu cerba regiono post kelkaj formoj de kronika streso, inkluzive de streso de streĉiĝo, kronika nepredebla streso kaj socia malvenko (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Kontraste kun drogoj kaj naturaj rekompencoj, tamen ĉi tiu indukto vidiĝas pli larĝe en ĉi tiu cerba regiono, en kiu ĝi observas elstare en ambaŭ dinorfinoj + kaj enkephalin + subaroj de mezaj spinaj neŭronoj. Komenca evidenteco sugestas, ke ĉi tiu indukto de ΔFosB povas reprezenti pozitivan respondon, kiu helpas individuan adapti al la streso. Ĉi tiu hipotezo estas apogita de antaŭaj trovoj, ke sobreexpremado de ΔFosB en kerno accumbens, per uzado de induktaj, bitransgenaj musoj aŭ viral-amaskomunikila translokigo, praktikas antidepresivajn respondojn en pluraj kondutoj (ekz. Socia malvenko, devigita naĝa provo), dum ΔcJun-esprimo kaŭzas similajn efikojn de depresio (Vialou et al. 2007). Plie, la kronika administrado de normaj antidepresiaj kuraciloj praktikas efikon simila al streso kaj induktas ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono. Dum plua laboro bezonas validigi ĉi tiujn rezultojn, tia rolo estus konsekvenca kun la observoj, kiuj ΔFosB pliigas la sentemon de la rekompencaj cirkvitoj de la cerbo kaj povas tiel helpi bestojn elteni dum streĉaj periodoj. Kurioze, ĉi tiu hipotezita rolo por ΔFosB en kerno accumbens estas simila al tio, kio estis montrita ĵus por periaqueductala griza kie la transskriba faktoro ankaŭ estas induktita de kronika streso (Berton et al. 2007).

6. Celoj genoj por ΔFosB en kerno accumbens

Pro tio ke ΔFosB estas faktoro de transskribo, ĝi supozeble produktas ĉi tiun interesan fenotipojn konduton en la kerno accumbens plibonigante aŭ subpremante esprimon de aliaj genoj. Kiel montris figuro 1, ΔFosB estas detranĉita produkto de la geno fosB kiu malhavas plejparte de la C-fina stacio transaktiva regado ĉeestanta en kompleta daŭro FosB sed konservas la dimerigon kaj DNA-ligantan domajnojn. ΔFosB ligas al Jun-familianoj kaj la rezultanta dimer ligas AP-1-ejojn en DNA. Iuj studoj en vitro sugestas, ke ΔFosB malhavas multon de ĝia transactivigo de regado, funkcias kiel negativa reguladoro de AP-1-aktiveco, dum pluraj aliaj montras, ke ΔFosB povas aktivigi transskribon ĉe AP-1-ejoj (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Uzante niajn induktajn, bitransgenajn musojn, kiuj sobreexpremas ΔFosB aŭ ĝian regantan negativan ΔcJun, kaj analizante genan esprimon sur Affymetrix blatoj, ni pruvis, ke en la kerno accumbens en vivo, ΔFosB funkcias ĉefe kiel transskriba aktivilo, dum ĝi funkcias kiel subpremanto por pli malgranda subaro de genoj (McClung & Nestler 2003). MiĈi tiu diferenciala agado de ΔFosB estas funkcio de la daŭro kaj grado de ΔFosB-esprimo, kun baldaŭaj kaj pli malaltaj niveloj kondukantaj al pli geno-subpremo kaj longtempe, pli altaj niveloj kondukantaj al pli geno-aktivigo. Ĉi tio estas konsekvenca kun la trovo, ke esprimoj ΔFosB mallongatempe kaj longtempe kondukas al kontraŭaj efikoj sur konduto: mallongatempa ΔFosB-esprimo, kiel la esprimo de ΔcJun, reduktas la preferon de kokaino, dum pli longa termino ΔFosB-esprimo pliigas kokainan preferon (McClung & Nestler 2003). La mekanismo respondeca pri ĉi tiu ŝanĝo estas nuntempe esplorita; unu nova ebleco, kiu restas especulativa, estas ke ΔFosB, ĉe pli altaj niveloj, povas formi homodimerojn kiuj aktivigas transskribon AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Pluraj objektivaj genoj de ΔFosB estis establitaj per kandidata geno (tablo 3). Unu kandidato geno estas GluR2, alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamato-ricevilo-unuo (Kelz et al. 1999). ΔFosB sobreexpremado en indukeblaj bitransgenaj musoj selektive pliigas GluR2-esprimon en nukleaj akompanoj, sen efekto vidita en pluraj aliaj subunoj de ricevilo de glutamato de AMPA analizitaj, dum ΔcJun-esprimo blokas la kapablecon de kokaino por reguligi GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1-kompleksaj formoj de ΔFosB (kaj plej verŝajne JunD) ligas konsenton AP-1-ejo ĉeestanta en la GluR2-iniciatinto. Plue, la sobreexpremo de GluR2 per translokiga geno-translokigo pliigas la rekompencajn efikojn de kokaino, simile al daŭrigita ΔFosB-sobreexpremado (Kelz et al. 1999). Pro tio ke GluR2-enhavantaj AMPA-kanaloj havas pli malaltan ĝeneralan konduton kompare kun AMPA-kanaloj, kiuj ne enhavas ĉi tiun subunon, la kokaino- kaj ΔFosB-interrompita subregulado de GluR2 en nukleaj akompanoj povus konsideri, almenaŭ parte, por la reduktitaj glutamateriaj respondoj viditaj en Ĉi tiuj neŭronoj post kronika droga ekspozicio (Kauer & Malenka 2007; tablo 3).

Ekzemploj de validigitaj celoj por ΔFosB en kerno accumbensa.

celocerba regiono
↑ GluR2malpliigita sentemo al glutamato
↓ dinorfinobmalregulado de κ-opioidaj reagoj-buklo
↑ Cdk5ekspansio de dendritaj procezoj
↑ NFκBekspansio de dendritaj procezoj; Reguligo de ĉeloj de postvivado de ĉeloj
↓ c-Fosmolekula ŝaltilo de mallongaj vivaj familiaj proteinoj induktitaj kurie al ΔFosB induktita kronike

·       a Kvankam ΔFosB reguligas la esprimon de multaj genoj en cerbo (ekz. McClung & Nestler 2003), la tabelo listigas nur tiujn genojn, kiuj plenumas almenaŭ tri el la jenaj kriterioj: (i) pliigita (↑) aŭ malpliigita (↓) esprimo ĉe ΔFosB troesprimo, (ii) reciproka aŭ ekvivalenta reguligo de ΔcJun, reganta negativa inhibilo de AP-1-mediaciita transskribo, (iii) ΔFosB-entenantaj AP-1-kompleksoj ligas al AP-1-ejoj en la iniciatinta regiono de la geno, kaj ( iv) ΔFosB kaŭzas similan efikon al aktiveco de genaj iniciatantoj in vitro kiel vidite in vivo.

·       b Malgraŭ evidenteco, ke ΔFosB subpremas la dinorfinan genon en drogaj modeloj (Zachariou et al. 2006), ekzistas alia evidenteco, ke ĝi povas agi por aktivigi la genon sub malsamaj cirkonstancoj (vidu Cenci 2002).

tablo 3

Ekzemploj de validigitaj celoj por ΔFosB en kerno accumbensa.

Alia kandidata celo geno de ΔFosB en kerno accumbens estas la opioida peptido, dinorfino. Memoru ke ΔFosB ŝajnas esti induktita de drogoj de misuzo specife en dinorfinaj produktantaj ĉeloj en ĉi tiu cerba regiono. Drogoj de misuzo havas kompleksajn efikojn sur dinorfina esprimo, kun pliigoj aŭ malpliigoj viditaj laŭ la traktataj kondiĉoj. La geno de dinorfina enhavas paĝojn AP-1, kiuj povas ligi ΔFosB-enhavantajn AP-1-kompleksojn. Plie, ni montris, ke la indukto de ΔFosB subpremas dinorphin-genan esprimon en nukleo accumbens (Zachariou et al. 2006). Ĝi pensas ke Dinorphin aktivigas la ricevilojn κ-opioides en la neŭronoj de la dopamina de la VTA kaj ĝi detenas la transdono dopaminérgica kaj ĝi tiel reduktas la mekanismojn de rekompenco (Shippenberg & Rea 1997). Hefektive, la ΔFosB-subpremo de dinorfina esprimo povus kontribui al plibonigo de rekompencaj me mechanismsanismoj peritaj de ĉi tiu transskriba faktoro. Nun estas rekta evidenteco subtenanta la partoprenon de dinorfina gena subpremo en la konduta fenotipo de ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Freŝaj pruvoj montris, ke ΔFosB ankaŭ subpremas la c-fosan genon, kiu helpas krei la molekulaŝanĝon -de la indukto de kelkaj mallongaj vivaj familiaraj proteinoj post akuta drog-ekspozicio al la superreganta amasiĝo de ΔFosB post kronika drog-ekspozicio-Cita antaŭe (Renthal et al. en gazetaro). La mekanismo respondeca pri ΔFosB-subpremo de c-fos-esprimo estas kompleksa kaj estas kovrita sube.

Alia alproksimiĝo uzita por identigi celajn genojn de ΔFosB mezuris la ŝanĝojn de genaj esprimoj, kiuj okazas sur la induktebla sobreexpremado de ΔFosB (aŭ ΔcJun) en nukleaj akumbens uzantaj DNA-esprimajn arrays, kiel priskribis antaŭe. Ĉi tiu aliro kaŭzis la identigon de multaj genoj, kiuj estas aŭ subreguligitaj per ΔFosB-esprimo en ĉi tiu cerba regiono (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two genoj, kiuj ŝajnas esti induktitaj per la agoj de ΔFosB kiel transskriba aktivigilo, estas ciklin-dependa kinazo-5 (Cdk5) kaj ĝia kofaktoro P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 ankaŭ estas induktita de kronika kokaino en la kerno accumbens, efiko blokita sur ΔcJun esprimo, kaj ΔFosB ligas kaj aktivigas la Cdk5 genon per AP-1-ejo en ĝia iniciatinto (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 estas grava celo de ΔFosB pro tio ke ĝia esprimo estis rekte ligita al ŝanĝoj en la fosforila stato de multaj sinópticas proteinoj inkluzive de glutamato-ricevilo-subunoj (Bibb et al. 2001), Tiel kiel pliigoj en dendritia spino denseco (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), en la kerno accumbens, kiuj estas asociitaj kun kronika kokaina administrado (Robinsono & Kolb 2004). Ĵus, la reguligo de Cdk5-aktiveco en kerno accumbens estis rekte ligita al ŝanĝoj en la kondutaj efikoj de kokaino (Taylor et al. 2007).

Alia celo de ΔFosB identigita per uzado de mikrogramoj estas NFκB. Ĉi tiu transskriba faktoro estas induktita en kerno accumbens per ΔFosB sobreexpremado kaj kronika kokaino, efiko blokita de ΔcJun-esprimo (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Lastatempaj pruvoj sugestis, ke la indukto de NFκB ankaŭ povas kontribui al la kapablo de kokaino indukti dendritajn dornojn en neŭronoj de kerno accumbens (Russo et al. 2007). Krome, NFκB estis implikita en iuj el la neurotoxaj efikoj de metametetamino en striataj regionoj (Asanuma & Kadeto 1998). La observo, ke NFκB estas blanka geno por ΔFosB substrekas la kompleksecon de la mekanismoj per kiuj ΔFosB mezigas la efikojn de kokaino sur gen-esprimo. Tiel, krom la genoj reguligitaj de ΔFosB rekte per AP-1-ejoj sur la genaj iniciatintoj, ΔFosB estus reguligita multajn pliajn genojn per ŝanĝita esprimo de NFκB kaj supozeble alia transskriba reguliga proteinos.

La DNA-esprimaj tabeloj provizas riĉan liston de multaj kromaj genoj, kiuj povas esti celitaj, rekte aŭ nerekte, per ΔFosB. Inter ĉi tiuj genoj estas kromaj riceviloj de neurotransmistaj, proteinoj engaĝitaj en antaŭ-kaj postenaptaj funkcioj, multajn tipojn de ion-kanaloj kaj intracelulaj signaloj de proteinoj, same kiel proteinoj kiuj reguligas la neŭronan konzekleton kaj ĉelan kreskon (McClung & Nestler 2003). Plia laboro estas necesa por konfirmi ĉiun el ĉi tiuj multnombraj proteinoj kiel bona fidelaj celoj de kokaino agante tra ΔFosB kaj establi la precizan rolon, kiun ĉiu proteino ludas en amasigi la kompleksajn neŭrajn kaj kondutajn aspektojn de kokainaj agoj. Finfine, kompreneble, ĝi estos grave movi preter la analizo de individuaj celaj genoj al la reguligo de grupoj de genoj, kies kunordigita regulaĵo verŝajne bezonas medii la toksoman staton.

7. Indukto de ΔFosB en aliaj cerbaj regionoj

La diskuto ĝis nun enfokusigis nur al la kerno accumbens. Dum ĉi tio estas ŝlosila cerba rekompenco kaj grava por la toksomanaj agoj de kokaino kaj aliaj drogoj de misuzo, multaj aliaj cerbaj regionoj ankaŭ estas fundamentaj en la disvolviĝo kaj bontenado de stato de toksomanio. Grava demando, do, estas ĉu ΔFosB agado en aliaj cerbaj regionoj preter la kerno accumbens povas ankaŭ influi drogaĵon. MiDeklare, nun kreskanta evidenteco, ke stimulantaj kaj opiaj drogoj de misuzo induktas ΔFosB en pluraj cerbaj regionoj implikitaj en diversaj aspektoj de adictivon (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006,b; Liu et al. 2007).

Freŝa studo sisteme komparis ΔFosB-indukadon en ĉi tiuj diversaj cerbaj regionoj tra kvar malsamaj drogoj de misuzo: kokaino; morfino; cannabinoides; kaj etanol (tablo 4; Perrotti et al. 2008). La kvar fármacoj induktas la transskriban faktoron al diversaj gradoj en nukleaj akumbens kaj dorsaj strioj kaj ankaŭ en prefrontala krozo, amigdala, hipocampo, lito-kerno de strioj terminaloj kaj intersticia kerno de la posta membro de la antaŭa komisuro. La kokaino kaj etanolo nur induktas ΔFosB en flankaj sepono, ĉiuj drogoj krom cannabinoidoj induktas ΔFosB en la periaqueduka griza, kaj kokaino estas unika en indukti ΔFosB en gamma-aminobutiric acid (GABA) ergalaj ĉeloj en la posta ventral tegmenta areo (Perrotti et al. 2005, 2008). Krome, morfino montris indukti ΔFosB en ventral pallidum (McDaid et al. 2006). En ĉiu ĉi tiuj regionoj, ĝi estas la 35-37-kD-izoformoj de ΔFosB, kiuj amasigas per kronika drog-ekspozicio kaj persistas dum relative longaj periodoj dum retiriĝado.

tablo 4

Komparo de cerbaj regionoj kiuj montras ΔFosB-indukadon post kronika ekspozicio al reprezentaj drogoj de misuzoa.

 kokainomorfinoetanolcannabinoides
kerno accumbens    
 kerno++++
 ŝelo++++
dorsa striatumo++++
ventral pallidumbn+nn
kroĉo prefrontalc++++
latera septumo+-+-
medial septum----
BNST++++
IPAC++++
hipocampo    
 dentata Cerba giro++-+
 CA1++++
 CA3++++
amigdala    
 basolateral++++
 centra++++
 meza++++
griza periaqueductala+++-
areo ventral tegmental+---
substantia nigra----

·       a La tablo ne montras la relativajn nivelojn de ΔFosB-indukto de diversaj drogoj. Vidu Perrotti et al. (2008) por ĉi tiu informo.

·       b La efekto de kokaino, etanolo kaj cannabinoides sur ΔFosB-indukto en ventral pallidum ankoraŭ ne estis studita, sed tia indukto estis observita en respondo al metametamamino (McDaid et al. 2006b).

·       c ΔFosB-indukto estas vidata en pluraj subregionoj de prefrontala krozo, inkluzive de infralimbia (medial prefrontal) kaj orbitofrontala korto.

Grava celo por estonta esplorado estas efektivigi studojn, analogajn al tiuj priskribitaj supre por kerno accumbens, por apartigi la neŭtralajn kaj kondutajn fenotipojn mediatitajn de ΔFosB por ĉiu el ĉi tiuj cerbaj regionoj. Ĉi tio reprezentas enorman entreprenon, tamen ĝi estas kerna por kompreni la tutmondan influon de ΔFosB pri la toksomanio.

Ni lastatempe prenis signifan paŝon ĉi-rilate uzante viral-amasigitan genan translokigon por karakterizi la agojn de ΔFosB en subregiono de prefrontala krozo, nome orbitofronta kortexo. Ĉi tiu regiono estis forte implikita en toksomanio, precipe, kontribuante al la impulseco kaj kompenso, kiu karakterizas toksomaniulon (Kalivas & Volkow 2005). Kurioze, kontraste kun la nuklea akompano, kie mem-administrita kaj jokita kokaino induktas kompareblajn nivelojn de ΔFosB kiel antaŭe rimarkis, ni observas, ke la administra administrado de kokaino kaŭzas diversan indukton de ΔFosB en orbito-vertebala korto, sugestante, ke ĉi tiu respondo povas esti rilatigita kun volciaj aspektoj de droga administrado (Winstanley et al. 2007). Ni tiam uzis rolantajn provojn de atento kaj decidado (ekz. Kvin-elekta seria reakcia tempo kaj prokrasto-rabatantaj provoj) por determini ĉu ΔFosB ene de orbitofrontala korto kontribuas al drogoj-induktitajn ŝanĝojn en sciiĝo. Ni trovis, ke kronika kokaina traktado produktas toleron al la kognaj difektoj kaŭzitaj de akra kokaino. Vira-amasigita sobreexpremado de ΔFosB ene de ĉi tiu regiono mimis la efikojn de kronika kokaino, dum sobreexpremado de la reganta negativa antagonisto, ΔJunD, malhelpas ĉi tiun kondutan adapton. La analizo de ADN-microarrayaj analizoj identigis plurajn potencialajn molekulajn mekanismojn sub ĉi tiu kondutoŝanĝo, inkluzive de kokaino- kaj ΔFosB-mediated pliigo de transskribo de la metabotrofia glutamato-ricevilo mGluR5 kaj GABAA ricevilo same kiel substanco P (Winstanley et al. 2007). La influo de ĉi tiuj kaj multaj aliaj putaj ΔFosB-celoj postulas plian esploron.

Ĉi tiuj trovoj indikas ke ΔFosB helpas median toleron al la cognitivaj interrompaj efikoj de kokaino. Uzantoj, kiuj spertas toleron al malutilaj efikoj de kokaino, estas pli verŝajne fariĝi kokainaj dependaj, dum tiuj, kiuj trovas la drogon pli malutilajn en la laboro aŭ lernejo, estas malpli verŝajne fariĝi toksomaniuloj. (Shaffer & Eber 2002). Toleremo al la kogniga interrompo kaŭzita de akra kokaino en kokain-spertaj individuoj povas sekve faciligi la bontenadon de la toksomanio. De ĉi tiu maniero, ΔFosB-indukto en la orbitofronta korto povas antaŭenigi toksomanilan staton, similan al ĝiaj agoj en la kerno accumbens kie ΔFosB promocias malkreskon per plibonigo de la rekompencaj kaj stimuloj motivaj efikoj de la drogo.

8. Epigenetikaj mekanismoj de ΔFosB-agado

Ĝis antaŭ nelonge, ĉiuj studoj pri transskriba regulado en cerbo dependis de mezuroj de konstantaj statoj de mRNA. Ekzemple, la serĉo pri targetFosB-celaj genoj implikis identigi mRNA-supren aŭ malreguligitan sur ΔFosB aŭ ΔcJun-troesprimo, kiel antaŭe dirite. Ĉi tiu nivelo de analizo estis tre utila por identigi supozajn celojn por ΔFosB; tamen ĝi estas esence limigita en disponigado de scioj pri la subaj mekanismoj implikitaj. Prefere, ĉiuj studoj pri me mechanismsanismoj dependis de en vitraj mezuroj kiel ΔFosB liganta al iniciataj sekvencoj de geno en ĝelaj ŝanĝaj analizoj aŭ reguligo de ΔFosB de la iniciatora agado de geno en ĉela kulturo. Ĉi tio estas nekontentiga, ĉar mekanismoj de transskriba reguligo montras drastajn variaĵojn de ĉela tipo al ĉela tipo, lasante ĝin preskaŭ tute nekonata kiel drogo de misuzo, aŭ ΔFosB, reguligas siajn specifajn genojn en la cerbo in vivo.

Studoj pri epigenetikaj mekanismoj ebligas, por la unua fojo, antaŭenpuŝi la koverton kaj rekte ekzameni transskriban reguligon en la cerboj de kondutado de bestoj (Tsankova et al. 2007). Historie, la termino epigenetiko priskribas mekanismojn per kiuj ĉelaj trajtoj povas esti hereditaj sen ŝanĝo en DNA-sekvenco. Ni uzas la terminon pli amplekse por ampleksi 'la strukturan adapton de la kromosomaj regionoj por registri, signali aŭ eternigi ŝanĝitajn aktivajn statojn' (Birdo 2007). Tiel, ni nun scias, ke la agado de genoj estas kontrolita per la kovalenta modifo (ekz. Acetiligo, metiligo) de histonoj en la ĉirkaŭaĵo de la genoj kaj la varbado de diversaj specoj de koaktivigiloj aŭ korepresoroj de transskribo. Analizoj de Chromatin-imunoprecipitado (ChIP) ebligas utiligi ĉi tiun kreskantan scion pri kromatina biologio por determini la aktivigan staton de geno en aparta cerba regiono de besto traktata per misuzo.

Ekzemploj de kiel studoj pri cromatina regulado povas helpi nin kompreni la detalajn molekulajn mekanismojn de la ago de kokaino kaj ΔFosB estas donitaj en figuro 3. Kiel deklarita supre, ΔFosB povas funkcii kiel transskriba aktivilo aŭ subpremanto dependanta de la celo geno implikita. Por akiri informon pri ĉi tiuj agoj, ni analizis la cromatin-staton de du reprezentaj genaj celoj por ΔFosB, cdk5, kiu estas induktita de ΔFosB kaj c-fos, kiu estas subpremita en kerno accumbens. La studoj de inmunoprecipitación de cromatinas pruvis ke la kokaino aktivigas la genon cdk5 en ĉi tiu regiono cerebral tra la sekva akvofalo: ΔFosB ligas al la geno cdk5 kaj ĝi poste rekrutas histonecetiltransferasas (HAT; kiu acetilatan proksimaj histonoj) kaj faktoroj de SWI-SNF; Ambaŭ agoj promocias genan transskribon (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kronika kokaino plue pliigas histoneklacion per la fosforilado kaj inhibo de histone-diaklaslasoj (HDAC; kiu kutime malklaĉas kaj reproduktas genojn; Renthal et al. 2007). Kontraŭe, la kokaino subpremas la c-fosan genon: kiam ΔFosB ligas ĉi tiun genon, ĝi rekrutas HDAC kaj eble histone-metiltransferazojn (HMT; kiu metilatigas proksimajn histonojn) kaj tiel detenas la transskribon de c-foso (figuro 3; Renthal et al. en gazetaro). Centra demando estas: kio determinas ĉu ΔFosB aktivigas aŭ subpremas genon kiam ĝi ligas sin al la iniciatinto de tiu geno?

figuro 3

Epigenetikaj mekanismoj de ΔFosB-agado. La figuro ilustras la tre malsamajn konsekvencojn kiam ΔFosB ligas genon, kiun ĝi aktivigas (ekz. Cdk5) kontraŭ subpremoj (ekz. C-fos). (a) Ĉe la cdk5-iniciatinto, ΔFosB rekrutas HAT kaj SWI-SNF-faktorojn, kiuj antaŭenigas gener-aktivigon. Ankaŭ ekzistas evidenteco por forigo de HDACoj (vidu tekston). (b) Kontraŭe, ĉe la c-fos-iniciatinto, ΔFosB rekrutas HDAC1 tiel kiel eble HMTs, kiuj subpremas genajn esprimojn. A, P kaj M prezentas histonekalklacion, fosforiladon kaj metiladon, respektive.

Ĉi tiuj fruaj studoj pri epigenetikaj mekanismoj de drogkaptado estas ekscitaj ĉar ili promesas malkaŝi esence nova informo pri la molekulaj mekanismoj, per kiuj drogoj de misuzoj reguligas generprezentadon en nukleaj akompanoj kaj aliaj cerbaj regionoj. Kombinante esprimojn de DNA-esprimoj kun la nomata ChIP pri blatoj (kie ŝanĝiĝoj en strukturo de cromatina aŭ ligado de transskribo povas analizi genomojn larĝe) kondukos al identigo de drogoj kaj ΔFosB-celo genoj kun multe pli grandaj niveloj de konfido kaj kompleteco. Krome, epigenetikaj mekanismoj estas aparte allogaj kandidatoj por mediati la tre longe vivajn fenomenojn centrajn al stato de toksomanio. De ĉi tiu maniero, ŝanĝoj indikitaj de drogo- kaj ΔFosB en modifoj de histone kaj alteraciones epigenéticas rilatigitaj havigas mekanismojn potenciales por kiuj la transskribaj ŝanĝoj povas persisti post kiam la ekspozicio de la drogoj ĉesas kaj eble inkluzive post ΔFosB degradi al la normalaj niveloj.

9. Konkludoj

La ŝablono de indukto de ΔFosB en kerno accumbens per kronika ekspozicio al naturaj rekompencoj, streso aŭ drogoj de misuzo levas interesan hipotezon pri la normala funkciado de la proteino en ĉi tiu cerba regiono. Kiel prezentite en figuro 2, ekzistas rimarkebla nivelo de ΔFosB en kerno accumbens en normalaj kondiĉoj. Ĉi tio estas unika por striataj regionoj, ĉar ΔFosB estas preskaŭ nerimarkebla aliloke tra la cerbo ĉe baza linio. Ni hipotezas, ke niveloj de ΔFosB en kerno accumbens reprezentas legadon de la ekspozicio de individuo al emociaj stimuloj, pozitivaj kaj negativaj, integritaj dum relative longaj tempoj donitaj la tempajn ecojn de la proteino. La partaj diferencoj en la ĉela specifeco de ΔFosB-indukto per rekompencaj kontraŭ aversivaj stimuloj estas malbone komprenataj, kaj plia laboro necesas por pliklarigi la funkciajn konsekvencojn de ĉi tiuj distingoj. Ni plue hipotezas, ke dum pli altaj niveloj de emocia stimulo induktas pli da osFosB en neŭronoj de nukleoj, la funkciado de la neŭronoj ŝanĝiĝas tiel ke ili fariĝas pli sentemaj al rekompencaj stimuloj. Tiel, indukto de ΔFosB antaŭenigus rekompencan (te emocian) memoron per aferaj projektoj de la kerno accumbens. En normalaj cirkonstancoj, la indukto de moderaj niveloj de ΔFosB per rekompencaj aŭ aversaj stimuloj adaptiĝus plibonigante la ĝustigojn de besto al mediaj defioj. Tamen, la troa indukto de ΔFosB vidita sub patologiaj kondiĉoj (ekz. Kronika ekspozicio al misuzo de drogo) kondukus al troa sentiveco de la cirkvito de la kerno kaj finfine kontribuus al patologiaj kondutoj (ekz. Sindeviga serĉado kaj prenado de drogoj) asociitaj kun drogmanio. Indukto de osFosB en aliaj cerbaj regionoj supozeble kontribuus al apartaj aspektoj de toksomaniulo, kiel sugestis lastatempaj trovoj de ΔFosB-agado en orbitofronta korto.

Se ĉi tiu hipotezo estas ĝusta, ĝi levas la interesan eblon, ke niveloj de ΔFosB en kerno accumbens aŭ eble aliaj cerbaj regionoj povus esti uzataj kiel biomarkilo por taksi la staton de aktivigo de rekompencaj cirkvitoj de individuo, kaj ankaŭ la gradon al kiu individuo estas 'dependigita', kaj dum la disvolviĝo de toksomanio kaj ĝia laŭpaŝa malkreskado dum plilongigita retiriĝo aŭ kuracado. La uzo de ΔFosB kiel signo de stato de toksomanio pruviĝis en bestaj modeloj. Adoleskaj bestoj montras multe pli grandan indukon de ΔFosB kompare kun pli malnovaj bestoj, konforme al sia plej granda vundeco por toksomanio (Ehrlich et al. 2002). Krome, mildigo de la rekompencaj efikoj de nikotino kun GABAB ricevilo pozitiva allostera modulado estas asociita kun la blokado de nikotina indukto de ΔFosB en kerno accumbens (Mombereau et al. 2007). Kvankam tre especulativa, ĝi estas konvebla, ke malgranda molekulo PET-ligado, kun alta afineco por ΔFosB, povus esti uzata por helpi al diagnozi adictivajn malordojn kaj monitorigi progreson dum traktado.

Fine, ΔFosB mem aŭ iuj el la multaj genoj, kiujn ĝi reguligas - identigitaj per DNA-esprimaj tabeloj aŭ ChIP sur pecetaj analizoj - reprezentas eblajn celojn por la disvolviĝo de esence novaj traktadoj por drogmanio. Ni kredas, ke estas nepre rigardi preter tradiciaj drogaj celoj (ekz. Neŭrotransmisiaj riceviloj kaj transportiloj) por eblaj kuracaj agentoj por toksomanio. La genomlarĝaj transskribaj mapoj kapablaj je hodiaŭaj altnivelaj teknologioj provizas esperigan fonton de tiaj novaj celoj en niaj klopodoj pli bone trakti kaj finfine kuraci dependigajn malordojn.

Dankojn

Malkaŝo. La aŭtoro raportas neniujn konfliktojn de intereso por prepari ĉi tiun revizion.

Piednotoj

· Unu kontribuo de 17 al Diskutrenkonta Temo 'La neŭrobiologio de toksomanio: novaj vidpunktoj'.

· © 2008 La Reĝa Societo

Referencoj

1.   

1. Alibhai IN,

2. Verda TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

Regulado 2007 de fosB kaj ΔfosB mRNA-esprimo: en vivo kaj in vitro-studoj. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001-indukto de NFκB en kerno accumbens per kronika kokaina administrado. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

3.   

1. Asanuma M,

2. Kadeto JL

1998-metametetamina-induktita pliigo en striatal NFκB-DNA-liganta aktiveco estas mildigita en superoxide dismutase transgénikaj musoj. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medlino

4.   

1. Berton O,

2. kaj aliaj.

La indukto de 2007 de ΔFosB en la griza periaqueductala de streĉiĝo antaŭenigas respondajn aktivajn respondojn. Neŭrono. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

5.   

1. Bibb JA,

2. kaj aliaj.

2001 Efektoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj de la neŭreala proteino Cdk5. Naturo. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedlino

6.   

1. Birdo A

2007 Perceptoj de epigenetikoj. Naturo. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedlino

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Foresto de konservita C-fina degrona domajno kontribuas al la unika stabileco de ΔFosB. Eur. J. Neŭrosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Multaj vizaĝoj de CREB. Tendencoj Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlinoRetejo de Scienco

9.   

1. Cenci MA

2002 Transkripcifaktoroj implikitaj en la patogenezo de l-DOPA-induktita diskinezio en ratmodelo de Parkinson-malsano. Aminoacidoj. 23, 105–109.

CrossRefMedlinoRetejo de Scienco

10.

1. Chen JS,

2. Ne, LI,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Esperu BT,

7. Nestler EJ

1995 Reguligo de ΔFosB kaj FosB-similaj proteinoj per elektrokonvulsiva preno (ECS) kaj kokainaj traktadoj. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

abstrakta

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Esperu BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Kronikaj FRAoj: stabilaj variantoj de ΔFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000-indukto de ciklo-dependa kinase 5 en hipocampo per kronikaj elektrokonvulsivaj atakoj: rolo de ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation de la CCAAT-enhancer binding proteino beta en ΔFosB transgenaj musoj kaj per elektrokonvulsivaj kaptiloj. Neuropsychofarmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefretejo de Scienco

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Mem DW

2003 ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. kaj aliaj.

2003 La glucocorticoida ricevilo kiel ebla celo redukti kokainan misuzon. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Ambaŭ produktoj de la geno fosB, FosB kaj ĝia mallonga formo, FosB / SF, estas transskribaj aktivuloj en fibroblastoj. Mol. Ĉelo Biol. 11, 5470-5478.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periataj musoj montras plibonigita ΔFosB-altreguladon en respondo al kokaino kaj anfetamino. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amphetamine kaj kokaino induktas drog-specifan aktivigon de la c-fos-geno en strioj-matricaj kupeoj kaj limaj subdividoj de la striatumo. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

19.

1. Verda TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

La indukto de 2006 de ICER-esprimo en kerno konsumita de streĉiĝo aŭ anfetamino pliigas kondutajn respondojn al emociaj stimuloj. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

20.

1. Verda TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008-indukto de aktivigaj transskribaj faktoroj (ATFs) ATF2, ATF3, kaj ATF4 en la kerno konsumas kaj ilia reguligo de emocia konduto. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

21.

1. Hiroi N,

2. Bruna J,

3. Haile C,

4. Jes, H

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997-mutaj musoj FosB: perdo de kronika kokaina indukto de Fos-rilataj proteinoj kaj pliigita sentemo al psikomotoraj kaj rekompencaj efikoj de kokaino. Proc. Natl Acad. Sci. USONO. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Bruna J,

3. Jes, H

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Esenca rolo de la geno fosB en molekulaj, ĉelaj kaj kondukaj agoj de elektrokonvulsivaj atakoj. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

23.

1. Espero B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992-Reguligo de IEG-esprimo kaj AP-1-ligo per kronika kokaino en la rato-kerno accumbens. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

24.

1. Esperu BT,

2. Ne, LI,

3. Kelz MB,

4. Mem DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994-indukto de longdaŭra AP-1-komplekso formita de ŝanĝitaj Fajaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007-Dimerigo kaj DNA-ligantaj propraĵoj de la transskriba faktoro ΔFosB. Biokemio. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 La neŭra bazo de toksomanio: patologio de motivado kaj elekto. Estas. J. Psikiatrio. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Sinapta plasto kaj toksomanio. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

28.

1. Kelz MB,

2. kaj aliaj.

1999 Esprimo de la faktoro de transskribo ΔFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedlino

29.

1. Kumar A,

2. kaj aliaj.

2005-Chromatin-remodelado estas ŝlosila mekanismo sub la kokaino-induktita plasticideco en striatumo. Neŭrono. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006-kokain-induktita dendrita spino-formado en D1 kaj D2-dopamina-ricevilo-enhavanta mezajn spinajn neŭronojn en kerno accumbens. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005-KRUA-liganta proteino kontrolas respondon al kokaino per akustilantaj histonoj ĉe la fosb-iniciatinto en la musa strio. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu ĉefkomandejo,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjektado de M (5) muscarinic receptor kontraŭsensa oligonucleotido en VTA malhelpas FosB-esprimon en la NAc kaj la hipocampo de heroinoj sentivigitaj ratoj. Neurosci. Virbovo. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedlino

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 estas cerbo POZ / BTB-proteino kiu povas eviti kokainon-induktita sentivecon en la rato. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003-Reguligo de gen-esprimo kaj kokaino rekompencas de CREB kaj ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: molekulaŝaltilo por longtempa adapto en la cerbo. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medlino

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Ŝanĝoj en pomaj kaj pallidaj pCREB kaj ΔFosB en morfine-sentistaj ratoj: korelacioj kun riceviloj elvokitaj elektrofisiozaj mezuroj en la ventral pallidum. Neuropsychofarmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlinoRetejo de Scienco

37.

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

La sentiveco induktita de metametetamino diferencas diferencie pCREB kaj ΔFosB laŭlonge de la limba cirkvito de la mamula cerbo. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB-ricevilo-pozitiva modulado-induktita blokado de la rekompencaj propraĵoj de nikotino estas asociita kun redukto en la kerno accumbens ΔFosB-amasiĝo. J. Pharmacol. Ekspliko Terapio. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996a Reto-nivelaj ŝanĝoj en esprimo de induktilaj Fos-Jun-proteinoj en la striatumo dum kronika kokain-traktado kaj retiriĝado. Neŭrono. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Immedaj fruaj genoj: dek jarojn poste. Tendencoj Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1-dopamina-riceviloj modulas ΔFosB-indukadon en rato-striatumo post intermita morfina administrado. J. Pharmacol. Ekspliko Terapio. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Natura naturo detranĉita de FosB kiu detenas la transskriban aktivecon Fos / Jun. Ĉelo. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

43.

1. Nestler EJ

2001 molekula bazo de longtempa plastiteco suba toksomanio. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

44.

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Mem DW

2001 ΔFosB: daŭrigita molekulaŝaltilo por toksomanio. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003-Kokain-induktita proliferado de dendritaj spinoj en kerno accumbens dependas de la aktiveco de cyclin-dependanta kinase-5. Neurokienco. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

46.

1. Ne, LI,

2. Nestler EJ

Indekso 1996 de kronika Fras (Fos-rilatitaj antigenoj) en rata cerbo per kronika morfina administrado. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

abstrakta

47.

1. Nye H,

2. Esperu BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995aj farmacologiaj studoj pri regulado per kokaino de kronika Fra (Fos-rilata antigeno) indukto en la striatumo kaj kerno accumbens. J. Pharmacol. Ekspliko Terapio. 275, 1671-1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 La familio EGR de faktoroj reguligaj de transskribo: progreso ĉe la interfaco de molekula kaj sistemaj neŭrikecoj. Tendencoj Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB en la kerno accumbens reguligas manĝaĵon-plifortigitan instrumentan konduton kaj motivadon. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

50.

1. Peakman M.-C,

2. kaj aliaj.

2003 Indukebla, cerba regiono specifa esprimo de reganta negativa mutanto de c-Jun en transgenaj musoj malpliigas sentivecon al kokaino. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998-MPTP-Parkinsonismo estas akompanata de konstanta esprimo de Δ-FosB-simila proteino en dopaminergiaj vojoj. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medlino

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004-indukto de ΔFosB en rekompencaj cerbaj regionoj post kronika streso. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. kaj aliaj.

2005 ΔFosB amasigas en GABAergic-ĉela populacio en la posta vosto de la ventrala tegmenta areo post psikostimulanta kuracado. Eŭro. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

54.

1. Perrotti LI,

2. kaj aliaj.

2008 Distingaj ŝablonoj de ΔFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapso. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanolo-efikoj en transgenaj musoj ΔFosB. Soc. Neŭroscienco. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Komunaj neuraj substratoj por la adictivaj propraĵoj de nikotino kaj kokaino. Scienco. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

57.

1. Renthal W,

2. kaj aliaj.

2007 Histone deacetylase 5 epigenetike kontrolas kondutajn adaptojn al kronikaj emociaj stimuloj. Neŭrono. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ En gazetaro. ΔFosB mediacias epigenetika malsentemo de la c-fos-geno post kronika amfetamino. J. Neŭrosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Struktura plastikeco asociita kun ekspozicio al drogoj de misuzo. Neurofarmacologio. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ et al. 2007 NFκB-signalo reguligas kokain-induktitan kondutan kaj ĉelan plastecon. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Tempora progreso de kokainaj dependecaj simptomoj en la Usona Nacia Komorbideca Enketo. Toksomanio. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997-Sensitigo al la kondutaj efikoj de kokaino: modulado per dinorfinoj kaj kappa-opioidaj ricevantaj agonistoj. Pharmacol. Bioĥem. Konduto 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007-inhibado de Cdk5 en la kerno accumbens plibonigas la lokomotoron aktivigante kaj instigas motivajn efikojn de kokaino. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007-malpliigoj en dieta prefero produktas pliigitan emocionalidad kaj riskon por dieta recidivo. Biol. Psikiatrio 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL En gazetaro. Ŝanĝoj mediate de osFosB en dopamina signalado estas normaligitaj per plaĉa dika dika dietaĵo. Biol. Psikiatrio.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetika reguligo en psikiatraj malordoj. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Reguligo de ΔFosB-stabileco per fosforilado. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rolo de ΔFosB en la kerno accumbens en kronika socia malvenko. Soc. Neŭroscienco. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 La influo de ΔFosB en la kerno accumbens pri natura rekompenca konduto. Soc. Neŭroscienco. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB reguligas rado kurante. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

71.

1. Winstanley CA,

2. kaj aliaj.

2007 ΔFosB-indukto en orbitofrontala kruco mezuras tolerecon al kokaino-induktita cognitiva disfuncio. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Eno J,

2. Saĝo RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Alternativa splicita formo de FosB estas negativa regulador de transskriba aktivigo kaj transformo de Fos-proteinoj. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

73.

1. Juna ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991-kokaino induktas striatajn c-fos-immunoreactive proteinoj per dopaminergic D1-riceviloj. Prok. Natl Acad. Sci. USONO. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

74.

1. Zachariou V,

2. kaj aliaj.

2006 Esenca rolo por ΔFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

·       CiteULike

·       Plenumu

·       Konnoteo

·       Del.icio.us

·       digg

·       Facebook

·       Twitter

Kio estas tio?

Artikoloj citantaj ĉi tiun artikolon

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o kaj SC Ekker

Zebrafiŝo por Studi la Biologiajn Efektojn de NicotineNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o kaj JA Blendy

Ventraj Tegmentaj aferoj en Stres-Induktita Reinstatement: La Rolo de CAMP-Response Elekt-Binding ProteinJ. Neurosci. Decembro 1, 2010 30: 16149-16159

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirinto,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL-Vatoj,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o kaj EJ Nestler

Serum-Response-Faktoro Promesas Resiliencon al Kronika Socia Streso tra la Indukto de {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktobro 27, 2010 30: 14585-14592

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o kaj PV Piazza

Transiro al toksomanio estas asociita kun konstanta difekto en Synaptic PlasticityScience June 25, 2010 328: 1709-1712

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o kaj Z. Wang

La nukleo akompanas dopaminon per amasa difekto de la socia interligo en amika speco de roedores monogamaj. Natl. Acad. Sci. Usono Januaro 19, 2010 107: 1217-1222

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o I. Labirinto,

o HE Covington,

DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekanikisto,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o kaj EJ Nestler

Esenca Rolo de la Histone Methyltransferasa G9a en Kokain-Induktita PlasticityScience Januaro 8, 2010 327: 213-216

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

DM Dietz,

o I. Labirinto,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o kaj EJ Nestler

Nuklea Faktoro {kappa} B Signaling Regula Neuronal Morphology kaj Cocaine RewardJ. Neurosci. Marto 18, 2009 29: 3529-3537

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Barono,

o A. Sands,

AC Nairn,

o kaj P. Greengard

Mitilfenidato-induktita dendrita spino-formado kaj {Delta} FosB-esprimo en kerno accumbensProc. Natl. Acad. Sci. Usono Februaro 24, 2009 106: 2915-2920

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o kaj ND Volkow

Traktado de drogaj misuzo kaj toksomanio en la kriminala justeco: plibonigado de publika sano kaj sekurecoJAMA Januaro 14, 2009 301: 183-190

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florenco,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o kaj CA Bolanos-Guzman

La Influo de {Delta} FosB en la Kerno Accumbens pri Natura Rekompenso-Rilatata KondutoJ. Neurosci. Oktobro 8, 2008 28: 10272-10277

o   abstrakta

o   plena Teksto

o   Plena Teksto (PDF)