Pliigita Serotonin kaj Dopamine-Transportisto-Binding en Psychotropic Medication Naïve-Pacientoj kun Ĝeneraligita Socia Angoro-Malordo, montrita per 123I-β- (4-Iodophenyl)-Tropane SPECT (2008)

J Nucl Med Eble 2008 flugo. 49 ne. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 kaj Herman G. Westenberg1

+ Aŭtoriaj Alligitecoj

1Sekcio de Psikiatrio, Instituto de Neŭroscienco Rudolf Magnus, Universitato Medicina Centro Utrecht, Utrecht, Nederlando; kaj 2Departemento de Nuklea Medicino, Rudolf Magnus Instituto de Neŭroscienco, Universitato Medicina Centro Utrecht, Utrecht, Nederlando

Por korespondado aŭ represaĵoj kontaktu: Nic J. van der Wee, Sekcio de Psikiatrio, Rudolf Magnus Instituto de Neŭroscienco, HP B01.206, Universitato Medicina Centro Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Nederlando. Retpoŝto: [retpoŝte protektita]

abstrakta

En la nuna studo, uzante SPECT-bildadon, ni ekzamenis la ligan potencialon de 123I-β- (4-iodofenil) -tropano por la transportiloj de serotonino kaj dopamino en pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo kaj en sanaj kontroloj de aĝo kaj sekso.

Metodoj: Dek du psikotropaj medikamentoj - naivaj pacientoj kun socia angoro-malordo, ĝeneraligita tipo (5-virinoj kaj 7-viroj) kaj 12-seksaj kaj aĝaj egalitaj sanaj kontroloj. Volumoj de intereso estis konstruitaj sur MRI-coregistered SPECT-skaniloj. Kunligitaj kialoj estis komparataj per la testo Mann-Whitney U. Eblaj korelacioj inter ligaj padronoj kaj simptomatologio estis taksitaj uzante la Spearman-rang-korrelacia koeficiento.

Rezultoj: Signife pli altaj ligaj potencialoj estis trovitaj por la serotonino en la maldekstra kaj dekstra thamamo de pacientoj. Pacientoj ankaŭ havis signife pli altan ligan potencialon por la dopamina transportilo en la striatumo.

Konkludo: La nuna studo provizis rektan evidentecon pri anormalecoj en la dopaminergiaj kaj serotonergiaj sistemoj en pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo.

Enkonduko

Socia angoro-malordo (ankaŭ konata kiel socia fobio) estas malfunkcia kondiĉo, kiu afliktas grandan parton de la ĝenerala loĝantaro. Ĝi inklinas kuri kaj kronikan kurson kaj ofte kondukas al disvolviĝo de alkoholismo kaj deprimo. La esenca trajto de socia angoro-malordo estas la timo esti taksata de aliaj kun la atendo, ke tia takso estos negativa kaj embarasa. Socia angoro-malsano estis subdividita en 2-subtipojn. La unua subtipo, referita en la DSM-IV (1) kiel ĝeneraligita socia fobio, implikas timon de vasta aro de sociaj situacioj. La dua subtipo, nomata diskreta aŭ specifa socia angoro-malordo, kutime limiĝas al 1 aŭ 2-plenumaj situacioj, el kiuj publika parolado estas la plej ofta (2). Konsiderante la klinikan gravecon de socia angoro-malordo, la neurobiologio de ĉi tiu malsano ĝis nun ricevis malmultan atenton.

Traktadaj studoj montrante, ke selektivaj serotonina reaperado-inhibidores (SSRIoj) kaj monoamino-oksasa inhibiloj efikas por socia angoro-malordo, al la juĝo, ke serotonergiaj kaj katekolaminergiaj vojoj havas rolon, sed ĉi tiuj trovoj povas esti nur malglata gvidilo en determinado de la neurobiologio. Provotestoj kun fenfluramina kaj m-klorofenilpiperazino disponigis aliajn cirkonstancajn pruvojn por la rolo de serotonino (5-hydroxytryptamine, aŭ 5-HT) en socia angoro-malordo (3,4). Implikado de la dopaminergia sistemo en socia angoro estis sugestita de trovoj, ke homa-nigra-acidaj niveloj en cerebrospina fluido inklinas esti pli malaltaj en panikaj malordaj pacientoj kun komorbida socia angoro-malordo ol ĉe tiuj sen (5). Plie, la prevalenco de socia angoro-malordo pliigas ĉe pacientoj, en kiuj Parkinson-malsano disvolvas (6). Pli lastatempe, 2 neuroimaging studoj provizis rektan evidentecon, ke dopaminaj sistemoj povas ludi rolon en la neurobiologio de socia angoro-malordo. Uzante 123I-markita 2-β-karbometoxi-3-β- (4-iodofenilo) -tropano (123I-β-CIT) kiel spurilo kaj SPECT, Tiihonen et al. trovis, ke la denseco de la dopamina transportilo (DAT) en la striato reduktis pacientojn kun ĝeneraligita socia angoro-malordo (7). Schneier et al., Uzante 123I-iodobenzamida SPECT, trovis reduktitan dopaminon D2 liganta potencialo en ĉi tiu psikiatria kondiĉo (8). Kvankam studoj pri neŭroimagado povus ankaŭ provizi rektajn evidentojn pri rolo de serotonergiaj sistemoj en socia angoro-malordo, laŭ nia scio nur 1 tia studo estis eldonita ĝis nun (9). En ĉi tiu studo, de Lanzenberger et al., 5-HT-receptoro 1A-ligado en pluraj lombikaj kaj paralimbaj areoj estis trovita reduktita en pacientoj kun socia angoro-malordo.

123I-β-CIT SPECT povas esti uzata por bildigi ambaŭ DAT kaj 5-HT-transportilon (5-HTT) en la homa cerbo post unu sola administrado de la ligando. Ligado de 123I-β-CIT en la stria regiono pruviĝis reflekti ĉefe ligadon al DAT; ligante en la thalamo, cerbo kaj pons reflektas ĉefe ligante al 5-HTT (10,11). La ligado al DAT kaj 5-HTT povas esti plue diferencigita per la diferenco en tempa kurso 123I-β-CIT-supreniro en DAT- kaj 5-HTT-riĉaj cerbaj regionoj (10). En la aktuala studo, ni uzis ĉi tiun metodon por esplori DAT kaj 5-HTT-ligajn potencialojn en dekstraj psikotropaj medikamentoj - naivaj pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo (laŭ DSM-IV-kriterioj) kaj neniu komorbeco kaj en sanaj kontroloj egalitaj duope per. aĝo, sekso kaj mankateno. Ni atendis la ligan padronon de 123I-β-CIT por reflekti nenormalaĵojn ĉe la nivelo de ambaŭ 5-HTT kaj DAT.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

temoj

La studo estis aprobita de la komitato pri etiko de la Universitato Medicina Centro, Utrecht, Nederlando, kaj estis farita laŭ la etikaj normoj de la deklaro de Helsinko. Post kompleta priskribo de la studo estis donita al la subjektoj, skriba informita konsento estis akirita. La pacientoj venis de rektaj kuracistoj-referencoj al nia faka kliniko aŭ reagis al reklamoj. Sanaj kontroloj estis enskribitaj per reklamoj en flugfolioj kaj gazetoj aŭ akiritaj de ekzistanta datumbazo. Nur subjektoj sen dumviva historio de psikozo, substanco-misuzo, recidiva grava deprimo, bipola malordo, manĝaĵaj malordoj, aliaj maltrankvilaj malsanoj, tics kaj balbutado estis inkluzivitaj. Ĉiuj partoprenantoj ne havis dumvivan historion de malsanoj kun eblaj centraj nervosistemaj sekvoj kaj estis en bona fizika sano, kiel konfirmite de fizikaj kaj laboratoriaj ekzamenoj. Temoj konsumis malpli ol 6-tasojn da kafo kaj 3-unuojn da alkoholo ĉiutage kaj fumis malpli ol 6-cigaredojn ĉiutage. Kribrado por aktuala kaj antaŭa plenkreska psikopatologio estis farita per administrado de Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, versio 5.0.0 (13). Diagnozoj estis konfirmitaj de sperta klinikisto. Krome, la Liebowitz Socia Angoro-Skalo (LSAS) estis uzata por taksi la severecon de la sociaj angoroj-simptomoj ĉe eniro (14). Pritraktado estis determinita administrante la Edinburgan Handedness Skalon (15).

Temoj estis ekskluditaj kiam ili havis poentaron pli ol 13 sur la 17-ero Hamilton Depression Rating Scale (16). Temoj spertis figuradon ene de 2 wk post inkludo. Ajna kognitiva kondutoterapio estis ĉesigita almenaŭ 3-mo antaŭ la studo.

Dek du pacientoj kaj 12 sanaj kontroloj estis enskribitaj. Ĉiuj temoj finis la studon. La pacientoj kaj kontroloj estis perfekte kongruitaj por sekso kaj ne diferencis signife en aĝo kaj lerteco. Demografiaj kaj klinikaj trajtoj estas montritaj en tablo 1.                                            

TABLEO 1 Demografiaj kaj Klinikaj Karakterizaĵoj de Studa Loĝantaro

Bilda Akiro kaj Analizo

Bildoj estis akiritaj kaj analizitaj per la samaj metodoj kiel en nia antaŭe raportita studo sur pacientoj kun obsesiva-compulsiva malordo (17). En la unua tago de skanado, la subjektoj ricevis intravenan injekton de proksimume 150 MBq de 123I-β-CIT (MAP Medicinaj Teknologioj; radionukleida pureco [125I/123Mi] de almenaŭ 9.5 × 10-3 je kalibra tempo kaj radikokemia pureco de almenaŭ 95%). Ni uzis Prist 3000 tri-kapan γ-fotilon (Picker) kun ultra-rezoluciaj fanfamaj kolimatoroj kaj plenan larĝon je duono maksimume de proksimume 12 mm. Kvar horojn post la injekto, la unua skanado estis farita por taksi ligadon al 5-HTT. Inter 22 kaj 24 h post la injekto, la dua skanado estis akirita por mezuri ligadon al DAT (18-20). La subjektoj abstinis de kafo kaj nikotino en la 6-10 h antaŭ ĉiuj SPECT-skanado. Tuj post la unua skanado, la subjektoj ricevis 20 mg da paroxetino por malplenigi la 123I-β-CIT de 5-HTT tiel, ke ligado al DAT povus esti determinita pli precize (18). Pluraj studoj pruvis, ke ĉe modestaj dozoj (ekz. 10 mg) de paroxetina kaj aliaj potencaj blokaj 5-HT-blokantoj, la okupado de 5-HTT estas preskaŭ maksimume (10,21,22). Por kontroli eblajn diferencojn en metabolo inter subjektoj, ni elektis pli altan buŝan dozon de 20 mg. La 20-mg-dozo de paroksetino estis bone tolerita de ĉiuj subjektoj. Dum skanado, subjektoj kuŝis, kun okuloj kaj oreloj malfermitaj kaj kapo fiksita en kaptenilo. Ni certigis, ke la pacientoj maldormas kaj ne moviĝas. Por preciza determino de la interesaj volumoj de ĉiu subjekto (VOIs), ĉiuj subjektoj ankaŭ spertis strukturan MRI (3-dimensia rapida kampa eoo; eoa tempo / ripeta tempo, 4.6 / 30 ms; klaka angulo, 30 °; vidkampo, 256 × 256 mm; matrico, 128 × 128 × 130 mm; tranĉa dikeco, 2 mm) 2 h antaŭ la injekto de 123I-β-CIT. La MRI-skanoj reorientis al la normigita koordinata sistemo de la montreala norma cerbo (23). VOI-oj estis esploritaj permane pri la reorientigitaj MRI-esploroj de esploristo, kiu ne konsciis pri la identeco kaj diagnozo de la subjekto, per la ekrana programaro de la Centro pri Cerbaj Bildoj de la Montreala Neŭrobildiga Instituto (24). Ĉar la fokuso de nia studo estis putaj anormalecoj ĉe 5-HTT en socia angoro-malordo, la VOI por 5-HTT inkluzivis la maldekstran kaj dekstran talamon kaj la regionon de la cerbo / pons, dum ni limigis la VOI por DAT maldekstren. kaj dekstra striato kunprenita. Plue, ĉi tiu elekto permesis rektan komparon de DAT-trovoj kun antaŭa studo de Tiihonen et al. (7). Ni planis esploran post-analizon, en kiu maldekstraj kaj dekstraj striaj subregionoj estus delinigitaj en kazoj, en kiuj la ROI-striatum montris signifan diferencon inter pacientoj kaj kontroloj. La cerebelo estis uzata kiel referenca regiono, reprezentante nespecifan ligadon por 123I-β-CIT.

Por permesi ĝustan kunregistadon de esploroj de MRI kaj SPECT, ni uzis fidindajn markilojn. Fiduciaj signoj estis konusformaj, kun krucformaj piedoj, kaj estis metitaj sur la nazponton kaj antaŭurikule super la mandibulaj artikoj. La pozicio de ĉiu markilo estis indikita per 4 punktoj sur la haŭto de la subjekto por permesi repoziciigi markilojn tuj antaŭ ol la SPECT-skanadoj. Vitamino A kaj 57Co estis uzataj kiel kontraktaj agentoj por la MRI kaj SPECT-skanado respektive. La energio estis agordita ĉe maksimuma 160 keV kun fenestro de 20% por 123I-β-CIT kaj ĉe pinto de 120 keV kun fenestro de 15% por 57Co. Post norma prilaborado, cerbaj SPECT-bildoj estis reslikigitaj al izotropaj vokaloj kun dimensioj de 2 mm kaj plue traktataj kiel 3-dimensiaj volumoj al kerno en la 3-dimensia orientiĝo de la MRI-skaniloj. Coregistrado estis farita semi-aŭtomate kaj baziĝis sur la pozicio de la fidindaj markiloj, uzante la programon por registri multimodalan pakaĵon kaj aldonan programon evoluigitan ĉe la Brain-Bildiga Centro de la Montreala Neŭrologia Instituto (25). La esploristo plenumanta la kerngradadon ne konsciis pri identeco kaj diagnozo de la temo.

Por ĉiu aparta VOI, la rilatumo de specifa ligado de 123I-β-CIT al 5-HTT aŭ DAT estis kalkulita laŭ metodaro uzata en antaŭe eldonitaj 123Studoj pri I-β-CIT: la meza radioaktiveca kalkulo po voxel per VOI malpli la meza radioaktiva kalkulo per voxel en la cerebelo, dividita per la meza radioaktiva kalkulo po voxel en la cerebelo.

Statistika Analizo

Aĝo estis komparata uzante la Studenton t testo. La fidindeco de interratero kaj intraratero por registrado de VOI estis taksita kalkulante la koeficientojn de interklara korelacio laŭ la metodo eldonita de Bartko kaj Carpenter (26). La specifa ligaj kialoj por 123I-β-CIT estis komparataj uzante la Mann-Whitney U testo. Por ligado 5-HTT, taksoj en la regiono de la cerbo kaj pons kaj en la maldekstra kaj dekstra talamo estis taksitaj; por DAT-ligado, la rilatumo en la striatumo estis taksita. Spearman-rangaj korelaciaj koeficientoj estis kalkulitaj por taksi korelaciojn inter specifaj ligaj kialoj kaj LSAS-poentaroj. Duflanka signifo estas raportita ĉie. Bonferroni-korektado por multnombraj komparoj (4-interesaj regionoj) produktis ĝustigitan P valoro malpli ol 0.0125.

REZULTO

La intraklasaj korelaciaj koeficientoj por la interratero kaj la intraratera fidindeco por determinado de VOI estis inter 0.86 kaj 0.99 (meznombro ± SD, 0.95 ± 0.05) kaj 0.61 kaj 0.98 (mezume, 0.81 ± 0.14), respektive. En 1-paciento, nur la 5-HTT-kaptiĝo povus esti kalkulita; la lasta SPECT-skanado ne povus esti fidinda korregita al la MRI-skanado pro movaj artefaktoj.

La VOIoj por la cerebelo estis 104,208 ± 16,211 mm3 por pacientoj kaj 93,943 ± 11,445 mm3 por kontroloj. La VOIoj por la regionaj mezaj cerboj / pons estis 6,441 ± 1,370 mm3 por pacientoj kaj 6,127 ± 1,455 mm3 por kontroloj. La VOIoj por la dekstra talamo estis 3,962 ± 855 mm3 por pacientoj kaj 4,544 ± 1,678 mm3 por kontroloj, kaj la VOIs por la maldekstra talamo estis 4,051 ± 914 por pacientoj kaj 4,610 ± 686 mm3 por kontroloj. La VOIoj por la dekstra caudato estis 3,142 ± 519 mm3 por pacientoj kaj 2,933 ± 608 mm3 por kontroloj, kaj la VOI por la dekstra putamen estis 2,064 ± 407 mm3 por pacientoj kaj 1,990 ± 497 mm3 por kontroloj. La VOoj por la maldekstra kaŭdato estis 2,899 ± 598 mm3 por pacientoj kaj 3,181 ± 573 mm3 por kontroloj, kaj la VOIs por la maldekstra putamen estis 2,022 ± 478 mm3 por pacientoj kaj 2,064 ± 407 mm3 por kontroloj. Estis neniuj signifaj diferencoj en la grandecoj de delineitaj VOIoj inter pacientoj kaj kontroloj.

Ne estis signifaj diferencoj en normaligita ligado en la referenca regiono inter pacientoj kaj kontroloj; normaligitaj cerebelaj kalkuloj ĉe 4 h estis 20.38 ± 3.70 en kontroloj kaj 20.90 ± 4.12 en pacientoj, kaj ĉe 22 – 24 h la nombroj estis 3.75 ± 1.15 en kontroloj kaj 3.37 ± 1.02 en pacientoj.

La Mann-Whitney U testo rivelis, ke la meza liganta rilatumo por 5-HTT en la maldekstra kaj dekstra talamo estis signife pli alta ĉe pacientoj ol en egalaj sanaj kontroloj (P = 0.001) (Figo. 1). Neniuj signifaj diferencoj estis trovitaj en la regiono de la cerbo / pons. La meza liganta rilatumo por DAT en la striatum estis signife pli alta ĉe pacientoj ol en egalitaj kontroloj (P = 0.011) (Figo. 2). Resumas en la ligaj kialoj por 5-HTT kaj DAT en la regionoj de intereso en pacientoj kaj kontroloj tablo 2. Neniuj signifaj korelacioj estis trovitaj inter LSAS-poentaro kaj DAT aŭ 5-HTT-liganta potencialo en pacientoj.

FIGURO 1. Kunligaj proporcioj por 5-HTT en maldekstra kaj dekstra tálamo de psikotropaj medikamentoj - naivaj pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo (n = 12) kaj aĝaj kaj seksaj samideanoj (n = 12) mezuritaj kun 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-tajlita Mann-Whitney-U testo.

 
FIGURO 2. Bindingaj kialoj por DAT en striatumo de psikotropaj medikamentoj - naivaj pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo (n = 12) kaj aĝo- kaj seks-egalitaj kontroloj (n = 12) mezuritaj kun 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-tajlita Mann-Whitney-U testo.
 
TABLEO 2  Averaĝaj Kunigaj Eblecoj por DAT kaj 5-HTT en Studa Loĝantaro  

 
Ni plenumis esploran post-delineadon kaj analizon por dekstra kaj maldekstra striatumo kaj por maldekstra kaj dekstra putameno kaj kaŭdato. Ĉi tiu analizo malkaŝis, ke DAT-ligado en la dekstra putamen estis signife pli alta ĉe pacientoj ol en egalitaj sanaj kontroloj, ĉe signifa nivelo ne korektita por multnombraj komparoj (P = 0.012).

DISCUSO

Ni trovis signife pli alte 123I-β-CIT-ligaj kialoj en la maldekstra kaj dekstra tálamo (specifa por 5-HTT) kaj en la striato (specifa por DAT) de psikotropaj medikamentoj - naivaj pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo kun neniu komorbia diagnozo, relative al la trovoj en sanaj kontroloj pariĝintaj por aĝo, sekso kaj manpremo. Neniuj eksternormoj en ligaj kialoj en la XB-NXX-HTT-riĉa midbrain / pons-regiono estis trovitaj. Neniuj signifaj korelacioj estis trovitaj inter 5-HTT kaj DAT-ligaj kialoj kaj interpunkcioj sur la simptoma taksa skalo (LSAS).

Laŭ nia scio, ĉi tiu estis la unua studo ekzamenanta 123I-β-CIT-ligaj kialoj ambaŭ al 5-HTT-riĉaj regionoj kaj al DAT-riĉaj regionoj en pacientoj kun ĝeneraligita socia angoro-malordo.. Nia trovo de ŝanĝita 5-HTT-akcia potencialo en la thalamo donas rektan indikon, ke 5-HT havas rolon en la fiziopatologio de ĝeneraligita socia angoro-malordo.. Konverĝaj datumoj implikis reton de cerbaj regionoj, inkluzive de la prefrontal-kortekso, striatumo, talamo kaj amigdala, en la fiziopatologio de ĝeneraligita socia angoro-malordo. (27,28).

La plej multaj regionoj de ĉi tiu putative implikita reto en malordo de socia angoro estas dense nutritaj de serotonergiaj aŭ dopaminergiaj neŭronoj.. Difektita striatal-talamika filtrado de informoj grava por socia taksado kaj troa kondiĉeco de striatal-amigdalaj cirkvitoj povas ludi centran rolon en la fiziopatologio de socia angoro-malordo (29).

Nia trovo de pli altaj ligaj potencialoj de 123I-β-CIT por 5-HTT en la thalamo de pacientoj kun socia angoro-malordo povas esti interpretita kiel rezulto de malpliigita eksterĉela 5-HT-koncentriĝo proksime de la transportilo (permesanta 123I-β-CIT por ligi kun pli alta denseco), de levita denseco de 5-HTT, aŭ de kombinaĵo de ambaŭ.

Malpliiĝantaj eksterĉelaj 5-HT-niveloj en la cerbo de pacientoj kun socia angoro-malordo ŝajnus kongrua kun la fakto, ke SSRI-oj efikas en socia angoro-malordo (30). Konforme al ĉi tiu nocio, ĝi raportis, ke ripetita administrado de SSRI-oj al sanaj volontuloj povas pliigi socian afiliacion (31). Pli lastatempe, Argyropoulos et al. montris, ke reduktado de 5-HT-havebleco en la cerbo per elprovado de triptofanoj rezultigis signifan kreskon de defia rilata angoro en sukcese traktataj pacientoj kun socia angoro-malordo (32). La hipotezo de malpliigita serotonergia transdono restas kontraste al aliaj raportoj sugestantaj, ke pliigita 5-HT-neurotransmisio estas ansiogena. Harmer kaj aliaj. lastatempe raportis neplenumitan agnoskon de timema vizaĝa esprimo en inaj volontuloj post triptofana malpliiĝo, dum akra administrado de la SSRI-citalopram al sanaj volontuloj pliigis la rekonon de timemaj vizaĝoj (33,34). Rimarkinde, SSRI-oj ofte montras akran anxiogenan efikon, kiu konvertiĝas al anxiolizo sur ripetita administrado. La mekanismo respondeca pri ĉi tiu reverto estas nekonata, sed povus esti klarigita per adaptaj ŝanĝoj (malseketigado) en la serotonergia sistemo aŭ en aliaj pli neŭtronaj retoj.

La pliigita 5-HTT-liganta potencialo ankaŭ povas esti rezulto de pliigitaj densecoj de 5-HTT en pacientoj kun socia angoro-malordo., reflektante pli altan homeostatikan tonon de la serotonergia sistemo (kun konkomitantaj pli malaltaj densecoj de 5-HT-riceviloj). Ĉi tiu ebleco kongruus kun rezultoj de Lanzenberger et al., Kiuj trovis reduktitajn 5-HT-receptorojn 1A-nivelojn en socia angoro-malordo (9). Finfine, la pliigita 5-HTT-liganta potencialo eble ankaŭ estas genetike determinita. Arbelle et al. lastatempe raportis asocion inter la 5-HTT-iniciatema regiono 44-bazo-paro enmeto / forigo kaj timeco en neklinika specimeno de duarangaj infanoj (35). La enketistoj raportis signifan asocion inter la longa 5-HTT-iniciatema regiono 44-bazo-paro-enmeto / forigo-polimorfismo kaj timeco en sia specimeno. Infanoj homozigotaj dum la longa alelo, kiu pruviĝis produkti pli altan genan transskribon kaj supozeble pli altan densecon de 5-HTT, havis signife pli altajn poentojn sur la timideco (36). En la mezuro ke timideco estas endofenotipo por socia angoro-malordo, la pli alta 5-HTT-denseco povus esti interpretata kiel riska faktoro por disvolvi la malsanon, kiu siavice eble klarigos nian trovon de pli alta liganta potencialo 5-HTT. Bedaŭrinde, la genetiko de socia angoro-malordo ankoraŭ ne estis adekvate studita. Interese estas studo de van Dyck et al. ne montris rektan asocion de pli altaj centraj 5-HTT-niveloj kun la polimorfismo 5-HTT, sed sugestis pli kompleksan rilaton (37).

La pli alta DAT-liganta potencialo en la striatum observita en ĉi tiu studo diferencas kun datumoj raportitaj antaŭe de Tiihonen et al., Kiuj trovis malpliigitan striatan dopaminan ligan potencialon en socia angoro-malordo uzante la saman spuron (7). La diferenco en rezulto inter 2-studoj ne facile legeblas. La plej evidentaj diferencoj inter 2-studoj estas nia pli preciza takso de la VOI-oj per MRI-skana coregistrado kaj la inkludo de psikotropaj medikamentoj - naivaj pacientoj sen komorbeco en la nuna studo. Ambaŭ studoj tamen havis malmultan temon - limigo, kiu ĉiam riskas fals-pozitivajn rezultojn. Kiel diskutite pli supre, interpretinte la datumojn de nia studo, oni devas konsideri, ke la interagado inter radiotracer kaj transportilo estas determinita de la kvanto de radiotracer, la kvanto de transportilo kaj ĝia afineco, kaj la kvanto de konkurantaj ligandoj, tio estas endamina dopamina . tiel, la nuna trovo povas esti interpretita kiel aŭ pli malalta nivelo de eksterĉela dopamino aŭ pli alta denseco de DAT en pacientoj kun socia angoro-malordo aŭ kombinaĵo de ambaŭ.

Entute, antaŭaj studoj ekzamenantaj la dopaminergian sistemon en socia angoro-malordo ŝajnas atentigi malpliigitan dopaminergian agadon. Schneier et al. raportis malalte 123I-iodobenzamida liganta potencialo por dopamina D2 riceviloj en pacientoj kun socia angoro-malordo. La aŭtoroj atribuis ĉi tiun trovon al pli malalta dopamina aktiveco (8). La pli malalta liganta potencialo tamen povus esti akordigebla kun aŭ plibonigita dopaminergia agado aŭ (transiraj) altaj niveloj de dopamino proksime al la riceviloj aŭ ŝanĝita afineco de la ricevilo, kiel estis diskutita de Mathew et al. (28). Hezita dopaminergia aktiveco povas malpliigi la densecon aŭ afinecon de D2 receptoroj kaj samtempe reguligi la densecon de DAT, dum altaj niveloj de dopamino povas konkurenci kun 123I-iodobenzamido por ligado al receptoro.

Datumoj de bestaj modeloj montris, ke pli alta dopaminergia aktiveco en la striatumo dum streso povas malpliiĝi je D2 ricevilo denseco (38). Konforme al la nocio de plibonigita dopaminergia agado, Barnett et al. lastatempe raportis utilajn efikojn por la atipaj antipsikotaj olanzapine en pacientoj kun socia angoro-malordo (39). Kunigitaj, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke nia observado de pli alta denseco de DAT en la striatum estas probable plej bone klarigita per levita dopaminergia transdono. Interese, lastatempa funkcia MRI-studo uzanta implican lernan taskon kiel sondon de striatala funkciado montris reduktitan taskon-rilatan aktivadon de la striatumo en pacientoj kun socia angoro-malordo (40). Kvankam pluraj studoj implicis la striatum en laŭsezona kortuŝa malordo, la engaĝiĝo de specifaj striaj subregionoj estis malpli detale ekzamenita. Kun nia esplorado post hoc analizo, ni trovis pliigitan DAT-ligadon en la dekstra putamen en laŭsezona kortuŝa malordo. Ĉi tiu pliigo tamen estis signifa je nivelo ne korektita por multnombraj komparoj, kaj la implikiĝo de la putamen en laŭsezona kortuŝa malordo devus esti konfirmita en aliaj studoj uzante aliajn metodojn.

Klare, la ebla rolo de anormalaĵoj en la dopaminergiaj kaj serotonergiaj sistemoj bezonas esti plu ellasita. Ambaŭ dopamino (tra D1 kaj D2 riceviloj) kaj 5-HT (tra 5-HT-riceviloj 2) estas konataj moduli la agadon de neŭtransmisiloj en ekscitita (t.e., glutamato) kaj inhibitoraj (t.e., γ-aminobutira acido) en la striatum kaj rilata kortikotamamimbia cirkvito. Datumoj pri la ĝusta naturo de ĉi tiuj interagoj ankoraŭ nekonkludeblas.

Fine, surbaze de la rezultoj de la nuna studo, ne eblas disigi, ĉu la trovitaj dopaminergiaj kaj serotonergiaj anormalecoj estas kaŭzaj aŭ epifenomenaj al socia angoro-malordo. En nia studo, ni trovis neniujn signifajn korelaciojn inter interpunkcioj sur la klinika taksa skalo kaj anormalecoj en la serotonergikaj kaj dopaminergaj sistemoj.. Ĝenerale, studoj pri neŭroimagado en psikiatrio emas trovi neniujn aŭ nur malfortajn rilatojn inter la ofte heterogenaj simptomatologio kaj neŭroimaj mezuroj. La antaŭa 123I-β-CIT-studo pri socia angoro-malordo ankaŭ ne trovis rilatojn inter ligaj kialoj kaj simptomatologio (7). La foresto de ia korelacio en nia kaj la antaŭa studo povas esti pro la psikometriaj ecoj de la uzata klinika skalo kaj la heterogeneeco de socia angoro-malordo kiel difinita de DSM-IV, sed ankaŭ povas esti interpretita kiel notante la fakton, ke socia angoro-malordo ne rekte rilatas al la trovitaj eksternormoj. Ankaŭ gravas noti la interkovron inter la ligaj padronoj en pacientoj kaj kontroloj, sugestante ke la trovitaj anormalecoj eble eble pli rilatas al vundebleco aŭ personecaj trajtoj. Alia klarigo povas esti, ke la trovitaj anormalaĵoj estas konsekvenco de havado de socia angoro-malordo (t.e. "cikatra" hipotezo).

Nia studo havis plurajn fortajn punktojn. La pacientoj kaj kontroloj estis parigitaj. La pacientoj estis psikotropaj kuraciloj - naivaj kaj ne havis komorbian diagnozon sur akso I, kaj la plej multaj ne ricevis antaŭan psikoterapion. Plue, la SPECT-datumoj estis analizitaj uzante kernregistajn MRI-skanojn, ebligante pli precizan determinon de VOIoj. Estis iuj eblaj limigoj al la nuna studo. La specimeno estis relative malgranda kaj ni uzis limigitan nombron da VOIoj.

Ni videbligis ligadon al 5-HTT nur ĉe 4 h post administrado de la ligando. Ĉi tiu tempa punkto por bildigo tamen povus esti limigita al la ebleco trovi pliajn anormalecojn je la nivelo de 5-HTT, kiel ilustris la studo de Willeit et al. pri laŭsezona kortuŝa malordo20). En tiu studo, 5-HTT videblis ĉe 4 h post injekto de 123I-β-CIT kaj ankaŭ ĉe 24 h, kiam pseŭdoekvilibra stato estas atingita. Diferencoj estis trovitaj nur en la SPECT-akiroj ĉe 24 h post la injekto. Ni sekvis la metodon priskribitan de Kuikka et al. kaj uzis paroxetinon, 20 mg, por tute elŝovi la 123I-β-CIT de 5-HTT (18). Administrado de paroxetino povus konduki al pliigo de simptomoj de (socia) angoro, sed tia kresko (milda) estis raportita nur de 1-paciento.

Fine, kvankam SPECT estas pli facila uzi, estas malpli multekosta kaj havas pli altan sekurecan indicon ol PET, ĝi ankaŭ uzas semikantajn teknikojn kaj havas pli malriĉan anatomian rezolucion.

KONKLUDO

Niaj datumoj provizas rektan evidentecon pri la implikiĝo de kaj la dopaminergaj kaj serotonergiaj sistemoj en la fiziopatologio de sociaj angoroj. Ĉi tiuj trovoj devas esti replikitaj kaj plue esploritaj en studoj ekzamenantaj la efikon de farmakoterapio kaj psikoterapio sur kaj la serotonergiaj kaj la dopaminergaj transportiloj kaj receptor-ligantaj kapabloj en ĝeneraligita socia angoro-malordo.

Dankojn

Ni dankas Alice van Dongen, asistanto de klinika esplorado ĉe la Fako de Nuklea Medicino, pro ŝia helpo kaj ideoj pri la studo.

Antaŭa SekcioSekva Sekcio

Referencoj

  1. 1.↵
    Usona Psikiatra Asocio. Diagnoza kaj Statistika Manlibro de Mensa Malordoj: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: Usona Psikiatria Asocio; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. La naturo de socia angoro-malordo. J Clin-psikiatrio. 1998;59 (suppl 17):20-26.
    Medlino
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neŭroendokrina respondeco al sondoj de monoaminergiaj sistemoj en ĝeneraligita socia fobio. Angoro. 1994;1:216-223.
    Medlino
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Serotonergiaj funkcioj en socia fobio: komparo al normalaj subjektoj kaj obsesivo-compulsivo. Psikiatrio Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedlino
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plasma kaj CSF HVA-niveloj en panikaj pacientoj kun komorbida socia fobio. Biol-psikiatrio 1994;36:425-427.
    CrossRefMedlino
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Angoraj malordoj ĉe pacientoj kun Parkinson-malsano. Am J Psikiatrio. 1990;147:217-220.
    Medlino
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamina reuptake-ejoj densigas lokajn en pacientoj kun socia fobio. Am J Psikiatrio. 1997;154:239-242.
    Medlino
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Malalta dopamina D2 potenciala liganta ricevilo en socia fobio. Am J Psikiatrio. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedlino
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Malpligrandigita receptoro de serotonino-1A en socia angoro-malordo. Biol-psikiatrio 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedlino
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT pruvas blokadon de 5HT-uptake ejoj per citalopram en la homa cerbo en vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedlino
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validado de [123I] beta-CIT SPECT por taksi serotoninajn transportilojn in vivo ĉe homoj: studo de duobla blinda, kun placebo-kontrolita, kun la selektema citalopram-inhibitoro de reptado de serotonina. Neuropsychofarmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedlino
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Imagaj serotoninoj kaj dopamina transportiloj kun 123I-beta-CIT SPECT: ligaj kinetikoj kaj efikoj de normala maljuniĝo. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    abstrakta/SENPAGA plena Teksto
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. La Mini-Internacia Neuropsikiatria Intervjuo (MINI): disvolviĝo kaj validumado de strukturita diagnoza psikiatria intervjuo por DSM-IV kaj ICD-10. J Clin-psikiatrio. 1998;59(suppl 20):22-33.
    Medlino
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Psikometriaj ecoj de la Liebowitz Socia Angoro-Skalo. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedlino
  15. 15.↵
    Oldfield RC. La takso kaj analizo de mane: la Edinburga inventaro. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedlino
  16. 16.↵
    Hamilton M. Evoluo de taksa skalo por primara depresia malsano. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medlino
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Pliigita dopamina transporta denseco en psikotropaj naivaj pacientoj kun obsesive-compulsiva malordo montrita de [123I] {beta} -CIT SPECT. Am J Psikiatrio. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedlino
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Bildigo de transportiloj de serotonino kaj dopamino en la vivanta homa cerbo. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedlino
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Grafikaj, kineta kaj ekvilibra analizoj en vivo [123I] beta-CIT liganta al transportiloj de dopamino en sanaj homaj subjektoj. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medlino
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -beta-CIT-SPECT-bildigo montras reduktitan haveblon de cerbaj serotoninaj transportiloj en deprimitaj pacientoj kun drogoj kun laŭsezona kortuŝa malsano. Biol-psikiatrio 2000;47:482-489.
    CrossRefMedlino
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] beta-CIT kaj ununura fotono-emisiita komputita tomografio rivelas reduktitan cerban serotoninon-transportan haveblecon en bulimia nervozo. Biol-psikiatrio 2001;49:326-332.
    CrossRefMedlino
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Okazo de serotoninaj transportiloj per paroxetino kaj citalopram dum kuracado de depresio: a [11C] DASB-PET-bildstuda studo. Am J Psikiatrio. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedlino
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Aŭtomata 3D intersubjekta registrado de MR-volumetraj datumoj en normigita Talairach-spaco. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medlino
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Vidigi: Manlibro pri Uzantoj. Montrealo, Kanado: Universitato McGill; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Registriĝu: Uzanto-Manlibro - Teknika Raporto. Montrealo, Kanado: Universitato McGill; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Ĉarpentisto WT Jr. Pri la metodoj kaj teorio de fidindeco. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medlino
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Socia angoro-malordo kaj ĝeneraligita angoro-malordo: serotonergiaj kaj dopaminergiaj neŭrecirkvitoj. J Clin-psikiatrio. 2002;63(suppl 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Neurobiologiaj mekanismoj de socia angoro-malordo. Am J Psikiatrio. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedlino
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Direkte al integra kompreno de socia fobio. J Psikiatrio Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medlino
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Konsento pri deklaro de socia angoro de la Internacia Konsenta Grupo pri Depresio kaj Maltrankvilo. J Clin-psikiatrio. 1998;59(suppl 17):54-60.
    Medlino
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Selektema ŝanĝo de personeco kaj socia konduto per serotonergia interveno. Am J Psikiatrio. 1998;155:373-379.
    Medlino
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Triatofana malpliiĝo renversas la terapian efikon de selektemaj serotonin-reaperantaj malhelpantoj en socia angoro-malordo. Biol-psikiatrio 2004;56:503-509.
    CrossRefMedlino
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Triptofa malpliiĝo malpliigas la agnoskon de timo ĉe inaj volontuloj. Psikofarmacologio (Berl). 2003;167:411-417.
    Medlino
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Akra SSRI-administrado influas prilaboron de sociaj resumoj en sanaj volontuloj. Neuropsychofarmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedlino
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Rilato de timeco en mezlernejaj infanoj al la genotipo por la longa formo de la serotonina transporta reklamregiono-polimorfismo. Am J Psikiatrio. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedlino
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Genetikaj perspektivoj pri la serotonina transportilo. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedlino
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Centra serotonina transportilo havebla mezurita kun [123I] beta-CIT SPECT rilate al serotonina transportilo-genotipo. Am J Psikiatrio. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedlino
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Efiko de socia statuso sur striatala dopamina D-2-receptoro-karakterizaĵoj en cimomolgaj simioj taksita per emitit-tomografio. Sinapso. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedlino
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat KD, Connor KM, Davidson JR. Efikeco de olanzapino en socia angoro-malordo: pilota studo. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    abstrakta/SENPAGA plena Teksto
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Striatala funkcio en ĝeneraligita socia fobio: funkcia magneta resonanca bildiga studo. Biol-psikiatrio 2007;61:396-404.
    CrossRefMedlino
  • Ricevita por publikigo Julio 24, 2007.
  • Akceptita por publikigado Januaro 16, 2008.