Meĥnismoj Neurobiologiaj de Socia Angoro-Malordo (2001)

Modelo pri Subigo

Kiel viro, primatoj estas aparte dependaj de sociaj rilatoj, kaj laboratoriaj bazitaj kondutaj observoj povas esti facile faritaj. Shively (2) realigis informajn ne homajn primatajn studojn pri socia submetado kaj superregado en laboratoriaj enhavitaj inaj cynomolgus simioj. Kondutismaj observoj rivelis, ke subuloj pasigas pli da tempo sole, timante esplorante sian socian medion, ol dominantoj. Biologiaj studoj de ĉi tiuj subuloj montris signojn de aktiveco de akso hipotálamo-hipofizo-adrenal (HPA), difektita serotonergika funkciado, kaj difektita dopaminergia neŭrotransmisio. En studa defio kun ACTH, sociaj subuloj hipersekretis cortisol, reflektante la aktivigon de HPA-akso. Kiam enketistoj efektivigis la testan defion de fenfluramino (kiu kaŭzas liberigon de serotonino), laboratoriaj enhavitaj cynomolgus-makakoj elmontris malakrindan respondon al prolaktino, kio sugestas redukton de centra serotonergika agado. Ĉi tiuj simioj pli socie retiriĝis kaj pasigis malpli da tempo en pasiva korpo-kontakto ol tiuj, kiuj montris altan prolaktinon. (3). Kiam enketistoj efektivigis teston pri defio de haloperidol kun dopamina-antagonisto, kiu plibonigas la sekretan prolaktanon per tuberofundaj infektaj dopaminaj vojoj, reduktitaj respondoj al prolaktino estis observitaj en subuloj. (2). Ĉi tiu rezulto sugestis malpliiĝon de la sentemo de riceviloj de dopaminoj postsinápticos en ĉi tiu vojo en la subuloj. Konsekvencaj kun la neŭroendokrataj datumoj, studo de tomografia positrona eligo (PET) (4) el subuloj montris malkreskantan striatan dopaminon D₂ ligilo al ricevilo, kiu sugestas nenorman centran dopaminergian neurotransmisadon, trovo, kiu imitas la rezultojn de unika tomografia fako (SPECT) kun sola fotono. (5) ĉe homoj kun socia anksio malordo.

Studoj de socie subordigitaj puĉoj en naturo malkaŝis aliajn neŭroendokrajn anomaliojn, kiuj imitas trovojn en certaj maltrankvilaj kaj deprimitaj homaj subjektoj. Hiperkortisolemio, kaj ankaŭ rezisto al retroefika inhibo de dexametasono, estis raportita de Sapolsky et al. (6) en babuanoj. Alia interesa rezulto estas, ke subulaj masklaj babuoj havas pli malaltajn insulin-kreskajn faktorajn nivelojn ol dominantoj (7). Ĉi tiu trovo povus klarigi la observitan rilaton inter mallonga staturo kaj socia anksi-malordo trovita en unu studo (8).

Estas kelkaj gravaj limoj de ĉi tiu modelo, kiaj ĝi aplikas al pacientoj kun socia anksi-malordo. Unue, ekzistas neniuj indikaĵoj de HPA-akso tumulto en socia anksio malordo mezurita per la grado de dexametasono ne supresio (9). Due, la prolactina respondo al fenfluramino diferencas en subordaj modeloj kontraŭ pacientoj kun socia anksio malordo (10). Alia grava limigo de ĉi tiu kaj la aliaj bestaj modeloj estas, ke homoj kun socia angoro-malordo emas esti "malmolaj" por agi eviteme, submetiĝeme kaj maltrankvile en sociaj medioj, dum nehomaj primatoj, pro mediaj manipuladoj en regado kaj submetiĝo, montras. certa plastikeco responde al mediaj streĉoj. Ekzemple, dominaj vervetaj simioj havas pli altajn sangajn serotoninajn nivelojn ol subuloj, sed iliaj serotoninaj niveloj signife malpliiĝas kiam ili estas forigitaj de la grupo (11). Tiel, ŝajnas, ke la ĉefa korelativa trovo en la modelo de streĉo de subordiĝo de primatoj kun socia maltrankvilo por angoro estas misfunkcio striatal dopaminérgica. Ĉu ĉi tiu misfunkcio estas kromprodukto de socia streĉo aŭ trajto de socia subordigo per si ne estas klara.

Ŝanĝiĝema-Manĝaĵa-Postula Modelo

Alia modelo de potenciala uzo estas la modelo de ŝanĝiĝema peko-peto en nehomaj primatoj. Rosenblum kaj Paully (12) evoluigis ĉi tiun modelon por socia timideco kaj senertemo, eksponante flegantajn patrinojn al neantaŭvideblaj nutraĵ-postulaj kondiĉoj kaj eksperimente induktante malstabilajn alligajn padronojn al siaj infanoj. Kultivitaj bestoj kreskigitaj laŭ ŝanĝ-nutraj-postulaj kondiĉoj, kompare kun antaŭvideble bredataj kompareblaj subjektoj, montris stabilajn kreskojn en niveloj de socia timideco - ekz., Socia subigo, evitado de antagonismaj renkontiĝoj - kaj malpliiĝo de tipa specio, kompare kun antaŭvideble bredata. komparaj temoj (13). Ekde biologia vidpunkto, subjektoj edukitaj laŭ la ŝanĝiĝema-nutra-postulata modelo montris longdaŭrajn pliiĝojn de niveloj de CSF-korticotropin-liberiga faktoro (CRF). (14)la dopamina metabolito homovanila acido (HVA), kaj la serotonina metabolito 5-hidroxindolaceta acido (5-HIAA). Nur en subjektoj edukataj laŭ la ŝanĝiĝema-nutra-postulata modelo la niveloj de CRF correlacionan pozitive kun niveloj de HVA kaj 5-HIAA, kio sugestas funkcian ligon inter nivelo de CRF kaj ambaŭ sistemoj dopaminérgicos kaj serotonérgicos. (15). Plie, ene de la ŝanĝiĝema-manĝ-postulata grupo, relativaj pliiĝoj en CRF-niveloj estis interrilataj kun relativaj reduktoj de responda hormono (GH) al la α₂ adrenergia agonisto klonidino (16), kaj ankaŭ troigitaj respondoj de maltrankvilo pri yohimbino, α₂ antagonisto (17).

Neŭkemie, kio ŝajnis esti plej grava por socia anksi-malordo estas la trovo de ŝanĝitaj dopaminergiaj metabolitoj en primokovritaj seboj sub primoj, kiuj estas paralelaj al la multnombraj dopamineraj anomalioj observitaj ĉe pacientoj kun socia anksi-malsano. Konduteme, la primatoj bredataj sub la varia-nutra-peto kondiĉo similis tion, kion Kagan et al. (18) priskribita en grupo de junaj infanoj, kiuj manifestis karakterizaĵojn de "konduta inhibicio al nekonataj." Ĉi tiuj infanoj elmontris troigan korfrekvencan akcelon al streĉo, altaj frumatene salivaj kortizolaj niveloj kaj niveloj de konduta inhibicio rilatigitaj kun alta totala noradrenalina agado. Tiel, la variablo-furaĝ-postulata modelo utilas en sia sugesto, ke frua media streso, precipe afekcia, povas ŝanĝi konduton kaj neŭrobiologion al trajto-simila socie maltrankvila profilo. Klinike tamen la neŭroendokrinaj rezultoj de disiĝo inter pliigitaj CRF-niveloj kaj malpliigitaj kortizolaj niveloj plej similis la profilon de pacientoj kun posttraŭmata streĉa malordo (PTSD) (19, 20).

Modeloj pri Animal-alligitaĵoj

Historie, deficito en alligitaĵa konduto estis plej proksime rilata koncepte kun aŭtismaj malsanoj kaj skizoidaj personecaj malordoj. Fakte, ofte rimarkita klinika distingo inter pacientoj kun socia anksi-malordo kaj tiuj kun aŭtismo kaj skizora personecmalsano estas en la grado de deziro rilato kaj alligitaĵo al aliaj. Ĉar pacientoj kun socia anksio-malordo (kaj ties proksime rilata akso-varianto evitanta personeco-malordo) estis ĝenerale konsiderataj kiel homoj, kiuj deziras ligojn kaj ligitojn kun aliaj, sed timas la negativajn konsekvencojn de tiaj interagoj, dum aŭtistoj kaj skizoidoj ne ĝenerale deziras ĉi tiujn alligitojn kaj ne havas rilatajn kondutojn, alligaj modeloj ne estis konsideritaj gravaj por kompreni socian angoron. Tamen, aperantaj genetikaj ligoj inter aŭtismo kaj socia anksio-malordo sugestas reekzamenon de alligitaĵo neŭobiologio. Ekzemple, Smalley et al. (21) trovis, ke la unuagradaj parencoj de aŭtismaj probandoj pliigis socian angorordon rilate al komparaj subjektoj. Lastatempa studo (22) montris, ke la gepatroj de aŭtismaj probandoj havis signife pli altajn indicojn de socia fobio ol la gepatroj de la sindromo de Down, kvankam ne estis indikaĵoj de asocio ene de individuoj inter socia anksio kaj la larĝa aŭtisma fenotipo (difinita kiel pli mildaj aspektoj de aŭtismo, sociaj kaj komunikadaj deficitoj kaj stereotipaj ripetaj kondutoj). Ĉi tiuj studoj montras komunan biologion de alligitaĵo, kio igas la neurobiologion de animalaj alligitecoj potenciale pli rilata al socia anksi-malordo ol antaŭe agnoskita.

Multnombraj sistemoj de neurotransmisoroj estis esploritaj klinike en subjektoj kun aŭtismo kaj antaŭnaturaj en primataj modeloj de alligitaĵo kaj alligiteco. Raleigh kaj kolegoj (23) montris, ke plibonigo de serotonergika funkcio rezultigis plibonigitan socian filion en primatoj, dum malaltaj niveloj de serotonino antaŭenigis evitadon. En aparta sed rilata laboro, liberaj primatoj kun malaltaj niveloj de KSF 5-HIAA montris malpli socian kompetentecon kaj pli verŝajne elmigris pli junan de siaj sociaj grupoj ol primatoj kun pli altaj niveloj de KSF 5-HIAA. (24).

La cerboprida sistemo estis la unua neŭrokemia sistemo implikita kiel reguliganto de alligaj kondutoj en primatoj kaj aliaj specioj. En unu studo de nehomaj primatoj (25), Al 10 junaj makakoj vivantaj en stabila socia grupo kun siaj patrinoj kaj aliaj grupaj kunuloj ricevis naloxonon, opiecan antagoniston. La primatoj, kiuj ricevis naloxonon, faris pli multajn pretigajn petojn kaj ricevis pli multajn preparojn kaj pliigis sian proksimecon kun siaj patrinoj. Kalin et al. (26) studis reunuigojn de nehomaj primatoj post disigoj de iliaj patrinoj kaj montris, ke ambaŭ beboj kaj patrinoj kun morfino ricevis signifan malpliiĝon de alkroĉiĝintaj kondutoj, dum tiuj, kiuj ricevis naltkazonon, pligrandiĝis. Finfine, estis pruvoj de kompleksaj interrilatoj inter endogena opiáida aktiveco kaj aliaj filozofiaj neŭrotransmisistemaj sistemoj, ĉar oni sugestis, ke opia agado pliiĝis per injektoj de oxitocina en rato. (27). Klinike, estas iuj indicoj, ke opio-ĉikanantoj havas altajn impostojn de socia evitado kaj timo (28).

La neŭrormonokitocino estas bone establita en la inicado sed ne en la konservado de patrina konduto kaj paro-ligado (29), kaj ankaŭ en sociaj interagoj en nehomaj primatoj (30). Lastatempaj datumoj de Insel kaj Winslow (29) montris, ke genetike realigita muso malhavanta oksitocinon elsendis malmultajn izolvokojn kaj reduktis sociajn interagojn. Ili hipotezis, ke la neŭraj substratoj de alligiteco estas "tiuj vojoj, kiuj kunligas socian rekonon (flarajn, aŭdajn kaj vidajn stimulojn) al la neŭraj vojoj por plifortigo, kiel ekzemple la [dopaminergiaj] mezolimbaj projekcioj de la ventra tegmenta areo ĝis la kerno accumbens kaj prealfronta kortekso "(p. 888). Oni scias, ke dopaminergia neŭrotransmisio estas implikita en projekcioj de cerbaj rekompencaj vojoj. Malordo de socia angoro, kiel Stein (31) sugestita, povus do esti malsano "karakterizata de misfunkcio ene de la sistemo (j), kiu (j) taksas (j) la riskojn kaj avantaĝojn de socia aparteno" (p. 1280) per uzo de cerbaj rekompencaj vojoj. Anatomie, multaj el ĉi tiuj malsimilaj ligaj vojoj trairas la antaŭan cingulon, regionon ĵus implikitan de funkcia magneta resonanca bildigo (fMRI) en aspekto de la homa patrina-infana ligo: la respondo al infanaj krioj. (32). Resume, animalaj alligaj modeloj implikas ne nur oxitocinon, sed diversajn serotonergikajn, opioidojn kaj dopaminergiajn vojojn.

Kvankam ili estas nekompletaj en klarigado de la diversaj kognitaj misvaloroj observitaj en pacientoj kun socia anksio malordo, antaŭ-klinikaj alligaj modeloj disponigas utilan konstruon por kompreni la aberran socian filion viditan en subjektoj kun socia anksio malordo kaj disponigas gvidojn por estontaj esploroj de la klinika neŭobiologio de la malordo. Bedaŭrinde, la kvanto de reproduktitaj datumoj en primataj aldono neŭobiologio estas ekstreme malabunda, precipe en neŭrilegigo. Tiel, la rekta aplikebleco de ĉi tiuj bestaj modeloj al socia maltrankvilo estas nuntempe limigita. (Vidu t1 por resumo de antaŭleĝaj modeloj de socia maltrankvilo.)

Neuroplasticeco, Neŭrogenezo, kaj Socia dominado

La eksplodo de esplorado pri neŭropa disvolviĝo ebligis specifan bestan modelon de maltrankvilo, kia koncernas regadon aŭ subordan streĉon, kaj esplorado de ĝiaj neŭrobiologiaj korelacioj per neŭra-bildaj aŭ postmortemaj histotestampoj. Unu el la plej gravaj trovoj en homa neŭrobiologio en la pasinta jardeko estas amasigi indikaĵojn de la rimarkinda plasticeco de la cerbo kaj la disvolviĝo de neŭrogenezo en diversaj cerbaj regionoj, kiel ekzemple la kortekso, hipokampo, cerebelo kaj olfakta bulbo. (33). Gould et al. (34) montris ŝanĝitan neŭrlastikecon en arbonaj muskoloj en daŭra dominanta-subordigita rilato derivita de socia domaĝa paradigmo (35). Specife, ŝia grupo montris rapidan malkreskon en la nombro de novaj ĉeloj produktitaj en la dentita cirko de subordigitaj arbo-akistroj, kompare kun tiuj, kiuj ne spertis stresan sperton. (34). Ĉi tiu trovo estis pli ĵuse reproduktita en marmoset-simioj per uzado de loĝanta entrudul paradigmo, psikosocia streĉiteca modelo simila al tiu de la dominanta-subordigita modelo por la arbo-akistroj. (36). Nun ni ne konas la naturon de neuroplastikaj ŝanĝoj en la cerbo de homaj beboj kun fruaj signoj kaj simptomoj de socia maltrankvilo; tiel, la tradukaj implicoj de streĉo-induktitaj malpliiĝoj en gránula ĉela produktado en bestaj modeloj estas nekonataj. Tamen lastatempa studo montris, ke gránula-neŭronoj povas esti implikitaj en hipokampaj-dependaj lernaj taskoj (37) kaj ke sekve malkreskoj en la nombro de gránula neŭronoj verŝajne ŝanĝos plenkreskan hipokampan formadon (37). Malfacilaj spertoj, kiuj pliigas nivelojn de cirkulantaj glukortikoidoj kaj stimulas hipocampan glutamaton-liberigon (38), eble tiel malhelpas granuleĉelajn neŭrogenezojn. En plenkreska socia maltrankvilo, ni hipotezas, ke troa glutamaterga transdono en hipokampaj kaj kortikaj regionoj povus esti ŝlosila komponanto de la misfunkciaj cirkvitoj, kaj sukcesaj kuracadoj povus servi por malhelpi la inhibicion de neŭrogenezo dum modifado de glutamaterga neŭrotransmeto.

Kvankam la plej multaj bestaj studoj temigis formadon de hipofobilo, estas pruvoj, ke stresoroj ankaŭ influas kortikajn neŭronojn (39). Neuroplasticaj ŝanĝoj ankaŭ dependas de niveloj de neŭrotrofinoj, kiel ekzemple nervo-kreskiga faktoro, kiu estas malsame modulata de sperto. (40). Fakte, drogoj kiel ekzemple selektemaj serotoninaj rekaptadaj inhibitoroj (ISRS), utilaj en traktado de socia anksio, povas pliigi esprimon de cerba-derivita neŭrotrofa faktoro en la hipokampo. (41, 42).

Kurso kaj Neŭrala Cirkvito de Pioniroj

Pro la rimarkinda evolueca plasticeco de ŝlosilaj neŭralaj strukturoj, estas konsiderinda intereso pri delinado de la timo kaj angoro de cirkvitoj trans la stadioj de evoluo (43, 44). Laŭlonge, freŝa laboro konfirmis, ke signifa nombro da infanoj klasifikitaj kiel "inhibitaj" disvolvos ĝeneraligitan socian angoron antaŭ juna plenaĝeco. (45, 46). Kagan (47) rimarkis, ke 4-monat-beboj, kiuj havis malaltan sojlon por iĝi afliktitaj kaj motorece vekitaj al nekonataj stimuloj, probable fariĝos timemaj kaj submetitaj en frua infanaĝo. Simile infanoj identigitaj kondutece malhelpataj ĉe 21-monatoj kiuj restis malhelpataj ĉe sekvaj vizitoj en aĝoj 4, 5.5 kaj 7.5-jaroj, montris pli altajn indicojn de angoraj malordoj ol infanoj, kiuj ne kondutis malhelpate. (48), kvankam la rezultoj ne estis specifaj por socia maltrankvilo. Tamen, pli lastatempa prospera studo de Pine et al. (43) sugestis pli specifan asocion inter infanaĝa kaj plenkreska socia fobio, rezulto kongrua kun tiuj de familiaj studoj inter plenkreskuloj (49).

La identigo de neŭrobiologiaj korelacioj kun plenkreska socia anksi-malordo en infanoj helpas validigi klinikajn kaj epidemiologiajn observaĵojn ligantajn kondutajn malhelpajn infanojn kun plenkreskaj pacientoj (50). La plej rimarkindaj neŭrobiologiaj korelacioj de klinikaj observoj estis la cerbaj lateralecaj studoj faritaj en altaj-reakciaj kaj malhelpitaj infanoj. (51, 52) kaj en bestoj (53). Davidson (52, 54) pruvita en beboj kaj plenkreskuloj, ke retiriĝemaj emocioj, kiaj anksio, estis asociitaj kun aktivigo de la dekstra fronta regiono, dum maldekstra prefrontala kortekso-aktivigo estis rilata al aliraj rilatoj. Plenkreskaj pacientoj kun socia anksio-malordo montris grandan kreskon de aktivigoj en regionoj de dekstra antaŭa tempo kaj flankaj antaŭ-prefrontaj regionoj dum anticipado de parolado rilate al komparaj subjektoj. (52, 55). En laboro preclínico rilatigita, la registroj de la EEG en timindaj makakoj rhesus pruvis relative pli altan aktivecon de la lobo frontal dekstra, koncentriĝoj levitaj de cortisol kaj de la VSC, kaj defendaj respondoj pli intensaj. (53, 56). Kvankam ĉi tiuj trovoj estas interesaj, ili povus esti relative malaranĝaj nekompetentaj, en tio Rauch et al. (57) pruvis pliigitan aktivigon en la dekstra malsupera frontala kortekso, inter aliaj regionoj, tra tri angoraj diagnozoj (obsesiva-compulsiva malordo [[TOC], streso, streso), kaj simpla fobio) en PET simptom-provoka paradigmo. Tiel, kvankam la epidemiologiaj ligoj inter konduta inhibo kaj plenkreska socia anksi-malordo ŝajnas esti validigitaj per komunaj regionaj ŝanĝoj en cerba agado, la biologiaj asocioj povus esti malordo specifaj.

La malaltaj genetikaj indikoj pri malordo de socia angoro en simiozotaj ĝemeloj (62) sugestis, ke genetiko ludas limigitan rolon en ĝia evoluo. Kiel ni sugestis por malordo de paniko (1), kio ŝajnas heredi estas malsanemo al socia angoro, ne la malordo mem. Kvankam neniuj sistemaj genetikaj ligoj studoj uzantaj genan skanadon aŭ serĉadon inter kandidataj genoj ĝis nun estis faritaj por socia anksieca malsano ĝis nun, tiaj studoj estas farataj por paniko (63) kaj OCD (64). Same, molekulaj genetikaj studoj de kandidataj genoj por la pluraj neŭrotransmisistemaj sistemoj implikitaj en socia anksio, precipe la serotoninaj transportiloj kaj dopaminaj receptoroj kaj iliaj diversaj subtipoj, permesis asociojn inter specifaj genoj kaj kondutaj trajtoj, kiel ekzemple malhelpado kaj noveco. (65, 66)- karakterizaĵoj rilataj al la fenotipo de socia malhelpio. Tiel, genetikaj kaj familiaj studoj pri socia anksieca malsano ankoraŭ estas en sia infanaĝo sed subtenas longitudajn klinikajn datenojn sugestajn pri ligoj inter infanaĝo kaj plenkreskaj variantoj de la malordo.

Farmakologiaj Sondoj

Defidaj studoj montris anomaliojn en neŭrotransmeto de monoamino (dopamino, norepinefrino) kaj indoleamine (serotonino). El la serotonergikaj studoj, Tancer et al. (10) raportis pliigitan cortisol-respondon al fenfluramino en pacientoj kun socia maltrankvilo rilate al komparaj subjektoj, trovo simila al tiu observita en subjektoj kun paniko-malordo. Hollander et al. (67) raportis pliigajn maltrankvilajn respondojn al la serotonergika enketo m-CPP, sed ne estis rimarkindaj neŭroendokrataj ŝanĝoj. En studado de dopamina funkcio, la grupo de Tancer (10) ne trovis neniun anormecon de dopaminergika funkcio kiam oni uzas l-dopa kiel la farmacologia sondilo (vidu.) F1 por resumo de dopamineraj anomalioj observitaj en socia malhelpio [68-72]). Aliaj sondoj kutime uzataj en studoj de paniko, kiel CO₂, la lactato, la pentagastrino kaj la epinefrina, ĝenerale produktis mezan respondon, inter tiuj de pacientoj kun paniko kaj komparaj subjektoj, en pacientoj kun socia anksio malordo. (73, 74). Lastatempa raporto de Pine et al. (75) malkaŝis mankon de asocio inter CO₂ sentemo kaj infana socia fobio, kiu kongruas kun studoj kiuj ne trovis asocion inter infana socia fobio kaj plenkreska paniko (76). De ĉi tiuj limigitaj studoj ni konkludas, ke ekzistas koincidanta sed klara neŭrobiologio de socia maltrankvilo kaj maltrankvilo.  

Norepinefrina en Socia Fobio

Ĉar aŭtonoma hiparosaŭulo (manifestita de purigado, takikardio kaj tremo) estas komuna simptomo de pacientoj kun panika maltrankvilo kaj socia timo en spektaklaj situacioj, komprenado de aŭtonoma nerva sistemo funkcio en ĉi tiuj pacientoj povus ĵeti lumon pri la misfunkciaj cirkvitoj implikitaj en socia malhelpio. Stein et al. (77) elfaris ortostatan defikan teston ĉe pacientoj kun socia anksiemo, paniko, kaj sanaj komparaj subjektoj kaj trovis, ke la unua grupo havis pli altajn plasmajn nivelojn de norepinefrino antaŭ kaj post la defio. Ĉi tiu trovo ne estis reproduktita en posta studo komparanta subjektojn kun socia fobio kun normalaj komparaj subjektoj, kaj fakte estis sugesto de malpliiĝo de parasimpata aktiveco (ne simpatia) en la grupo kun ĝenerala socia angoro malordo rilate al komparaj subjektoj. (78).

Limigitaj datumoj sugestis, ke la α₂ adrenergia antagonisto yohimbino pliigas socian maltrankvilon en pacientoj kun socia anksio malordo kaj estas asociita kun pliigo plasmo 3-metoxi-4-hidroxifenilglicola koncentriĝoj (79). En kontrasto, Papp et al. (80) infuse intravenosa epinefrino en pacientoj kun socia anksio-malordo kaj observis, ke nur unu el 11-pacientoj spertis videblan maltrankvilon, kio sugestas, ke pliigo de plasmaj epinefrinoj estas netaŭga por kaŭzi socian maltrankvilon. Precipe Tancer et al. (81) observis reduktitan GH-respondon al intravena, sed ne parola, klonidino, α₂ adrenergia agonisto. La malakra respondo de GH al klonidino ankaŭ estas observata ĉe subjektoj kun panika malordo, grava depresia malordo kaj ĝeneraligita anksi-malsano kaj supozeble eble reflektas reduktitan funkciadon de la ricevilo adrenérgico-2 pro norepinefrina troa agado. Alternative, Coplan et al. (16) hipotezis, ke la malakra respondo al GH al klonidino aŭ aliaj GH-sekretemuloj povus reflekti pliigitan centran agadon de la timema-neuropeptido CRF. Resume, kvankam estas limigitaj datumoj pri la rolo de aŭtonoma nerva sistemo misfunkcio en socia maltrankvilo, la aŭtonoma hiparosaŭso observita klinike en iuj pacientoj indikas suban regadon de la aŭtonoma nerva sistemo.

Ekzistas multaj neresponditaj demandoj pri la neurobiologio de socia maltrankvilo. Donita nia aserto, ke socia malsano de angoro devas esti konceptita kiel kronika neŭrobultura disvolviĝo en infanaĝo, pluraj aferoj postulas plian enketon. Unue, ni ne scias pri studoj ekzamenantaj la uzon de frua identigo kaj traktado de socia maltrankvilo kaj ties komorbilaj malsanoj kaj infanaj antaŭuloj. Infana socia maltrankvilo de angoro estas ofte comorbiĝinta kun ĝeneraligita anksio malordo aŭ apartiga angoro malordo (91), kaj ĉi tiuj komorbidaj formoj de la malsano havas pli grandan asocion kun paniko (92). Interesoj inter laboratorio-neŭobiologiaj kaj neŭrologo-mezuroj de sukcese traktitaj pacientoj kun frua interveno kaj sukcese traktitaj pacientoj, kiuj estis administritaj nur en plenaĝa vivo, estus interesaj, same kiel analizoj de traktado respondema tra komorbitaj subgrupoj. Tiaj sekundaraj preventaj studoj povus esti la natura etendo de longitudaj studoj de kondutmaniere malhelpataj infanoj.

Due, pli bona kompreno de la evolua neŭobiologio de la cerbaj regionoj grava en socia maltrankvilo, kiel la amigdalo kaj striato, kaj iliaj interagoj kun la kortekso, suprenirantaj monoaminérgicos kaj hipokampo, estas klare necesa. Rilate al ĉi tiu objektiva genro-esplorado pri neuzebla evoluo, ni devus klopodi celi subkreskajn genojn por la larĝa socia anksiosfenotipo. Ni havas limigitan komprenon pri la interago inter genetika vundebleco kaj streĉo ĉe socie maltrankvilaj individuoj. Kruc-flegaj paradigmoj, en kiuj primatoj kreskigitaj sub la ŝanĝ-nutra-peto-kondiĉo, estas asignitaj hazarde al la idoj de aŭ socie retenitaj aŭ socie kompetentaj patrinoj, povus helpi respondi la demandon, ĉu stresa ekspozicio havas pli malutilan efikon al genetike susceptibles.

Trie, MRS-bildado povas esti uzata por studi neŭrotransmetajn sistemojn, kiuj ne ricevis vastan atenton en socia angoro, kiel la glutamaterga sistemo. Antaŭklinikaj ronĝulmodeloj asertas ke prealfrontaj kortikalaj eferentoj, aŭ rekte aŭ per talamaj nukleaj eferentoj, uzas la glutamatergan sistemon kiel ĉeffonto de neuronal stimulo de la "timo" neŭrocirkvito, kiu originas de la centra nukleo de la amigdalo kaj litkerno de la strio terminalis (93, 94). Streĉemaj situacioj alfrontataj de persono kun socia anksio-malordo povus stimuli liberigon de glutamato en hipokampo (38) kaj aliaj cerbaj regionoj. En ĉi tiu lumo, agentoj kiuj mildigas glutamatergenan neŭrotransmisio devas redukti angorajn nivelojn, kaj ankaŭ akompanantaj biokemiaj ŝanĝoj ligitaj kun streso. Klinikaj enketoj de glutamatergaj antagonistoj povus esti bezonataj, ĉar la ISRS nur parte sukcesis pri la traktado de ĉi tiu malsano. MRS ankaŭ permesas esploristojn esplori interagojn de neurotransmisoroj en vivo, kiel ekzemple la interago inter serotonino kaj glutamato, elegante esplorita ĵus de Rosenberg et al. (95) en pediatria OCD.

Fine, grava limigo de nia kompreno de la neŭrobiologio de socia maltrankvilo estas la malfacileco distingi kiajn trovojn estas respondo al angoro aŭ streĉo kaj kiuj estas veraj riskaj faktoroj por la disvolviĝo de angoro. Gravas ke la klinika neuroendokrinologio de socia maltrankvilo sugestas plene kompensitan staton en la plenaĝa tempo, ĉar neniu ekstercentra (te HPA-akso) patologio estas evidenta. En ĉi tiu lumo interesiĝus studi pacientojn kun lastatempa ekapero de socia anksio-malordo kontraŭ pacientoj kun malproksima komenco por mezuri kiuj neŭroendokrataj trovoj daŭras kaj kiuj ŝanĝiĝas dum la malsano. Alia grava kontrasto estus studi pacientojn kun aktiva socia anksio malordo kontraŭ pacientoj en remisión. Pli rafinita kompreno de ĉi tiu kompensada fenomeno povus oferti valorajn komprenojn ne nur en socian angorordon, sed ankaŭ en aliaj psikiatriaj malordoj kun elstaraj neŭroendokrataj anomalioj.

Ricevita julio 13, 2000; revizio ricevis Jan. 10, 2001; akceptis Jan. 18, 2001. De la Novjorka Psikiatria Instituto, la Departementoj de Psikiatrio kaj Klinika Psikobiologio, Kolegio de Kuracistoj kaj Kirurgoj, Universitato Kolumbio. Adreso reeldono al d-ro Mathew, Fako de Psikiatrio, Kolegio de Kuracistoj kaj Kirurgoj, Universitato Kolumbio, D-ro 1051 Riverside, Skatolo 84, Novjorko, Novjorko; [retpoŝte protektita] (Retpoŝto). Financita parte fare de NIH-subvencio MH-00416 kaj Centro por la Neŭtralaj Sistemoj de Timo kaj Angoro donas MH-58911 kaj MH-00416 (al d-ro Gorman), Scientist Development Awards por klinikistoj donas MH-01039 (al Dr. Coplan) , kaj Nacia Alianco por Esplorado pri Skizofrenio kaj Depresio-Junulo-Enketisto-Premio kaj Psikiatria Instituto-Subteno de Esplorado (al d-ro Mathew). La aŭtoroj dankas Marc Laruelle, MD, por liaj kontribuoj.