Am J Psikiatrio. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 Majo 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
fonto
Sekcio de Psikologio, Harvard University, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Kembriĝo, MA 02138, Usono. [retpoŝte protektita]
OBJETO:
Grava depresia malordo estas karakterizita per nepliboniga rekompenco, eble pro misfunkcio en la bazaj ganglioj. Tamen, malmultaj studoj pri neŭroimagado de depresio distingis inter antaŭvidaj kaj konsumaj fazoj de prilaboro. Uzante funkcian MRI (fMRI) kaj taskon, kiu disigas antaŭvidajn kaj konsumajn fazojn de rekompenc-prilaborado, la aŭtoroj testis la hipotezon, ke individuoj kun grava depresio montros reduktitajn rekompenc-rilatajn respondojn en bazaj ganglioj-strukturoj.
METODO:
Mona instiga malfrua tasko estis prezentita al 30 senmedicinaj individuoj kun grava depresia malordo kaj 31 sanaj komparaj temoj dum fMRI-skanado. Tut-cerbaj analizoj temigis neŭralajn respondojn al rekompencaj antaŭvidoj kaj rekompencaj rezultoj (t.e., monaj gajnoj). Malĉefaj analizoj centris en la rilato inter anhedonaj simptomoj kaj bazaj ganglioj-volumoj.
REZULTO:
Rilate al komparaj subjektoj, partoprenantoj kun grava depresio montris signife pli malfortajn respondojn al gajnoj en la maldekstra kerno accumbens kaj la kaŭdado bilateralmente. Grupaj diferencoj en ĉi tiuj regionoj estis specifaj al rekompencaj rezultoj kaj ne ĝeneraligis al neŭtralaj aŭ negativaj rezultoj, kvankam relative reduktitaj respondoj al monaj punoj en la grava depresia grupo aperis en aliaj kaŭdaj regionoj. Kontraŭe, evidenteco por grupaj diferencoj dum rekompenco estis pli malforta, kvankam partoprenantoj kun grava deprimo montris reduktitan aktivadon por rekompenci kursojn en malgranda sektoro de la maldekstra posta putameno. En la grava depresia grupo, anhedonaj simptomoj kaj depresia severeco estis asociitaj kun reduktita kaŭda volumo bilateralmente.
Konkludoj:
Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke disfalo de bazaj ganglioj en grava depresio povas influi al la konsuma fazo de prilaborado. Aldone, morfometriaj rezultoj sugestas, ke anhedonio en grava depresio rilatas al kaŭda volumo.
Enkonduko
Anhedonia-manko de reago al plaĉaj stimuloj - estas kerna simptomo de grava depresia malordo (MDD) (1-2). Relative al sanaj kontroloj, deprimitaj individuoj montras reduktitajn pozitivajn atentajn fleksojn3), Pli malfortaj pozitivaj efikoj en respondo al agrablaj stimuloj (4), kaj reduktita rekompenco de rekompenco (5). Neŭroimagado indikas, ke ĉi tiuj deficitoj povas reflekti misfunkcion en la bazaj ganglioj, inkluzive de la striatum (nucleus accumbens, caudate, putamen) kaj globus pallidus (6-11). Tamen la funkcia signifo de basalaj ganglioj misfunkcias en MDD restas malbone komprenata. Specife, ĉu misfunkcio estas pli proksime asociita kun deficitoj en la antaŭvidebla aŭ konsuma fazo de rekompenc-prilaborado.
Disigi tiujn fazojn gravas pro du kialoj (12). Unue, ili reflektas malsamajn psikologiajn statojn: antaŭvidado estas karakterizita per cel-direktita konduto, dum konsumado implikas plezuron (13). Due, ili faras apartigajn kontribuojn al cel-direktita konduto (14). En ne-homaj primatoj, neatenditaj rekompencoj provokas fazajn krevojn en dopaminaj neŭronoj projekciantaj de la cerbo ĝis bazaj ganglioj (14). Tamen la eksplodoj poste ŝanĝiĝas de la rekompenco al rekompencaj antaŭsignoj. Ĉar bazaj ganglioj estas kritikaj por motora regado (15), ĉi tio konsistigas mekanismon, per kiu antaŭdiroj de rekompenco povas estigi motivitan konduton. Konsiderataj anormalaj dopaminoj en MDD (16), depresio povas impliki damaĝojn en la antaŭvidaj kaj / aŭ konsumaj eroj de ĉi tiu mekanismo.
Por trakti ĉi tiun aferon, lastatempa studo uzis monan stimulan prokrastan taskon por esplori antaŭvidajn kontraŭ konsumajn fazojn de rekompenc-prilaborado en partoprenantoj de 14 MDD kaj 12-kontroloj (17). Surprize, ne estis grupaj diferencoj en bazaj ganglioj-respondoj por rekompenci kvazojn. Plue, kvankam MDD-subjektoj montris reduktitajn bilateralajn respondojn al gajnoj, neniuj rezultoj rilataj al rezultoj aperis en la akuzantoj aŭ la kaŭzoj, regionoj implikitaj en prilabora rekompenco de rekompenco (18, 19), aparte kiam rekompenco estas senpripensa (20). Tamen ankaŭ ne estis grupaj diferencoj en konduto. Tiel, ĉi tiuj nulaj rezultoj eble reflektis sendifektan rekompencon en tiu aparta MDD-specimeno kaj / aŭ limigita statistika potenco.
En la aktuala studo, ni uzis similan taskon por prognozi antaŭvidajn kaj plenumajn fazojn de prilaborado de rekompencoj en pli granda grupo de senmedicataj deprimitaj individuoj (N = 30) kaj sanaj kontroloj (N = 31). Por permesi ekvilibran desegnon, la tasko estis modifita tiel ke 50% de rekompenco kaj perdo-provoj finiĝis per monaj gajnoj kaj punoj, respektive (21). Konsiderata la rolo de dopamino kaj la bazaj ganglioj en rekompenco22), ni antaŭdiris, ke deprimitaj individuoj montros malakrajn respondojn por rekompenci kverelojn, aparte en la ventra striatumo. Tamen, surbaze de antaŭaj trovoj (17), kaj ĉar gajnoj estis liveritaj nur sur 50% de rekompenco-provoj (20), ni hipotezis, ke MDD-subjektoj eble unuavice montros difektitajn striatajn respondojn al rekompencaj rezultoj. Finfine sekve de lastatempa laboro (23), ni antaŭdiris, ke pli grandaj anhedonaj simptomoj asocias kun pli malgranda kaŭda volumo.
metodoj
partoprenantoj
Deprimitaj subjektoj estis varbitaj de kurac-studo komparante la efikecon de la dieta suplemento S-adenosil-l-metionino al escitalopram. Komparaj temoj estis varbitaj de la komunumo. MDD-partoprenantoj havis DSM-IV-diagnozon de MDD (24) kaj poentaro ≥16 sur la 21-ero Hamilton Depression Rating Scale (HRSD; 25). Ekskluzivaj kriterioj inkluzivas psikotropajn medikamentojn dum la lastaj 2-semajnoj (fluoksetino: 6-semajnoj; dopaminergaj drogoj aŭ neŭroleptikoj: 6-monatoj), aktuala aŭ pasinta historio de MDD kun psikotikaj ecoj, kaj ĉeesto de aliaj Ekso-I-diagnozoj (inkluzive dumvivan dependecon de substanco kaj uzado de substanco). malordoj en la lasta jaro), krom maltrankvilaj malordoj. Komparaj subjektoj raportis neniun medicinan aŭ neŭrologian malsanon, neniun aktualan aŭ pasintan psikopatologion (24), kaj neniujn psikotropajn medikamentojn. Ĉiuj temoj estis dekstraj.
La fina specimeno inkluzivis 30 MDD kaj 31 demografie kongruajn temojn pri komparo (tablo 1). MDD-subjektoj estis modere deprimitaj, kiel taksis Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) kaj 17-ero HRSD (17.97 ± 4.19) partituroj. Dek unu MDD-subjektoj havis aktualan maltrankvilon, kaj 3 havis subkomprenajn angorajn simptomojn. Inter la subjektoj MDD, 11 (37%) neniam ricevis antidepresivojn kaj 16 (53%) raportis antaŭan antidepresian uzon; informoj pri antaŭa antidepresiva traktado ne estis disponeblaj por 3-individuoj. Nur tri pacientoj raportis reziston al antaŭa antidepresivo. Ĉiuj partoprenantoj disponigis skriban informitan konsenton al protokolo aprobita de la lokaj IRB-oj.
Sociodemografiaj kaj Klinikaj Datumoj en MDD (N = 30) kaj Komparo (N = 31) Temoj
Mona Incentiva Prokrasta Tasko
La tasko estis priskribita antaŭe (21). Provoj komenciĝis per vida indico (1.5-oj) indikanta la eblan rezulton (rekompenco: + $; perdo: - $; sen-stimulo: 0 $). Post ŝanĝiĝema intertempa intervalo (3-7.5 s), mallonge estis prezentita ruĝa cela kvadrato, al kiu subjektoj respondis premante butonon. Post dua prokrasto (4.4-8.9 s), vida retrosciigo (1.5 s) indikis provan rezulton (gajno, puno, nenia ŝanĝo). Varia intervalo (3-12 s) disigis la provojn. La tasko implikis kvin blokojn kun 24-provoj (8 / cue), donante 40 kaj 20-provojn por cue- kaj rezultaj rilataj analizoj, respektive.
Partoprenantoj estis instrukciitaj, ke rapidaj respondoj maksimumigis siajn eblecojn akiri gajnojn kaj eviti punojn. Tamen, gajnoj kaj punoj estis efektive liveritaj laŭ antaŭdifinita mastro por permesi ekvilibran desegnon. Por ĉiu bloko, duono de la rekompencoj provas monan gajnon ($ 1.96-2.34; mezume: $ 2.15) kaj la duono finiĝis per senŝanĝaj retrosciigoj. Simile, duono de la provoj de perdo rezultis monan monpunon (gamo: $ 1.81-2.19; mezume: $ 2.00), kaj la duono rezultigis neniun ŝanĝon. Sen-instigaj provoj ĉiam finiĝis per senŝanĝaj reagoj. Por maksimumigi retrospektivan kredindecon, cela daŭro estis pli longa por provoj sukcesitaj (ekz. Gajnoj pri rekompenco-provoj) ol por provoj malsukcesaj (ekz. Senŝanĝaj provoj pri rekompenco). Plue, celaj daŭroj estis individue titolitaj surbaze de datumtempaj reagoj kolektitaj dum praktika kunsido (Suplementa Materialo).
proceduro
Kolektado de datumoj okazis antaŭ la komenco de traktado. Post blokoj du kaj kvar, partoprenantoj taksis sian kortuŝan respondon al indikoj kaj rezultoj por valenco (1 = plej negativa, 5 = plej pozitiva) kaj ekscitiĝo (1 = malalta intenseco, 5 = alta intenseco). Partoprenantoj estis kompensitaj ($ 80) pro sia tempo kaj "gajnis" $ 20-22 de la tasko.
Datuma Akiraĵo
Datenoj estis kolektitaj de 1.5T Simfonio / Sonata skanilo (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) kaj konsistis el T1-pezita MPRAGE-akiro (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; voxel-dimensioj: 1 × 1 × 1.33 mm; 128-tranĉaĵoj) kaj gradiga echoo T2-pezaj ekoplanaj bildoj, akiritaj per optimumigita pulsa sekvenco (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 interplektitaj tranĉaĵoj).
Redukto de Datumoj kaj Statistikoj
Reaga Tempo kaj Efika Taksado
Post forigo de valoroj (respondoj superantaj mezumon ± 3SD), datumtempaj reagoj estis enmetitaj en grupo x Cue x Bloko ANOVA. Por mallongeco, nur efikoj implikantaj grupo or Cue estas raportitaj. Afektaj taksadoj estis averaĝe tra la du taksadoj kaj enmetitaj grupo x Cue or grupo x rezulto ANOVAJ.
Funkcia kaj Struktura MRI
Analizoj estis faritaj uzante FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) kaj FreeSurfer (27). Antaŭ-prilaborado inkluzivis tempotranĉan kaj movadan korektadon, forigon de malrapidaj linearaj tendencoj, intensan normaligon kaj spacan glatigon (6mm FWHM); tempa blankiga filtrilo estis uzata por korekti aŭtokorelacion en la bruo. Datumoj pri kvar MDD-subjektoj perdiĝis pro troa movado (> 5 mm), lasante 31-komparon kaj 26 MDD-temojn por fMRI-analizo. Antaŭ grupaj analizoj, datumoj estis re-samplitaj en spacon MNI305 (2 mm.)3 vokaloj).
Funkciaj datumoj estis analizitaj uzante la ĝeneralan linian modelon. La hemodinamika respondo estis modeligita kiel gama-funkcio kaj kunvolvita kun stimulaj onsets; movaj parametroj estis inkluzivitaj kiel nuancaj regresiloj. Inter-grupaj cerbaj hazardaj efikoj komparoj estis kalkulitaj por Rekompenco Anticipe (rekompenco cue vs ne-instiga cue) kaj Rekompenso (gajno kontraŭ neniomaj reagoj pri ne-instigaj provoj) kontrastas. Notu ke, pro la duobla subtraho, grapoj superantaj la statistikan sojlon montras signifon grupo x kondiĉo interago Malĉefaj analizoj de perdoj rilataj al perdoj estas raportitaj en la Suplementa Materialo. Pro apriora hipotezoj pri la bazaj ganglioj, aktivigaj mapoj estis sojlitaj uzante pintan voksel-kriterion de p <0.005 kun minimuma etenda etendo de 12 vokseloj; Montekarlo-simuladoj estis faritaj por konfirmi, ke la ĉefaj trovoj sekvis korektadon por multnombraj komparoj (Suplementa Materialo). Trovoj aperantaj ekster la bazaj ganglioj devas esti konsiderataj preparaj. Taksi ĉu trovoj en apriora regionoj estis specifaj al rekompencoj, sekvantaro grupo x kondiĉo ANOVAs estis kondukitaj sur mezumaj beta-pezoj (inkluzive de punoj) ĉerpitaj el rampoj montrantaj grupajn diferencojn.
Struktura MRI
Morfometrikaj analizoj uzis la aŭtomatigitan parokanaliron de FreeSurfer (27, 28; Suplementa Materialo, Tablo S1) kaj koncentriĝis sur bazaj ganglioj. Por kalkuli diferencojn en krania grandeco, volumoj estis dividitaj laŭ la intrakrania volumo, kaj eniris en ĉ grupo x Hemisfero x Regiono (nucleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Signifaj efikoj estis sekvitaj kun post-hoc-t-testoj. Por MDD-partoprenantoj, Pearson-korelacioj kaj hierarkiaj regresoj (kontrolado de aĝo kaj sekso) estis kondukitaj por ekzameni rilatojn inter volumoj kaj anhedonaj simptomoj aŭ depresia severeco. Kiel en antaŭa laboro (29), anhedonia estis taksita per komputado de "anhedona" BDI-II (perdo de plezuro, intereso, energio kaj libido; fidindeca koeficiento: α = 0.85).
rezultoj
Reaga Tempo (RT)
Ĉefa efiko de Cue aperis (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), reflektante motivitan respondon (pli mallongan RT) pri rekompencaj kaj perdaj provoj kontraŭ sen-instigaj provoj. La ĉefa efiko de grupo ne estis signifa (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), indikante ke komparo (350.38 ± 68.91) kaj MDD-subjektoj (357.01 ± 75.60) montris similan ĝeneralan RT (Suplementa Materialo). Ĉi tiuj efikoj estis kvalifikitaj de signifa grupo x Cue interago (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Kiel evidente de Figuro 1A, la interagado reflektis pli malgrandajn RT-diferencojn pri instigaj kontraŭ seninstigaj provoj en MDD-temoj. Relative al komparaj temoj, la grupo MDD montris pli malfortan RT-moduladon kun rekompenco (RT sen stimulo - RT-rekompenco; t = -2.09, df = 59, p <0.047), kun simila tendenco por RT-modulado kun perdo (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Figuro 1B). Tamen neniu grupa diferenco en RT aperis por rekompencaj, perdaj aŭ seninstigaj provoj (ps> 0.21). Plie, ambaŭ grupoj montris la plej mallongan RT por rekompenci signalojn, sekvitajn de perdoj kaj sen stimuloj (ps <0.002).
Kondutaj trovoj dum la mona instiga malfrua tasko en MDD (N = 30) kaj komparo (N = 31) subjektoj.
Spegulante la mankon de grupo efiko en RT-oj kolektitaj dum skanado, grupoj ne diferencis en celaj daŭroj ligitaj al sukcesaj aŭ malsukcesaj rezultoj, kiuj estis elektitaj surbaze de RT dum praktiko (Suplementa Materialo). Ekzistis ankaŭ neniuj grupaj diferencoj en la procento de rekompenco-provoj finiĝantaj en gajnoj aŭ perdaj provoj finiĝantaj en punoj, aŭ en tuta mono gajnita (Suplementa Materialo, Tablo S2). Tiel, fMRI-trovoj ne konfuzis grupajn diferencojn en taska malfacileco.
Afektaj Taksoj
Datenoj pri taksado indikis, ke la indikoj kaj rezultoj provokis la celitajn respondojn (Suplementa Materialo, Figuro S1). Kritike, relative al komparo-subjektoj, la MDD-grupo raportis entute reduktitan pozitivan efikon kiel respondo al ambaŭgrupo: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) kaj retrosciigo (grupo: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) stimuloj, same kiel reduktita ekscito kiel respondo al gajnoj (p <0.045) sed ne punoj aŭ senŝanĝaj reagoj (ps> 0.42), grupo x rezulto interago, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funkciaj MRI-Datumoj
Rekompenca Antaŭpago (Rekompona kvoto-Sen-stimula kvoto)
Kompleta listo de regionoj montrantaj grupajn diferencojn estas provizita en la Suplementa Materialo (Tablo S3). Surprize, ambaŭ grupoj montris fortajn respondojn de bazaj ganglioj por rekompenci signojn (Figuro 2A). Tamen, la MDD-grupo montris relative pli malfortan aktivadon en la maldekstra posta putameno (Figuro 2B / C).
Rekompenca antaŭvidebla aktivado en MDD (N = 26) kaj komparo (N = 31) subjektoj.
Rekompenca Rezultado (Gaja-Neniu-ŝanĝa retrosciigo)
Relative al komparo-subjektoj, la MDD-grupo montris signife pli malfortajn respondojn por gajni kontraŭ nulŝanĝajn reagojn en la maldekstra kerno accumbens kaj bilatera dorsala kaŭdato, inkluzive de du subregionoj en dekstra kaŭdato kaj du en maldekstra kaŭdato (Figuro 3A / B). Ambaŭ grapoj en la dekstra caudato kaj unu en la maldekstra kaŭdato restis signifaj post korektado por multnombraj komparoj (Suplementa Materialo, Tablo S4); laŭ tio, diferencoj en la kerno accumbens devus esti konsiderataj kiel antaŭparolaj. Por testi ĉu grupaj diferencoj estis specifaj por rekompenci rezultojn, mezumaj beta-pezoj estis ĉerpitaj el ĉiu rampilo kaj enigitaj grupo x kondiĉo (gajnoj, punoj, senŝanĝaj komentarioj) ANOVAJ; por la kaŝaj ROIoj, la faktoro Subregiono estis aldonita. Por mallongeco, nur efikoj implikantaj grupo estas raportitaj.
Rekompenca rilata konsuma aktivado en MDD (N = 26) kaj komparo (N = 31) subjektoj.
En la akciuloj (Figuro 3C), ĉefa efiko de kondiĉo (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) estis kvalifikita per tendenco por a grupo x kondiĉo interago (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); la ĉefa efiko de grupo ne signifis (p> 0.085). Pro apriora hipotezoj pri la akuzitoj kaj donita la signifan grupo x kondiĉo interago en la tuta cerba analizo, sekvaj testoj estis faritaj por klarigi la fonton de la interago. Relative al komparaj temoj, MDD-subjektoj montris signife pli malfortajn respondojn al gajnoj (p <0.005) sed ne punoj aŭ senŝanĝaj reagoj (ps> 0.57). Plue, ene de grupaj testoj montris, ke dum komparaj temoj respondis pli forte al gajnoj kontraŭ ambaŭ punoj (p <0.004) kaj senŝanĝaj (p <0.001) sugestoj, en MDD-subjektoj maldekstre accumbens-aktivado ne estis modulita de kondiĉo (ps> 0.39 ).
En la kavo (Figuro 3D), la ANOVA rivelis gravajn ĉefajn efikojn de Subregiono, KondiĉoKaj grupo (ps <0.013), signifa kondiĉo x Subregiono interago, kaj, plej grave, signifa grupo x kondiĉo interago (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Ĉi tiu interago ŝuldiĝis al signife pli granda aktivigo por komparo kontraŭ MDD-temoj en respondo al gajnoj (p <0.0002), sed ne punoj (p> 0.11) aŭ sen stimula (p> 0.45) sugestoj. Plie, dum komparaj temoj montris pli grandan duflankan kaŭdatan aktivigon responde al ambaŭ gajnoj kaj perdoj (ps <0.0002) rilate al senŝanĝa reago, MDD-subjektoj malsukcesis montri iun ajn retro-dependan kaŭdatan moduladon (ps> 0.17). Neniuj korelacioj aperis inter maldekstra putamen, maldekstra accumbens, aŭ kaŭdata aktivigo kaj anhedonaj simptomoj en ambaŭ grupoj.
Morfometriaj Datumoj
la grupo x Hemisfero x Regiono ANOVA malkaŝis neniujn grupajn diferencojn (ps> 0.18; Suplementa Materialo, Tablo S5). Inter partoprenantoj de MDD, korelacioj estis kontrolitaj inter (i) proporciaj maldekstraj akumbensoj kaj duflankaj kaŭdataj volumoj, kaj (ii) anedonaj simptomoj kaj severeco de depresio. Por la maldekstruloj, neniuj signifaj efikoj aperis. Por la maldekstra kaj dekstra kaŭdato, volumo estis inverse rilata al totala BDI (maldekstre: r = -0.489, p <0.015; dekstre: r = -0.579, p <0.002) kaj anhedona BDI (maldekstre: r = -0.553, p < 0.004; dekstre: r = -0.635, p <0.0001) subaĵoj (figuro 4). Kritike, ambaŭ maldekstraj kaj dekstraj kaŭdaj volumoj antaŭdiris totalajn BDI-poentojn kaj anhedonajn BDI-subfontojn post agordo por aĝo kaj sekso (totala BDI-poentaro: maldekstra kaŭdato ΔR2= 0.203; dekstra caudato ΔR2= 0.309; anhedona BDI-subaĵo: maldekstra kaŭdato ΔR2= 0.281; dekstra caudato ΔR2= 0.387; ĉiuj ΔF> 6.09, ps <0.025).
Rilato inter klinikaj simptomoj kaj karesa volumo inter MDD-subjektoj (N = 26).
Kontrolaj analizoj (Suplementa Materialo)
Konsiderante grupaj diferencoj en valentaj rangigoj por rekompencoj, kaj valencaj kaj ekscitaj taksoj por gajnoj, kontrolaj analizoj taksis, ĉu grupaj diferencoj en maldekstraj putamenaj rekompencaj respondoj kaj maldekstraj akciuloj kaj bilateralaj kaŭdaj gajnaj respondoj restis post kontrolado de afektaj taksoj. Regresaj analizoj konfirmis, ke tiel estis. Plie, grupaj diferencoj en akciuloj kaj kaŭzaj gajnaj respondoj restis post kontrolado de la volumoj de ĉi tiuj strukturoj kaj grupaj diferencoj en rekompenco-rilataj modulado RT. Krome, neniuj signifaj korelacioj inter rekompencaj akciuloj kaj karesa aktivado kaj volumo de ĉi tiuj regionoj aperis. Finfine, ne estis diferencoj en bazaj ganglioj-aktivado por MDD-subjektoj kun (N = 14) vs. sen (N = 16) komorbida angoro.
diskuto
Ĉi tiu studo esploris antaŭvidajn kaj konsumajn fazojn de rekompenco-prilaborado en depresio. Kondute, la MDD-grupo montris evidentecon de anhedonio, raportante ĝenerale reduktitan pozitivan afekton por rekompenci stimulojn kaj malpli eksciti sekvajn gajnojn. Ĉi tiuj trovoj speguliĝis per grupaj diferencoj en bazaj ganglioj-respondoj al rekompencaj rezultoj, ĉar MDD-partoprenantoj montris pli malfortajn respondojn al gajnoj en bilateralaj caudato kaj maldekstra kerno accumbens. Kontraŭe, estis malpli da evidentoj pri diferencoj dum rekompenco de rekompenco. Ambaŭ grupoj montris fortikajn respondojn de bazaj ganglioj por rekompenci kulpojn, kaj kvankam komparo-subjektoj aktivigis la maldekstran postan putamen pli forte ol MDD-subjektoj, la grandeco de la grapolo estis relative malgranda. Ankaŭ, grupoj ne diferencis en reaga tempo kiel funkcio de vetero, kvankam relative malforta modulado per rekompenco estis vidita en MDD-subjektoj (vidu diferencajn poentojn). Finfine, negativaj korelacioj inter anhedonaj simptomoj (kaj depresia severeco) kaj caudata volumo aperis en MDD-subjektoj. Ĉi tiuj trovoj etendas antaŭajn raportojn pri disfunkcio de bazaj ganglioj en MDD (6-11, 30), sugestu, ke ĉi tiu misfunkcio estas pli proksime asociita al konsumaj anstataŭ antaŭvidaj deficitoj, kaj emfazi rolon por reduktita kaŭda volumo en anhedonio.
Reduktita Respondo de Basaj Gangloj al Rekompensaj Rezultoj en MDD
La forta karesa respondo al gajnoj en komparo subjektoj persvadas homon (18, 20, 31) kaj besto (32) studoj montrantaj la sentivecon de ĉi tiu strukturo al rekompencaj informoj. Grave, la kaŭdato respondas maksimume kiam rekompencoj estas neantaŭvideblaj (ekz., Kiam oni transdonas sur 50% de rekompenco provojn, kiel ĉi tie farita) kaj subjektoj opinias, ke rezultoj dependas de siaj agoj (31). Laŭe, la intergrupa kaŭdeca diferenco sugestas pli malfortajn perceptitajn agojn-rezultajn rilatojn kaj / aŭ pli malfortajn respondojn al neantaŭvideblaj rekompencoj en depresio.
La evidenteco por la unua lego estas miksita. Kvankam grupoj diferencis en modulado pri rekompenco-tempo-reago (reakciaj tempodiferencoj), ekzistis neniu grupdiferenco en reagoj pri rekompencaj provoj kaj ambaŭ grupoj respondis pli rapide pri rekompencaj provoj ol pri perdo aŭ senproblemaj provoj. Tiel ambaŭ grupoj kondutis kvazaŭ iliaj respondoj influis la eblecon ricevi gajnojn. Alternative, la efiko de la gajnoj eble estis pli malforta en MDD-subjektoj. Ĉi tio kongruas kun la fakto, ke MDD-subjektoj raportis entute malakrajn afektajn respondojn kaj malpliigis ekscitiĝon al gajnoj. Krome, grupaj diferencoj ankaŭ estis observitaj en la maldekstra kerno accumbens, regiono kiu respondas forte al rekompencaj stimuloj (33). Grave, agado en la akciuloj ŝajnas spuri la hedonan valoron de rezultoj (31, 34). Tiel, dum la grupdiferenco en kaŭzaj respondoj sugestas deprim-rilatan deficiton en esprimado de cel-direktitaj kondutoj, la trovo en la akciuloj indikas pli priman deficiton en hedonaj kodigoj. Ĉi tiuj rezultoj estas konformaj al evidenteco, kiu indikas, ke profunda cerba stimulado al la akciuloj (35) kaj ventra kapsulo / ventra striato (36) signife reduktis simptoman severecon kaj anhedonion en kuracado-imunaj pacientoj kun MDD. Kolektive, ĉi tiuj trovoj indikas, ke misfunkcio en regionoj mediaciaj hedonaj efikoj (akciuloj) kaj plifortigo de agoj (kaŭdata) ludas gravan rolon en la fiziopatologio de MDD.
La grupaj diferencoj en gajnaj respondoj intrigas sekve de raportoj pri reduktita kapablo moduli konduton kiel funkcio de interpagaj rekompencoj en MDD (5). Uzante probabilisman rekompencan taskon, ni trovis, ke deprimitaj subjektoj, precipe tiuj raportantaj anhedonajn simptomojn, montris reduktitan respondan fleksiĝon al pli ofte rekompencita stimulo rilate al kontroloj. Plue, sanaj kontroloj kun malakordaj respondaj fleksoj en la probabilisma tasko ankaŭ generis malfortajn bazajn gangliojn respondojn al gajnoj en la fMRI-tasko uzata ĉi tie (37). Ĉi tiuj konsideroj sugestas, ke malfortaj bazaj ganglioj respondas al neantaŭvideblaj rekompencoj povas kontribui al malbona lernado de agado-rekompenco-kontribuoj en MDD.
Intaktaj Bazaj Gangliaj Respondoj al Rekompencaj Kondutoj en MDD
Surprize, ambaŭ grupoj montris fortajn respondojn de bazaj ganglioj por rekompenci signalojn. Kontraŭe al antaŭa studo (17), la nuna MDD-grupo montris pli malfortajn rekompenc-rilatajn reakciajn moduladojn kaj afektajn respondojn al rekompenc-rilataj stimuloj rilate al komparo-subjektoj. Tiel, kondutaj evidentecoj de rekompenco prilaboras deficitojn povas kunekzisti kun signifaj bazaj ganglioj respondoj al rekompencaj antaŭsignoj.
La naturo de la nerompitaj bazaj ganglioj respondo al rekompenco en MDD-subjektoj estas neklara. En instigaj malfruaj taskoj, anticipa ventra striatal-agado estas kutime konsiderata kiel rilata al la dopamina signalo vidita en respondo al rekompencaj signaloj en elektrofisiologiaj studoj (38). En ne-homaj primatoj, ĉi tiu signalo unue estas kreita de neantaŭviditaj rekompencoj kaj vojaĝas reen al kaŝrigardoj nur kiam oni volas lerni kontingenton.14). En nia studo, komparo-subjektoj montris signife pli fortan bazan ganglion-respondon al gajnoj ol MDD-subjektoj, tamen la du grupoj montris malmultajn diferencojn en respondo al rekompencaj resumoj. Ĉi tio sugestas du eblecojn: (i) la neprobabla ebleco, ke la dopamina signalo vojaĝis de la gajnoj (konsuma fazo) pli rapide al antaŭjuĝoj (antaŭvida fazo) pli rapide en MDD-subjektoj, aŭ (ii) la pli probabla eblo, ke la rekompenco provokos Ventra striatala respondo memstare, kiu estis simila inter grupoj kaj eble sendependa de transdono de la dopamina signalo estigita de gajnoj. Ĉi tiu ebleco malofte estas konsiderata en studoj uzantaj instigajn malfruajn taskojn, sed ĉar partoprenantoj scias, ke rekompencaj rimedoj povas estigi gajnojn, eblas ke la kaŝmemoroj provokos ventran striatan aktivadon de la komenco. Tamen, eĉ se ĉi tio estas la kazo, eble povus atendi grupa diferenco en ventrala striatala respondo al rekompencaj riparoj (8). Estontaj studoj, en kiuj partoprenantoj lernas kunajn rekompencajn asociojn kun la tempo, estas necesaj por esplori ĉi tiun aferon.
Reduktita Kaŭda Volumo kaj Anhedonio
Replikante trovojn kun neklinikaj subjektoj (23), MDD-subjektoj kun levitaj anhedonaj simptomoj montris reduktitan bilateran volumenon. Ĉi tiu rilato donas impulson por daŭra enketo de deprimaj endofenotipoj (1, 2), ĉar ne klaras, ĉu reduktita volvaĵo predikas individuojn al anhedona aŭ pli severa depresio, aŭ anstataŭe reprezentas ŝtatan rilaton de ĉi tiuj simptomoj.
Limigoj
Pluraj limigoj devas esti emfazitaj. Unue, malgraŭ klara apriora hipotezoj pri la kerno accumbens (8, 10, 11), La grupo x kondiĉo interago en ĉi tiu regiono aperis ĉe p <0.005, kaj ĉi tiu diferenco ne signifis post korekto por multnombraj komparoj pro la eta areto (Suplementa Materialo). Cetere, neniuj korelacioj inter striata aktivigo kaj anhedonaj simptomoj aperis. Sekve, estontaj studoj necesas por konfirmi la rolon de la kerno accumbens en rekompenca misfunkcio en MDD. Konsiderante kreskantan intereson pri la rolo de akumbensoj en la fiziopatologio de MDD, kiel ekzemplas freŝaj profundaj cerbaj stimulaj studoj celantaj ĉi tiun regionon (35, 36), la nuna trovo de malpliigitaj rekompenc-akumulaj respondoj tamen intrigas. Due, korelacioj inter karesa volumeno kaj depresia severeco aperis por la BDI, sed ne la HRSD. Kvankam la kialo de ĉi tiu diskreteco estas neklara, estas eble ke pluraj BDI-artikoloj frapantaj anhedonion eble kontribuis al ĉi tiu trovo. Malgraŭ ĉi tiuj limoj, ĉi tiu studo indikas, ke anhedonio - kerna komponento de MDD - eble reflektas malfortajn rekompencajn respondojn en la basaj ganglioj, aparte la kerno kaj caudato, kaj rilatas al reduktita kaŭda grandeco.
Suplementa Materialo
Suplemento
Alklaku ĉi tie por vidi.(1.0M, dokumento)
Dankojn
Diskonigoj kaj agnoskoj. D-ro Pizzagalli ricevis esploran subtenon de GlaxoSmithKline kaj Merck & Co., Inc. D-ro Dougherty ricevis esploran subtenon de Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon, kaj McNeil. Li ricevis honorariojn de Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience kaj McNeil kaj servis kiel konsultisto de Jazz Pharmaceuticals kaj Transcept Pharmaceuticals. D-ro Iosifescu ricevis esploran subtenon de Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica, kaj honorariojn de Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories kaj Pfizer, Inc. Dr. Rauch ricevis esploradon. subteno de Medtronics, Cyberonics, kaj Cephalon, kaj honorarioj de Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia, kaj Medtronics, Inc. D-ro Fava ricevis esploran subtenon de Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Kompanio, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo, kaj Wyeth-Ayerst Laboratorioj. Li ricevis konsilajn / konsilajn kotizojn de Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc, kaj Wyeth-Ayerst Laboratories. Krome, D-ro Fava ricevis paroladajn kotizojn de Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier, kaj Wyeth-Ayerst Laboratories. Fine, D-ro Fava havas akciajn posedojn en Compellis kaj MedAvante, kaj tenas patentajn petojn por SPCD kaj por kombinaĵo de azapironoj kaj bupropiono en MDD, kaj ricevas kopirajtajn rajtojn por la MGH CPFQ, DESS kaj SAFER. S-ro Holmes, D-ro Dillon, S-ino Goetz, Birk kaj Bogdan raportas neniujn konkurencajn interesojn.
Ĉi tiu projekto estis subtenita de Grant Number R01 MH68376 (DAP) de la Nacia Instituto pri Mensa Sano (NIMH) kaj de Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) kaj R01 AT1638 (MF) de la Nacia Centro por Komplementa kaj Alternativa Medicino (NCCAM). Ĝiaj enhavoj estas nur respondeco de la aŭtoroj kaj ne nepre reprezentas la oficialajn vidpunktojn de la NIMH, NCCAM, aŭ la Nacia Institutoj pri Sano. La aŭtoroj dankas Allison Jahn kaj Kyle Ratner pro ilia helpo ĉe fruaj fazoj de ĉi tiu projekto, al James O'Shea kaj Decklin Foster pro lerta teknika helpo, kaj al Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra, kaj Mariko Jameson por asistado kun rekrutado de temoj.
ClinicalTrials.gov numero: NCT00183755
Piednotoj
Antaŭa prezento.
La datumoj en ĉi tiu papero estis prezentitaj antaŭparole ĉe la 22nd Ĉiujara Kunveno de la Socio por Esploro en Psikopatologio, Pittsburgh, Pensilvanio, Usono, septembro 25-28, 2008.
Referencoj
1 Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Malkovrado de endofenotipoj por grava depresio. Neuropsikofarmakologio. 2004; 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2 Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Al objektiva karakterizado de anedona fenotipo: Signal-detekta aliro. Biol Psikiatrio. 2005; 57: 319 – 327. [PMC libera artikolo] [PubMed]
3 Joormann J, Gotlib IH. Selektema atento al emociaj vizaĝoj post resaniĝo de depresio. J Abnorm Psikolo. 2007; 116: 80 – 85. [PubMed]
4 Berenbaum H, Oltmanns TF. Emocia sperto kaj esprimo en skizofrenio kaj depresio. J Abnorm Psikolo. 1992; 101: 37 – 44. [PubMed]
5 Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Redaktita hedonika kapablo en grava Depresia Malordo: Evidenteco de probabilisma rekompenca tasko. J Psikiatro Res. 2009; 43: 76 – 87. [PMC libera artikolo] [PubMed]
6 Drevets WC, Videen TO, Prezo JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Funkcia anatomia studo de unipola depresio. J Neŭroscio. 1992; 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7 Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Nenormala neŭra respondo al retrosciigo pri planado kaj divenado de taskoj en pacientoj kun unipola depresio. Psikol Med. 1998; 28: 559 – 571. [PubMed]
8 Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Manko de ventra striata respondo al pozitivaj stimuloj en deprimitaj kontraŭ normalaj subjektoj. Am J Psikiatrio. 2006; 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9 Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. La neŭralaj korelacioj de anhedonio en Grava Depresia Malordo. Biol Psikiatrio. 2005; 58: 843 – 853. [PubMed]
10 Kumar P, Kelnero G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Nenormalaj tempaj diferencoj rekompencas-lernantajn signalojn en grava depresio. Cerbo. en gazetaro.
11 Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Senpaga respondo al informoj pri depresia malsano. Cerbo. 2007; 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12 Berridge KC, Robinson TE. Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedonan efikon, rekompencan lernadon aŭ stimulan salecon? Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
13 Gard DE, germanoj Gard M, Kring AM, John OP. Anticipa kaj konsuma eroj de la sperto de plezuro: skala disvolva studo. J Res Persono. 2006; 40: 1086 – 1102.
14 Schultz W. Multoblaj rekompencaj signaloj en la cerbo. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199 – 207. [PubMed]
15 Aleksandro GE, DeLong MR, Strick PL. Paralela organizado de funkcie apartigitaj cirkvitoj ligantaj bazajn gangliojn kaj kortekson. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
16 Dunlop BW, Nemeroff CB. La rolo de dopamino en la fiziopatologio de depresio. Arch Gen-Psikiatrio. 2007; 64: 327 – 337. [PubMed]
17 Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neŭralaj respondoj al monaj instigoj en grava depresio. Biol Psikiatrio. 2008; 63: 686 – 692. [PMC libera artikolo] [PubMed]
18 Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Spuri la hemodinamikajn respondojn al rekompenco kaj puno en la striatumo. J Neŭrofiziol. 2000; 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19 Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Respondoj de dorsaj striatumoj al rekompenco kaj puno: efikoj de valento kaj grando-manipuladoj. Kognito Afektas Behav Neurosci. 2003; 3: 27 – 38. [PubMed]
20 Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. FMRI-studo de rekompenco-rilata probabla lernado. NeŭroImage. 2005; 24: 862 – 873. [PubMed]
21 Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Disigo de neŭralaj regionoj asociitaj kun antaŭvidaj kontraŭ konsumantaj fazoj de stimula prilaborado. Psikofisiologio. 2008; 45: 36 – 49. [PMC libera artikolo] [PubMed]
22 Knutson B, Cooper JC. Funkcia magneta resona bildado de rekompenca antaŭdiro. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411 – 417. [PubMed]
23 Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuaj diferencoj en traza anhedonio: struktura kaj funkcia magneta resonanca bildiga studo en neklinikaj subjektoj. Mol psikiatrio. 2007; 12: 767 – 775. [PubMed]
24 Unua MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Strukturita Klinika Intervjuo por DSM-IV-TR-Akso-I-Malordoj, Esploro-Versio, Pacienta Eldono. (SCID-I / P) Biometrics Research, New York State Psychiatric Institute; Nov-Jorko, NY: 2002.
25 Hamilton M. Taksa skalo por depresio. J Neurol Neŭrosurg Psikiatrio. 1960; 23: 56 – 62. [PMC libera artikolo] [PubMed]
26 Beck AT, Steer RA, Brown GK. Manlibro de Beck Depresio. 2-a eldono La Psikologia Korporacio; San Antonio, TX: 1996.
27 Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Tuta cerba segmentado: aŭtomata markado de neuroanatomaj strukturoj en la homa cerbo. Neŭrono. 2002; 33: 341 – 355. [PubMed]
28 Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validado de hipokampaj volumoj mezuritaj per mana metodo kaj du aŭtomataj metodoj (FreeSurfer kaj IBASPM) en kronika deprima grava malordo. Neŭroradiologio. 2008; 50: 569 – 581. [PubMed]
29 Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Eŭtimaj pacientoj kun Bipola Malordo montras malpliiĝan rekompencon lernante en probabilisma rekompenca tasko. Biol Psikiatrio. 2008; 64: 162 – 168. [PMC libera artikolo] [PubMed]
30 Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funkciaj neŭraŭtomataj substratoj de ŝanĝita rekompenco-prilaboro en grava depresia malordo rivelita de dopaminergia sonda. Arch Gen-Psikiatrio. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31 Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulado de karesa agado per ago de ago. Neŭrono. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]
32 Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Atendo de rekompenco modulas kognajn signalojn en la bazaj ganglioj. Nat Neurosci. 1998; 1: 411 – 416. [PubMed]
33 Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Antaŭvidebleco modulas homan cerban respondon al rekompenco. J Neŭroscio. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34 O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Disocieblaj roloj de ventrala kaj dorsal striato en instrumenta kondiĉado. Scienco. 2004; 304: 452 – 454. [PubMed]
35 Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Profunda cerba stimulado por rekompenci cirkvitojn mildigas anhedonion en refrakta grava depresio. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]
36 Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Prezo LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Profunda cerba stimulado de la ventra kapsulo / ventrala striatumo por kurac-rezistema depresio. Biol Psikiatrio. 2008 Okt 6; Epub antaŭ presaĵo.
37 Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuaj diferencoj en plifortiga lernado: kondutaj, elektrofisiologiaj, kaj neŭroimaj korelacioj. NeŭroImage. 2008; 42: 807 – 816. [PMC libera artikolo] [PubMed]
38 Knutson B, Gibbs SE. Liganta kerno akuzas dopaminon kaj sangan oksigenadon. Psikofarmakologio. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
;
