La molekula vojo de plej bona rezisto
Stresa rezisto eble devenas de unu proteino kaj ĝiaj multaj efikoj
Novembro 25, 2014
Plej multaj musoj pasigos multan tempon amikiĝante. Sed iuj musoj ĉikanitaj per la piedoj de alia muso preferas resti for. Ĉi tiu susceptibilidad al malvenko estas ofte uzita en studoj kiel prokurilo por depresio.
Ni ĉiuj spertas streĉon, sed iuj manipulas ĝin pli bone ol aliaj. Multaj esploroj koncentriĝis pri tio, kio igas bestojn kaj homojn susceptibles al streso kaj kiel tio, siavice, povas deĉenigi depresion. Estas senco studi la kondiĉon, ne la homoj, kiuj ne spertas ĝin. Deprimo kaj susceptibilidad estas la rompita stato. Malhelpo ŝajnas normala kompare.
Sed rezisto ne estas nur la foresto de susceptibilidad. Rezultas, ke proteino nomata beta-katenino ludas aktivan rolon en rezisto. Nova studo, de la laboratorio de Eric Nestler ĉe la Medicina Lernejo Mount Sinai en Novjorko, ankaŭ identigas grandan nombron da novaj celoj, kiuj povus helpi sciencistojn kompreni kial iuj homoj estas susceptibles al streso - kaj kiel ili povus fariĝi pli rezistemaj.
"Kiam homoj studas respondojn al streso, ni ofte supozas, ke en besto stresita, estas aktiva procezo, kiu kreas ĉi tiujn similajn al depresio", diras Andre Der-Avakian, neŭrosciencisto de la Universitato de Kalifornio, San-Diego. "Sed ĉi tiu studo kaj studoj de aliaj montris, ke rezisto ankaŭ estas aktiva procezo."
la kerno accumbens estas areo de la cerbo plej ofte ligita kun rekompenco kaj plezuro de eroj, kiujn ni ĝuas, kiel manĝaĵoj aŭ drogoj. Sed la areo ankaŭ montras ŝanĝojn homoj kun depresio. "Estas senco - ĉi tie estas regiono grava por respondi rekompencojn," Nestler klarigas. "Unu el la simptomoj de homoj kun depresio estas, ke ili ne ĝuas plezuron de aferoj en la vivo."
En studoj serĉantaj molekulajn celojn por deprimo kaj streĉo en la kerno, aliaj vojoj emas estiĝi. Pluraj de ĉi tiuj vojoj, la laboratorio de Nestler rimarkis, kondukas al proteino nomata beta-katenino. Beta-katenino troviĝas tra la tuta korpo, kie ĝi ludas gravajn rolojn en kiel genoj tradukiĝas al proteinoj. Sed en la cerbo ĝi faras duoblan devon, reguligante ankaŭ la ligojn inter cerbaj ĉeloj, kiuj helpas niajn neŭronojn komuniki.
La multaj funkcioj de beta-katenino faras malfacilan celon studi. Estas malfacile, diri, pliigi nivelojn de beta-katenino tra la tuta cerbo kaj determini ĉu iuj ŝanĝoj rezultis el efikoj sur cerbaj ĉelaj ligoj aŭ la efikoj sur DNA en la cerba ĉela kerno.
La laboratorio de Nestler laboris kun viruso, kiu enigas genojn en la genomojn de musoj kaj pliigas nivelojn de beta-katenino. Sed pro fortostreĉo, la tekniko nur akcelis beta-kateninon en ĉelaj kernoj, ne en la rilatoj inter ĉeloj. Do la laboratorio povus malklarigi la DNA-funkciojn de beta-katenino en la cerbo.
La sciencistoj enmetis la viruson en ĉelojn en la kerno de musoj, kaj poste eksponis la musojn al socia malvenko de streso. "Ĝi estas tre grava kaj utila modelo," diras Olivier Berton, neŭrobiologo en la Universitato de Pensilvania Perlman-Lernejo de Medicino en Filadelfio. “Reganta muso estas uzata kiel ĉikananto por kaŭzi malvenkon al eksperimentaj bestoj. Do subaro de la bestoj estas elmontrita al ripeta ĉikanado, kaj disvolvas kondutajn ŝanĝojn similajn al depresio. Ĝi estas streso pro sociaj interagoj, kio estas la pli ofta speco de homa streso. ”Musoj susceptibles de socia malvenko fariĝas antisociaj, evitante aliajn novajn musojn kvankam tiuj novaj musoj neniam estis agresemaj.
Dum kontrolaj musoj montris simptomojn de socia malvenko, musoj kun pliigitaj beta-kateninaj niveloj en la kerno de akcentoj montris reziston. Blokado de beta-katenino, male, igis musojn pli susceptibles al socia malvenko-streso.
La laboratorio de Nestler ankaŭ studis homajn kadavrajn cerbojn kaj trovis, ke homoj diagnozitaj kun depresio kiam ili mortis havis pli malaltajn beta-kateninajn nivelojn en la kerno akciuloj ol tiuj, kiuj ne havis depresion.
Estas pluraj ĉelaj tipoj en ĉi tiu cerba areo, sed du el la plej studataj estas ĉeloj, kiuj esprimas dopaminajn D1-ricevilojn kaj tiuj, kiuj esprimas dopaminajn D2-receptorojn. La riceviloj D1 kaj D2 estas ambaŭ proteinoj specifaj por la kemia mesaĝisto dopamino. Dopamino ligas sin al la riceviloj, kaŭzante signalajn ŝanĝojn. Sed ĉeloj kun riceviloj D1 kaj ĉelo kun riceviloj D2 havas tre malsamajn funkciojn. "D1 estas la rekta vojo al la substantia nigra, dum D2 estas nerekta," klarigas Der-Avakian. "Aliaj laboratorioj montris, ke D1 partoprenas rekompencajn kondutojn, dum la D2-vojo gravas en aversivaj kaj flekseblaj kondutoj."
Rezultas, ke la efikoj de beta-katenino estis limigitaj nur al la neŭronoj, kiuj havis D2-receptorojn, sugestante, ke beta-katenino estis precipe kerna al konduta fleksebleco. Ene de ĉi tiuj ĉeloj, beta-katenino rekrutas la proteinon Dicer. Dicer estas enzimo kiu tranĉas RNA malsupren en etajn fragmentojn, nomitajn mikroRNAoj.
Ĉi tiuj mikroRNAoj aliĝas al mesaĝaj RNAoj, la kodo necesa por fari proteinojn, kaj ĉesigas sian aktivecon. Tiamaniere, beta-katenino havas la povon varbi amason da molekuloj, kiuj ŝanĝas la proteinojn, kiujn faras la ĉelo, kontribuante al vojo, kiu igas muson pli fleksebla fronte al malvenko.
Do rezisto al streso implikas pliiĝojn de beta-katenino en la kerno acumbens, komencante akvofalon de aliaj efikoj per mikrNA-regulado pri kiel proteinoj estas fabrikitaj. La rezultoj montras, ke rezisto postulas ŝanĝojn en signalado. Ne temas nur pri foresto de streĉa reago. Anstataŭe, rezisto, kiel susceptibilidad, postulas ŝanĝon.
Berton diras, ke la trovo malfermas "bibliotekon de eblaj vojoj, kiuj povus esti uzataj de aliaj kiel deirpunkto por pli da eksperimentoj."
La laboro eble montris al sciencistoj grandan nombron de celoj por estonta esplorado - sed ne tujajn novajn ideojn por kuracado. "Estas malfacile traduki ĉi tion tuj al klinika traktado pro la diversaj roloj de beta-katenino en aliaj ĉelaj tipoj," Der-Avakian diras. "Sed ĝi identigas novajn molekulajn celojn por susceptibilidad kaj rezisto al streso."
Nestler esperas, ke la novaj molekulaj detaloj en ĉi tiu studo povus helpi malkaŝi novajn drogajn celojn por depresio. "Hodiaŭ antidepresivoj havas la saman mekanismon kiel drogoj antaŭ kelkaj generacioj," li diras. "Ni bezonas novajn agmanierojn por trovi pli bonajn traktadojn, kaj ĉi tiu studo donas al ni fundamentan neurobiologion kun kiu trovi tiajn plibonigojn."
LA ESTUDIO
β-katenino mediacias streĉan malstreĉiĝon per regulado de Dicer1 / microRNA.
Naturo. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub antaŭ presado]
abstrakta
β-katenino estas multfunkcia proteino, kiu havas gravan rolon en la matura centra nerva sistemo; ĝia disfunkcio estis implikita en pluraj neuropsikiatriaj malordoj, inkluzive de depresio. Ĉi tie ni montras, ke ĉe musoj β-katenino mediadas porrespektivajn kaj ansiolitikajn efikojn en la kerno accumbens, ŝlosila cerba rekompenca regiono, efiko mediaciita de mezaj sponaj neŭronoj de tipo D2. Uzante mapadon por riĉigo de genom-larĝa β-katenina, ni identigas gravan Dicer1 en malgranda RNA (ekzemple mikroRNA) biogenezo - kiel β-katenina cela geno, kiu mediacias reziston. Malgranda RNA-profilaĵo post elĉerpado de β-katenino de kerno akcina en la kunteksto de kronika streso malkaŝas β-katenin-dependan mikroRNA-reguligon asociitan kun rezisto. Kune, ĉi tiuj trovoj establas β-kateninon kiel kritikan regulilon en la disvolviĝo de kondutisma rezisto, aktivigante reton, kiu inkluzivas Dicer1 kaj malsuprenirantajn mikroARNojn. Ni do prezentas fundamenton por la disvolviĝo de novaj terapiaj celoj por antaŭenigi streĉan rezistadon.
;