fonto
Fako pri Ĉelo kaj Neŭrobiologio, Medicina Lernejo Keck, Universitato de Suda Kalifornio, Los-Anĝeleso, CA 90033, Usono.
abstrakta
Anabola-androgena steroido (AAS) misuzo estas tre disvastigita. Plie, AAS plifortigas, kiel montras memadministrado en ronĝuloj. Tamen la riceviloj, kiuj transduktas la plifortigajn efikojn de AAS, estas neklaraj. AAS povas ligi al klasikaj nukleaj androgenaj riceviloj (ARs) aŭ membranaj riceviloj. Ni uzis du alirojn por ekzameni la rolon de nukleaj AR en AAS-memadministrado. Unue, ni testis androgenan memadministradon ĉe ratoj kun la testikula feminiga mutacio (Tfm), kiu enmiksiĝas en la androgena ligado. Se nukleaj ARoj estas esencaj por AAS-memadministrado, Tfm-viroj ne devas mem-administri androgenojn. Tfm-maskloj kaj sovaĝaj tajloroj mem-administris la ne-aromatizeblan androgenan dihydrotestosterone (DHT) aŭ veturilon intracerebroventricularly (ICV) laŭ fiks-proporcia (FR) horaroj ĝis FR5. Ambaŭ Tfm kaj WT-ratoj akiris preferon por la aktiva nazo-poke dum DHT-memadministrado (66.4 +/- 9.6-respondoj / 4 h por Tfm kaj 79.2 +/- 11.5 por WT-respondoj / 4 h), kaj nazo-pokes pliiĝis kiel la FR-postulo pliiĝis. Preferaj poentaroj estis signife pli malaltaj en ratoj mem-administrantaj veturilon (42.3 +/- 5.3-respondoj / 4 h por Tfm kaj 19.1 +/- 4.0-respondoj / 4 h por WT). Ni ankaŭ testis mem-administradon de DHT konjugita al bovina seruma albumino (BSA) ĉe C3 kaj C17, kio estas limigita al agoj ĉe la ĉela surfaco. Hamsters rajtis mem-administri DHT, BSA kaj DHT-BSA-konjugaciojn dum 15-tagoj ĉe FR1. La hamsters montris signifan preferon por DHT (18.0 +/- 4.1-respondoj / 4 h) aŭ DHT-BSA-konjugacioj (10.0 +/- 3.7-respondoj / 4 h kaj 21.0 +/- 7.2-respondoj / 4 h), sed ne por BSA (2.5 + /) -2.4 respondoj / 4 h). Prenitaj kune, ĉi tiuj datumoj pruvas, ke nukleaj ARoj ne bezonas por androgaj memadministrado. Plue, androgena memadministrado eble medias per plasmaj membranaj riceviloj.
Kopirajto 2010 Elsevier Ltd. Ĉiuj rajtoj rezervitaj.
Anabolikaj-androgaj steroidoj (AAS) estas drogoj de misuzo. Ĉi tiuj derivaĵoj de testosterona (T) estas uzataj por atletikaj kaj estetikaj celoj (Yesalis et al., 1993). Flankaj efikoj iras de hipogonadismo kaj ginekomastio ĝis kora kaj hepata misfunkcio (Leshner, 2000). Krome, evidentigas amasojn, ke AAS-misuzo kaŭzas ŝanĝojn de humoro (Papo kaj Katz, 1994), agreso (Choi kaj Papo, 1994, Kouri et al., 1995), kaj povas produkti dependecon (Retumilo kaj aliaj, 1991, Foliumilo, 2002). Malgraŭ kreskantaj zorgoj, la subaj mekanismoj de AAS-misuzo ne estis bone komprenitaj.
En homoj, oni argumentas, ke la iniciatado de AAS-uzo estas plejparte motivita de anabolaj efikoj, sed iuj misuzantoj eventuale disvolvas dependecon (Foliumilo, 2002). La evidenteco de bestaj esploroj subtenas ĉi tiun hipotezon. AAS induktas antaŭfiksitan lokan preferon (CPP) en musoj (Arnedo et al., 2000) kaj ratoj (Packard et al., 1997, Packard et al., 1998, Frye et al., 2002). Plue, hamsteroj libervole konsumas AAS per buŝa (Ligno, 2002), intravejna (Wood et al., 2004), kaj intracerebroventricular (ICV) memadministrado (DiMeo kaj Ligno, 2004, Triemstra kaj Ligno, 2004, Wood et al., 2004, DiMeo kaj Ligno, 2006b).
Dum ICV-memadministrado sugestas centrajn lokojn de agado, la specifaj hormonoj kaj riceviloj mediante AAS-plifortigon estas neklaraj. Aktualaj evidentecoj sugestas, ke la plifortigaj efikoj de T estas mediaciitaj de androgenoj, anstataŭ tra estrogenoj post aromatizado. Viraj hamstroj mem-administros dihydrotestosterone (DHT; DiMeo kaj Ligno, 2006b) kaj aliaj ne-aromatizaj androgenoj (Ballard kaj Wood, 2005). Krome T-memadministrado estas blokita de la kontraŭ-androgena flutamido (Peters kaj Wood, 2004). La demando nun fariĝas: kiel la androgena signalo estas transigita en la cerbo?
La androgena ricevilo (AR) estas klasika nuklea steroida ricevilo kiu funkcias kiel transskriba faktoro. AR estas malabundaj en strukturoj asociitaj kun droguzado, kiel la kerno accumbens (Acb) kaj la ventra tegmenta areo (VTA; Simile kaj aliaj, 1990, Wood kaj Newman, 1999). Estas ankaŭ evidenteco por gonadaj steroidoj agantaj per ĉelaj surfacaj riceviloj (Mermelstein et al., 1996, Zhu et al., 2003, Thomas et al., 2006, Vasudevan kaj Pfaff, 2007).
En la nuna studo, ni uzis du alirojn por determini la rolon de klasika nuklea AR en androgena plifortigo. Por minimumigi eblan aktivadon de estrogenaj riceviloj (ER), ni testis DHT-memadministradon. En la unua eksperimento, ratoj kun la testikula feminiga mutacio (Tfm) estis provitaj por ICV-memadministrado de DHT. Tfm estas ununura bazo anstataŭigo kiu rezultigas difektajn AR-limojn kun limigita liganda ligado (Yarbrough et al., 1990). Viraj Tfm-ratoj montras eksteran inan fenotipon pro nesufiĉa androgena stimulado dum evoluo (Zuloaga et al., 2008b). Se funkciaj nukleaj ARoj bezonas por AAS-plifortigo, Tfm-ratoj ne devas mem-administri DHT. Anstataŭe, Tfm-ratoj povis akiri DHT-memadministradon. En la dua eksperimento, ni testis ICV-mem-administradon de membran-nepermeblaj formoj de DHT en hamstroj. Kiam DHT estas konjugita al bovina seruma albumino (BSA), ĝiaj agoj estas limigitaj al ĉel-surfacaj riceviloj. Se nukleaj ARoj bezonas por androgaj plifortigoj, hamstroj ne devas mem-administri DHT konjugita al BSA. Kontraŭe, la hamsters montris klaran preferon por DHT konjugita al BSA. Kune, ĉi tiuj studoj montras, ke nukleaj ARoj ne bezonas por androgaj memadministrado. Anstataŭe, androgena plifortigo eble estos mediaciita de membranaj ARoj.
Metodoj kaj Materialoj
temoj
Ratoj
Plenkreskaj masklaj Tfm-ratoj kaj sovaĝaj tipoj (WT), estis akiritaj de kolonio en Miĉigana Ŝtata Universitato. Ilia genotipo estis kontrolita per PCR, simila al metodoj priskribitaj antaŭe (Fernandez et al., 2003). Mallonge, aŭdaj tranĉetoj estis digestitaj dumnokte je 55 ° C en liza bufro enhavanta proteinase K, poste varmigis neaktivan je 95 ° dum 30-minutoj. AR estis amplifita uzante antaŭan primeron 5′-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 ′ kaj inversan primeron 5′-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3 ′, produktante produkton 135bp. Ampleksaj specimenoj tiam estis digestitaj per Sau96I-limiga enzimo (R0165L, New England BioLabs, Ipswich, MA) dum la nokto ĉe 37 ° C kaj ruliĝis sur 3% agarosa ĝelo. Nur la WT AR estas tranĉita kun ĉi tiu limiga enzimo, lasante du bandojn sub 100bp, dum la Tfm AR restas senĉesa. Tfm-bestoj ankaŭ estis kontrolitaj per fenotipo, per la ĉeesto de kapsikoj, inaj ano-genitalaj distancoj kaj abdomenaj testoj. Tfm-ratoj antaŭe estis uzataj por pruvi ne-genomajn androgajn efikojn en hipokampo (MacLusky et al., 2006). En la komenco de la eksperimento, WT-ratoj estis inter 75 al 140-jaraĝaj, kaj Tfm-ratoj estis inter 75 al 138-jaraĝaj.
Hamsters
Plenkreskaj viraj siriaj hamsters (130 - 150 g) estis akiritaj de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Bestoj estis loĝigitaj unuope sur renversita luma ciklo (14L: 10D) kun manĝaĵo kaj akvo havebla ad libitum. Ĉiuj eksperimentaj proceduroj estis aprobitaj de komitatoj pri institucia prizorgado kaj uzado de bestoj de la respektivaj institucioj kaj efektivigitaj konforme al la Gvidilo por Prizorgo kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj (NaciaResplora Konsilio, 1996).
kirurgio
Ĉiuj bestoj estis enplantitaj kun 22g neoksidebla ŝtala kanulo (Plasta Unu, Roanoke, VA) en la flankan ventriklo [rato: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ∼ -5.0 (Paxinos kaj Watson, 1998); hamstro: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 ∼ -5.0 (Morin kaj Wood, 2001), mm de bregma], sub Na+ anestezio pentobarbital (rato: 50 mg / kg, hamstro: 100mg / kg) kiel priskribite antaŭe (Wood et al., 2004). Ĉiuj kirurgiaj proceduroj estis efektivigitaj laŭ aseptikaj kondiĉoj laŭ Principoj de Laboratorio-Besta Zorgado (NIH, 1985). Bestoj rajtis resaniĝi dum almenaŭ semajno post la kirurgio antaŭ ol provi.
drogoj
DHT, DHT-carboxymethyl-oxime (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisuccinate (Hemis), kaj DHT-Hemis-BSA estis akiritaj de Steraloids (Newport, RI). En DHT-CMO-BSA, DHT estas konjugaciita al BSA ĉe la pozicio C3 kun CMO kiel ligilo. Simile, DHT estas ligita al BSA ĉe la pozicio C17 per Hemis por formi DHT-Hemis-BSA. Ambaŭ DHT-CMO-BSA (Gatson et al., 2006) kaj DHT-Hemis-BSA (Braun kaj Tomaso, 2003) antaŭe estis uzita por esplori eblajn efikojn de androgenoj ĉe la plasmembrano. DHT dissolviĝis en akva solvo de 13% β-ciklodextrina (βCD, Sigma-Aldrich, Sankta Luiso, MO) ĉe 1μg / μl. Kiel determinite de nia antaŭa studo pri hamstroj, ĉi tiu dozo produktas fortikan operantan respondon dum ICV-memadministrado (DiMeo kaj Ligno, 2006b). DHT-derivaĵoj dissolviĝis en la sama veturilo ĉe molara ekvivalenta koncentriĝo de DHT (DHT-CMO: 1.25 μg / μl, DHT-CMO-BSA: 8.7 μg / μl, DHT-Hemis: 1.34 μg / μl, DHT-Hemis-BSA : 8.83μg / μl). BSA (Sigma-Aldrich) dissolviĝis en la sama veturilo ĉe 7.45 μg / μl por atingi la molan ekvivalentan koncentriĝon de BSA kiel en DHT-CMO-BSA kaj DHT-Hemis-BSA. BSA-enhavantaj drogoj prepariĝis ĉiutage tuj antaŭ uzo por eviti degeneron, kaj ĉiuj solvoj estis filtritaj per 0.22 μm-filtrilo. Antaŭaj studoj montris, ke nur malgranda proporcio de steroido disiĝas de BSA (Stevis et al., 1999), kaj ĉi tiu kvanto estas nesufiĉa por indiki signifajn androgajn efikojn (Lieberherr kaj Grosse, 1994, Gatson et al., 2006). Same, nia pli frua studo montris, ke DHT mem-administras ĉe 1.0 μg / μl, sed ne ĉe 0.1 μg / μl (DiMeo kaj Ligno, 2006b). Sekve, estas neverŝajne, ke senpaga DHT (> 10%) disiĝas de BSA en sufiĉa kvanto por subteni memadministradon.
aparato
Bestoj rajtis mem-administri drogajn aŭ veturilajn solvojn 4 hore / tagon, 5 tagojn / semajnon en operantĉambro (Med Associates, St. Albans, VT) enfermita en sonorilata ĉambro kun devigita ventolado. Ĉiu ĉambro estis ekipita per lumo-lumo, 2 naz-poke-truoj kaj komputila kontrolita seringa pumpilo ligita al likva turno sur ekvilibra brako. Solvoj de 100 µl vitra siringo estis transdonitaj al la besto per tubo Tygon konektita al la svingo. La tubo kunliganta la glavon kaj la ICV-kanelon estis protektita per metala fonto. Droga solvo aŭ veturilo estis liverita per 28-ga interna kanulo enmetita en la gvidan kanelon tuj antaŭ testado. Ĉiu infuzaĵo liveris 1 μl de solvo ĉe 0.2 μl / s. Nazaj pokaj truoj situis 6 cm de la planko sub la lumo de la domo. Unu el la naz-pokeaj truoj estis nomumita kiel la aktiva naz-poke-truo. Respondo sur ĉi tiu truo estis registrita kiel aktiva nazo-poke (R: aktiva-plifortigita) kaj kalkulita al la bezono de respondo (FR1 al 5) por ekigi infuzaĵon. Post kiam ekfuziĝis infuzaĵo, la domo-lumo estingiĝis kaj la aktiva truo lumigita dum 5-s-infuzaĵo por helpi diskriminacion de la aktiva naz-poke-truo. Nazo-pikado en la aktiva truo dum ĉi tiu periodo de tempo de 5-s estis registrita, sed ne kalkulis al plia plifortigo (NR: aktiva ne-plifortigita). Respondo sur la alia nazo-poke-truo estis registrita kiel neaktiva naz-pokeo (I), sed ne rezultis per infuzaĵo. La loko de la aktiva nazo-poka truo ĉe la fronto aŭ la malantaŭo de la ĉambro estis ekvilibrigita por kontroli por flankaj preferoj. La datumoj estis registritaj per WMPC-programaro (Med Associate) sur Vindoza komputilo.
ICV-memadministrado
Ratoj
Mem-administrado de DHT en Tfm kaj WT-ratoj sekvis suprenirantan fiksan rilatumon (FR) horaron de FR1 ĝis FR5. La ratoj estis komence trejnitaj sur FR1, kie ĉiu respondo sur la aktiva nazo-poke plifortiĝis. Poste, la nombro de respondoj bezonataj por akiri infuzaĵon estis levita de unu ĉiu 5-tagoj. Ĉe FR5, kvin respondoj pri la aktiva nazo-poke-truo estis bezonataj por infuzaĵo. Entute, ratoj estis provitaj sur FR1 dum 10-tagoj kaj FR2 al FR5 (5-tagoj ĉiu), dum tuta 30-tagoj. Ratoj de ĉiu genotipo estis hazarde atribuitaj al aŭ DHT aŭ veturilo (Veh) grupoj, kaj rajtis mem-administri DHT aŭ la βCD-veturilon respektive. Tridek ses ratoj (n. ĈWT = 19, nTfm = 17) estis uzataj en ĉi tiu eksperimento.
Hamsters
Hamsters estis testitaj sub FR1-horaro dum 15-tagoj. En antaŭaj studoj, 15-tagoj de ICV T-memadministrado sufiĉas por akiri preferon por la aktiva nazo-poke. Hamsters estis donitaj hazarde al DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8 ), aŭ BSA (n = 9) grupoj.
Datumoj analitiko
Ratoj
Ĉiutagaj preferoprezoj por la aktiva nazo-pokeo estis determinitaj subtrahante neaktivajn naz-pokojn de la sumo de aktiv-plifortigitaj kaj aktivaj ne-plifortigitaj nazaj pokes (R + NR-I). La meza preferkvanto estis kalkulita por ĉiu besto de la lastaj 5 tagoj de FR1 kaj dum FR2 ĝis FR5. Aldone oni komparis la mezan nombron da plifortigoj por sesio por ĉiu besto ĉe ĉiu FR.
Datenoj estis analizitaj per 3-vojo ANOVA, kun genotipo (WT aŭ Tfm), drogo (DHT aŭ veturilo) kaj FR-horaro (1 ∼ 5) kiel inter-temaj faktoroj. FR-horaro estis traktita kiel inter faktoro, ĉar iuj bestoj malsukcesis plenumi la tutan 30-tagojn de provado pro la ŝtopado de la ICV-gvidaj kanulo. En tiuj kazoj, la datumoj de la kompletigitaj horaroj estis inkluzivitaj en la analizoj. La nombro de bestoj inkluzivitaj en ĉiu kondiĉo estas montrita en tablo 1. Tritaga ANOVA estis sekvata de taŭgaj ANOVA-oj pli malaltaj por simplaj efikoj. La testo Newman-Keuls por post-hoc par-saĝaj komparoj estis uzata kiam necese.
tablo 1
Hamsters
La individuaj rimedoj de R, NR, kaj mi estis uzataj por analizo de datumoj. La prefero-poentaro por ĉiu besto estis determinita subtrahante la meznombran neaktivan naz-pokon (I) de la meznivela aktiva naz-pokeo (R + NR-I). La meza prefer-poentaro estis analizita per unu-prova t-testas kontraŭ 0 (t.e. neniu prefero) por ĉiu grupo. Aldone, la nombro de plifortigoj ricevis por ĉiu besto. La meza plifortigo ricevita por ĉiu drogogrupo komparis kontraŭ tiu de BSA-kontroloj kun 2-sendependaj specimenoj t-testo. Bestoj, kiuj malsukcesis plenumi minimumon de 5-sesioj, estis ekskluditaj de analizo (1 ĉiu el DHT-Hemis kaj DHT-Hemis-BSA-grupoj).
Ĉiuj statistikaj analizoj estis faritaj uzante SPSS 12 (SPSS Inc., Ĉikago, IL). Por ĉiu analizo, p <0.05 estis konsiderata statistike signifa. La datumoj estas prezentitaj kiel meznombro ± SEM po 4h-sesio.
rezultoj
La ratoj WT kaj Tfm mem-administras DHT
Funkciigisto respondanta
Figs. 1 ilustras la mezan preferon por aktiva nazo (R + RN - I) ĉe ĉiu FR por DHT kaj Veh-grupoj. Ratoj memadministrantaj DHT montris pli grandan preferon por la aktiva nazo (73.1 ± 7.6 resp / 4h), kompare kun veturilaj kontroloj (29.8 ± 3.5 resp / 4h; F1,145 = 31.77, p <0.001). Ankaŭ estis ĉefa efiko de FR-horaro (F4,145 = 4.25, p <0.01), interagado genotipo-drogo (F1,145 = 5.27, p = 0.02), kaj droga-FR-horara interagado (F4,145 = 2.60, p = 0.02). Ne estis ĉefa efiko de genotipo, kaj aliaj interagoj ne estis signifaj.
Post-hoc testoj rivelis ke la ratoj mem-administrantaj DHT montris signife pli grandan preferon super la FR-horaro (F4,73 = 4.18, p <0.01), kreskanta prefero de FR1 (33.4 ± 4.4 resp / 4h) al FR4 (110.8 ± 26.7 resp / 4h) kaj FR5 (106.4 ± 18.9 resp / 4h). Neniu efiko de gentipo estis observita en ĉi tiu grupo (genotipo-FR-horaro: F4,73 = 0.13, ns; genotipo: F1,73 = 0.86, ns).
En kontrasto, la ratoj mem-administrantaj Veh montris neniun ŝanĝon en prefero super la FR-horaro (F4,72 = 0.31, ns), kaj neniu genotipo-FR-horara interagado (F4,72 = 0.12, ns). Male al DHT, Tfm-ratoj montris pli grandan preferon ol WT en ĉi tiu grupo (42.3 ± 5.3 kaj 19.1 ± 4.0 resps / 4h, respektive; F4,72 = 11.81, p <0.01).
Infuzoj
La averaĝa nombro de DHT kaj Veh-infuzaĵoj ricevitaj ĉe ĉiu FR estas montrita en Figo. 2. Entute, ratoj ricevis pli da infuzaĵoj kiam rajtis mem-administri DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) kontraŭ veturilo (15.4 ± 1.9 μl / 4h, F1,145 = 14.70, p <0.001). Ankaŭ estis ĉefa efiko de FR-horaro (F1,145 = 3.32, p = 0.01), kaj genotipo-drogaj interagoj (F1,145 = 6.41, p = 0.01). Ĉiuj aliaj interagoj kaj ĉefaj efikoj ne estis signifaj.
Averaĝa ĉiutaga konsumado de DHT tra ĉiuj FR-horaroj estis simila en Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) kaj WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h) ratoj. En ambaŭ grupoj, la konsumado de drogoj restis konstanta dum FR-horaro pliiĝis (F4,73 = 0.54, ns). Dum FR1, Tfm kaj WT-maskloj memadministritaj DHT ĉe 24.5 ± 2.3 μg / 4h kaj 37.3 ± 6.7 μg / 4h, respektive. Sub FR5-horaro, DHT-memadministrado averaĝis 18.3 ± 4.5 μg / 4h por Tfm kaj 23.9 ± 5.9 μg / 4h por WT-ratoj. Ĉi tiu grupo ne montris neniujn genotipajn aŭ genotipajn FR-programajn diferencojn (F1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, ns, respektive).
Kontraste, en kaj Tfm kaj WT-ratoj, la nombro de veturiloj-infuzoj malkreskis signife dum la FR-postulo kreskis (F4,72 = 4.73, p <0.01). Iom surprize, Tfm-ratoj memadministris ĉirkaŭ duoble pli da veturilo (20.7 ± 2.4 μl / 4h) ol WT-ratoj (10.7 ± 1.4 μl / 4h, F1,72 = 7.77, p <0.01). En Tfm-ratoj ĉe FR1, la nombro de veturilaj infuzaĵoj (39.9 ± 13.2 μl / 4h) superis la nombron de DHT-infuzaĵoj (24.5 ± 2.3 μl / 4h). Tamen, antaŭ la fino de la eksperimento, veturila memadministrado malpliiĝis al 10.3 ± 2.4 μl / 4h. Same, WT-ratoj memadministris 18.6 ± 4.1 μl / 4h-veturilon ĉe FR1, kiu malpliiĝis al 6.6 ± 1.8 μl / 4h ĉe FR5.
La meza korpa pezo komence de ĉiu FR-horaro kaj la nombro de bestoj en ĉiu kondiĉo estas montritaj en tablo 1. La WT-ratoj estis signife pli pezaj ol Tfm-ratoj (F1,174 = 144.62, p <0.001), kaj ĉiuj grupoj plipeziĝis laŭlonge de la tempo (F5,174 = 5.59, p <0.001). Ne estis efiko de drogokondiĉo (DHT kontraŭ Veh) sur korpa pezo (F1, 174 = 0.31, ns), aŭ iu ajn interago. DHT-konsumado alĝustigita por korpa pezo estis simila en ambaŭ genotipoj ĉe ambaŭ FR1 (WT: 77.9 μg / kg, Tfm: 65.4 μg / kg) kaj FR5 (WT: 46.5 μg / kg, Tfm: 42.6 μg / kg).
Siriaj hamstroj mem-administras DHT konjugita al BSA
Funkciigisto respondanta
Hamsters memadministritaj DHT kaj DHT konjugita al BSA, sed ne BSA sole. Fig. 3 montras la mezan preferon (aktiva - neaktiva nazo) por DHT, BSA, DHT-CMO-BSA, kaj DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis. Kongrue kun niaj antaŭaj studoj, hamstroj preferis la aktivan nazon dum DHT-memadministrado (t7 = 4.34, p <0.01), sed montris neniun preferon kiam memadministranta BSA (t8 = 1.03, ns). Same, hamsters montris preferon por la aktiva nazo-poke kun ambaŭ DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) kaj DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). Kun DHT ligita al ligiloj sole, hamsteroj mem-administritaj DHT-CMO (t8 = 3.91, p <0.01), sed ne montris signifan preferon dum memadministrado de DHT-Hemis (t10 = 1.87, p = 0.09). Kun DHT-Hemis, respondoj sur la aktiva nazo-poke (40.5 ± 10.3 resp / 4h) estis similaj al tiuj por DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h), sed ĉi tiuj viroj ankaŭ montris pliigitajn respondojn pri la neaktiva nazo. -poke (28.7 ± 6.6 resp / 4h) kompare kun tiuj por DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h).
Infuzoj
Estas montrita la nombro de infuzaĵoj ricevitaj por ĉiu grupo Fig. 3b. Hamsters ricevis signife pli da DHT- ol BSA-infuzaĵoj (t15 = 3.04, p = 0.01). Simile, hamsters ricevis pli da infuzaĵoj kiam rajtis mem-administri DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72, p = 0.02) aŭ DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) kompare kun BSA. La nombroj da infuzaĵoj ricevitaj por DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 μl / 4hr) kaj DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 μl / 4hr) grupoj estis similaj al tiuj mem-administrantaj DHT, DHT-Hemis-BSA, kaj DHT- CMO. Tamen la hamsters ne ricevis signife pli DHT-CMO-BSA (t17 = 1.96, p = 0.07) aŭ DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) kompare kun BSA.
Superdozo
Dek unu el 55-hamsteroj mortis antaŭ ol kompletigi ĉiujn 15-testajn sesiojn. Antaŭe estis priskribitaj mortoj pro androgena superdozo dum testosterona memadministrado (Peters kaj Wood, 2005). En la nuna studo, 2 de 8-viroj (25%) mortis dum DHT-memadministrado, simila al la 24% raportita pro testosterona superdozo (Peters kaj Wood, 2005). Mem-administrado de DHT-CMO kaj DHT-Hemis estis asociita kun la plej altaj perdoj (ĉiu 3 de 8 per grupo, 38%), dum malmultaj mortoj inter hamsters administrantaj BSA (1 de 9, 11%) aŭ DHT -Hemis-BSA (0 de 8). Kiel ĉe testosterona superdozo, neniu el la hamsters en la nuna studo mortis dum memadministrado. Anstataŭe, hamsters mortis kelkajn horojn poste en siaj hejmaj kaĝoj, kun severa lokomotora kaj spira depresio.
Testosterona superdozo proksime rilatas al testosterona konsumado, precipe maksimuma ingestaĵo por sesio (Peters kaj Wood, 2005). Figo. 4 komparas prefer-poentojn, la nombron da plifortigoj kaj maksimumajn konsumojn por hamsteroj, kiuj kompletigis ĉiujn 15-testajn sesiojn, kaj tiujn, kiuj ne faris. Ambaŭ grupoj montris signifan preferon por la aktiva nazo-poke (p <0.05). Tamen la prefero estis signife pli granda ĉe hamstroj, kiuj mortis dum memadministrado (25.7 ± 5.2 resp / 4h) kompare kun tiuj, kiuj postvivis (9.5 ± 2.0 resp / 4h, t53 = 3.42, p <0.01). Hamstroj, kiuj malsukcesis kompletigi 15 sesiojn, ricevis pli ol duoble pli multajn infuzaĵojn po sesio (31.2 ± 5.0 inf / 4h) ol tiuj, kiuj kompletigis ĉiujn sesiojn (14.8 ± 1.1 inf / 4h, t53 = 5.05, p <0.001). Plue, por hamstroj mortintaj dum la studo, la maksimuma konsumado por kunsido estis signife pli alta (77.0 ± 9.8 inf / 4h) ol por maskloj postvivitaj (36.1 ± 2.9 inf / 4h, t53 = 5.41, p <0.001).
diskuto
La mem-administrado de androgenoj povas esti mediaciita de membrano-asociita, sed ne de nukleaj androgenaj riceviloj
La nuna studo pruvas, ke klasikaj nukleaj ARoj ne estas esencaj por androgena memadministrado. Ambaŭ Tfm kaj WT-ratoj disvolvis preferon por la aktiva nazo-poke dum DHT-memadministrado. Plue, ili povis respondi al la supreniranta FR-horaro per pliigo de aktivaj nazaj poŝoj, tiel subtenante konstantan nivelon de konsumado de drogoj sendepende de la horaro de FR. En kontrasto, ratoj ricevantaj veturilon malsukcesis respondi al la ŝanĝoj en la FR-horaro. Iliaj aktivaj nazaj pokes ne signife pliiĝis responde al ŝanĝoj en FR-horaro, kaj ili ricevis malpli da infuzaĵoj dum la responda postulo pliiĝis. Ĉar ligando liganta al la "klasika" nuklea androgena ricevilo estas kompromitita en Tfm-mutaciuloj, ĉi tio subtenas nian hipotezon, ke androgena plifortigo estas mediata per alternaj vojoj.
La neatendite alta respondado de veturilo de Tfm-ratoj verŝajne ne devos pro la veturilo mem. Ni observis similajn fenomenojn en aparta grupo de Tfm-ratoj, kiuj ne ricevis infuzaĵojn (datumoj ne montritaj). Anstataŭe, ĝi eble rilatas al feminigitaj kondutaj trajtoj en la Tfm-viroj. La pliigita nazo-kresko fare de Tfm-ratoj povas esti analoga al pli altaj esploraj kapdoloroj, observitaj ĉe virinaj ratoj (Bruna kaj Nemes, 2008). Alternative, la Tfm-ratoj kaj musoj estas konataj elmontri altegajn similajn kondutojn (Zuloaga et al., 2006, Zuloaga et al., 2008a). Eble, la sedativaj / ansolitikaj efikoj de DHT (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye kaj Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters kaj Wood, 2005) malakceptis la maltrankvilajn similajn kondutojn kiam Tfm-ratoj mem-administris DHT.
Krome, memadministrado de DHT-BSA-konjugacioj en viraj hamstroj donas evidentecon, ke androgenoj povas agi ĉe la neŭrona plasmomembrano por havi plifortigan agon. Hamsters elmontris signifan preferon por ambaŭ DHT-BSA-konjugacioj. La dozoj mem-administritaj konformas al niaj antaŭaj studoj pri T, DHT, kaj komune misuzataj steroidoj (Ballard kaj Wood, 2005, DiMeo kaj Ligno, 2006b). En kontrasto, hamsters ne montris preferon por BSA sole. La datumoj pri morteco kaj konsumado de drogoj pruvas DHT kaj ĝiaj derivaĵoj estas mortigaj, etendante niajn antaŭajn datumojn pri T-superdozo (Peters kaj Wood, 2005).
La nuna studo rivelas speci-specifan padronon de respondaj operantoj. Hamsters ne preferis la aktivan naz-pokon dum mem-administrado de veturilo, kiel antaŭe pruvite (Johnson kaj Wood, 2001, Ligno, 2002, DiMeo kaj Ligno, 2004, Triemstra kaj Ligno, 2004, Wood et al., 2004, Ballard kaj Wood, 2005, DiMeo kaj Ligno, 2006b). Ĉe ratoj, tamen, estis klara prefero por aktiva nazo-poke sendepende de la drogo ricevita. Ni observis similan tendencon en nia antaŭa studo pri IV-mem-administrado de T ĉe ratoj, kvankam ĝi ne estis statistike signifa (Wood et al., 2004). Surbaze de tiaj speci-specifaj kondutaj diferencoj en memadministrado, oni devas fari singardecon kiam oni komparas kondutajn datumojn de ratoj kaj hamstroj.
Estas pluraj avertoj, kiujn oni devas konsideri por interpreto de la nuna studo. Unue, nukleaj ARoj kun signife difektita liganta ligado ankoraŭ ĉeestas en Tfm-ratoj (Yarbrough et al., 1990), kontraste kun Tfm-musoj (He et al., 1991). Eblas, ke ĉi tiuj mutaciitaj nukleaj ARoj sufiĉas por mediacii efikojn de androgenoj ĉe supra-fiziologiaj dozoj. Due, la konjugacioj de DHT-BSA eble degeneris en vivo, rezultigante senpagan DHT. Kvankam tio ne ŝajnis grava afero en vitro (Lieberherr kaj Grosse, 1994, Gatson et al., 2006), la grado kaj la tempokurso de DHT-BSA-degenero en vivo en la cerbo nuntempe oni ne konas. Finfine, DHT-BSA-konjugacioj eble ne signife penetras en la cerban histon. DHT-BSA estas signife pli granda ol DHT, tial la efikoj de DHT-BSA observitaj en la nuna studo estas probable mediacii ĉe lokoj proksimaj al la ventrikloj.
Malgraŭ ĉi tiuj avertoj, ĉi tiuj du malsamaj aliroj produktis konsekvencajn rezultojn, kiuj argumentas forte kontraŭ la neceso de nuklea AR en androgena plifortigo. Krome, la memadministrado de BSA-konjugacioj sugestas, ke androgenoj povas agi ĉe la plasmembrano en androgaj plifortigoj. Laŭ nia scio, la nuna studo disponigas la unuan en vivo evidenteco por kondutaj signifaj efikoj de androgenoj ĉe la plasmembrano.
Androgenoj praktikas rapidajn nukleajn AR-sendependajn efikojn sur rekompenco
Pluraj aliaj studoj pri androgena rekompenco montris rezultojn konformajn al ne-genomaj aŭ plasmaj membranaj efikoj. CPP disvolvas ene de 30 min de sistema T injekto (Aleksandro et al., 1994), tempokurso kongrua kun akraj ne-genomaj efikoj de T. CPP ankaŭ povas esti induktita per intra-Acb-infuzaĵoj de T aŭ ĝia metabolito (Packard et al., 1997, Frye et al., 2002), kvankam Acb havas malmultajn genomajn AR. Plue, la VTA esprimas Fos en respondo al ICV-T-infuzaĵo (Dimeo kaj Ligno, 2006a), malgraŭ la manko de signifa klasika AR-esprimo tie. La nuna studo ne donas informojn pri la loko de agado en la cerbo. Tamen ĝi indikas, ke la relativa manko de nuklea AR sole ne estas sufiĉa kialo por ekskludi strukturojn kiel Acb kaj VTA el la eblaj lokoj, kiuj povas mediacii androgajn efikojn.
Rapidaj plasmaj membranaj efikoj de steroidoj en dorsa kaj ventra striatumo ne estas limigitaj al androgenoj. Oni scias, ke indikas CPP progestinoj, eble per gamma-aminobutiraj acidaj (GABA)-receptoroj en Acb (Frye, 2007). Estrogenoj ankaŭ praktikas rapidajn, membranajn mediajn ricevilojn efikojn en la dorsal striatumo (Mermelstein et al., 1996, Becker kaj Rudick, 1999). Membran-asociita ricevilo jam estis izolita por progestinoj (Zhu et al., 2003), kaj evidenteco akumuliĝas por ĉel-surfacaj riceviloj por estrogenoj (reviziitaj en Vasudevan kaj Pfaff, 2007) kaj androgenoj (reviziitaj en Thomas et al., 2006). Dum estrogenoj plifortiĝas ankaŭ (DiMeo kaj Ligno, 2006b), la plifortigaj efikoj de T ŝajnas esti ĉefe androgaj. Hamsters mem-administras ne-aromatizajn androgenojn, kiel drostanolono kaj DHT (Ballard kaj Wood, 2005, DiMeo kaj Ligno, 2006b). Aldone, la kontraŭ-androgena flutamido povas bloki T-memadministradon (Peters kaj Wood, 2004). Dum ĉi tio povas ŝajni kontraŭdiri la rolon de membrana AR raportita en ĉi tiu studo, oni raportis ke flutamido blokas ankaŭ membranan AR-aktivigon (Braun kaj Tomaso, 2003, Braun kaj Tomaso, 2004).
La proprietoj de membranaj androgaj riceviloj
Historie, la efikoj de steroidoj, inkluzive de androgenoj, estis konsideritaj kiel transdukitaj per procezoj de nukleaj riceviloj. Tamen raportoj pri rapidaj androgaj efikoj, supozeble mediaciitaj de membran-asociitaj riceviloj, estis disponeblaj dum pluraj jardekoj. Ekzemple, en la media preoptika areo, androgenoj povas ŝanĝi neuronal pafon ene de sekundoj (Yamada, 1979) al minutoj (Pfaff kaj Pfaffmann, 1969). Plue, Orsini kaj kolegoj (Orsini, 1985, Orsini et al., 1985) montris rapidan modifon de neurona pafo ofteco de androgenoj en la flanka hipotalamo (LHA). Ĉi tiu efiko de androgenoj en LHA eble povas aparte rilati al la nuna studo, ĉar oni scias, ke LHA estas implikita en la cirkvitaj rekompencoj (Olds kaj Milner, 1954) kaj LHA oreksino / hipokretino estas reguligita de gonadaj steroidoj (Muschamp et al., 2007).
La ĉelaj tipoj kun eblaj membranaj ARoj inkluzivas glialon (Gatson et al., 2006), gonadal (Braun kaj Tomaso, 2003, Braun kaj Tomaso, 2004), kaj imunaj ĉeloj (Benten et al., 1999, Guo et al., 2002), miocitoj (Estrada et al., 2003), kaj osteoblastoj (Lieberherr kaj Grosse, 1994). Kvankam la molekula identeco ankoraŭ estas determinita, kandidatoj por la membrana AR inkluzivas membranajn receptorojn kun konataj steroidaj ligaj retejoj, kiel GABA-A (reviziita en Lambert et al., 2003) kaj NR2-subunuoj de N-metil-D-aspartaj acidaj riceviloj (Malayev et al., 2002). Alternative, Tomaso kaj kolegoj (2004) raportis evidentaĵojn por nova G-proteino kuplita ricevilo kiel membrana AR. Krome, la efikoj de androgenoj sen rilato al specifa ricevilo ne povas esti ekskluditaj en la nuna studo.
lastatempaj en vitro studoj sugestas, ke ekzistas multoblaj membranaj ARoj, aŭ pli ol unu liganta loko sur ununura ricevilo, kiel proponite por la membrana progesterona ricevilo (Ramirez et al., 1996). En multaj ĉelaj tipoj, la membrana AR ŝajnas esti membra ricevilo kunigita al Gq / o (Lieberherr kaj Grosse, 1994, Benten et al., 1999, Zhu et al., 1999, Guo et al., 2002, Estrada et al., 2003). Tamen, la steroidaj ligaj trajtoj kaj la sentiveco al kontraŭ-androgenoj de la putativa membrano AR varias multe depende de la ĉela tipo. Ekzemple, kontraŭ-androgenoj povas bloki la efikojn de DHT sur ovaraj ĉeloj de kroko (Braun kaj Tomaso, 2003, Braun kaj Tomaso, 2004), dum ili ne efikas en aliaj ĉelaj tipoj (Lieberherr kaj Grosse, 1994, Benten et al., 2004, Gatson et al., 2006), aŭ eĉ povas praktiki agonist-similajn efikojn en hipokampaj ĉeloj (Pike, 2001, Nguyen et al., 2007) kaj kelkaj kancerĉelojPeterziel et al., 1999, Zhu et al., 1999, Evangelou et al., 2000, Papakonstanti et al., 2003). Plue, malsamaj T-ligaj trajtoj estis raportitaj pri malsamaj organoj en fiŝoj (Braun kaj Tomaso, 2004).
Nia sperto pri komune misuzita AAS indikas, ke grava (j) modifo (j) ĉe la A-ringo (ĉe C2 kaj / aŭ C3) kaj ĉe C17 inklinas memmastrumi (Ballard kaj Wood, 2005). Ekzemple, stanozolol, kiu havas gravan modifon ĉe C2 kaj C3 same kiel metilgrupo ligita al C17, ne mem-administras. En la nuna studo, hamsters memadministritaj ambaŭ BSA konjugita ĉe C3 (DHT-CMO-BSA) kaj C17 (DHT-Hemis-BSA). Plia esplorado estas bezonata por klarigi la karakterizaĵojn de androgenoj memadministritaj.
Klinika graveco
AAS, precipe T, estas ege la plej oftaj plibonigaj agentoj uzataj de atletoj, kalkulante preskaŭ duonon de la pozitivaj dopaj provoj (Monda Agentejo Kontraŭ-Dopado, 2006). Konsiderante tian ampleksan uzadon, AAS-misuzo havas ampleksajn sanajn konsekvencojn. Kortikaj kaj hepataj kromefikoj de AAS-misuzo estas bone establitaj (Leshner, 2000). Oni pensas, ke ĉi tiuj kaj la anabolikaj efikoj de AAS estas mediataj per nuklea AR. Tamen, la eblaj nukleaj AR-sendependaj efikoj de androgenoj sugestas, ke la influo de AAS eble etendas multe preter strukturoj kun nuklea AR-esprimo.
Koncerne al simila al aliaj drogoj de misuzo, AAS produktas malsamajn efikojn kaj havas malsamajn mekanismojn de agado de stimuliloj. Male al stimuliloj (Graybiel et al., 1990), AAS indikas c-Fos-aktivadon nur en la VTA kaj ne en Acb (Dimeo kaj Ligno, 2006a). Plue, AAS mildigas stimulilon-induktitan Acb DA-liberigon (Birgner et al., 2006), kaj malhelpi akceladon de DA akre (Triemstra et al., 2008). Kondiĉe, AAS ne induktas lokomotivan aktivadon karakterizan de stimuliloj (Peters kaj Wood, 2005).
Anstataŭe, kondutaj respondoj al akra AAS similas al tiuj de opioidoj aŭ benzodiazepinoj, eble praktikantaj aldonaĵojn kiam prenitaj kune. Akra ekspozicio al AAS deprimas aŭtonomajn funkciojn, inkluzive de spirado kaj korpa temperaturo (Peters kaj Wood, 2005). AAS-induktita aŭtonomia depresio estas rememoriga pri la simptomoj de opioida superdozo, kaj estas blokita de la naltreksona opioida antagonisto (Peters kaj Wood, 2005). Plue, nandrolono, ofte uzata AAS, potencigas hipotermajn efikojn de morfino kaj pliseverigas naloxone-precipititan forfluan simptomojn (Celerier et al., 2003). Krome estas bone konstateble, ke akraj AAS estas sedativaj / ansiolitikaj (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye kaj Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters kaj Wood, 2005), eble mediaciitaj de iliaj rektaj efikoj sur GABA-A-receptoroj (Masonis kaj McCarthy, 1995, Masonis kaj McCarthy, 1996). Pliigita etanola konsumo ĉe ratoj kronike traktitaj kun AAS eble ankaŭ estas reflekto de ŝanĝita GABAergic-funkcio (Johansson et al., 2000).
Niaj trovoj pri superdozo levas aldonan sanon. Nuntempe, la klasifiko de AAS kiel kontrolaj substancoj baziĝas sur iliaj anabolaj ecoj (Akto Kontrolita, 1991). Tamen la nuna studo pruvas, ke la anabola efikeco de AAS ne nepre respondas al iliaj plifortigaj propraĵoj kaj superdozaj riskoj. Krom DHT-BSA-konjugacioj, DHT-CMO uzata en ĉi tiu studo ne estas kontrolita substanco, kvankam ĝiaj plifortigaj proprecoj kaj morteco de ĝia superdozo ŝajnas esti sufiĉe similaj al DHT kaj T (Peters kaj Wood, 2005). La mastro de superdozo ankaŭ similis al tio raportita antaŭe por T (Peters kaj Wood, 2005), kie alta konsumado rezultigis mortan 24 al 48-horojn poste. En lumo de ĉi tiuj trovoj, la kriterioj uzataj por plani steroidon kiel kontrolitan substancon povas postuli reviziojn por kalkuli ties misuzon kaj toksecon, aldone al ĝia anabola potenco.
La rezultoj de la nuna studo sugestas, ke nuklea AR, la sola AR izolita ĝis nun, ne estas esenca por androgena plifortigo. Anstataŭe, la rezultoj sugestas, ke androgena plifortigo transduiĝas ĉe la plasmembrano. Tiel, pliaj enketoj pri la identeco de putativa membrano AR, iliaj funkciaj karakterizaĵoj kaj anatomia distribuo estas bezonataj por elparoli la bazan mekanismon de AAS-misuzo kaj ĝiaj klinikaj implicoj.
Piednotoj
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj
- Agren G, Thiblin I, Tirassa P, Lundeberg T, Stenfors C. Kondutaj maltrankvilaj efikoj de malalta dozo anabola androgena steroida traktado ĉe ratoj. Physiol Behav. 1999;66: 503-509. [PubMed]
- Alexander GM, Packard MG, Hines M. Testosterono havas rekompencajn afektajn proprietojn ĉe viraj ratoj: implikaĵoj por la biologia bazo de seksa instigo. Behav Neurosci. 1994;108: 424-428. [PubMed]
- Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. Rekompencaj propraĵoj de testosterona en sendifektaj viraj musoj: pilota studo. Pharmacol Biochem Behav. 2000;65: 327-332. [PubMed]
- Ballard CL, Wood RI. Intracerebroventricular-mem-administrado de komune misuzitaj anabolaj-androgaj steroidoj en viraj hamstroj (Mesocricetus auratus): nandrolono, drostanolono, oksimetolono kaj stanozololo. Behav Neurosci. 2005;119: 752-758. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN. Rapidaj efikoj de estrogeno aŭ progesterono sur la amfetamin-induktita kresko de striatala dopamino estas plibonigitaj per estrogena primado: studo pri mikrodiálisis. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64: 53-57. [PubMed]
- Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. Rapidaj efikoj de androgenoj en makrofagoj. Esteroidoj. 2004;69: 585-590. [PubMed]
- Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke C, Guo Z, Wunderlich F. Testosterona signalado tra internaciigeblaj surfacaj riceviloj en makrofagoj sen ricevilo de androgenoj. Mol Biol-Ĉelo. 1999;10: 3113-3123. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Berbos ZJ, Chu L, Wood RI. Akraj kondutaj efikoj de anabolaj steroidoj: angoro, stereotipa kaj lokomotora agado. Hormohako. 2002;41: 457.
- Birgner C, Kindlundh-Hogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. Alteriĝis eksterĉelajn nivelojn de DOPAC kaj HVA en la rato-kerno acumbens shell en respondo al subkronika nandrolona administrado kaj posta amfetamina defio. Letero Neurosci 2006
- Braun AM, Thomas P. Androgens inhibicias estradiol-17beta-sintezon en atlantikaj kroketoj (Micropogonias undulatus) per ovongenaj mekanismoj iniciatitaj ĉe la ĉela surfaco. Biol Reprod. 2003;69: 1642-1650. [PubMed]
- Braun AM, Thomas P. Biokemia karakterizado de membrana androgena ricevilo en la ovario de la atlantika kroketo (Micropogonias undulatus) Biol Reprod. 2004;71: 146-155. [PubMed]
- Foliumilo KJ. Abuso kaj dependeco de anabolaj steroidoj. Curr Psikiatro Rep. 2002;4: 377-387.
- Foliumilo KJ, Bato FC, Juna JP, Monteto EM. Simptomoj kaj korelacioj de anabola-androgena steroida dependeco. Br J toksomaniulo. 1991;86: 759-768. [PubMed]
- Bruna GR, Nemes C. La esplora konduto de ratoj en la tru-tabula aparato: ĉu kap-tondado validas mezuron de neofilio? Komencoj pri konduto. 2008;78: 442-448. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Celerier E, Yazdi MT, Kastano A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Efikoj de nandrolono sur akraj morfinaj respondoj, toleremo kaj dependeco en musoj. Eur J Pharmacol. 2003;465: 69-81. [PubMed]
- Choi PY, papo HG., Jr Perforto al virinoj kaj kontraŭleĝa androgena-anabola steroido-uzo. Ann Clin Psychiatry. 1994;6: 21-25. [PubMed]
- Titolo 21, Ĉapitro 13 - Preventado kaj Kontrolo de Drogmanio Leĝo pri Kontrolitaj Substancoj. 1991
- DiMeo AN, Ligno RI. Cirkuli androgenojn plibonigas sentemon al testosterona memadministrado en viraj hamstroj. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79: 383-389. [PubMed]
- Dimeo AN, Wood RI. ICV-testosterona induktas Fos en vira siria hamster-cerbo. Psikoneuroendokrinologio. 2006a;31: 237-249. [PubMed]
- DiMeo AN, Ligno RI. Mem-administrado de estrogeno kaj dihidrotestosterono en viraj hamstroj. Hormohako. 2006b;49: 519-526. [PubMed]
- Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosterona stimulas intracelan kalikan liberigon kaj mitogen-aktivigitajjn proteinajn kinaseojn per proteino G-kuplita ricevilo en skeletaj muskolaj ĉeloj. Endokrinologio. 2003;144: 3586-3597. [PubMed]
- Evangelou A, Jindal SK, Brown TJ, Letarte M. Subregulado de transformaj kreskaj faktoroj de beta-riceviloj de androgenoj en ovariaj kanceraj ĉeloj. Kancero Res. 2000;60: 929-935. [PubMed]
- Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garcia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. Molekula metodo por klasifiki la genotipojn akiritajn en reprodukta kolonio el testikoj feminigitaj (Tfm) ratoj. Horm Metab Res. 2003;35: 197-200. [PubMed]
- Frye CA. Progestinoj influas instigon, rekompencon, kondiĉadon, streĉon, kaj / aŭ respondon al drogoj de misuzo. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 209-219. [PubMed]
- Frye CA, Rhodes ME, Rosellini R, Svare B. La kerno acumbens kiel loko de agado por rekompencaj propraĵoj de testosterona kaj ĝiaj 5alpha-reduktitaj metabolitoj. Pharmacol Biochem Behav. 2002;74: 119-127. [PubMed]
- Frye CA, Seliga AM. Testosterono pliigas analgesion, ansiolizon kaj kognan agadon de viraj ratoj. Kogna, Afekcia & Kondutisma Neŭroscienco. 2001;1: 371-381.
- Gatson JW, Kaur P, Singh M. Dihidrotestosterona diferencie modulas la mitogen-aktivigitan proteinan kinaseon kaj la fosfositositidajn 3-kinase / Akt vojojn tra la nuklea kaj nova membrana androgenaj riceviloj en C6-ĉeloj. Endokrinologio. 2006;147: 2028-2034. [PubMed]
- Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amfetamino kaj kokaino indikas drog-specifan aktivadon de la c-fos geno en striosome-matricaj kupeoj kaj limismaj subdividoj de la striatumo. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1990;87: 6912-6916. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. Nongenomic-testosterona kalcia signalado. Genotropaj agoj en makrofagoj de androgenaj riceviloj. J Biol Kem. 2002;277: 29600-29607. [PubMed]
- He WW, Kumar MV, Tindall DJ. Kadro-ŝanĝa mutacio en la androgena ricevilo-geno kaŭzas kompletan androgenan nesentemon ĉe la testikula-feminigita muso. Nukleaj Acidoj Res. 1991;19: 2373-2378. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C. Anabolaj androgaj steroidoj efikas sur konsumado de alkoholo, defendaj kondutoj kaj cerbaj opioidaj peptidoj en la rato. Pharmacol Biochem Behav. 2000;67: 271-279. [PubMed]
- Johnson LR, Wood RI. Parola testosterona memadministrado en viraj hamstroj. Neuroendokrinologio. 2001;73: 285-292. [PubMed]
- Kouri EM, Lukas SE, Papo HG, Jr, Oliva PS. Pliigita agresema respondo en viraj volontuloj post la administrado de iom post iom kreskantaj dozoj de testosterona cipionato. Drogado de Alkoholo 1995;40: 73-79. [PubMed]
- Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. Neŭroteroida modulado de GABAA-riceviloj. Prog Neurobiolo. 2003;71: 67-80. [PubMed]
- Leshner AI. (NIDA Esplora Raporto-Serio).Anabolaj Esteroidoj. 2000: 1-8.
- Lieberherr M, Grosse B. Androgens pliigas intracelular-kalcikoncentriĝon kaj inositol 1,4,5-trisphosphate kaj diacylglycerol-formadon per tusa toksino-sentema toksino-proteino. J Biol Kem. 1994;269: 7217-7223. [PubMed]
- MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, Jordan CL, Leranth C. Androgaj efikoj al hipokampo CA1-spine-sinapsaj nombroj estas konservitaj en viraj ratoj Tfm kun difektaj androgaj riceviloj. Endokrinologio. 2006;147: 2392-2398. [PubMed]
- Malajaev A, Gibbs TT, Farb DH. Malhelpo de NMDA-respondo per pregnenolona sulfato rivelas subtipan selekteman moduladon de NMDA-riceviloj per sulfatataj steroidoj. Br J Pharmacol. 2002;135: 901-909. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy parlamentano. Rekta efiko de la anabólicos / androgénicos steroidoj, stanozolol kaj 17 alfa-metiltestosterona, sur benzodiazepina ligado al. receptoro de gamma-aminobutira acido (a). Letero Neurosci 1995;189: 35-38. [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy parlamentano. Efikoj de androgenaj / anabolaj steroidoj stanozolol sur GABAA-receptoro-funkcio: GABA-stimulita 36Cl-enfluo kaj [35S] TBPS-ligado. J Pharmacol Floto Ther. 1996;279: 186-193. [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ. Estradiol reduktas kaltajn fluojn en neŭtriatalaj neŭronoj pere de membrana ricevilo. J Neurosci. 1996;16: 595-604. [PubMed]
- Morin LP, Wood RI. Stereotaksa Atlaso de La Ora Hamster-Cerbo. Akademia Gazetaro; San-Diego: 2001.
- Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Rolo por hipokretino (oreksino) en vira seksa konduto. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
- Konsilio NR, redaktoro. NaciaResplora Konsilio. Gvidilo por prizorgado kaj uzo de laboratoriaj bestoj. Nacia Esplora Konsilio; Washington, DC: 1996.
- Nguyen TV, Yao M, Pike CJ. Flutamido kaj ciprotona acetato praktikas agonistajn efikojn: indukto de androgen-dependa neuroprotekto de androgaj. Endokrinologio. 2007;148: 2936-2943. [PubMed]
- NIH. Principo de laboratoria besto-prizorgado. Nacia Instituto pri Sano; Bethesda, Marilando: 1985.
- Olds J, Milner PM. Pozitiva plifortigo produktita per elektra stimulo de septala areo kaj aliaj regionoj de rato-cerbo. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini JC. Rekta efiko de androgenoj sur flanka hipotalamo neurona aktiveco ĉe la maskla rato: II. Studo pri premo de elpremo. Brain Res Bull. 1985;15: 547-552. [PubMed]
- Orsini JC, Barone FC, Armstrong DL, Wayner MJ. Rekta efiko de androgenoj sur flanka hipotalamo neŭrona aktiveco ĉe la maskla rato: I. Mikrotiontoretika studo. Brain Res Bull. 1985;15: 293-297. [PubMed]
- Packard MG, Cornell AH, Alexander GM. Rekompenci afekciajn ecojn de intra-kerno akuzas injektojn de testosterona. Behav Neurosci. 1997;111: 219-224. [PubMed]
- Packard MG, Schroeder JP, Alexander GM. Esprimo de testosterona kondiĉita loko prefero estas blokita per periferia aŭ intraacumbens-injekto de alfa-flupentixol. Hormohako. 1998;34: 39-47. [PubMed]
- Papakonstanti EA, Kampa M, Castanas E, Stournaras C. Rapida, nelenomika, signalanta vojo reguligas la agan reorganizon induktitan de aktivigo de membranaj testosterona ricevilo. Mol Endocrinol. 2003;17: 870-881. [PubMed]
- Paxinos G, Vatsono C. La Cerbo de Rato: en sterotaksaj koordinatoj. 4th. Akademia Gazetaro; Nov-Jorko: 1998.
- Peters KD, Wood RI. Anabolika-androgena steroida toksomanio implikas androgenajn kaj opioidajn ricevilojn. Procedoj de la 34th Ĉiujara Kunveno de la Socio por Neŭroscienco; San-Diego, CA. 2004
- Peters KD, Wood RI. Dependa androgeno en hamstroj: superdozo, toleremo, kaj eblaj opioidergiaj mekanismoj. Neurokienco 2005;130: 971-981. [PubMed]
- Peterziel H, Mink S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC. Rapida signalado de androgena ricevilo en prostataj kancerĉeloj. Onkogene. 1999;18: 6322-6329. [PubMed]
- Pfaff DW, Pfaffmann C. Olfactaj kaj hormonaj influoj sur la basa frunto de la maskla rato. Brain Res. 1969;15: 137-156. [PubMed]
- Piĉjo CJ. Testosterona mildigas beta-amiloidan toxicecon en kulturitaj hipokampaj neŭronoj. Brain-Esploro. 2001;919: 160-165. [PubMed]
- Papo HG, Jr, Katz DL. Psikiatriaj kaj medicinaj efikoj de anabola-androgena steroida uzo. Kontrolita studo de atletoj 160. Arch Gen Psikiatrio 1994;51: 375-382. [PubMed]
- Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM. Membranaj riceviloj por estrogeno, progesterono, kaj testosterono en la cerbo de rato: fantazio aŭ realaĵo. Ĉela Mol-Neurobiolo. 1996;16: 175-198. [PubMed]
- Simile RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Disdonado de androgenaj kaj estrogenaj mRNA-ĉeloj en la cerbo de rato: Studo pri hibridigo en situ. J Kom Neurolo. 1990;294: 76-95. [PubMed]
- Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE. Malsamaj efikoj de konradiatoj de estradiol kaj estradiol-BSA. Endokrinologio. 1999;140: 5455-5458. [PubMed]
- Thomas P, Vestante G, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Doughty K. Progestin, estrogenajn kaj androgenajn G-proteinojn kunigitajn receptorojn en fiŝaj gonadoj. Esteroidoj. 2006;71: 310-316. [PubMed]
- Triemstra JL, Sato SM, Wood RI. Testosterono kaj kerno akuzas dopaminon en la vira siria hamstro. Psikoneuroendokrinologio. 2008;33: 386-394. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Triemstra JL, Wood RI. Testosterona memadministrado en inaj hamsters. Behav Brain Res. 2004;154: 221-229. [PubMed]
- Vasudevan N, Pfaff DW. Membran-iniciatitaj agoj de estrogenoj en neŭroendokrinologio: aperantaj principoj. Endocr Rev. 2007;28: 1-19. [PubMed]
- Ligno RI. Parola testosterona memadministrado en viraj hamstroj: dozo-respondo, libervola ekzercado, kaj individuaj diferencoj. Hormohako. 2002;41: 247-258. [PubMed]
- Ligno RI, Johnson LR, Chu L, Schad C, Mem DW. Testosterona plifortigo: intravena kaj intracerebroventrikula memadministrado en viraj ratoj kaj hamstroj. Psikofarmacologio (Berl) 2004;171: 298-305. [PubMed]
- Wood RI, Newman SW. Imunoreaktiveco de la androgena ricevilo en la vira kaj ina siria hamstro cerbo. J Neurobiol. 1999;39: 359-370. [PubMed]
- MondoAnti-DopingAgency. Adversaj analizaj trovoj raportitaj de agnoskitaj laboratorioj. Monda Anti-Dopada Agentejo; Montrealo, Kanado: 2006.
- Yamada Y. La efikoj de testosterona sur unueca agado en rato hipotalamo kaj septo. Brain Res. 1979;172: 165-169. [PubMed]
- Yarbrough WG, Quarmby VE, Simental JA, Joseph DR, Sar M, Lubahn DB, Olsen KL, franca FS, Wilson EM. Sola bazo-mutacio en la androgena ricevilo-geno kaŭzas sendependan androgenon en la testikula feminigita rato. J Biol Kem. 1990;265: 8893-8900. [PubMed]
- Yesalis CE, Kennedy NJ, Kopstein AN, Bahrke MS. Anabola-androgena steroido-uzo en Usono. JAMO 1993;270: 1217-1221. [PubMed]
- Zhu X, Li H, Liu JP, Financa JW. Androgeno stimulas mitogen-aktivigitan protein-kinase en homaj mamaj kancerĉeloj. Molokula Endocrinol. 1999;152: 199-206. [PubMed]
- Zhu Y, Rice KD, Pang Y, Pace M, Thomas P. Klonado, esprimo kaj karakterizado de membrana progestina ricevilo kaj pruvas ke ĝi estas intermediario en meiotika maturiĝo de fiŝaj oocitoj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2003;100: 2231-2236. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Zuloaga DG, Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Musoj kun la testikula feminiga mutacio montras rolon por androgaj riceviloj en la regulado de angor-rilataj kondutoj kaj la hipotalamo-pituitaria-suprena akso. Hormohako. 2008a;54: 758-766. [PubMed]
- Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. La rolo de riceviloj de androgeno en la masklo de cerbo kaj konduto: kion ni lernis de la mutacia testika feminigo. Hormohako. 2008b;53: 613-626. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Zuloaga DZ, Jordan CL, Breedlove SM. Ratoj kun la testikula feminiga mutacio (TFM) montras pliigitajn indicojn de angoro. Procedoj de la 36th Ĉiujara Kunveno de la Socio por Neŭroscienco; Atlanta, GA. 2006 Programo # 152.118.
;