Modulado de Dopaminergic Pathways to Treat Erectile Disfunction (2016)

2016 Oct; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

abstrakta

La nuntempe rekomendataj unuarangaj traktadoj de erektila misfunkcio (ED), fosfodiesterasa tipo 5-inhibidores (PDE5i), ekzemple sildenafil, estas efikaj en multaj pacientoj kun ED de vaskula origino, sed ĉi tiu terapio estas nesufiĉa en proksimume 30-40% de viroj. kun ED, kie ankaŭ ekzistas neurona simpatio. Estas postulo de novaj aliroj por trakti la kondiĉon. Ni revizias la eblecon moduli la dopaminergajn vojojn por plibonigi erektilan funkcion. dopamino D1 (D1 , D5 ) - kaj D2 (D2 -D4 ) -similaj riceviloj en la paraventrikla areo, la meza antaŭoptika areo, la mjelo kaj en la erekta histo partoprenas en erektiĝo, kaj pluraj agonistoj evoluigitaj por la kuracado de Parkinson-malsano estas asociitaj kun pliigita libido. Terapia fenestro por la kuracado de ED estis trovita per sublanga administrado de la ĝenerala dopamino agonisto de la ricevilo apomorfina, sed ĝi malsukcesis ĉefe pro malpli da efikeco sur la erektila funkcio kompare kun PDE5i. Eviti la dozon-limigajn kromefikojn mediaciitajn de D2 riceviloj, naŭzo kaj emesis, dopamino D4 receptoroj agonistoj disvolviĝis, kaj ili induktas erekton en ronĝuloj, sed ĉi tiuj drogoj neniam estis enkondukitaj klinike. La clavulana acido de inhibitoro de β-laktamase pliiĝas dopamino kaj serotonino kaj estis trovita pliiĝi seksaj ekscito kaj erektoj, sed la doza-respondo-kurbo estas sonorila. Bupropion havas selectivecon por inhibo de la dopamino rekuper-transportilo kaj uzebla por malpezigi seksaj simptomoj kaŭzitaj de alia antidepresiva medikamento, tial provizante interesan agadon por trakti ED. En resumo, modulado de la dopaminergaj vojoj donas eblon plibonigi la kuracadon de ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erektado estas hemodinamika okazaĵo, kie vasodilatado de intrakavernaj kaj helicaj arterioj estas sekvita de pliigita arteria sango-fluo al la corpus cavernosa. Erektado implikas malsamajn centrajn kaj ekstercentrajn neŭrajn kaj / aŭ humorajn mekanismojn 1. Centraj neurotransmisiloj kaj neuropeptidoj povas aŭ faciligi, ekzemple dopamino (DA), aŭ malhelpi (ekz. Opioidaj peptidoj) penilan erekton per agado en pluraj cerbaj regionoj. Serotonino povas praktiki ambaŭ faciligajn kaj inhibiciajn efikojn, depende de la subtipo de la riceviloj engaĝitaj 2.

Periferiaj neurotransmisiloj liberigitaj de simpatiaj (noradrenalino, ATP) kaj parasimpatikaj (acetilkolina, nitrica rusto, vasoaktiva intestina peptido) nervoj enirantaj en la korpus kavernan, korpus spongiosum kaj glandan penison reguligas sangan fluon dum erektado kaj detumescence 1, 3, 4. En metabolaj sindromoj kaj diabeto, neuropatio same kiel malekvilibro inter ekstercentraj kaj malstreĉaj faktoroj en la erektila histo povas kontribui al erektila misfunkcio (ED) 5.

Aktualaj gvidlinioj rekomendas fosfodiesterasa tipo 5-inhibidores (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil kaj avanafil, kiel la unua-linia traktado de ED; tamen, proksimume 30-40% de viroj kun ED ne respondas al inhibitoro de PDE5-terapio. 6, 7. Pacientoj suferantaj de neŭrologia damaĝo, diabeto mellitus aŭ severa vaskula malsano povas esti imunaj kontraŭ PDE5-inhibidores. 8. Krom ĉi tiuj malsanoj, medikamentoj de centra nerva sistemo (SNC), kiel antidepresivaj, antipsikotikaj kaj ansiolitikaj, ankaŭ havas negativan efikon sur la erektila funkcio 5. Antidepresivoj, kiel selektemaj inhibicioj de reptado de serotonina (SSRIoj) kaj venlafaxino, povas negative influi la viran seksan funkcion (deziro / ekscitiĝo - orgasmo). Aliaj antidepresivoj, kiel bupropion, nefazodono kaj mirtazapino, ankaŭ influas seksan funkcion, kvankam la efiko de seksa misfunkcio estas pli malalta, kompare kun SSRI. 9. Aldone al humoro-malordoj, antidepresivoj ankaŭ estas uzataj por trakti neuropatiajn dolojn; sekve, seksa misfunkcio induktita de antidepresivoj influas pli larĝan loĝantaron. En iuj klinikaj provoj, sildenafil korektis ED induktita de antidepresiva medikamento; tamen, pro kreskanta nombro de nerespondantoj al PDE5-inhibidores, ekzistas postulo de novaj aliroj al la traktado de ED. Alproksimiĝo celus ne nur la ekstercentrajn vojojn sed ankaŭ la centrajn vojojn de graveco por erektila funkcio. Kiel menciite, serio de neurotransmisiloj okupiĝas pri erektila funkcio ambaŭ ĉe centraj kaj ekstercentraj niveloj kaj serio da lastatempaj recenzoj traktis la reguladon detale. 1, 2 kaj klinikaj studoj rilataj al seksa misfunkcio kaj monoaminoj 10. Ampleksa revizio kiu kovras iujn de la plej freŝaj drogoj en disvolviĝo de ED ankaŭ povas esti rekomendita 11. Por la kuracado de Parkinson-malsano, pluraj drogoj kun dopaminergia efiko estis disvolvitaj, kaj unu el ĉi tiuj drogoj, la ĝenerala agonisto de dopamina ricevilo, apomorfino, induktis erekton. 12-15. Tial la fokuso de la nuna MiniReview estas konsideri la eblecon moduli la dopaminergajn vojojn por plibonigi erektilan funkcion.

Dopaminergic Pathways Implikita en Erektila Funkcio

Centraj vojoj

La centraj vojoj implikitaj en la kontrolo de erektila funkcio inkluzivas plurajn cerbajn areojn kiel ekzemple la mez-antaŭ-optika areo (MPOA), la paraventricula kerno (PVN) de hipotalamo, la ventra tegmenta areo, la hipokampo, la amigdala, la lita kerno de la stria terminalis, la kerno accumbens, la medulla oblongata kaj la spino 2, kie la PVN de hipotalamo kaj la ventra tegmenta areo estas aparte gravaj 2, 15. Serio de neurotransmisiloj okupiĝas pri la centra regulado de erektado kaj ili faciligas erektilan funkcion (dopamino, nitrica rusto, glutamato, acetilkolina, oksitocino, hexarelina peptido, ACTH, MSH kaj pro-VGF), malhelpas erektilan funkcion (ekz. Noradrenalino, encefalinoj, GABA kaj endocannabinoidoj) aŭ en kazo de serotonino ambaŭ faciligas kaj malhelpas erektilan funkcion 2. Dopamina estas la ĉefa neurotransmisilo en la SNC kaj faciligas seksan instigon, kopulacion kaj genitalajn refleksojn 1, 16. Dopamina, laŭdire grava por erectila funkcio, estas lokalizita en la MPOA kaj PVN de la hipotalamo kaj la kerno accumbens. Ĉi tiuj tri areoj ricevas dopaminergian inervaĵon de la incertohypothalamic-sistemo 17. En la PVN, dopamino kondukas al la aktivigo de oksitocinergiaj neŭronoj probable pliigante intracelan kalcion, sekvatan de la aktivigo de neŭrona nitra rusto-sintezo (nNOS). Nitrica rusto tra cikla sendependa vojo de GMP probable verŝajne nitrosilado kondukas al la aktivigo de oksitokinergiaj neŭronoj. 1). Nitrika rusto estas formita de nNOS kaj kastrado kaj ankaŭ ekzogena testosterona respektive malsupren kaj supren-reguligas la esprimon de nNOS en la PVN 2.

bildo

figuro 1

Malfermu en figuriloPowerPoint
Dopaminergiaj vojoj implikitaj en penila erekto (desegnita en nigra). Imagado, memora memoro, olfaktaj, vidaj kaj taktaj stimuloj estas prilaboritaj en kortekso kaj kondukas al pliigo de dopamina nivelo en la paraventricula kerno de hipotalamo sekvita per la aktivigo de dopamina D2, D3, D4 riceviloj kaj pliiĝo en neuronal nitra rusto-sintasa (nNOS) aktiveco en oksitokinergiaj neŭronoj, kiuj projektas al ekstraj hipotalamaj areoj inkluzive de la lumbosakra parto de la spina ŝnuro, kie neŭronoj estas aktivigitaj kaj tra parasimpataj nervoj kondukas al la aktivigo de nNOS en erektila histo. La aktivigo de dopamaj riceviloj en la lumbosakra parto de la spina ŝnuro kaj en la erektila histo estas ankaŭ implikita en la erekto.

Plue, dopaminergiaj neŭronoj estis identigitaj, kiuj vojaĝas de la kaŭda hipotalamo al innervado de la aŭtonomaj kaj somataj kernoj en la lumbosakra spina ŝnuro. 18, 19. Tiel oni povas atendi ke dopamino partoprenu la reguladon de ambaŭ aŭtonomaj kaj somataj eroj de la penilaj refleksoj.

La neŭtokinergiaj neŭronoj PVN projektas al la neŭrohipófisis kaj aliaj cerbaj areoj, sed ankaŭ al la medulla oblongata kaj la spino, kie ĝi kondukas al la aktivigo de la pro-erektilaj lumbo-sakraj neŭronimaj neŭrolimoj genitalaj.

Spinalaj vojoj

Ŝajne, spinal dopaminergic vojo ankaŭ gravas por erektila funkcio. Fibroj imunoreaktivaj al dopamino ĉeestas en la torakolumba simpatia ĉeno kaj ankaŭ en la lumbosakra parasimpatia kerno 20, 21. Plie, forta dopamino D2 riceva esprimo estis trovita en la lumbosakraj parazimpatiaj neŭronoj 22. Plia subteno por dopaminergia vojo ĉe spina nivelo venas de la observaĵoj, ke ĉe ratoj kun spinalaj lezoj ĉe la toraka T8-segmento, la dopaminérgica agonista apomorfino infuzita sisteme kapablas indiki erektadon ĉe ratoj per mekanismo antagonigita de dopamina D2 antagonisto de riceviloj (haloperidolo, sulpirido) kaj faciligita per dopamina D1 antagonisto de riceviloj (SCH23390) 23. Ĉi tiuj observoj ankaŭ estis subtenataj de la observaĵoj, ke intratekala administrado de apomorfina induktas spontaneajn erektilajn respondojn 24.

Periferaj vojoj

Penila erektado komenciĝas per malhelpo de la simpatiaj nervoj kaj aktivigo de parasimpatiaj pelvaj nervoj kondukantaj al peneca arteria dilatado kaj malstreĉiĝo de la erektilaj glataj muskoloj de la korpuso cavernosa. Tio permesas sangan plenigon de la kavernaj sinusoidoj kaj limigon de la venena elfluo, kun kaptado de premita sango en la corpus cavernosa. Ellasado de nitra rusto el la parasimpatiaj nervoj ludas gravan rolon por la malstreĉiĝo, kaj la pliigo de sanga fluo al peniso dum la erekto ankaŭ stimulas la endotelian ĉelan tavolon liberigi nitran oksidon kaj aliajn endoteliajn dependajn vasodilatilojn kontribuantajn al konservado de erekto. 25-27.

Kontraste al la rolo de dopamino en la SNC, la rolo de dopamino en la ekstercentra erektilo estas malpli klara. Infuzaĵo de dopamino indikas erekton en katoj 28, kaj antagonisto de dopamina D1 la riceviloj, SCH23390, markas detale la pliiĝon de intracavernosa premo induktita stimulante la kavernan nervon en ratoj. 29. Dopamina D1 kaj D2 riceviloj estas esprimitaj en erektila histo de ratoj kaj viro 30, 31, kaj flikilo de izolitaj glataj muskolaj ĉeloj de corpus cavernosum sugestis, ke dopamino kaj dopaminergaj agonistoj indu malstreĉiĝon per malfermado de potencaj kanalaj aktivoj de kalcio kun konduktiveco. 32. Estas evidenteco por la esprimo de la dopamina transportilo en la endoteliaj ĉeloj de sistemaj arterioj 33, 34, sed ĉi tio ankoraŭ ne ekzamenis en endoteliaj ĉeloj de erektila histo. Malgraŭ ke dopamino povas formiĝi en simpatiaj nervaj finaĵoj, la fonto de dopamino en erektila histo restas por esti klarigita, kaj ankaŭ ĉu la dopamino implikita en erekto devenas de la endotelio aŭ aliaj strukturoj en la erektila histo.

En resumo, dopaminergiaj vojoj en SNC kaj en la lumbosakra parto de la spina ŝnuro okupiĝas pri la erektila funkcio, kaj en la erektila histo estas probable ankaŭ dopaminergia vojo. Ĉi tio sugestas, ke modulado de la dopaminergiaj vojoj povas celi ĉiujn tri nivelojn aŭ hidrofilajn drogojn celantajn nur la periferiaj dopaminergiaj vojoj eblas provi.

Farmakologia modulado de la dopaminergiaj vojoj por plibonigi erektilan funkcion

Agonistoj de dopamina ricevilo

La unua drogo kun dopaminergia efiko trovita indukti erekton estis la ĝenerala dopaminergika ricevilo agonisto, apomorfino 12Kaj la plej multaj el la evidentecoj rilataj al pro-erektilaj efikoj estis akiritaj de agentoj de dopaminergiaj riceviloj. Estas kvin ĉefaj subtipoj de dopaminaj riceviloj D1–D5 grupigitaj kiel D1Similan (D1, D5), kaj D2Similan (D2, D3 kaj D4) riceviloj. Ligaj afinaĵoj estas priskribitaj por la agonistoj de dopamina ricevilo en la tablo 1, kvankam tio ne nepre respondas al la funkciaj efikoj de la drogoj sur la respektivaj riceviloj. Iuj el la drogoj estas nur partaj agonistoj ĉe la riceviloj, signifante ke altaj koncentriĝoj povas antagonigi la endogenan ligandan dopaminon. Plie, oni priskribis homo- kaj heterodimerojn de dopaminaj riceviloj, kaj tio ankaŭ povas ŝanĝi ambaŭ afinecon kaj efikon de la respektivaj agonistoj. 35.

Tablo 1. Afineco (−logo) Ki) de dopaminaj receptoroj agonistoj por dopamina D1-5 receptoroj
D1 GαS ĉAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go CAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go CAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go CAMP ↓, K+↑D5 GαS cAMP ↑
dopamino4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorfina5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Bromocriptina6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolido5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ropinirole-8.17.7--
Rotigotino5.610.28.47.36.0
Lisurido7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Kvinpirolo-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • La tablo estis konstruita surbaze de la informoj pri ligado al homaj dopaminaj riceviloj haveblaj en la datumbazo: www.guidetopharmacology.org posedata de la Internacia Unio de Farmakologio (IUPHAR) kaj Brita Farmakologia Societo, kie la referencoj havigantaj la originalajn mezuradojn ankaŭ alireblas. Kiam gamo estas donita, ĝi reflektas ligadon al subpopulacioj de la subtipo de riceviloj. Koncerne ABT 724, la Ki valoroj estas el la originala verko 57. Iuj el la agonistoj karakterizis esti partaj agonistoj (PA) sur la riceviloj. La proteinoj G kaj signalaj transdukciaj vojoj kovras nur la klasikajn vojojn. Por detala priskribo bonvolu vidi tekston 35.

Dopamaj riceviloj konsideras signali tra ĉelaj vojoj depende de proteino G, kie D1Similaj riceviloj (D1 kaj D5) paro al GαS proteino kaj sur aktivigo stimulas adenilatan ciklase kaj pliigas ciklan AMP, dum D2Similaj riceviloj (D2, D3 kaj D4) paro al Gαi/ Gα0 proteinoj kaj inhibicias adenilatan ciklase kondukantan al reduktitaj ciklaj AMP-niveloj 35, 36. Tamen lastatempe dopamina D1Similaj riceviloj ankaŭ troviĝis kuniĝi kun pliigoj en intracelula kalcio probable per Gαq sekvita per la aktivigo de fosfolipasa C kaj liberigo de intracelula kalcio per inositol-trifosfato (IP3) 35, kaj tio eble klarigos la dopaminon D1 kresko-induktita de ricevilo en formado de rusto kaj rusto nitrico (fig. 1). Ankaŭ la D2Similaj receptoroj kaj / aŭ heterodimeroj de la dopamaj receptoroj estas priskribitaj por kunigi al aliaj signaloj de transdukciaj vojoj ambaŭ tra Gβγ kaj arrestin 35. Tial pro fleksa agonismo de iuj agonistoj, la funkciaj efikoj de agonistoj kun ŝajne sama liganta afineco povas multe ŝanĝiĝi.

Apomorfina

Ekzistas vasta literaturo pri apomorfino kaj seksa funkcio 1, 37. Mallonge, apomorfina estas ĝenerala dopamina receptoro agonisto kun raportita liganta receptoro-afineco (Ki) por dopaminaj riceviloj jene: D1Simila al [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] kaj D2Simila al [D2 (32 nM), D3 (26 nM), kaj D4 (2.6 nM)] 38 (tablo 1). En la supraopta kerno (SON), MPOA, kaj PVN de la hipotalamo, oksitocinergaj neŭronoj esprimas D2, D3 kaj D4 riceviloj, kaj apomorfina estis sugestita indukti erekton per la aktivigo de D2Similaj riceviloj en la PVN 39. Aktivigo de spinal dopamina D2 riceviloj povas ankaŭ ludi rolon en la pro-erektila efiko de apomorfino kiel menciita supre 23. Matsumoto et al. 40 ĝi trovis ke en izolita rato erotika histo apomorfina induktita malstreĉiĝo ŝajnas impliki dopaminon D1 kaj D2 riceviloj, sed la aŭtoroj konkludis, ke "ĉe koncernaj sistemaj dozoj de apomorfino, verŝajne ekstercentraj efikoj de la komponaĵo povas kontribui al ĝiaj produktaj efikoj ĉe ratoj". Tial la liganta profilo kaj la studoj de erektila funkcio subtenas ĉefe implikiĝon de centra D2Similaj riceviloj en la produkto-efekto de apomorfina.

Apomorfino estis disvolvita por la kuracado de Parkinson-malsano, sed grava malavantaĝo estas la indukto de naŭzo kaj vomado. Tamen per sublingva administrado de apomorfino troviĝis tolerebla terapia fenestro, kiu permesis indukton de erektiĝo kaj malpliigon de la efiko de kromefikoj (oscedado, naŭzo, vomado, kapturno, neklara vidado, diaforezo, paleco, milda hipotensio kaj bradicardio) observita de intranasa administrado de apomorfino 41. En fazo III-studo pri la efiko de apomorfino sur ED kun modera-ĝis-severa misfunkcio en 74% de la viroj, apomorfino-induktitaj erektoj okazis 10-25 min. post administrado. Cetere, apomorfino en ĉi tiu studo kondukis al erektiĝo taŭga por sekskuniĝi en 54.4% kontraŭ 33.8% en la placebo-grupo 42. Tamen, en post-surmerkatiga observa kohorta studo ĉe 11,185-viroj prezentantaj ED kun ĝenerala praktiko, la ĉefa kialo por ĉesigi kuracadon kun apomorfina estis ke la drogo estis neefika en 64.7% de la pacientoj. 43.

Kiel menciite, apomorfino havas serion de eblaj adversaj efikoj. La plej ofta kromefiko al sublingva formuliĝo de apomorfino en la post-merkatiga studo estis kapdoloro 43, kaj simila al hipotensio kaj aĉado, ĉi tiu efiko probable antaŭvideblas per la efiko sur dopaminaj riceviloj. Tamen, apomorfina ankaŭ estis montrita en malaltaj koncentriĝoj por aktivigi transirajn receptor-potencialajn ankirin 1 (TRPA1) kanalojn implikitajn en doloro-sento, inflamo kaj naŭzo 44, sugestante, ke ekster-cela ligado kontribuas al la kromefikoj de apomorfino.

Selektema dopamino D1 receptoroj agonistoj kaj erektila funkcio

En la unuaj studoj pri la efiko de apomorfina mikroinjektita en PVN, la pro-erektila efiko estis blokita ambaŭ de la dopamina D1 antagonisto de riceviloj, SCH 23390, kaj dopamina D2 antagonistoj de riceviloj, haloperidolo kaj (-) - sulpirido 12. Fenoldopam estas benzazepina derivaĵo kaj unuaranga parta agonisto ĉefe ĉe dopamina D1 riceviloj (tablo) 1) kaj havas neniun signifan afinecon por dopamina D2 riceviloj, sed ligas kun modera afineco al α2‐Adrenoceptoroj. Ĝi estas registrita kiel kontraŭhipertensiva drogo ĉefe por traktado de hipertensa krizo kaj / aŭ ekstercentra vaskula malsano. Sistema infuzaĵo de fenoldopam-dozo dependis de la kreskoj de intracavernosala premo (mezuro de erektila funkcio) instigita per submaxima elektra stimulado de la distala parto de la kavernaj nervoj en anestezigitaj ratoj. 45. Kvankam in vitro studoj montris implikiĝon de nitra rusto en malstreĉiĝoj de corpus cavernosum induktitaj de fenoldopam kaj alia dopamina D1 Selektema agonisto de la ricevilo, A-68930 31, 45, in vivo la pro-erektila efiko de fenoldopam persistis en la ĉeesto de inhibilo de NOS sugestanta, ke ekzistas rekta pro-erektila efiko de fenoldopam. Tamen, ĉi tiuj trovoj devas esti konfirmitaj de aliaj studoj, kaj ankaŭ estus interese klarigi, ĉu loka administrado aŭ sistema administrado de fenoldopam en sendifektaj konsciaj bestoj kaj / aŭ homo kondukas al erekto.

Selektema dopamino D2 kaj D3 receptoroj agonistoj kaj erektila funkcio

Simila al apomorfina, dopamina D2/D3 agonistoj, bromokriptino kaj quinelorano, induktas spontaneajn erektojn kaj pliigas la nombron de erektilaj eventoj ĉe ratoj. 46-48, probable per la aktivigo de oksitocinergiaj neŭronoj en la PVN de ratoj 47. Dopamina D2 kaj D3 riceviloj havas 50% homologion en strukturo, kaj pruvis malfacile akiri komponaĵojn selektemajn por dopamina D3, kontraste al D2, riceviloj 49. Dopamina D2 riceviloj estis la celo por la traktado de movadaj malordoj rilataj al Parkinson-malsano kun dopamino D2 agonistoj, dum modulado de dopamina D3 riceviloj interesas por la kuracado de Parkinson-malsano, drogmanio kaj skizofrenio 49, 50. Pluraj el la dopaminaj agonistoj, ekzemple bromokriptino, cabergolino, pergolido, ropinirolo kaj rotigotino, uzataj por la kuracado de ĉi tiu malsano havas dopaminon D2 agonistaj efikoj de ricevilo (tablo 1), kaj ili ankaŭ povas esti asociitaj kun pliigita libido (hipersexualidad). Longdaŭra erektiĝo (> 4 horoj) difinita kiel priapismo ĉe homo estis priskribita kaze de raportoj pri kabergolino kaj rotigotino 51, 52 kaj devias pro erektila funkcio. Aldone al efiko sur dopamina D2 riceviloj, cabergoline kaj rotigotino ambaŭ ligas kaj antagonigas α1−adrenoceptors, kaj antagonismo de α1‐Adrenoceptors estas ofta kaŭzo de priapismo 53.

La nombro de studoj ekzamenantaj la efikon de dopamina D2 kaj D3 agonistoj por la kuracado de seksa misfunkcio estas limigitaj. En unu malferma testo, kie 13 pacientoj raportis seksan misfunkcion post kiam ili komencis kun antidepresia kuracado, seksa funkcio, mezurita per uzo de la skaloj de Arizona Seksa Sperto kaj Klinika Tutmonda Impreso de Plibonigo, montris signifan efikon sur ambaŭ skaloj 3 semajnojn post komenco de kuracado. kun ropinirolo 54. La dozoj de ropinirolo (3-4 mg / tago) en ĉi-lasta studo estis rimarkeble pli malaltaj ol la dozoj (20-25 mg / tago) priskribitaj por kaŭzi hiperseksecon kaj seksajn instigojn en pacientoj kun Parkinson-malsano. 10, 54. Sekve, la potencialo trakti ED de miksita origino fare de selektemaj agonistoj por dopamina D2 aŭ D3 riceviloj restas esplori, kvankam oni devas konsideri la efikojn al potenciale severaj kromefikoj kiel konduto kaj sangopremo. Krome, estus grave konduki hazardajn, duoble blindajn studojn uzante malaltajn dozon de ĉi tiuj agonistoj por trakti seksan misfunkcion induktitan de antidepresivaj.

Selektema dopamino D4 receptoroj agonistoj kaj erektila funkcio

Selektema dopamino D4 Agonisto de la ricevilo, PD168077, estis trovita indukti erekton ĉe ratoj kiam mikroinjektitaj en la PVN 47, 55, 56. Tamen, per makulado de Fos en oksitocinergiaj neŭronoj en la PVN, PD168077, male al kinelorano, ne estis aktivigita ĉi tiuj neŭronoj. Plie, la efiko de PD168077 dependis de kunteksto; ekzemple, la efiko estis observita en ĉeesto de akceptemaj inaj ratoj kaj povas impliki dopaminon D4 ricevilo-aktivigo de la magnokelula oksitocina sistemo 47.

Apomorphine havas altan afinecon por dopamina D4 riceviloj, sed ĝi ankaŭ ligas al dopamina D2 riceviloj kun alta afineco (tablo) 1). Eviti la doza-limigajn kromefikojn mediaciajn de D2 riceviloj, ekzemple naŭzo kaj emesis, dopamina D4 receptoroj agonistoj, ABT 724 kaj ABT 670, estis evoluigitaj por la traktado de ED. Ĉe libere movantaj ratoj, pliigoj en intracavernosal-premo estis mezuritaj kaj montris, ke ABT 724 administrita subkutane-dozo dependis pliigis la efikon kaj grandon de spontaneaj erektoj, kaj ĉi tiuj respondoj estis pli grandaj kaj pli longaj en ĉeesto de PDE5i, sildenafil 57. Injekto en ferretoj, kiel antaŭklinika modelo por naŭzo kaj emesis, malkaŝis tion kontraste al selektema dopamina D2 agonista ricevilo, PNU-95666E, ABT 724 en sufiĉe altaj dozoj ne havis ĉi tiujn efikojn 57. Alia dopamina D4 ricevilo agonisto, ABT 670, kun pli bona buŝa biodisponeco disvolviĝis, sed ĝi havas signife malpli da afineco al dopamino D4 riceviloj kompare kun ABT 724 (tablo 1, 58). Administritaj subkutanee, efikoj de ABT 670-induktitaj penilaj erektoj estis malpli ol observitaj kun la sama dozo de apomorfino 58. Ĉi tiuj datumoj konsentas kun la observaĵoj, ke la ABT 724 kaj ABT 670 estas malpli potencaj kaj havas malpli da efikeco kompare kun apomorfina, probable ankaŭ klarigita per la observaĵoj, ke ili estas partaj agonistoj ĉe dopamina D4 receptoroj 57, 58. La disvolviĝo de ĉi tiuj dopaminoj D4 agonistoj, ABT 724 kaj ABT 670, atingis, respektive, fazajn I kaj Fazo II provojn. Tial, malgraŭ ŝajne malpli adversaj efikoj kun ABT 724 kaj ABT 670 kompare kun apomorfino, potenco kaj efikeco estis pli malaltaj. Ĉi tie, ankaŭ la konstato, ke la efiko sur erectila funkcio de dopamina D4 riceviloj dependas de kunteksto povas ludi rolon por la rezulto.

Selektema dopamino D5 receptoroj agonistoj kaj erektila funkcio

Informo pri efiko de dopamina D5 receptoroj agonistoj pri seksa funkcio estas limigitaj. Pluraj studoj estis faritaj por identigi la areojn de esprimo de dopamina D5 riceviloj. La dopamina D5 ricevilo estas esprimita en la hipotalamo kaj la parafaskula kerno de la talamo en la cerbo de la rato kaj de la homo. La malsamaj esprimo areoj por dopamino D5 receptoroj kontraŭ aliaj dopaminaj riceviloj sugestas, ke dopamina D5 riceviloj ludas rolon kiel reguligisto kaj integranto de dopaminergia funkcio 59. La dopamina D5 La riceviloj ankaŭ esprimas en aliaj cerbaj areoj, ekzemple substantia nigra ‐ pars compacta, striatum, cerba kortekso, kerno akcentaj kaj olfakta tubero. 60. Lastatempa raporto montris tiun frapadon de la dopamina D5 La riceviloj malpliigas la seksan receptivecon en virinaj musoj kaj en viroj influas la rekompencajn efikojn de antaŭ-ejakulata penila enmiksiĝo 61. Redukto en seksa intereso, ED kaj ejakulatoraj problemoj ĉeestas en pacientoj kun antipsikotaj 62. Sekve, dopamina D5 ricevilo agonisto povus esti suplemento por plibonigi seksan dispozicion kaj probable libido en ĉi tiuj pacientoj.

En resumo, agonisma stimulado de dopaminaj riceviloj estas vojo antaŭen por akiri pro-efektajn efikojn, kaj ambaŭ centraj kaj ekstercentraj dopaminaj riceviloj estas eblaj celoj por la traktado de ED. Ŝajnas, ke la erektilaj efikoj dependas de la aktivigo de dopamina D2, D3, D4 riceviloj en CNS kaj en la periferio dependas ĉefe de dopamina D1 receptoro-aktivigo en corpus cavernosum (fig. 1). Kvankam apomorfino aperis kiel promesplena drogo por kuracado de ED, ĝi reprezentas la unuan generacion. La postulo por la sekva generacio estos, ke la drogkandidatoj havas almenaŭ la saman efikecon ĉe, ekzemple, D3/D4 riceviloj kaj samtempe evitas la kromefikojn de apomorfino.

Antagonistoj de dopamina ricevilo kaj erektila funkcio

Antipsikotikoj kaj erektila funkcio

Plej multaj antipsikotaj drogoj kuniĝas kaj antagonigas la efikon de dopamino ĉe dopamina D2 riceviloj, ekzemple haloperidolo. Sekve, pli malnovaj psikototikaj drogoj ofte asocias kun malpliigita erektado kaj anorgasmio en 30-60% de la pacientoj, dum pli novaj kontraŭ-psikotikaj ŝajnas havi malpli altan efikon de seksa misfunkcio. 5, 62. Inter la pli novaj kontraŭpsikotikoj, risperidono ŝajnas havi la plej altan indicon de seksa misfunkcio, dum estas nesufiĉaj datumoj pri aripiprazolo kaj ziprasidono. Piloto-studo ŝanĝanta traktadon de la atipsaj antipsikotikoj, risperidono, amisulprido kaj olanzapino al aripiprazolo ŝajne plibonigis seksan agadon en malgranda pacienca populacio. 63, sed ĉi tio devas esti konfirmita de studoj kun pli granda nombro da pacientoj.

Estas malfacile apartigi malsanon de la drog-efiko kaj akiri fidindajn informojn de pacientoj kun psikoza malsano. Tiel, la seksa misfunkcio asociita kun la antipsikotika traktado ne nur efikas sur la erektila funkcio, sed ankaŭ reduktas libido, kaŭzas retrogradan ejakuladon kaj malpliigas seksan ekscitiĝon kaj totalan seksan kontenton. Lastatempa revizio Cochrane ekzamenis la eblecojn de interveno kontraŭ seksa misfunkcio en pacientoj traktantaj antipsikotikojn kaj sugestis, ke ŝanĝi al olanzapine eble plibonigos seksan funkciadon kaj en viroj kaj virinoj. 64. Tamen, ĉi tiuj rezultoj baziĝis sur malgranda malferma etikedo, kaj alia ebleco estas trakti la pacientojn kun skizofrenio kaj ED kun sildenafil, sed denove la evidenteco estas malabunda. 64.

Buspirone

Buspirone estas ansiolitika drogo kun malpli korinklino de seksa funkcio kompare kun SSRI-oj kaj eĉ povas inversigi la seksan misfunkcion asociitan kun SSRI-kuracado. 65, 66. Buspirone estas parta agonisto pri 5 − hydroxytryptamine tipo 1A (5 ‐ HT1A riceviloj), sed ambaŭ buspirono kaj la ĉefaj 5-kaj 6-hidroksilmetabolitoj ligas al dopamina D3 kaj D4 riceviloj kun afinecoj kompareblaj al la ligado al 5-HT1A riceviloj, kaj ili funkcias kiel antagonistoj ĉe ambaŭ dopamina D3 kaj D4 receptoroj 67. Aktivigo de 5 ‐ HT1A riceviloj de agonistoj, ekzemple 8-OH-DPAT, malhelpas penilan erekton ĉe ratoj, dum antagonistoj de ĉi tiu ricevilo plibonigas la akran pro-erektilan efikon de apomorfina administrita subkutanee kaj fluoksetino. 68. Sekve la malpli da korinklino de erectila funkcio observita kun buspirono kontraŭ SSRI probable povas esti atribuita al buspirono aganta kiel antagonisto sur la 5-HT1A riceviloj, sed pliaj studoj estos postulataj por plene kompreni la mekanismon sub la efiko de buspirono kontraŭ SSRI pri erektila funkcio.

Drogoj pliigante la sinaptikan dopaminan enhavon

La sinapsa dopamina enhavo povas esti pliigita aŭ per pliigita liberigo de dopamino, per inhibo de la dopamina reakirita transportilo (DAT), aŭ per blokado de dopamina rompo per inhibo de katekolo.OInhibidores de tipo B-metiltransferasa (COMT) aŭ monoamino-oksasa (MAO).

Liberigo de dopamino

Amantadino

La antivirala drogo amantadino stimulas la liberigon de dopamino el la nervaj fina stacioj kaj malhelpas la rekuperon de dopamino en la presinaptaj neŭronoj. Krome ĝi estas malforta antagonisto ĉe N‐Methyl‐d‐Partaj (NMDA) riceviloj. Malgraŭ longa duoniĝotempo de 10-15 horoj ĉe homo, la efikoj supozeble estas mallongdaŭraj, ĉar disvolviĝas toleremo al la drogo. En pluraj kazoj, kie viroj kaj virinoj traktis kontraŭdepresivojn, ekzemple fluoksetinon kaj paroksetinon, oni raportis, ke aldono de kuracado kun amantadino renversis la seksan misfunkcion (anorgasmo, ED) 10, 69. Tamen, randomigitaj provoj estos bezonataj por taksi ĉu amantadino fakte estas utila por reverto de seksa misfunkcio en pacientoj traktataj kun antidepresivoj.

Amfetamino kaj metamfetamino

Parola metamfetamino estas uzata por kuracado de hiperaktiveca malordo kaj ankaŭ kiel distra drogo. Oni raportis ke amfetamino ekscitas seksan konduton 70. Amfetamino estas asociita kun pliigita liberigo de dopamino, sed ankaŭ pliigita liberigo de noradrenalino de simpatiaj nervoj, kio kondukos al konstrikto de penilaj arterioj kaj de corpus cavernosum. 71. Tial, metamfetamina misuzo kaj / aŭ kronika uzo ofte kondukas al ED, efiko kiu ankaŭ povas esti reproduktita ĉe ratoj. 72. PDE5i, ekzemple tadalafil, plibonigas erektilan funkcion ĉe ratoj kronike traktataj kun metamfetamino 72, kaj ĉi tio eble klarigos la distran uzon kombinante metamfetamino / amfetamino kun la konsumado de PDE5i 73, 74.

Clavulanic-acido

Clavulanic acido estas beta-lactamase-inhibilo kaj estas ofte uzata kombina kun penicilino por malebligi la rompadon de la penicilino, ekzemple amoxicilino, per bakteria beta-lactamase. Clavulana acido estas buŝe aktiva kaj stabila kaj proksimume 25% atingas la cerebrospinalan fluon en homo. Testi ne-homajn primatojn kun clavulanic-acido estis trovita pliigi seksan ekscitiĝon 75, kaj tial la drogo estis testita ĉe viraj ratoj eksponitaj al inaj ratoj alportitaj al seksa konduta oestro per injekto de 50 μg de estradiola benzoato, kaj la nombro de eniraj kaj ejakuladoj estis mezurita. 76. Elimina duoniĝotempo de klavulana acido estas ĉirkaŭ 1 horo 77, sed nur malgranda akra por-seksa agado estis observita ĉe la plej alta dozo administrita. Tamen, post 7 tagoj da kuracado, klavulana acido pliigis kaj la nombron de ejakuladoj kaj intromisioj, dum la SSRI, paroksetino, reduktis seksan agadon. 76. Ŝajne, clavulana acido ne ligiĝis al serio de klasikaj neurotransmisiloj 75, sed en kulturaj neuronaj ĉelaj linioj (ĉeloj PC12 kaj SH ‐ SY5Y) stimulo kun relative alta klavulana acida koncentriĝo (100 μM) pliigis la liberigon de dopamino, probable per ligado al du gravaj proteinoj por neŭrosekrecio kaj veziketa transporto 78. La atendataj cerbo-spinalaj koncentriĝoj de klavulana acido kun aksiolizaj kaj erektilaj efikoj estas en la gamo de 1-10 pM 75. Ke ĉi tiu mekanismo povus ludi rolon estis subtenata plu per la observoj, ke dopamina D2 Antagonisto de la ricevilo antagonigas la efektivan efekton de clavulana acido ĉe ratoj 79. En ĉi-lasta studo, la efiko de klavulana acido administrita per intraperitonea injekto estis komparita kun apomorfino, kaj dum apomorfino induktis koncentriĝ-dependajn pliiĝojn en la nombro da spontaneaj erektiĝoj, la koncentriĝo-respondo-kurbo por klavulana acido estis sonorila kun maksimuma efiko ĉe 1 mg / kg kaj poste malpliiĝas kun pli altaj dozoj 80. La aŭtoroj sugestis, ke krom pliigi dopamin-liberigon, clavulanic-acido povus ankaŭ pliigi liberigon de serotonino agante ĉe 5-HT2C riceviloj, kiel mianserino ankaŭ antagonigis la produktan efekton de clavulana acido. Fazo II studo estis planita por ekzamenado de la efikeco de clavulanic en pacientoj, sed ĝi estis malakceptita 11. Serio de problemoj restas solvindaj por clavulana acido, inkluzive de la celo (j) implikita en la pro-erektila efiko kaj klarigo por la sonoril-doza-responda kurbo de clavulana acido sur erektila funkcio.

Malhelpo de la transporto de dopamina reakiro

kokaino

Oni kutime pensas ke toksemaj drogoj inkluzive de kokaino plibonigas dopaminon ene de la mesotelencefalaj rekompenco / plifortikigo de la antaŭbrako, ĉefe en la kerno 81, sed aliaj vojoj observitaj per magneta resona bildo, inkluzive de subkalosa kortega kaŭdato, putameno, basa antaŭbrabo, talamo, insulo, hipokampo, parahippokampa giro, cingulado, tempora kortiko, parietala kortekso, ekstertriaj kortikoj kaj pons ankaŭ ludas gravan rolon en kokaina misuzo 82. Plie, la farmacokinetiko kaj rapida penetrado al SNC ludas gravan rolon por misuzo de kokaino 83. Kokaino inhibas la antaŭ-sinaptajn transportilojn por noradrenalino (NET), dopamino (DAT) kaj serotonino (SERT), kiuj pliigas la sinaptajn koncentriĝojn de noradrenalino, dopamino kaj serotonino. Kokaino povas pliigi seksan ekscitiĝon kaj konduki al penika erektado 84, sed kronika uzo de kokaino estas asociita kun ED en viro 85. D1/D5 antagonistoj kiel SCH39166 (ekopipamo) povas mildigi la eŭforajn efikojn de kokaino 86. Ŝajne administrita kokaino ŝajne inhibicias penilan erekton ĉe ratoj per noradrenergiaj neurotransmisoj, aktivigante α-adrenoceptorojn en hipokampo 87. Ĉe ekstercentra nivelo, endotelia malfunkcio induktita de kokaino kun pliigita formado de endotelina ‐ 1 kaj reduktita nitra rusto kaj vasokonstrikto estis trovita kontribui al kokaino induktita de ED 85. Ĉi tiuj trovoj montras bonan rilaton inter normala erectila funkcio de cerbo-aktivigitaj areoj kaj kokainaj cerbo-aktivigitaj areoj, kio sugestas, ke drogoj por plibonigo de erectila funkcio kun efiko sur la monoaminaj transportiloj havu elekteblecon por la dopamina transportilo. Plie, drogo sen rapida ekapero de la inhibicio de dopamina reapero devas celi eviti misuzon kiel observite por kokaino.

Bupropiono

Antidepresivoj agas kun diversaj gradoj kontraŭ la monoaminaj transportiloj. La selektiveco estas alta por la inhibicio de SERT per la SSRI, ekzemple fluoksetino, kaj ĉi tiuj drogoj ofte asocias kun seksa misfunkcio. Deprimado per si mem malfaciligas apartigi efikon de malsano de aldona efiko de drogoj. Modo-malordoj povas konduki al manko de intereso kaj emocia retiro de la seksa partnero. Antidepresivoj povas havi multajn efikojn sur seksa funkcio inkluzive reduktitan seksan deziron, erektajn malfacilaĵojn kaj orgasmajn problemojn. SSRI kaj venlafaxine povas influi negative ĉiujn paŝojn de la vira seksa responda ciklo (deziro / ekscitiĝo - ekscito-orgasmo). Kiel resumita surbaze de dek kvin hazardaj studoj, bupropion, nefazodono kaj mirtazapino havas pli malaltajn tarifojn de seksa misfunkcio ol SSRI-oj 9, 88, kaj bupropion povas esti uzata por malpezigi seksajn simptomojn kaŭzitajn de alia kontraŭrepresiva medikamento 89, 90. Ĝis nun Bupropion estas la sola kontraŭpremilo kun iom da elektemo por DAT super NET kaj SERT Ki valoroj (nM) de, respektive, 526, 52,600 kaj 9100 por la tri transportiloj. Infuzo de bupropio en la MPOA en ratoj pliigis dopaminon mezuritan per mikrodiálisis kaj elvokis peneajn erektojn en ratoj 91, sed sufiĉe alta koncentriĝo (10 mM) de bupropiono devis esti aplikita por observi la efikon 91 sugestante aŭ, ke la MPOA ne estas la ĉefa loko, kie bupropiono agas, aŭ ke la drogo dum akra infuzaĵo aktivigas aliajn kontraŭ-erektajn vojojn. Efektive, akra sistema administrado de bupropiono reduktis penajn erektojn ĉe ratoj, dum bupropiona kuracado dum 14 tagoj (kronika traktado) ne estis asociita kun ŝanĝoj en penaj erektoj en ratoj, kio kontrastis al traktado kun fluoksetino aŭ desipramino, inhibilo de ĉefe NET 92. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke ne nur suprenreguligo de dopamino en la sinaptika fendeto probable sufiĉas por klarigi produktan efekton. Ŝanĝoj en dopamina enhavo estas asociitaj kun ŝanĝita esprimo de dopamina ricevilo 35, 93 kaj eble klarigas diferencojn en la akraj kaj kronikaj efikoj sur erectila funkcio de centre agantaj inhibiciiloj de monoaminaj transportiloj.

Rompo de dopamino

Selegilino

Selegilino estas selektema neinversigebla inhibilo de MAO B kaj uzata sola aŭ kombine kun levodopa en la kuracado de Parkinson-malsano. La inhibicio de MAO B prokrastos la degeneron kaj plilongigos la agon de dopamino. Selegilino spertas metabolon al amfetamino kaj metamfetamino, kiuj ankaŭ povas kontribui al la farmakologiaj efikoj al erekta funkcio kiel priskribite supre por amfetamino kaj metamfetamino. Selegilino plibonigas la efikon de dopamino en la PVN ĉe ratoj 94. Tial, selegilino aŭ veturilo estis petita dum 3 semajnoj por la traktado de seksa misfunkcio en pacientoj en kontraŭpsikoza traktado en placebo-kontrolita interkruciĝa studo. Krom redukto de prolaktino induktita de selegilino, ne estis diferenco en seksa funkcio kompare kun la periodo de kuracado kun placebo. 95.

KatecholoOInhibitorioj de imetiltransferase

La COMT-inhibitoroj entacapone kaj tolcapone estas uzataj kiel aldonaĵo al levodopa por fino-de-doza difekto en Parkinson-malsano kaj ili pliigas levodopa-haveblecon en la cerbo. Nur tolcapono penetras al la cerbo kaj pliigas dopaminon en antaŭ-alfronta kortekso kaj ventra hipokampo, sed ĉi tiu efiko estas pli akra ĉe inoj kompare kun viraj ratoj. 96. Tamen, ne klaras, ĉu inhibicio de periferia COMT ankaŭ kreskanta noradrenalino kontraŭbatalos la centran efikon de pliigo de dopamino sur seksa funkcio, kaj ĉi tio restas klarigebla.

Modulado de dopaminergiaj vojoj kaj ejakulado

Kiam oni pripensas drogojn por kuracado de ED, la efiko sur ejakulado ankaŭ tre gravas. Lastatempe estis vaste reviziita la fiziologio kaj farmakologio de ejakulado 97, 98, kaj ĉi tie estas nur mallonga priskribo de la rolo de la dopaminergiaj vojoj en ejakulado. La incertohypothalamic-vojo, kiu inkluzivas MPOA, ŝajnas esti implikita en la kontrolo de la ejakula respondo. Ambaŭkaze, pliigoj en eksterĉelaj dopaminaj niveloj en MPOA kaj injekto de apomorfina en la MPOA induktas mallongigon de la ejakula latencia kun pliigita nombro de ejakuladoj kaj kopulatoria indico ĉe viraj ratoj. 97. La dopamina D3 ricevilo ŝajnas ludi gravan rolon, kiel la D2/D3 agonista ricevilo 7 ‐ hydroxy-N,N‐Di‐n‐Propyl ‐ 2 ‐ aminotetralin (7 ‐ OH ‐ DPAT) plibonigas ejakulan konduton dum blokado de dopamina D3 riceviloj kun tre selektemaj antagonistoj plilongigas ejakulan latentecon kaj la post-ejakulatorian periodon de refrakto 99. Sekve, D3 Antagonistoj de riceviloj ankaŭ estis proponitaj por traktado de antaŭtempa ejakulado 97kvankam 7 ‐ OH-DPAT montris partan resaniĝon en ejakulaj refleksoj en modelo de vundo de kontuzeco 100. Oni sugestis ke polimorfismo kun pliigitaj nombroj da ripetoj de la transportilo geno DAT1 estas ligita al antaŭtempa ejakulado de homo 101, dum estas malpli klare, ĉu inhibilo de DAT, bupropion, en terapiaj koncentriĝoj influas ejakuladon. Dapoxetina kaj ekster-etiketa SSRI estas efika kaj sendanĝera por la kuracado de antaŭtempa ejakulado, dum ĝi restas esplori en la homo, ĉu ekzistos utila efiko de dopamina D3 antagonistoj de riceviloj. La vojoj implikitaj en ejakulado estas ankoraŭ nekompreneblaj 98Kaj pripensante drogojn ŝanĝantajn specife la dopaminergajn vojojn por kuracado de ED, estus grave ekzameni ankaŭ la efikon de ejakulado en sano kaj malsano por certigi ĝeneralan seksan funkcion.

Modulado de Dopaminergic Pathways kaj Neatentaj Bezonoj en Pacientoj kun Erektila Malfunkcio

Malgraŭ PDE5-inhibidores estas efikaj drogoj, ekzistas ankoraŭ grandaj loĝantaroj de pacientoj, kie ĉi tiu kuracado estas nesufiĉa aŭ povas esti optimumigita, inkluzive de pacientoj kun ED, kiuj suferas diabeton, metabolan sindromon, neurodegenerativan malsanon kaj pacientojn, kiuj suferis radikalan prostatektomion influantan la kavernajn nervojn. En la sekvaj, ni koncentriĝis pri diabeto kaj neurodegenerativa malsano, kie ni trovos drogojn modulantajn la dopaminergajn vojojn. Multaj konsideroj pri metabola sindromo similas al tiuj de diabeto, dum ni trovas nervajn lezojn ligitajn al radikala prostatektomio aŭ pelva kirurgio postulas aliajn alirojn kaj ĉi tio estis pritraktita aliloke. 102.

Diabeto kaj erektila funkcio

Diabeto estas asociita kun signife pli alta risko de ED ol en la ĝenerala loĝantaro 103-105. En klinikoj, kiuj traktas ED, la prevalenco de diabeto kiel komorbeco estas 20-25% 106. Intensa glicemia kontrolo reduktas la prevalencia de ED 10 jarojn poste en junaj viroj kun tipo 1-diabeto 107. Tamen manko de efikeco de PDE5-inhibidores en 50% de la pacientoj suferantaj diabeton kaj ED 8, 108-110. Ĉi tiuj observoj sugestas, ke krom afekto de la ekstercentraj histoj implikitaj en erekto, diabeto ankaŭ efikas sur la kompleksa interagado de la sensaj kaj aŭtonomaj nervoj implikitaj en erekto.

La simpatio de la erektila histo kaj ekstercentraj parasimpatikaj nervoj en diabeto estas bone priskribita. Mallonge, endotelia ĉela misfunkcio, glata muskola misfunkcio kaj aŭtonomia neuropatio estis priskribitaj en diabetaj ratoj kaj en izolita histo de diabetaj viroj 111, 112 (vidu Ref. 5). Plie, hipogonadismo pli oftas ĉe pacientoj kun diabeto kaj ED kompare kun ne-diabetaj kun ED. Pro manko de efikeco de PDE5-inhibidores, suplemento kun testosterona kaj ankaŭ drogoj celantaj la Rho kinase-vojon estis esplorita kaj testita en pacientoj kun ED kaj diabeto 113-115.

La amoro per diabeto de centraj vojoj implikitaj en erectila funkcio estas malpli bone priskribita. Tamen, la prevalenco de ED en pacientoj kun diabeta neuropatio proksimas al 100% 116. En ratoj kun spontanea evoluo de diabeto, la rato BB / WOR, ambaŭ centraj kaj ekstercentraj neŭropatioj, estis trovita implikita en la seksa misfunkcio. 117. Oni sugestis, ke redukto de mikrovaskula fluo ludu rolon por disvolviĝo de ekstercentra neuropatio asociita al ED 118. Aliaj mekanismoj ŝajnas ankaŭ ludi rolon. En streptotozotocin-induktitaj tipo 1 diabetaj ratoj, NMDA-induktita erekto estis esplorita per rekta injekto en la PVN 119. NMDA stimulas la samajn oksitokinergiajn vojojn kiel dopamino, kaj estis ED kaj reduktita esprimo de neŭrona NOS en PVN 119. La aŭtoroj trovis, ke kaj ekzercado kaj kuracado kun angiotensino II tipo 1 (AT1) ricevilaj antagonistoj plibonigas erektilan funkcion en la modelo de diabetika rato induktita de streptozocin 120, 121, sed la efiko de dopaminergiaj drogoj sur erectila funkcio restas esplori en bestaj modeloj kun diabeto.

Estas pruvoj, kiuj subtenas, ke diabeto efikas sur la centraj dopaminergiaj vojoj kaj kondukas al malsano. La risko de Parkinson-malsano estis ĉirkaŭ 40% pli alta ĉe pacientoj kun diabeto ol inter pacientoj sen diabeto 122kaj insulina rezisto en la cerbo-specifa frapado de la insulina ricevilo induktas pliigajn nivelojn de monoaminoxidasa tipo B, pliigis dopaminan turniĝon kaj malpliigis dopamin-liberigon 123. En musoj kun alta grasa induktita diabeto, ekzistas perdo de dopaminergiaj neŭronoj 124. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke simpatio de dopaminergiaj vojoj en diabeto povas ankaŭ ludi rolon en ED. Tamen la centre aganta dopaminergika agonisto, apomorfina, induktis nur efikon kompareblan kun placebo en 130-pacientoj kun diabeto kaj ED, kaj la tipa respondanto estis juna kaj kun bona glicemia kontrolo 125. Pluaj studoj estos bezonataj por kompreni ĉu modulado de la dopaminergiaj vojoj ne nur ĉe centra, sed ankaŭ ĉe periferia nivelo povas restarigi erektilan funkcion en diabeto.

Neurodegenera malsano kaj erektila misfunkcio

La efikoj de la neŭrodegeneraj malsanoj, Parkinson-malsano kaj Alzheimer-malsano sur seksa misfunkcio kaj rekomendita kuracado ĵus estis reviziitaj de aliaj 126. Seksa misfunkcio estas ofta en pacientoj kun ĉi tiuj malordoj, kaj ED estas konsiderata kiel unu el la plej mizeraj asociitaj handikapoj 127. PDE5i kaj apomorfino efikas en plej multaj pacientoj kun Parkinson-malsano kaj ED 42, kvankam pli altaj dozoj ol la rekomendita de apomorfino estos bezonataj 127. Kiel menciite rilate al la malsamaj dopaminergiaj medikamentoj en la supraj sekcioj, drogindukta hipersekseco ankaŭ devas esti traktita por provizi optimuman kuracadon kun dopaminergiaj drogoj en Parkinson-malsano.

Konkludoj kaj Perspektivoj

Ni fokusiĝis al la modulado de la dopaminergia vojo por la traktado de ED. Serio de dopaminergiaj agonistoj efikas sur erektila funkcio en ronĝuloj kun centra aktivigo de dopamina D2Similaj receptoroj kaj ĉefe de D1Similaj riceviloj en la erektila histo. La terapia fenestro por la ĝenerala dopamina agonisma apomorfino estas mallarĝa kaj ĝi agas ĉefe sur centraj dopamaj riceviloj. Sekve, apomorfina malsukcesis ĉe pacientoj kun ED kaj diabeto kaj malpli efika kompare kun PDE5-inhibidores. La nuna MiniReview de la literaturo proponas, ke modulado de la dopaminergiaj vojoj havigas eblecon plibonigi la kuracadon de ED. Tamen tio povas postuli novan aliron celantan la dopaminergian vojon ĉe pluraj niveloj de la penila refleksa arko. Plie, plua testado de dopaminergiaj drogoj en bestaj modeloj por diabeto, metabola sindromo kaj / aŭ neurodegenerativa malsano estus grava.

Dankoj

Ulf Simonsen estas membro de MEMBRANES, Aarhus University, dum Simon Comerma-Steffensen estis subtenata de doktoriĝa subvencio de Aarhus University.

Konflikto de Intereso

La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

  1. 1Andersson KE. Mekanismoj de penila erekto kaj bazo por farmakologia traktado de erektila misfunkcio. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Centra kontrolo de penila erekto: revizio de la rolo de oksitocino kaj ĝia interagado kun dopamino kaj glutama acido en viraj ratoj.. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Antirektila rolo de la simpatia nerva sistemo en ratoj. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neŭra kaj endotela nitra rusto-sintasa agado en rato penila erektila histo. Ĉela Tizo Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomio, fiziologio kaj fiziologio de erectila disfuncio. J Sekso Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil por la traktado de erektila misfunkcio: multcentra, hazarda, duoble blindula studo en viroj kun diabeto mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. SOP konservativa (medicina kaj mekanika) kuracado de erektila misfunkcio. J Sekso Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. La rekomendoj de Princeton III-konsento por administrado de erektila misfunkcio kaj kardiovaskula malsano. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategioj por administri seksan misfunkcion induktitan de antidepresivaj: sistema revizio de randomigitaj kontrolitaj provoj. J Afektas Malordon 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. La uzo de farmaciaj agentoj de monoamino en la traktado de seksa misfunkcio: evidenteco en la literaturo. J Sekso Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Pico TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Aperantaj drogoj por kuracado de erektila misfunkcio. Eksperto Opin emerĝaj drogoj 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfin-induktita puna erekto kaj aĉeto: loko de agado en cerbo. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. La farmakologio kaj klinika farmacokinetiko de apomorphine SL. BJU Int 2001;88(Provizu 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventricula nuklea lezo malhelpas boston kaj penacan erekton induktitan de apomorfino kaj oksitocino sed ne de ACTH en ratoj.. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminergia neŭrotransmisio ĉe la paraventricula kerno de hipotalamo en centra regulado de penila erekto en la rato. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamina kaj serotonino: influoj sur vira seksa konduto. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Evidentoj de incerto-hipotalamo dopamina neurona sistemo en la rato. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organizo de diencefaj dopaminaj neŭronoj projekciantaj al la medolo en la rato. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Origino kaj ĉesigo de la diencefal-spinal dopamina sistemo en la rato. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Spinal dopaminergika sistemo de la rato: lumo kaj elektronika mikroskopa studo uzanta antiserumon kontraŭ dopamino, kun speciala emfazo de sinapsa efiko. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Disdonado de dopamina imunoreaktiveco en la spinal medolo de rato, kato kaj simio. J Kom Neurolo 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalizo de dopamina D2-receptoro en rata mjelo identigita kun imunocitoochememio kaj surloka hibridiĝo. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamina kaj vira seksa funkcio. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Spina proerectila efiko de apomorfina en la anestezita rato. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Akt-dependa fosforilado de endotelia nitra-oksida sintakso mediacias pene-erekton. Proc Natl Acad Sci Usono 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia ‐ Sacristan A, Prieto D. Peneaj arterioj kaj erekto. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Flank-elvokita vaksodilatado estas malkaŝita en penaj arterioj de diabetaj grasaj ratoj de Zucker. J Sekso Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fiziologio de erekto kaj farmacologia administrado de senpoveco. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El ‐ Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Periferia modulado de dopaminergiaj riceviloj influas erektilajn respondojn en ratoj. Toxicicol Baza Klinika Farmakolo 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel ‐ Mageed A et al. Lokaligo de periferiaj dopaminaj D1 kaj D2-receptoroj en rat corpus cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Periferia malstreĉa agado de apomorfino kaj de D1-selektema ricevilo-agonisto sur strioj de homaj korpaj kavernoj.. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, Do mi, Park JK, Lee SW. La efikoj de agonistoj de dopamina ricevilo sur kanaloj de BK Ca kaj signal-transdona mekanismo en glataj muskolaj ĉeloj de corpus cavernosal. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamina plasmo-transportilo de membrano (DAT) en rato-timo kaj spleen: imunokemia kaj imunohistokemia studo. Auton Autacoid Farmacolo 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Dopamina vaskula intrinseno - ŝlosila modulatoro de vaksodilataĵo induktita de hipoksio en splanaj teknikaj ŝipoj.. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopaminaj riceviloj - IUPHAR Revizio 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabia JW. Multnombraj klasoj de dopaminaj riceviloj en mamula centra nerva sistemo: la implikiĝo de dopamina-sentema adenilil-ciklasa. Vivo Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Ŝlosilaj aferoj de la klinikaj provoj de apomorfina SL. Mondo J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Centraj mekanismoj reguligantaj penilan erekton ĉe konsciaj ratoj: la dopaminergiaj sistemoj rilataj al la proerectila efiko de apomorfino. J Pharmacol Floto Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interagoj inter dopamino kaj oksitocino en la kontrolo de seksa konduto. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Efikoj in vitro kaj in vivo de apomorfino en la rata korpokava kaverno. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Reakiro de erectila funkcio per buŝa administrado de apomorfino. Urologio 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. La rolo de apomorfina SL en kuracado de vira erektila misfunkcio. BJU Int 2001;88(Provizu 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Ekzameno pri sekureco kaj uzo de apomorfino preskribita en ĝenerala praktiko en Anglujo kiel kuracado por erektila misfunkcio.. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorphine estas bimodala modulilo de TRPA1-kanaloj. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interago inter nitra rusto kaj dopaminergia transdono en la periferia kontrolo de penila erekto. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan ‐ Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Altecoj de bromocriptina induktita pene erektado de kronika litio ĉe ratoj. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskervilo TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamina-oksitocina interagoj en penila erekto. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Influo de dihidroergotoxino, bromokriptino, kaj ergotamino sur penila erekto en ratoj de Wistar. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Ligandoj de dopamaj D3-receptoroj por kuracado de toksomanio: ĝisdatigo pri freŝaj trovoj. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. La dopamina D3-ricevilo: terapia celo por traktado de neuropsikiatriaj malordoj. CNS-Neurol-Malordo-Drogaj Celoj 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapismo malĉefa al kuracado pro cabergolino: la unua priskribo de ĉi tiu asocio]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Priapismo kaj hipersekseco asociitaj kun rotigotino en maljuna parkinsona paciento: raporto pri kazo. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergiaj alfa-blokantoj: malofta kaj neatenta kaŭzo de priapismo. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirole por seksa misfunkcio induktita de antidepresivo. Int Kliniko Psikopharmacolo 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard ‐ Gueiffier C et al. PIP3EA kaj PD-168077, du selektemaj dopaminaj D4-agonistoj, induktas penilan erekton ĉe viraj ratoj: loko kaj mekanismo de agado en la cerbo.. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektema dopamina D4-agonisto de la ricevilo, induktas penilan erekton kiam injektita en la paraventricula kerno de viraj ratoj.. Letero Neurosci 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Aktivigo de dopaminaj D4-riceviloj de ABT-724 induktas penilan erekton ĉe ratoj.. Proc Natl Acad Sci Usono 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Malkovro de 3-metil-N- (1 − oxy ‐ 3 ′, 4 ′, 5 ′, 6′ ‐ tetrahydro ‐ 2′H‐ [2,4′ ‐ bipyridine] ‐1′ yilmetil) benzam ideo (ABT ‐ XNUMNUMXUM), analaŭamaminam DXX; por kuracado de erektila misfunkcio. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador ‐ Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Distribuado de D5 dopamina ricevilo mRNA en rato-cerbo. Letero Neurosci 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Strato A. Dopaminaj D5-receptoroj de rato kaj homa cerbo. Neurokienco 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez ‐ Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamina D5-receptoro modulas viran kaj virinan seksan konduton en musoj. Psikofarmacologio 2005;180: 206-14.
  62. 62Juna SL, Taylor M, Lawrie SM. "Unue ne damaĝu". Sistema revizio de la prevalenco kaj administrado de antipsikotaj adversaj efikoj. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Ŝanĝoj en seksa funkcio kaj gonadaj aksonaj hormonoj post ŝanĝo al aripiprazole en viraj skizofreniaj pacientoj: potenciala piloto-studo. Int Kliniko Psikopharmacolo 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares ‐ Weiser K, Maayan N, Berner MM. Administrado de seksa misfunkcio pro antipsikotika drogterapio. Kompania Informo Kompania Nomo Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Efiko de buspirono sur seksa misfunkcio en deprimitaj pacientoj traktitaj kun selektemaj serotonina reakiro inhibidores. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Hazarda, duoble-blinda, kontrolita kun placebo-kontrolita kun buspirona kombinaĵo kun SSRI en pacientoj kun traktado-refrakta depresio. J-psikiatrio 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Modifo de kokain-memadministrado per buspirono (buspar (R)): ebla implikiĝo de D3 kaj D4-dopaminaj riceviloj. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Post-sinaptika 5-HT1A-ricevilo-implikiĝo en ardezo kaj penilaj erektoj induktitaj de apomorfina, fizostigmina kaj mCPP en ratoj.. Psikofarmacologio 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Traktado de fluoxetina-induktita anorgasmia kun amantadino. J-psikiatrio 1992;53: 212-3.
  70. 70Angristo B, Gershon S. Klinikaj efikoj de amfetamino kaj L-DOPA sur sekseco kaj agreso. Compr Psikiatrio 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Stimuliloj de la tipo de nerva sistemo de amfetamino liberigas norepinefrinon pli potence ol liberigas dopaminon kaj serotoninon. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. La efiko de metamfetamino sur besta modelo de erektila funkcio. Andologio 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Kadroj G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Uzo de metamfetamino kaj sildenafil (Viagra) estas ligita al neprotektita akceptema kaj enmetita anal-sekso respektive en specimeno de viroj, kiuj havas sekson kun viroj. Infekto pri Sekso Transmeta 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Uzo de kontraŭleĝaj drogoj kaj erektilaj misfunkciaj medikamentoj kaj posta HIV-infekto inter samseksemaj viroj en Sidnejo, Aŭstralio. J Sekso Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Clavulanic acido: konkurenciva inhibilo de beta-lactamases kun nova anxiolytic-simila agado kaj minimumaj kromefikoj. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Clavulana acido stimulas seksan konduton ĉe viraj ratoj. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetrado de kalcia clavulanato / ticarcilina natrio en cerebrospinalan fluidaĵon en neŭrokirurgiaj pacientoj]. Jpn J Antibiotiko 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Clavulanic-acido pliigas dopamin-liberigon en neŭronaj ĉeloj per mekanismo implikanta plibonigitan vezikokontrabandadon. Letero Neurosci 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Agonistoj kiel dopaminaj D2-similaj receptoroj induktas penilan erekton ĉe viraj ratoj: diferenca rolo de riceviloj de D2, D3 kaj D4 en la paraventricula kerno de la hipotalamo.. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Clavulanic-acido induktas penilan erektadon kaj aĉadon de viraj ratoj: komparo kun apomorfino. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. La neŭra bazo de la avidado de drogoj: stimula sensaciiga teorio de toksomanio. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Akraj efikoj de kokaino sur homa cerba aktiveco kaj emocio. Neŭrono 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Rekta transporto de kokaino de la naza kavo al la cerbo post intranasala administrado de kokaino en ratoj. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Kuracaj komplikaĵoj de kokainmaluzo. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Periferaj mekanismoj de erektila misfunkcio en ratmodelo kun kronika uzo de kokaino. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Atenuado de la eŭforaj efikoj de kokaino per la dopamina D1 / D5 antagonisma ekopipamo (SCH 39166). Arch Gen Psikiatrio 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hipokampa noradrenergia neŭtransmisio en samtempa desinkronigado de EEG kaj inhibicio de penila erekto induktita de kokaino en la rato. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, Reĝo BR, Bolden ‐ Watson C, Libro MJ, Segraves RT, Richard N et al. Komparo kun kontrolo de placebo de la efikoj al seksa funkciado de bupropion daŭra liberigo kaj fluoksetino. Kliniko Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow ‐ Miller J, Fairbanks L. Subteno-liberigo de Bupropion kiel kuracado por seksaj kromefikoj de SSRI-induktitaj. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Tago P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategioj por administri seksan misfunkcion induktitan de kontraŭdeprima medikamento. Kompania Informo Kompania Nomo Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Rekta evidenteco de facilaj agoj de dopamino en la media preoptiko pri refleksaj kaj nekontaktaj erektoj ĉe viraj ratoj.. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig ‐ Lipson S. Nova alproksimiĝo por antaŭdiri seksan misfunkcion induktitan de antidepresivo en ratoj. Psikofarmacologio 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. La fiziologio, signalado kaj farmakologio de dopaminaj riceviloj. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegiline plibonigas erektilan agadon induktitan de dopamina injekto en la paraventricula kerno de la hipotalamo en anestezitaj ratoj.. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilino en la traktado de seksa misfunkcio ĉe skizofrenaj pacientoj konservitaj sur neŭroleptiko: pilota studo. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Sekse dimorfaj efikoj de katekolinoOInhibicio de metmetransferase (COMT) sur metabola dopamino en multoblaj cerbaj regionoj. PLOJ UN 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakologio por la kuracado de antaŭtempa ejakulado. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Klemento P, Giuliano F. Fiziologio kaj farmakologio de ejakulado. Toxicicol Baza Klinika Farmakolo 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Malfruo de ejakulado induktita de SB-277011, selektema dopamina D3-receptoro antagonisto, ĉe la rato. J Sekso Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. La lezo de spina ŝulaĉo de kronika malhelpado de ejakulaj refleksoj ĉe viraj ratoj: parta resaniĝo per sistemaj infuzaĵoj de dopamina D3-agonisto de la ricevilo 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Rilato inter antaŭtempa ejakulado kaj genetikaj polimorfismoj de la transporto de dopamina geno (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El ‐ Sakka AI. Kio estas la nuna rolo de intracavernosala injekto en administrado de erektila disfunkcio? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, DG Hatzichristou, Krane RJ, McKinlay JB. Senpoveco kaj ĝiaj kuracaj kaj psikosociaj korelacioj: rezultoj de la Masaĉuseca Vira Maljuniĝa Studo. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Efiko de erekta misfunkcio en viroj de 40 ĝis 69 jaroj: longitudaj rezultoj de la Masaĉuseca maskla studo. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin ‐ Morales A, Sanchez ‐ Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez ‐ Vela L, Jimenez ‐ Cruz JF, Burgos ‐ Rodriguez R. Prevalenco kaj sendependaj riskaj faktoroj por erectila disfunkcio en Hispanio: rezultoj de la Studo pri Epidemiologio de la Disfuncia Eŭreto Masculina.. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Prevaloro de ne diagnozita diabeto mellitus en vira erektila misfunkcio. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, China JM, McVary KT et al. Efiko de intensa glicemia terapio sur erectila funkcio en viroj kun tipo 1-diabeto. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Malantaŭa L, Vibe ‐ Petersen J, Perrild H. Sildenafil en la traktado de erectila misfunkcio en viroj kun diabeto: postulo, efikeco kaj pacienca kontento. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Takso de progresiva kuracprogramo por erektila misfunkcio en pacientoj kun diabeto mellitus. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil unufoje ĉiutage en viroj kun erectila disfunkcio: integra analizo de datumoj akiritaj de 1913-pacientoj el ses randomigitaj, duoble-blindaj, placebo-kontrolitaj, klinikaj studoj. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Malfortigita neŭrogena kaj endotelia mediaciita malstreĉiĝo de pene glata muskolo de diabetikaj viroj kun senpoveco. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, Anekso BH. Musa modelo de erektila misfunkcio pro dieta diabeto mellitus. Urologio 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Kompreni kaj celi la Rho kinase-vojon en erektila misfunkcio. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Asocio de hipogonadismo kaj tipo II-diabeto en viroj ĉe ambulatoria erectila malfunkcia kliniko. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Pico TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Revizio de erektila misfunkcio en diabetaj bestaj modeloj. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektila misfunkcio: interrilato kun la metabola sindromo. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Seksa misfunkcio en la diabeta BB / WOR-rato: rolo de centra neuropatio. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Fiziopatologio de diabeta erektila misfunkcio: ebla kontribuo de vasa nervorum kaj altnivelaj produktaĵoj de glukado. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Manko de centra nitra rusto deĉenigas erektilan misfunkcion en diabeto. Am J Physiol Regul Integr Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centra mediata erektila misfunkcio en ratoj kun tipo 1-diabeto: rolo de angiotensino II kaj superoksido. J Sekso Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Ekzerca trejnado plibonigas la difektajn centre mezajn erektilajn respondojn en ratoj kun tipo I-diabeto. J Sekso Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Diabeto kaj risko de Parkinson-malsano. Diabeta Prizorgo 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. La insulina rezisto en cerbo ŝanĝas dopaminan turniĝon kaj kaŭzas kondutajn malordojn. Proc Natl Acad Sci Usono 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Parko C, Shin JH. Malreguligo de parkinoj en la substantia nigra de db / db kaj altaj grasaj dietaj musoj. Neurokienco 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Klinika efikeco de apomorfina SL en erektila misfunkcio de diabetikaj viroj. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon ‐ Peretz J, Hassin ‐ Baer S. Sekseco en pacientoj kun Parkinson-malsano, Alzheimer-malsano kaj aliaj demencoj. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Administrado de seksa misfunkcio en Parkinson-malsano. Ĝi estas Adv-Neurol-Malordo 2011;4: 375-83.