Komparo de D2-Receptilo Specifa Ligo en Obesaj kaj Normalaj Pezoj Individuoj Uzanta PET kun (N- [11C] methyl) benperidol (2013)

Synapse. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2014 Nov 1.

Sinapso 2013 Nov; 67 (11): 748 – 756.

Eldonita en linio 2013 Majo 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ kaj Tamara Hershey^1,^4,⁵

abstrakta

Antaŭaj studoj pri bildoj pri PET pruvis miksitajn trovojn rilate al la havebleco de dopamina D2 / D3 en obesoj relative al ne-obesaj homoj. Nespecifaj D2 / D3-radioligiloj ne permesas apartan taksadon de D2-riceviloj (D2R) kaj D3-riceviloj (D3R) subtipoj de la D2-ricevilo-familio, kiuj povas ludi malsamajn rolojn en konduto kaj estas distribuitaj malsame tra la cerbo. Ĉi tiuj radioligandoj ankaŭ estas anstataŭigeblaj per endogena dopamino, malklara interpreto de diferencoj en ricevebleco kun malsamaj niveloj de dopamina liberigo. La aktuala studo uzis PET-bildadon kun D2R-selektema radioligando (N-[¹¹C] metil) benperidolo ([¹¹C] NMB), kiu estas neŝanĝebla de endogena dopamino, por taksi D2R-specifan ligadon (BP)_ND) kaj ĝia rilato al korpa mas-indekso (IMC) kaj aĝo en 15 normala pezo (mezuma BMI = 22.6 kg / m²) kaj 15 obesaj (mezume BMI = 40.3 kg / m²) viroj kaj virinoj. Temoj kun malsanoj aŭ prenantaj medikamentojn intermiksantajn dopaminan signaladon estis ekskluditaj. Striatala D2R BP_ND estis kalkulita uzante la Logan-grafikan metodon kun cerebellum kiel referenca regiono. D2R BP_ND taksoj estis pli altaj en putamoj kaj kaŭdoj relative al kerno de akcentoj, sed ne diferencis inter normala pezo kaj obesaj grupoj. BMI-valoroj ne korelaciis kun D2R BP_ND. Aĝo estis negative korelaciita kun putamen D2R BP_ND en ambaŭ grupoj. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke ŝanĝita specifa ligado de D2R ne estas implikita en la patogenezo de obezeco per si mem kaj substrekas la bezonon de pliaj studoj taksantaj la rilaton inter D3R, dopamina reakiro, aŭ endogena dopamina liberigo kaj homa obezeco.

Ŝlosilvortoj: dopamino, obezeco, NMB

ENKONDUKO

La obesidad estas grava problemo de sano tutmonde kaj estas asociita kun gravaj medicinaj komorbitaĵoj kaj ekonomiaj konsekvencoj (Shamseddeen et al., 2011). La obesidad povas esti neŭrobiologie kaj kondute simila al la toksomanio ĉar ambaŭ asocias kun similaj ŝanĝoj en dopaminergia transdono en modeloj de ronĝuloj (de Jong et al., 2012). Homaj studoj indikas, ke drogmanio estas asociita kun reduktita striatala D2 / D3-dopamina ricevilo havebla, kiel taksita in vivo kun PET-bildado (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Tamen la rilato inter obezeco kaj dopaminergia sistemo ĉe homoj restas neklara pro konfliktantaj rezultoj inter PET-studoj. Notinde, pluraj grupoj (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) trovis ke la obesidad estas asociita kun malpliigo dum Dunn et al. (2012) trovis kreskon en la havebla ricevilo de striataj D2 / D3.

La komplekseco de taksado de striatala dopaminergika signalado povas kontribui al diskretaj rezultoj en studoj pri normal-pezaj kaj obesaj homoj. PET-kaj-SPECT-bildstudoj de D2 / D3-receptoro havebleco en obezeco uzis [¹¹C] raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) kaj [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Ĉi tiuj radioligandoj havas gravajn limigojn. Unue, ĉi tiuj radioligandoj ne distingas inter D2 (D2R) kaj D3 (D3R) receptoroj subtipoj de la D2-dopamina-ricevilo-familio (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R kaj D3R havas malsamajn distribuaĵojn tra la homa cerbo, kvankam iom superplenaj, (Beaulieu kaj Gainetdinov, 2011) kaj tiel povus havi apartajn funkciajn rolojn en rekompenc-rilataj kondutoj. Due, endogena dopamina liberigo malpliigas specifan ligadon de [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, aŭ [¹²³I] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), igante ĉi tiujn radioligandojn utilaj por mezuri endogenan dopamin-liberigon sed malklaran interpretadon de la disponebleco de receptoroj de D2 / D3 en antaŭaj studoj.

Surbaze de evidenteco por malpliigita striatala D2R-specifa ligado kaj malpliigita havebleco de receptoroj de D2 / D3 en obesaj ronĝuloj (de Jong et al., 2012) Kaj malpliiĝis la havebleco de receptoroj de D2 / D3 en obesaj homoj (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), ni hipotezis, ke stria D2R-specifa ligado estus malpliigita en obesoj relative al normal-pezaj viroj kaj virinoj. Ni zorge kontrolis la aĝon kaj ekskludis tiujn, kiuj havis psikiatriajn kaj diabetikajn kondiĉojn, kiuj estas asociitaj kun dopaminergia misfunkcio (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Ni uzis la radioligandon (N-[¹¹C] metil) benperidolo ([¹¹C] NMB), kiu havas unikajn receptor-ligajn propraĵojn. NMB estas pli ol 200-fojoj tiel selektema por D2R ol D3R (Karimi et al., 2011), kaj estas specifa al D2R super aliaj specoj de cerbaj riceviloj (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Krome NMB estas neŝanĝebla per liberigo de endamina dopamina (Moerlein et al., 1997), kio permesas takson de specifa ligado de D2R nekonfuzata de sinapsa dopamina koncentriĝo. Notu ke NMB povas esti etikedita per ambaŭ ¹¹C aŭ ¹⁸F sen ŝanĝi la molekulan strukturon de la liganto D2 (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Tiel, [¹¹C] NMB kaj [¹⁸F] NMB ne estas analogoj sed kemie (kaj tial farmacologie) identaj, kaj malsamas nur en esti etikeditaj kun ¹¹C aŭ ¹⁸F respektive.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

partoprenantoj

Dek kvin normala pezo (BMI 18.9 - 27.7 kg / m²; aĝo 22.4 - 39.9 jaroj; 4 viroj) kaj 15 obesaj (BMI 33.2 - 47 kg / m²; aĝo 25.4 - 40.9 jaroj; Viroj kaj virinoj de 3) partoprenis en ĉi tiu studo (tablo 1). Ĉiuj eblaj partoprenantoj kompletigis kompletan medicinan taksadon, inkluzive de medicina historio kaj fizika ekzameno, rutinajn sangajn testojn, hemoglobinon A1C, kaj parolan tolerajn glukozajn testojn (OGTT). Tiuj kun mem-raportita historio de diabeto, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), aŭ rezultoj de OGTT, kiuj pruvis difektitan fastan glukozon, difektitan parolan tolerecon al glukozo, aŭ diabeto (≥ 200 mg / dl, (Usona Diabeta Asocio, 2010)) estis ekskluditaj. Partoprenantoj ankaŭ estis ekzamenitaj pri neŭrologiaj kaj psikiatriaj kondiĉoj per neŭrologia ekzameno, psikiatria intervjuo (Strukturita Klinika Intervjuo por DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), la Wechsler Mallongigita Skalo de Inteligenteco (WASI, Wechsler, 1999), kaj Parto A de la Plenkreskula Simptoma Kontrolo pri Plenkreska ADHD-ADHD (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Individuoj diagnozitaj kun dumviva psikozo, manio, substancodependeco, grava depresio, socia fobio, manĝperturboj kaj panikmalsano, parkinsonismo, IQ <80 aŭ havis ajnan psikiatrian aŭ neŭrologian malsanon (ekz. Drogmanio, Parkinson-malsano, Tourette-sindromo, apopleksio) kiu povus influas la interpreton de la datumoj estis ekskluditaj de la studo. Individuoj fumantaj, gravedaj aŭ lactantaj, postmenopaŭzaj, prenis medikamentojn, kiuj povus influi la rezultojn de la studo kiel ekzemple dopamina agonisto aŭ antagonisma kuracado (ekz. Kontraŭpsikozuloj aŭ metoklopramido). Ĉiuj partoprenantoj subskribis informitajn konsentojn antaŭ ol partopreni en la studo, kiu estis aprobita de la Oficejo pri Protektado de Homaj Esploroj de la Vaŝingtona Universitato.

Karakterizaĵoj de partoprenantoj

Radiofarma preparo

La sintezo de [¹¹C] NMB estas aŭtomata adapto de eldonita metodo (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ estis produktita per la ¹⁴N (p, α)¹¹C-reago sur la Washington JSW BC-16 / 8-ciklotrono, kaj konvertita al [¹¹C] Ĉ₃Mi uzas GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). [¹¹C] Ĉ₃Mi, benperidol kaj bazo estis varmigitaj al 90 ° C dum 10-minutoj, kaj [¹¹C] NMB izolita uzante reversan fazan preparan HPLC. Droga reformulado uzis solid-fazan eltiran teknologion por doni [¹¹C] NMB en 10% etanolo en natria klorido por injekto, USP. La produkto estis finfine steriligita (0.2 μm-filtrilo), kaj havis radiokemian purecon ≥ 95% kaj specifan agadon ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET-akiro

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) estis administrita intravejne pli ol 20 s tra plasta katetero enmetita en brakvejnon. Por ĉiu subjekto, <7.3 μg de neetikedita NMB estis injektita. PET-skanadoj estis faritaj per Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, kiu havas 32 ringojn da BGO-detektilelementoj kaj akiras 63 samtempajn tranĉaĵojn kun 2.4 mm-interspaco kun aksa FOV de 15.5 cm. Tri retireblaj ⁶⁸Fontoj de ge-vergo estas uzataj por transsendaj skaniloj por mezuri individuajn atenfaktorojn. Transakcia kaj aksa spaca rezolucio ĉe tranĉa centro estas 4.3 mm kaj 4.1 mm plena larĝo duone maksimuma (FWHM) en 3D-reĝimo (Brix et al., 1997). Emisiaj datumoj estis kolektitaj en 3D-reĝimo dum 2-horoj kun entute 30-kadroj: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET-skanoj estis rekonstruitaj kun filtrita malantaŭa projekcio kun rampofiltrilo fortranĉita ĉe la frekvenco Nyquist kaj inkluzivis atenuadon, disĵetadon kaj randomodeligon.

MRI-akiraĵo

Ĉiuj partoprenantoj spertis MRI-skanojn en la Tim-Trio 3T-skanilo de Siemens MAGNETOM MAGNETOM per 3-D MPRAGE (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, flip angle = 8, 176, sag-orientitaj kadroj, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

ROI-bazita analizo

Por ĉiu partoprenanto, la dinamikaj PET-bildaj kadroj estis kunregistritaj unu al la alia kaj al la MPRAGE-bildo de la partoprenanto kiel priskribite (Eisenstein et al., 2012). MR-difinitaj ROIoj kaj PET-datumoj estis remampligitaj en atala spaco al Talairach al (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Tri duflankaj striataj interesaj regionoj (ROI) (putamen, kaŭdato kaj kerno accumbens) kaj cerebelo (la referenca regiono) estis identigitaj ĉe MPRAGE de ĉiu partcipanto per FreeSurfer (havebla ĉe http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Por minimumigi partajn volumajn efikojn, putamen kaj kaŭdaj regionoj estis erozitaj de unu surfaco voxel uzante gaŭsan glatigan filtrilon kombinitan kun sojligado, rezultigante forigon de 2 mm de la surfacoj de ĉi tiuj regionoj (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens ne estis sufiĉe granda por eroti.

La ROI estis re-specimenigitaj en la sama Talairach-atala spaco kiel la PET-bildoj. Kaduki-korektita histo-kurboj tiam estis ĉerpitaj el la dinamikaj PET-datumoj por ĉiu partoprenanto. D2R-specifa liganta potencialo (BP_ND) estis kalkulita por ĉiu ROI per la logika grafika metodo kun cerebelum kiel referenca regiono (Logan et al., 1996) kiel antaŭe validis por [¹⁸F] NMB kun 3-kupea trakinet-kineta modelo kaj grafika metodo postulanta arterian enigon (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). La Logan-metodo taŭgas por ĉi tiu analizo ĉar la cerebelo havas neglekteblan specifan ligadon por NMB en sanaj subjektoj (Antenor-Dorsey et al., 2008) kaj estas malverŝajne, ke obesaj subjektoj disvolvus specifajn ligajn lokojn en la cerebelo. Plue, eĉ se estas diferencoj en la obesa grupo en la aspekto de [¹¹C] NMB en la cerebelon kiel ŝanĝoj en loka sangofluo, sango-cerba barierpermebleco aŭ ne-specifa ligado, la baza supozo de la Logan-referenca regiono-aliro supozas, ke ĉi tiuj ŝanĝoj, similaj al nespecifaj ligoj, okazas ankaŭ en la celi ROI por tiu subjektogrupo aŭ individuo. Tiel la kalkulita BP_ND ĉi tiu variaĵo konsideras. Deklivoj estis akiritaj de Logan-intrigpunktoj por datumoj akiritaj 60 – 120 min post [¹¹C] NMB-injekto. BP_ND's estis mezumitaj por maldekstra kaj dekstra kaŭdato, putameno kaj nukleo accumbens por minimumigi regionajn komparojn kaj ĉar neniuj pruvoj sugestis, ke ĉi tiuj trovoj estus nesimetriaj.

Analizo bazita en Voxel

Voxel-bazita analizo estis farita por detekti eblajn diferencojn en D2R-specifa ligado inter normal-pezaj kaj obesaj grupoj, kiuj ne estis detektitaj per ROI-bazitaj analizoj kiel en (Haltia et al., 2007). La libere disponebla programaro PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) kaj ko-registritaj strukturaj MR-bildoj por ĉiu temo estis uzataj por korekti por partaj volumaj efikoj (PVE) per eldonita metodo (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C] NMB-PET-bildoj korektitaj por PVE estis faritaj por ĉiu individuo. BP_ND mapoj de voxel estis faritaj por ĉiu temo uzante ĉi tiujn bildojn kaj komparataj inter normal-pezaj kaj obesaj grupoj ĉe la voxel-nivelo uzante SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Analizoj estadísticos

Distribua normaleco por kontinuaj variabloj estis taksita per testoj de normaleco de D'Agostino kaj Pearson en la normalaj pezaj kaj grasaj grupoj aparte. Distribuoj de etneco kaj sekso inter normalaj pezaj kaj grasaj grupoj estis taksitaj per Chi-kvadrataj testoj. Ekskludi la eblon, ke malsamaj distribuoj de etneco en normalpezaj kaj grasaj grupoj influus rezultojn, partoprenantajn karakterizaĵojn kaj strian BP_ND taksoj estis komparitaj inter kaŭkazaj kaj afro-amerikanaj grasaj temoj kun inter-subjektoj de Studento t-provoj aŭ univariaj ĝeneralaj liniaj modeloj (GLM) uzantaj aĝon kiel kunvariano. BMI, aĝo, eduknivelo, BDI kaj ASRS Parto A-poentaroj estis komparitaj inter grupoj kun inter-subjektoj Studento t-testoj, aŭ, se temas pri ne normalaj distribuaĵoj, ne-parametraj Mann-Whitney U-testoj. BP_ND taksoj por putameno, kaŭdato kaj kerno akciuloj estis komparataj inter grupoj kun ripetaj mezuroj GLM uzantaj aĝon kiel kunvariano. Por klopodi konformi kun la ROI en similaj studoj (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) Ni ankaŭ komparis kombinitan striitan BP_ND ROI (mezumo de putamaj kaj kavaj BP_ND valoroj) inter grupoj kun univariata GLM-kontrolo por aĝo. Rilatoj inter BMI, aĝo kaj D2R BP_ND estis kalkulitaj per Pearson r aŭ tiu de Spearman rho por ĉiu ROI. Por voxel-bazita SPM8-analizo, grupoj estis komparitaj kun Studento t-testas uzante aĝon kiel kunvarion. Rezultoj laŭdire signifaj ĉe α ≤ 0.05.

Potencaj analizoj

La potenco de nia studo detekti diferencojn en D2R BP_ND taksoj inter normal-pezaj kaj obesaj grupoj same kiel por detekti korelaciojn inter D2R BP_ND taksoj kaj IMC en la obesa grupo estis kalkulitaj surbaze de rezultoj de antaŭaj studoj pri havebleco de receptoroj de D2 / D3 (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) kaj nia propra uzante G * Power 3, havebla ĉe http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). La efikgrandecoj por diferencoj en striatal D2 / D3-receptoro havebleco inter ne-obesaj kaj obesaj grupoj uzante [¹¹C] raclopride (Wang et al., 2001) kaj [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) estis taksitaj esti 1.35 kaj 1.13 (tiu de Cohen d) respektive. Supozante similajn efikojn en nia studo, nia ekzempla grandeco de 15-individuoj per grupo havis potencon inter 0.85 kaj 0.95 por detekti diferencojn de ĉi tiuj efikaj grandecoj inter normal-pezaj kaj obesaj grupoj. La korelacio inter striata D2 / D3-receptoro kaj BMI en la obesa grupo estis −0.84 uzanta [¹¹C] raclopride (Wang et al., 2001) kaj 0.5 – 0.6 uzante [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). Nia specimeno havis potencon de 0.5-0.97 por detekti ĉi tiujn mezajn ĝis grandajn efikojn.

REZULTO

Takso de normaleco

Ĉiuj kontinuaj dependaj mezuroj havis normalajn distribuojn en ambaŭ grupoj (p ≥ 0.07 por ĉiuj provoj) krom BDI (p = 0.01) kaj ASRS Parto A (p <0.05) poentaroj en la normala pezo kaj aĝo en la obesaj grupoj (p = 0.05). Ĉi tiuj variabloj tial estis traktataj kiel ne normale distribuitaj en postaj analizoj.

Partoprenaj trajtoj kaj stria BP_ND taksoj laŭ etneco kaj sekso

Distribuoj de etneco inter normal-pezaj kaj obesaj grupoj signife diferencis (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, tablo 1), dum seksa distribuado ne faris (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). IMC, aĝo, kaj jaroj de edukado ne diferencis inter obeaj kaŭkazaj kaj afroamerikaj subjektoj (p ≥ 0.2). Kiam oni kontrolas la aĝon, faktoro konata ke negative rilatas kun striatala dopamina ricevilo kaj specifa ligado (Antonini kaj Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), Striatal BP_ND ne diferencis inter kaŭkazanoj kaj afrik-usonanoj en la obesa grupo (p ≥ 0.14 por ĉiuj komparoj). Por plue determini, ĉu la seksaj kaj etnaj diferencoj maskas rilaton inter obezeco kaj stria BP_ND, univariaj GLM analizas kovvarian aĝon, estis faritaj por ĉiu stria regiono en inaj kaŭkazoj. Normala pezo kaj obesaj kaŭkazaj virinoj ne diferencis en striataj BP_ND por iu regionop ≥ 0.19 por ĉiuj analizoj). Krome, IMC ne korelaciis kun BP_ND por ajna regiono en normala pezo (p ≥ 0.29, reganta por aĝo) aŭ obesa (p ≥ 0.11, regante en aĝo) kaŭkazaj virinoj. Tial, sekso kaj etneco ne estis kontrolitaj en la resto de la analizoj.

Karakterizaĵoj de partoprenantoj

Obeaj kaj normal-pezaj partoprenantoj ne diferencis en aĝo (U₂₈ = 78, p = 0.16), eduknivelo (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08), aŭ ASRS Parto A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) poentaroj.

[¹¹C] NMB BP_ND

Normala pezo kaj obesaj grupoj ne diferencis entute D2R BP_ND taksoj (ĉefa efiko de grupo, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, tablo 2). Kiel atendite (Eisenstein et al., 2012), estis ĉefa efiko de regiono (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), en kiu putamen BP_ND taksoj estis pli altaj ol tiuj de kaŭdato (p <0.05) kaj kerno accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND taksoj ankaŭ estis pli altaj ol tiuj de nucleus accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Ne estis interago inter grupo kaj regiono (grupo × regiono-interago, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). Kombinita strikta mezumo BP_ND taksoj de D2R-havebleco ne diferencis inter normala pezo kaj obesaj grupoj (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, tablo 2). La putamen kaj meznombraj striaj BP_NDoj por unu obesa partoprenanto estis 2.42 kaj 2.24 normaj devioj super la mezumo, respektive. Tial la analizoj priskribitaj supre estis faritaj ekskludante ĉi tiun temon kaj simile ne malkaŝis diferencojn en stria BP_ND inter normala pezo kaj obesaj grupoj (ĉefa efiko de grupo, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 por ripetitaj mezuroj GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 por univariata GLM).

figuro 1

Striatala D2R-specifa ligado ne diferencas inter obesaj kaj normal-pezaj individuoj

Striatala BP_ND Takso

Analizo bazita en Voxel

Ne estis diferencoj inter grupoj en D2R BP_ND post multoblaj komparoj korektante ĉu aŭ ne la potencialo pli frue estis inkluzivita en la analizo (p > 0.05 por ĉiuj aretoj).

[¹¹C] NMB BP_ND trans BMI

IMC ne korelaciis kun D2R BP_ND takso por ĉiu individua stria ROI aŭ kombinita striato en la normala pezogrupo (p ≥ 0.46) aŭ la obesa grupo (p ≥ 0.27; Fig. 2, A – D, tablo 3). Ekskludante la eblajn fruajn, kavajn BP_ND estis pozitive korelaciita kun IMC en la obesa grupo (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% -fida intervalo, 0.08 al 0.85) sed ne estis signifaj rilatoj inter BMI kaj aliaj striataj regionoj (p ≥ 0.1).

Striatal D2R-specifa ligado ne estas asociita kun IMC en obesaj aŭ normal-pezaj individuoj

Partaj Korelacioj de Pearson (r) Inter BMI kaj Striatal BP_ND, Kontrolado por Aĝo

[¹¹C] NMB BP_ND trans aĝo

En normal-pezaj kaj obesaj subjektoj, aĝo estis negative korelaciita kun D2R BP_ND taksoj por putamen (p <0.05 por ĉiu korelacio) sed ne kaŭdato, nukleo accumbens aŭ kombinita striato (p ≥ 0.09, Fig. 3A – D, tablo 4). Ekskludante la obesan subjekton priskribitan kiel potencialo pli frue en la antaŭa sekcio, aĝo ne signife korelaciis kun striatal BP._ND en la obesa grupo (p ≥ 0.07).

figuro 3

Striatal D2R specifa ligado estas asociita kun aĝo en normal-pezaj kaj obesaj individuoj

Korelacioj de Spearman (rho) Inter aĝo kaj Striatal BP_ND

DISCUSO

Ni trovis neniun diferencon en striata D2R-specifa ligado, kiel taksita de [¹¹C] NMB BP_ND, inter normal-pezaj kaj obesaj homoj. Ni uzis la unikan PET-radioligandon [¹¹C] NMB, do ĉi tiuj mezuradoj ne estis konfuzitaj per ligado de D3R aŭ per endogena liberigo de dopamino (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Plue, niaj rezultoj ne estis konfuzitaj de ekskluzivaj rilataj kondiĉoj, kiuj povas influi dopaminan receptoron specifan ligadon, kiel diabeto, neŭrologia malsano, aŭ psikiatriaj kaj substancaj misuzoj (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Estas malverŝajne, ke ni malsukcesis trovi diferencon en specifa ligado de D2R inter normala pezo kaj obesaj grupoj pro neadekvata specimeno. Surbaze de rezultoj de antaŭaj studoj (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), la nombro de subjektoj enskribitaj en nia studo provizis potencon sufiĉan por detekti mezajn ĝis grandajn efikajn grandecojn ambaŭ por la intergrupaj komparoj kaj por la korelacioj de specifa ligado de D2R kun IMC. Oni devas rimarki, ke niaj grupaj grandecoj estas pli grandaj aŭ egalaj al tiuj de pluraj antaŭaj studoj pri obezeco D2 / D3 pri PET (de Weijer et al., 2011: n = 15 / grupo; Dunn et al., 2012: n = 8 – 14 / grupo; Wang et al., 2001: n = 10 / grupo). Niaj trovoj sugestas, ke kiam koncernaj komorbidecoj estas ekskluditaj, specifa ligado de receptoro D2 ne respondecas pri la antaŭe observitaj diferencoj en havebleco de D2 / D3 en obezeco (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Aliaj aspektoj de dopamina signalado devus esti esploritaj, kiel ekzemple D3R-riceviloj, endogena dopamina liberigo, rekaptado per la dopamina transportilo aŭ duaj mesaĝaj sistemoj.

La selektiveco de [¹¹C] NMB por la D2R de la D2-ricevilfamilio super D3R (Karimi et al., 2011) eble klarigos la diferencojn inter niaj rezultoj kaj antaŭaj studoj. La PET-radioligandoj uzataj en antaŭaj obezecaj studoj kiel [¹¹C] raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) kaj [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) kaj la radioliganda SPECT [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) ne distingas bone inter D2 kaj D3-subtipoj (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Se D3R-specifa ligado ŝanĝas en obezeco, ĝi povus klarigi la diferencon inter nia trovo kaj aliaj studoj kun nespecifaj D2 / D3-radioligandoj. D2R okazas ĉe altaj niveloj en la dorsal striato, kerno accumbens, eksterterana subkortika kaj kortika regionoj dum D3R ĉeestas ĉe altaj niveloj en ventraj (male al flankaj) kaŭdato kaj putamen, la ŝelo de la kerno accumbens kaj aliaj limuzaj regionoj (Beaulieu kaj Gainetdinov, 2011) kaj tiel eble ludos pli grandan rolon en rekompenca funkcio. Dum D3R estas klare faktoro en serĉado de drogoj kaj toksomanio en ronĝuloj kaj nehomaj primatoj (Newman et al., 2012) kun iuj sugestaj evidentaĵoj ĉe homoj (Boileau et al., 2012), estas miksitaj kaj limigitaj evidentecoj pri rolo de striat D3R en ronĝuloj (Thanos kaj kunlaborantoj, 2008) kaj homa (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) obezeco. La datumoj de nia studo kaj antaŭaj raportoj substrekas la ebla graveco de D3R en obezeco kaj la bezono de estontaj studoj uzante D3R-selektan PET-radioligandon.

La delokiĝo de PET-radioligandoj de endogena dopamino povus ankaŭ kontribui al la diferencoj inter niaj rezultoj kaj tiuj de antaŭaj studoj. [¹¹C] NMB ne estas anstataŭebla de endamina dopamina (Moerlein et al., 1997), sed [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride kaj [fallypride]¹²³Mi] IBZM estas (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Tiel, se la obesidad estas asociita kun pliigita striatala eksterĉela dopamina enhavo, pro pliigita liberigo de dopamino aŭ malpliigita kaptiĝo, tiam [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, kaj [¹²³I] IBZM-studoj povus trovi reduktitan haveblecon de D2 / D3-receptoroj en striatum, pro movo, dum [¹¹C] NMB ne. Altecoj en eksterĉelaj dopaminaj niveloj en obezeco estis studitaj nerekte en homoj. Datumoj de fMRI-studoj faritaj en homaj subjektoj indikas pli grandan striatan aktivadon en respondo al manĝaĵoj rilataj demandoj (t.e., vidaj bildoj de alta kaloria manĝaĵo) en obesoj ol en ne-obesaj homoj (Stoeckel et al., 2008), sed malakceptis striatan aktivadon en respondo al konsumo de tre agrabla nutraĵo kiu estis negative korelaciita kun IMC en obesaj homoj (Stice et al., 2010). Tial, datumoj de homaj studoj indikas, ke la striatosistemo estas troaktiva ĉe obezaj kaj obesaj homoj en respondo al manĝaj stimuloj sed nedetrueblaj dum plaĉa manĝaĵ-konsumo. Plej granda avantaĝo uzi [¹¹C] NMB en PET por mezuri D2R estas, ke ĝi ne estas sentema al transiraj ŝanĝoj en sinaptika dopamina koncentriĝo. Ĉi tiuj ŝanĝoj tamen povas esti rilataj al obezeco. Konsiderante ke stria aktivado estas tre dinamika kaj dependas de la konduto de individuo dum la tempo (ekz. Respondo al manĝaĵo stimuloj kontraŭ manĝaĵo ricevo), estontaj studoj bezonas trakti ĉi tiujn eblecojn per mezurado de endogena dopamina liberigo sub malsamaj saĝaj kondiĉoj per uzado de ligiloj kiuj estas maleblaj per endogena dopamino (ekz. [¹¹C] raclopride)] ..

Ebla limigo de ĉi tiu studo estas, ke kaj viroj kaj virinoj de pluraj etnoj estis inkluzivitaj kiel subjektoj. Eblas, ke varieco pro ĉi tiuj faktoroj eble influis la trovojn raportitajn ĉi tie. La studo ne estis desegnita aŭ funkciigita por determini ĉu estas statistike signifaj diferencoj en specifaj ligaj niveloj de D2R inter viroj kaj virinoj aŭ inter malsamaj etnoj. Tamen, D2R-specifaj ligaj niveloj ne diferencis inter kaŭkazaj kaj afrik-usonanoj en la obesa grupo aŭ inter normal-pezaj kaj obesaj kaŭkazaj virinoj. Seksdiferencoj ĉe bazlinio ne estis raportitaj en antaŭaj PET-studoj pri D2 / D3-receptoro havebleco en obezeco (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) aŭ pli granda [¹¹C] NMB-PET-studo pri sanaj viroj kaj virinoj (Eisenstein et al., 2012). Tial estas malverŝajne, ke etnaj kaj seksaj diferencoj kontribuis al niaj trovoj. Cetere, estas malverŝajne, ke diferencoj inter nia studado kaj aliaj pri subjektaj trajtoj (ekz. IMC, sekso aŭ aĝo) klarigas diferencojn en rezultoj. Nia studo celis obesajn individuojn kun BMI-gamo de 30 - 50 kg / m², por certigi, ke individuoj konformas al la kriterioj por obezeco, sed ankaŭ evitus gravajn sanajn kaj aĝajn komorbidojn kaj ankoraŭ kongruas en la limoj de la skaniloj (averaĝa obusa IMC = 40.3 kg / m²; gamo = 33.2 - 47 kg / m²). La aliaj studoj celis individuojn kun similaj (Dunn et al., 2012: meza obesa BMI = 40 kg / m², gamo ne havebla) aŭ pli malalta BMI (Haltia et al., 2007: meza pezo / obeso BMI = 33 kg / m², gamo ne havebla), sed unu studo havis pli altan kaj nur parte interkovran gamon de IMC (de Weijer et al., 2011: meza obesa BMI = 46.8 kg / m^2, gamo = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: meza obesa BMI = 51 kg / m², gamo = 42 – 60 kg / m²). Diferencoj en specifa ligado de D2R eble estas detekteblaj nur en pli severe obesaj individuoj. Tamen, la rezultoj de Haltia et al. (2007) kaj Dunn et al. (2012) disputus kontraŭ ĉi tiu nocio. Interese, kiel en Dunn et al. (2012) sed kontraŭe al trovoj en Wang et al. (2001), kaŭdita D2R-specifa ligado estis pozitive korelaciita kun IMC en la obesa grupo dum kontrolado de aĝo kaj ekskludante potencialajn antaŭajn. Eblas, ke reduktitaj endaminaj niveloj de dopamino kaj pliigo de IMC ĉe obesaj subjektoj kontribuas al pliigo de D2R en kaŭdato kiel observite en Dunn et al. (2012).

Finfine, niaj normal-pezaj kaj obesaj partoprenantoj estis pli junaj (normala pez-aĝa gamo: 22.4 - 39.9-jaroj; obeso: 25.4 - 40.9-jaroj) ol en Wang et al., (2001) (gamo: 25 – 54 jaroj), de Weijer et al. (2011) (gamo = 20 - 60 jaroj) kaj Dunn et al. (2012) (averaĝa aĝo = 40 jaroj, gamo ne havebla) Aĝo estas negative asociita kun striata D2 / D3-receptoro haveble mezurita de [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride kaj [fallypride]¹²³I] IBZM (Antonini kaj Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), kaj kun D2R specifa ligado kiel mezurita de [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), kiu estis trovita en la nuna studo en ambaŭ grupoj por la putamanoj. En kontrasto, ni ne trovis signifan rilaton inter D2R-specifa ligado kaj aĝo por aliaj striaj regionoj. Ĉi tio probable estas pro la iom mallarĝa aĝa studo, kiu estis elektita intence por ekskludi aĝon kiel malklaran faktoron en BP_ND taksoj.

Niaj trovoj elmontras la rolon de stria dopaminergika signalado en obezeco per pruvo, ke bazlinia specifa ligado de la striatala D2-ricevilo subtipo de la D2-riceviloj ne diferencas inter normala pezo kaj obesaj plenkreskuloj. Ĉar individuoj kun diabeto estis ekskluditaj de ĉi tiu studo, ĝi ankoraŭ ne scias, ĉu D2R eble ludos rolon en la asocio inter diabeto kaj obezeco. Pliaj studoj estas bezonataj por respondi ĉi tiun demandon kaj pli bone kompreni la kontribuon de stria dopaminergia transdono kaj specifa ligado de D3R al dopaminergia signalado en normal-pezaj kaj obesaj individuoj.

Konsideroj

Ĉi tiu studo estis subtenita de la Nacia Instituto de Sano - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 kaj UL1 TR000448 (Premio pri Klinika kaj Translacia Scienco).

La aŭtoroj dankas Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA kaj Johanna M. Hartlein, MSN pro iliaj kontribuoj al la studo.

Piednotoj

La aŭtoroj raportas neniujn konfliktojn de intereso.

Referencoj

Normoj de Usona Diabeta Asocio pri Kuracado en Diabeto - 2010. Diabeta Prizorgo. 2010; 33: S11 – S61. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validiĝo de la referenca histo-modelo por takso de dopaminergiaj D2-similaj riceviloj ligantaj kun [18F] (N-metil) benperidol en homoj. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. D2-receptoroj al dopamino en normala homa cerbo: Efiko de aĝo mezurita per emiton-tomografio (PET) kaj [11C] -raclopride. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
Arnett KD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Komparo de tri neŭtipaj butirofenonaj butikrofenon-markitaj 18F en la babuŝo uzanta tomografian emisian pozitron. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. La fiziologio, signalado kaj farmakologio de dopaminaj riceviloj. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182 – 217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Manlibro por la Beck Depresia Inventaro-II. Psikologia Korporacio; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. La toksomania cerbo: Ĉiuj vojoj kondukas al dopamino. J Psikoaktivaj Drogoj. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
Boileau I, Pagisto D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Pli alta ligado de la dopamina D3-preferata liganto [11C] - (+) - propil-hexahidro-nafto-oksazino en uzantoj de metamfetamia polidrogo: Studo pri tomografia emisio de pozitronoj. J Neŭroscio. 2012; 32: 1353 – 1359. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Taksado de rendimento de tut-korpa PET-skanilo per la protokolo NEMA. Nacia Asocio pri Elektraj Fabrikistoj. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamine D2-ricevilo bildigo kaj mezurado kun SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromocriptina: Simpatolitika, D2-dopamina agonisto por kuracado de tipo 2-diabeto. Diabeta Prizorgo. 2011; 34: 789 – 794. [PMC libera artikolo] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Al besta modelo de manĝa toksomanio. Faktoj de Obes. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Malsupra striatala dopamina D2 / D3-havebleco de receptoroj en obesoj kompare kun ne-obesaj. subjektoj. Respondanto EJNMMI. 2011; 1: 37. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatala ligado de la PET-ligando 11C-raclopride estas ŝanĝita de drogoj, kiuj modifas sinaptikajn dopaminajn nivelojn. Sinapso 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Efiko de la antagonisto de la receptoro de dopamino D3 GSK598809 sur cerbaj respondoj al rekompencaj manĝaj bildoj en obezaj kaj grasaj manĝantoj. Apetito. 2012; 59: 27-33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Rilato de dopamina tipo 2-ricevilo-potencialo kun fastaj neŭroendokrinaj hormonoj kaj insulin-sentiveco en homa obezeco. Diabeta Prizorgo. 2012; 35: 1105 – 1111. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterizado de eksterterano D2 in vivo specifa ligado de [¹⁸F] (N-metil) benperidolo uzante PET. Sinapso 2012; 66: 770 – 780. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET-spuristoj por bildigo de la dopaminergia sistemo. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Fleksebla statistika potenca analiza programo por la sociaj, kondutaj kaj biomediaj sciencoj. Behav Res Metodoj. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Efikoj de intravena glukozo sur dopaminergika funkcio en la homa cerbo. en vivo. Sinapso 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Taksado de partaj volumenaj korektadmetodoj por cerba positron-emisia tomografio: Kvantumado kaj reproduktebleco. J Med Fiziko. 2007; 32: 108 – 117. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Longtempa kuracado kaj severeco de malsano ŝanĝas cerbajn respondojn al levodopa en Parkinson-malsano. J Neurol Neŭrokirurgia Psikiatrio. 2003; 4: 844-851. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Hietala J, Okcidenta C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2-dopamina ricevilo-karakterizaĵoj en vivo en pacientoj kun alkohola dependeco. Psikofarmakologio (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Malpliiĝis striatala dopamina ricevilo en primara fokusa distonio: difekto D2 aŭ D3? Mov-Malordo. 2011; 26: 100 – 106. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. La Monda Organizaĵo pri Sano-Plenkreska Mem-Raporto pri ADHD-Plenkreskuloj (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT bildigo de striatala dopamina liberigo post amfetamina defio. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Raportaj volumenaj proporcioj sen specimenoj de sango de grafika analizo de PET-datumoj. J Metabila J-Cereba Fluo. 1996; 16: 834 – 840. [PubMed]
Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Produktado de fluoro-18-etikedita (N-metil) benperidol por enketo de PET pri cerba dopaminergika receptoro. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Aŭtomatigita produktado de N - ([¹¹C] metil) benperidol por klinika apliko. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. En vivo kinetiko por [18F] (N-metil) benperidol: Nova PET-spurilo por takso de dopaminergiaj D2-similaj receptoroj. J Metabila J-Cereba Fluo. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifa, revertebla ligado de [18F] benperidol al babaj D2-riceviloj: PET-taksado de plibonigita ligita 18F-ligando. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosintezo de (N- [¹¹C] metil) benperidol por PET-enketo de D2-receptoro-ligado. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Prelima takso de ekstertria dopamina D-2-receptoro liganta en la ronĝuloj kaj nehomaj primataj cerboj uzantaj la altan radioliganda afineco, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. La efikoj de la dopamino D.₃ Antagonisto de riceviloj GSK598809 pri atentema fleksebleco al plaĉaj manĝaĵaj manieroj en subpesaj kaj obesaj subjektoj. Int J Neuropsikofarmakolo. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Medikamenta malkovro por toksomanio: Tradukado de la dopamina D3-hipotezo. Farmakolo Biochem. 2012; 84: 882 – 890. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Barono JC, Salvatore M. Integra programaro por la analizo de cerbaj studoj PET / SPECT kun korekto de parta volumeno-efiko. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamin-induktita movo de [18F] fallypride en striatum. kaj eksterteranaj regionoj en homoj. Neuropsikofarmakologio. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Plibonigita specifa agado de la radioliganda PET [¹¹C] FLB 457 per uzo de la GE-medicinaj sistemoj PETtrace MeI-mikrolabo. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologio kaj ekonomia efiko de obezeco kaj tipo 2-diabeto. Surg Clin Norda Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Komparo de la strukturita klinika intervjuo por DSM-III-R kaj klinikaj diagnozoj. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Pezo-kresko estas asociita kun reduktita striata respondo al plaĉa manĝaĵo. J Neŭroscio. 2010; 30: 13105 – 13109. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Vastigita rekompenco-sistema aktivado en obesaj virinoj en respondo al bildoj de alt-kaloriaj manĝaĵoj. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo etikedado de la dopamina D2-ricevilo kun N-11C-metil-benperidol. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. La efikoj de du tre selektemaj dopaminaj D3-receptoroj antagonistoj (SB-277011A kaj NGB-2904) sur manĝaĵa memadministrado en ronĝula modelo de obezeco. Farmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT spuristo [(123) I] IBZM havas similan afinecon al dopaminaj D2 kaj D3-receptoroj. Sinapso 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Malalta nivelo de cerba dopamina D₂ riceviloj en misuzantoj de metamfetamino: Asocio kun metabolo en la orbitofrontala kortekso. Am J Psikiatrio. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Malpliigo de la havebleco de ricevilo de dopamina D2 asocias kun reduktita metabolo frontal en uzantoj de kokaino. Sinapsoj. 1993: 14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Malaltaj dopaminaj striataj D2-receptoroj estas asociitaj kun prefrontal-metabolo en obesaj subjektoj. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamine D2-ricevilo havebla en opia-dependaj subjektoj antaŭ kaj post naloxone-precipitita retiriĝo. Neuropsikofarmakologio. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamina kaj obesidad cerebral. Lanceto. 2001: 357: 354-357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler Abreviated Scale of Intelligence (WASI) Harcourt-Takso; San Antonio, TX: 1999.