Aktivigo de Dopamine-Receptiloj en la Kerno-Akumentoj Promocias Sukeron-Plifortigitan Kuĉan Proksiman Konduton (2016)

bestoj

Ok virseksuloj Long-Evans, kiuj pezis 275-300 g, estis aĉetitaj de Harlan kaj unuope loĝigitaj en 12 h-malpezaj / malhelaj cikloj. Ĉiuj eksperimentoj estis faritaj en malpeza fazo. Bestaj prizorgoj estis similaj al antaŭe eldonitaj raportoj (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann kaj Nicola, 2014; Morrison kaj Nicola, 2014). Sur alveno, ratoj ricevis 1-semajnon da ripozo kaj tiam estis kutimataj esti pritraktitaj de la eksperimentanto. Post habituation, bestoj estis manĝaĵoj limigitaj al ~ XNX% de libera manĝigado de korpa pezo antaŭ komenci la komencajn fazojn de trejnado. Post la fruaj etapoj de trejnado, bestoj ricevis liberan aliron al norma laboratorio en sia hejma kaĝo. Ĉiuj bestaj proceduroj kongruis kun la Usonaj Naciaj Institutoj de Sano Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj kaj estis aprobitaj de la Institucia Komisiono pri Nutrado kaj Uzo en Albert Einstein College of Medicine.

Operacxameroj

Kondutisma trejnado okazis en operantaj ĉambroj (30 × 25 cm) aĉetitaj de Med Associates. Eksperimentoj estis faritaj en son-mildigaj kabinetoj kun bluaj domaj lumoj lumigitaj. Konstanta blanka bruo (65 dB) estis ludata ene de la ĉambro por limigi distrojn de ekstera bruo. Operkameroj estis provizitaj per rekompenka ujo sur unu muro. Fotobeamo situanta trans la antaŭo de la ujo, kiu mezuris la eniron kaj eliron de la ujo. Injektila pumpilo, situanta ekster la ĉambro, estis uzita por liveri likvan sakarozon rekompencon en la rekompencon. Kondutaj tempaj poŝtmarkoj estis registritaj kun rezolucio de 1 ms.

Trejnado pri taskoj 2CS

Bestoj estis manĝaĵoj limigitaj dum la komencaj trejnaj stadioj. La unua etapo de trejnado postulis, ke la bestoj eniru la manĝujon, kio ekigis liveradon de 10% da likva sakarozo. Post malfruo de 10 s por permesi rekompencan konsumon, bestoj devis forlasi la ujon kaj reeniri ĝin por gajni plian rekompencon. En postaj trejnaj stadioj, malfruoj de 20 s kaj poste 30 s estis enkondukitaj inter rekompenco. Kriteria agado estis fiksita je 100 rekompencoj gajnitaj en 1 h. Post kiam kriteria agado estis establita kun 30-s-prokrasto inter rekompenco-disponebleco, oni enkondukis du aŭdajn signalojn, kiuj antaŭdiris aŭ malgrandan aŭ grandan rekompencon (150 aŭ 250 μl de 10% -sakarosa solvo en akvo). La aŭdaj signalvortoj konsistis el sirena tono (kiu frekvencis de 4 ĝis 8 kHz pli ol 400 ms) kaj intermita tono (6 kHz-tono ŝaltita dum 40 ms, malŝaltita dum 50 ms); signalvortoj estis asignitaj al granda kaj malgranda rekompenco hazarde por ĉiu rato kaj la rilato pri rekompenco-grandeco restis konstanta tra trejnado kaj eksperimentoj por donita rato. Rekompenca transdono dependis de la rato eniranta la rekompencan ujon dum la signalvorto, tiam la signalvorto estis finita. Indikoj daŭris ĝis 5 s. La interprova intervalo estis elektita pseŭdo-hazarde el detranĉita eksponenta distribuo kun meznombro de 30 s. Post kiam bestoj respondis al> 80% de la signaloj, bestoj estis manĝigitaj ad libitum en iliaj hejmaj kaĝoj de tiu punkto ĝis la fino de eksperimentoj. Post taskaj rendimentoj stabiligitaj, la koncentriĝo de sakarozo de la likva rekompenco estis reduktita de 10% al 3%; la volumoj ne ŝanĝiĝis. La konduto estis kontrolata ĉiutage ĝis realigo de asimptota tasko.

kirurgio

Post konduta spektaklo stabiligita, duflankaj gvidaj kanuloj celantaj la kernon de NAc estis kronike enplantitaj kiel priskribite antaŭe (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). Mallonge, bestoj estis anestezitaj kun isofluorano kaj metitaj en stereotoksan kadron kun la kapo plata. Malgrandaj truoj estis boritaj bilateralmente en la kranio ĉe 1.4 mm antaŭa kaj ± 1.5 mm flanka de Bregma. Stereotoksika brako kutimis ĝuste meti la kanuleojn en ĉi tiujn truojn kaj poste mallevi ilin en la cerbon ĝis fina profundo de 6 mm de la supro de la kranio (2 mm super la NAc). Kanuleoj estis tenitaj en loko kun ostaj ŝraŭboj kaj dentala cemento. Du kirlitaj fostoj estis metitaj vertikale sur la kranio kaj enigitaj en dentala cemento. Ĉi tiuj afiŝoj interplektiĝis kun ŝraŭboj al kapta stadio enhavanta du LED, kiuj permesis aŭtomatan videblan spuradon dum eksperimentoj. Bestoj ricevis la antibiótico enrofloxacina antaŭ kaj 1 tagon post-kirurgio. Post kirurgio, ratoj ricevis 1 semajnon por resaniĝi antaŭ mallonga post-kirurgia reedukado periodo en la 2CS-tasko komenciĝis.

drogoj

Medikamentoj estis aĉetitaj de Sigma kaj ĵus solvitaj en 0.9% sterila salato dum la tago kiam ili estis uzitaj. Dozo-dozo per flanko estis: "D1-agonisto malalte," 0.1 μg SKF81297; "D1-agonisto alte," 0.4 μg SKF81297; "D1-antagonisto", 1.1 μg Schering 23390; "D2-agonisto malalte," 1 μg quinpirole; "D2-agonisto alte," 10 μg quinpirole; "D2-antagonisto", 2.2 μg raclopride.

Proceduro por microinjección

Kiel antaŭe priskribite (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), ratoj estis milde retenitaj per tuko, dum injektiloj 33 ga estis enmetitaj en la gvidistajn kanulojn tiel ke la injektilo etendis 2 mm plu ventralon de la fundo de la gvidilo, atingante la centron de la kerno NAc. Post 1 min, 0.5 μL de kuracilo solvo estis injektita super 2 min kun preciziga injektila pumpilo. Drogoj ricevis 1-min por disvastigi, post kio la bestoj estis tuj metitaj en la funkciantajn ĉambrojn. La ordo de drogaj injektoj estis hazarde trans ratoj. Injektoj estis faritaj dufoje ĉiusemajne (mardojn kaj aŭ ĵaŭde aŭ vendrede), kaj intertempa neinvenita kunsido funkcias la antaŭan tagon al ĉiu injekto por certigi tiun konduton reakiritan de la antaŭa injekto.

Video-spurado

En testotagoj, la pozicio de la rato estis registrita per supra fotilo (30 kadroj / s) kaj aŭtomata spura sistemo (aŭ Plexon Cineplex aŭ Noldus Ethovision). Ĉi tiu sistemo spuris la poziciojn x kaj y de ruĝaj kaj verdaj LED ligitaj al la rata kapo. Kiel antaŭe priskribite (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann kaj Nicola, 2014; Morrison kaj Nicola, 2014), por determini la pozicion de la rato en la operanta ĉambro ni kalkulis centroidon (la centran punkton) inter la LED por ĉiu videokadro. Mankantaj pozicioj ĝis 10 sinsekvaj kadroj estis linie interpolitaj; se mankis> 10 sinsekvaj kadroj la datumoj estis forĵetitaj. Por ĉiu kadro, ni tiam kalkulis la SD de la distancoj de centroidaj pozicioj ene de tempa fenestro de 200 ms. Kiam protokolo transformiĝis, ĉi tiuj SD-valoroj estis bimodale distribuitaj, kun la pli malalta pinto reprezentanta epokojn de nemovado kaj la supra pinta movado. Ni tiam kongruas du gaŭsajn funkciojn al ĉi tiuj distribuoj kaj la mova sojlo estis difinita kiel la punkto, kie la supra kaj malsupra distribuoj malplej interkovris. Movado estis difinita kiel 8 sinsekvaj kadroj super ĉi tiu sojlo.

Datumoj analitiko

Unu rato ne sukcesis atingi antaŭ-kirurgiajn plenumajn nivelojn post kanula implantado kaj tiel ne estis submetita al mikroinjektoj. La kanuloj de dua rato ŝtopiĝis kaj sekve iuj mikroinjektoj ne estis faritaj. Tiel, datumoj estis akiritaj de 7-microinjecciones por iuj eksperimentoj kaj 6 por aliaj. Kondutaj tempaj poŝtmarkoj kaj krudaj filmetaj spuradaj datumoj estis eksportitaj kaj analizo estis farita kun kutimaj rutinoj en la R-statistika komputila medio (R Core Team, 2013).

En Figuroj 1B-E, ni kalkulis la indicon-rapidecon dividante la nombron da indikoj responditaj laŭ la nombro da atestoj prezentitaj en ujoj 15 min aŭ 1 h kaj grafike prezentis ilin kiel kruc-sesiojn. Por taksi tasko-variablojn, kiuj influas rendimenton en ĉiu medikamento, ni uzis ripetajn mezurojn ANOVA kun respondo-proporcio kiel la dependa variablo kontraŭ du faktoroj, tempa intervalo (1 kaj 2 h) kaj indiko (granda kaj malgranda). Post-hoc du-regulaj paroj t-testoj estis uzataj ene de ĉiu drogokondiĉo por testi ĉu sesia tempo kaj signalvorto (granda kaj malgranda) grave influis respondan rilaton. Duvostaj elelkoj t-testoj estis uzitaj por kompari respondajn kvocientojn por ĉiu drogo al solvo. P valoroj por post-hoc t-provaĵoj estis korektitaj uzante la procedon de korektado de multnombraj komparoj Sidak. La signifa sojlo por ĉiuj statistikaj testoj estis fiksita ĉe p <0.05. La rezultoj de ĉiuj statistikaj provoj troveblas en Tabelo Table11.

  

figuro 1

D1 kaj D2-agonistoj kaj antagonistoj, respektive antaŭenigas kaj malpligrandigas fiksitan aliron por rekompensi. (A) 2CS + tasko schematic. La tempo ne gravas. (B, C) Rapido ununura meza respondo (% de indikoj responditaj) en 15 min tempaj kongruoj al indikoj ...

  

tablo 1

Statistikaj rezultoj.

En Figuroj 2F, G, indikoj sen respondo unue estis markitaj, kaj "paŭzoj" estis difinitaj kiel ≥2 sinsekvaj provoj sen respondo. La paŭza longo estis difinita kiel la tempa intervalo inter indikoj kaj respondoj. La tuteca tempo pasigita en paŭzoj estas prezentita kontraŭ la sinsekva paŭsa numero (maldekstraj paneloj), kaj la meznombraj tutecaj tempoj pasigitaj en paŭzoj ĝis la fino de la sesio estas montritaj en la stangoj (dekstraj paneloj). Unudirektaj ANOVA-oj kun droga speco kiel faktoro estis uzataj por taksi ĉu la nombro da paŭzoj aŭ la tuteca tempo pasigita en paŭzoj diferencis inter drogoj. Post-hoc duvostaj Sidak-korektitaj elelk t-provaĵoj estis uzitaj por kompari kaj paŭsonumon kaj totalan tempon pasigitan en paŭzoj en ĉiu drogo kaj salaj.

  

figuro 2

D1 kaj D2-receptoraj agonistoj malpliigas tempon pasigitan en la ne-respondema stato. (A-E) Rastrumeroj montras kvin ekzemplajn sesiojn, unu por ĉiu medikamento (alta dozo nur). Ĉiu linio reprezentas la tempon, ĉe kiu indiko prognozas grandan (nigran) aŭ malgrandan rekompencon (oranĝa) ...

In Ciferoj 4A, C, F, H, ĉiu elprovo t estis kodita kiel eligado de respondo (R +) aŭ neelekta respondo (R−). Ni tiam kalkulis la empirian probablon de la apero de R + aŭ R− ĉe t+ 1. Ĉi tiu procedo rezultigas 4-probablajn mezurojn, ĉiu el kiuj estas asociita kun unika modelo de respondo kaj neniu respondo en la du sinsekvaj provoj, t kaj t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R−)}, P_{(R − R−)}, P_{(R − R +)}. Kiam ĉi tiuj probabloj estas aranĝitaj tiel ke ĉiu paropleto kiu komencas kun la sama respondo tipo (R + aŭ R−) estas sur la sama vico de 2 × 2-matrico, ĉiu vico sumas al unu; te la matrico estas rajto stokasto. En Ciferoj 4A, C, F, H, ni grafike prezentas (aparte por ĉiu medikamento) la meznombraj probabloj por ĉiu paropleto kun la vicoj de ĉi tiuj matricoj sur la sama akso. Ekzemple, P_{(R + R +)}, P_{(R + R−)} estas sur la vertikala akso ĉar ĉiu parpleto komencas per R +. Ĉar ĉiu vico de ĉiu matrico sumas al unu, la matricaj valoroj estas ĉiuj pozitivaj, kaj la rato povas libere transiri de respondema (R +) al ne-respondema stato (R−), kaj inverse, la stokasta matrico povas priskribi Markov. ĉeno por kiu oficeja probabla vector π povas esti kalkulita. Ĉi tiuj vektoraj vektoroj estas taksoj de la probablo de trovado de la rato en la respondema kaj ne-respondema stato je konstanta stato de la Markova ĉeno. (Figure3) .3). Por kalkuli la komponantojn de π, ni transponas ĉiun matricon, trovita la maldekstraj propraj valoroj de la transmetitaj matricoj kaj tiam dividis ĉi tiujn valorojn per ilia sumo (kiu certigas ke la komponantoj de π sumiĝas al 1). La meznombra probabla vektoro por ĉiu kuracanta grupo estas grafike prezentita en figuroj 4B, D, G, mi. Tiel, ni havas du unikajn manierojn de karakterizado de konduto: per la stokastika matrico, kiu grafike montras meznombrajn transirajn probablojn, kaj per la vektoro de senmovaj probabloj, kiu donas takson de la probablo ke la rato estas en aŭ la respondema aŭ ne respondas. ŝtato. Por kompari ĉi tiujn probablojn tra drogoj kaj tempo, ni subtrahis la du komponantojn de π, alproksimiĝo, kiu konservas informojn pri la relativa direkto de la paro de probablaj taksoj. En Figuroj 4E, J, ni desegnis la transversajn mezajn kaj mezajn kvartilojn de ĉi tiuj diferencoj ene de ĉiu drogo aparte por ĉiu sesio hr. Por determini por ĉiu medikamento ĉu ĉi tiuj probablaj vektoroj diferencis inter la unua kaj dua horo de la sesioj, ni komparis iliajn diferencojn kun parigitaj Wilcoxon subskribitaj rangotestoj. Poste, ni faris neparajn klasifikajn testojn de Wilcoxon (salaj vs. kuraciloj) ene de ĉiu h kaj korektis la valorojn de 6 p (unu por ĉiu drogo kontraŭ sala sistemo) kun korekto de Sidak.

  

figuro 3

Skemo de duŝtata Markova modelo. Sur donita provo rato povas resti en la respondema (maldekstra cirklo kaj buklo) aŭ ne-respondema stato (dekstra cirklo kaj buklo) aŭ transiro al la alia stato (sagoj inter la cirkloj). Ĉiu ...

  

figuro 4

D1 kaj D2-agonistoj ricevas transistorojn de la ne-respondema al respondema stato. (A, C, F, H). Ĉi tiuj grafikaĵoj montras la rilatajn transirajn probablojn por ĉiuj 4 eblaj respondo / sen respondaj paroj, kalkulitaj kun la ekvacio donita en la ...

En Figuroj 5A, B, signaloj al kiuj la besto respondis unue estis izolitaj. En Bildo Figuro5A, 5A, la latentoj de la besto por komenci movadon direktitan al la ujo (maldekstraj stangoj) kaj atingi la rekompencon (dekstraj stangoj) estis kalkulitaj kaj prezentitaj kiel la kruc-sesia meznombro. En Bildo Figuro5B, 5B, ni kalkulis, por ĉiu provo, la longon de la vojo (en cm), kiun la besto prenis al la ujo de sia pozicio ĉe la komenco. Ni tiam kalkulis la rilatumon de du valoroj: (A) la rekta distanco inter la pozicio de la rato ĉe signalvorto kaj la ujo, kaj (B) la longo de la reala vojo farita por atingi la ujon. Ĉi tiuj rilatoj A: B estas nomataj valoroj de "vojo-efikeco"; ili varias de 0 al 1, kun valoroj pli proksimaj al 1 indikante pli efikajn (malpli cirkvitajn) vojojn. Vojaj efikecoj estis planitaj kiel transsesiaj rimedoj por ĉiu drogtipo. Por taksi ĉu ĉiu el ĉi tiuj latentaj valoroj aŭ la mezuro de efikeco de vojo diferencis inter drogoj, ni plenumis unudirektajn ANOVAojn kun drogo kiel faktoro. En Figuro Figuro5C, 5C, por ĉiu testo kun rekompencita ujo enirita, ni kalkulis la nombron de enmetaj eniroj de 5 antaŭ antaŭvido kaj 5 post apero. Ĉi tiuj kalkuloj tiam estis konvertitaj al impostoj (eniroj por s) per sumado de ili super ĉiuj rekompencitaj provoj en la kunsido kaj dividante ĉi tiun valoron per la nombro de rekompencitaj provoj multiplikitaj de 5 (la plej longa ebla procezo). La interkruciĝaj meznombraj indicoj por ĉiu drogo estas montritaj en la stangoj en Figuro Figuro5C.5C. Por kompari ĉi tiujn du tarifojn, por ĉiu drogo, ni uzis ripetajn mezurojn ANOVA kun tempintervalo (antaŭaj kaj postaj signalaj intervaloj) kiel sendependa variablo. Por kompari ujajn enirrapidecojn inter saloza kaj drogo ene de ĉiu tempa intervalo, ni plenumis Sidak-korektitajn elelkojn t-estoj. En Bildo Figuro5D, 5D, ni ordigis provojn laŭ la antaŭa antaŭtempa intervalo (ITI) longo kaj kolektis ĉi tiujn valorojn en kupeoj de 10. Ni tiam kalkulis respondajn kvocientojn por provoj kun ITI -oj, kiuj falis ene de ĉiu rubujo kaj kalkulis la kruc-sesion signifas por ĉiu medikamento. Ni uzis ITI-numeron kiel faktoron en ripetaj mezuroj ANOVA por taksi ĉu, en ĉiu medikamento, respondo probablo variis trans ITI daŭroj. En Bildo Figuro5E, 5E, por ĉiu testo ni kalkulis la tutan distancon trairitan (en cm) dum la ITI-antaŭa antaŭvola apero. Tiam ni kalkulis la ene-seancian mezan distancon vojaĝitan en la ITI antaŭaj signoj al kiuj la besto respondis, kaj simile por signaloj al kiuj la besto ne respondis. Taksi ĉu tuta distanco vojaĝita diferencis inter elprovoj kun kaj sen posta starigo de respondo, ene de ĉiu medikamento ni uzis ripetajn mezurojn ANOVA kun respondo tipo kiel faktoro. Poste ni agis post-hoc Sidak-korektis Welch's t-estas kompari averaĝajn vojojn laŭ vojaĝoj por ĉiu respondo-speco (drogoj kontraŭ salaĵoj).

  

figuro 5

La dopaminaj agonistoj pliigas lokomotivon, sed pliigo de respondo ne estas atribuebla al pliigita movado. (A) La maldekstra grupo de stangoj montras la efikojn de injekto de salaj, D1 kaj D2-agonistoj pri la meza latencia por komenci movadon post ...

Histologio

Bestoj estis profunde anestezitaj kun Euthasol kaj senkapigitaj per gilotino. Cerboj estis rapide forprenitaj de la kranio kaj poste fiksitaj en formolo. Antaŭ tranĉi kun krioostato, cerboj estis kriplotigitaj per mergo en 30% sakarozon dum kelkaj tagoj. Sekcioj (50 μm) estis makulitaj por Nissl-substanco por bildigi kanulon kaj injektilojn. Taksoj de injektaj ejoj por ĉiu animalo estas montritaj en Figuro Figure66.

  

figuro 6

Histologia rekonstruo de injektaj ejoj. Figuro prezentas du koronalajn sekciojn de rato-cerbo, kiuj ampleksas la plimulton de la antaŭ-malantaŭa amplekso de la NAc (0.8-2.8 mm antaŭ Bregma). Nigraj punktoj reprezentas taksojn de la loko ...

Respondo-probablo

Ni trejnis 8-ratojn por respondi al malsamaj aŭdaj signaloj, kiuj antaŭdiris aŭ malgrandan aŭ grandan sakrosan rekompencon. (Figuro1A) .1A). Kvankam la bestoj ne estis manĝorimigitaj, ili reagis al preskaŭ ĉiuj sugestoj prognozaj de 10% likva sakarozo (ciferoj) 1B, C, nigraj linioj) dum ne multe diskriminacii inter grandaj (Figuro (Bildo1B) 1B) kaj malgranda (Figuro.) (Figuro1C) 1C) rekompencu haveblecon. Male, de la unua tago, kiam koncentriĝo de sakarosa rekompenco reduktis de 10% al 3%, oni observis prononcitan malkreskon de koncernaj respondoj tra la 2 h de testado. 1B, C, grizaj linioj). Estas almenaŭ du eblaj klarigoj por ĉi tiu efiko. Unue, ĝi povus esti pro sateca stato kiam bestoj akumulas nutraĵon per sinsekvaj respondoj. Tamen, ĉi tio estas neverŝajna ĉar nutraĵoj akumuliĝas pli rapide kun 10% ol 3% sakarozaj kompensoj de la sama volumo, tamen la ruliĝo estis multe pli akra kun 3% sakarozo. La dua eblo, kiun ni preferas, estas ke dum 10% sakarozo sufiĉe plifortikigas por konservi respondon dum la kunsido, ekvivalentaj volumoj de 3% sakarozo ne estas. Sendepende de ĝia kaŭzo, la malfunkciaj efikoj permesis al ni demandi, ĉu aktivigo de dopaminaj riceviloj uzantaj ekzogenajn agonistojn pliigas la respondoprocenton. Ĉi tiu demando ne povas respondi per 10% sakarozaj rekompencoj aŭ en manĝ-restriktitaj bestoj ĉar bazo respondo estas proksima al 100% en tiuj kondiĉoj kaj tiel ne povas esti pliigita.

De la tempa rendimento stabiligita, 4-tagoj post ŝanĝo al 3% sakarozaj kompensoj, diferenco en respondo al grandaj kaj malgrandaj rekompensindikoj estis evidenta al la komenco de la kunsido (komparu Figuro Figure1B1B kun Figuro Figuro1C); 1C); ĉi tiu diferenco malpliiĝis kiam la sesio progresis kaj reagis al ambaŭ specoj malpliiĝis. Ĉi tiu signifa diferenco inter grandaj kaj malgrandaj respondo estas ankaŭ evidenta en la meza responda raporto dum la unua horo de la sesio post solvo (veturilo-kontrolo) injektoj en la NAc: subjektoj reagis al 54 ± 5% de grandaj rekompencoj asociitaj signaletoj kaj al 33 ± 3% de malgrandaj rekompenc-rilataj signoj (ciferoj) 1D, E, maldekstre nigraj rondoj). La probablo respondi al ambaŭ indikoj estis pli malalta en la dua horo; cetere, la responda proporcio por la grandaj kaj malgrandaj indikoj estis statistike nedistingebla dum ĉi tiu periodo (ciferoj) 1D, E, ĝuste nigraj rondoj; vidu Tabelon Table11 por statistikaj rezultoj). Sekve, bestoj respondis pli al signoj kiuj antaŭdiras grandajn ol malgrandajn rekompencojn nur en la unua duono de la sesio.

Por ekzameni la tempan padronon respondante pli detale, ni konstruis rastrelajn intrigojn, kiuj montras la tempon de ĉiu cinde prezentado kaj ĉu la besto respondis (pinta raster, Figuro) Figure2A) 2A) aŭ ne (malsupra raster). Kiel montrite en ekzempla sesio antaŭ kiu saline estis injektita, ambaŭ respondoj kaj malsukcesoj reagi tipe okazis en amasoj de pluraj sinsekvaj signoj (Figuro) (Figuro2A) .2A). Ĉi tio sugestas, ke estas du ŝtatoj, kiuj diktas respondan probablecon: respondema kaj ne respondema. Plue, dum la sesio progresis, la redukto de respondo-probablo estis pro pli longaj periodoj de tempo pasigitaj en la ne-respondema stato (Figuro) (Figuro2A, 2A, pinta raster). Por kvantigi la ŝanĝan tempodaŭron de la ne-respondemaj ŝtatoj, ni desegnis, por ĉiu sesio, la tutmondan tempon pasigitan en la paŭsa (ne-respondema) ŝtato kontraŭ la sinsekva paŭza nombro. En esence ĉiuj salaj injektaj sesioj, ĉi tiuj linioj iĝis pli krutaj al la fino de la sesio, indikante, ke individuaj nerespondemaj ŝtatoj pli longiĝis dum la sesioj progresis. 2F, G, nigraj linioj).

Por taksi la kontribuon de NAc-dopamino al la decido respondi al rekompenco-prognozaj signaloj, ni pliigas aŭ malpliigas D1 aŭ D2-dopaminan ricevilon signalante per microinjekcio de la D1-receptoraj agonistoj SKF 81297 aŭ antagonisto SCH 23390 aŭ la D2-agonisto quinpirolo antagonisto racloprido. Ni trovis, ke ambaŭ D1 kaj D2-agonistoj pliigis signife respondante al signaloj (Bildo (Figuro1D, 1D, helbrilaj kvadratoj; Figuro Figuro1E, 1E, helbluaj kvadratoj); precipe la malalta dozo de ĉiu agonisto kreskis respondante nur en la dua horo, dum la altaj dozoj pliiĝis reagante tra la tuta kunsido (Figuro) (Figuro1D, 1D, malpezaj ruĝaj kvadratoj; Figuro Figuro1E, 1E, malpezaj bluaj kvadratoj). Enerale, respondi al grandaj kaj malgrandaj rekompentaj signaloj pliigis al proksimume ekvivalentaj gradoj, kaj ĉi tio estis la kazo por ambaŭ D1 kaj D2-agonistoj (Ciferoj) 1D, E kaj Tablo Table11).

Ĉi tiuj pliiĝoj en respondeca raporto akompanis malsama modelo de respondo kompare kun salaj traktitaj bestoj (Ciferoj) 2B, C). Kontraste al la rega kondiĉo, kie la tempo pasigita en la neaktiva stato pliiĝis dum la sesio progresis, la respondoj de agonist-traktitaj bestoj estis kompare daŭrigitaj por la tuta kunsido, kun mallongaj sed relative oftaj transiroj al la ne-respondema stato. (Figuro (Figuro2F, 2F, D1-agonisto, helbrilaj linioj; Figuro Figuro2G, 2G, D2-agonisto, helbluaj linioj). Ambaŭ agonistoj signife reduktis la enspezan tempon pasigitan en la ne-respondema paŭzostato kaj plejparte malhelpis la krutan pliiĝon en la tuteca tempo pasigita en paŭzoj okazintaj en la dua horo de la kunsido en sal-traktitaj bestoj.

Antagonistoj al ambaŭ D1 kaj D2-receptoroj havis la kontraŭan efikon de la agonistoj. La antagonistoj forte reduktis respondon al signaloj en la unua duono de la sesio, dum ili lasis reagi en la dua duono neŝanĝita (verŝajne pro grundefiko) (figuro) (Figuro1D), 1D), malhelruĝaj trianguloj; (Figuro (Figuro1E, 1E, malhelbluaj trianguloj). Ambaŭ antagonistoj ankaŭ signife plilongigis la tutecan tempon en la ne-respondema stato (ciferoj) 2D, E, F, G).

Transdona probabloj

La pliiĝo de respondo al la indiko kaŭzita de la agonistoj D1 kaj D2, same kiel la pli granda tempo pasigita en la respondema stato ol la ne-respondema, povus esti klarigita per pliigita probablo de transiro de la ne-respondema al la respondema stato, aŭ inverse, malkreska probablo de transiro de la respondema al la ne-respondema stato (aŭ ambaŭ). Por determini, kiu el tiuj estis la kazo, ni efektivigis simplan duŝtatan markovan modelon (Figuro.) (Figuro3) 3) kalkulante empiriajn transirajn probablajn matricojn por la eblaj 4-paroj de sinsekvaj eventoj: du sinsekvaj reagoj (R + R +), respondo al indiko sekvita de ne-respondo al la sekvanta cue (R + R−), ne -respekto sekvita de respondo (R − R +), kaj ne-respondo sekvita de ne-respondo (R − R−). (Tononomo, Noto, Noti) (tiu, ke, kiu) R + R + kaj R − R − korespondas al restanta en la respondema kaj ne-respondaj statoj, respektive; kaj ke R + R− kaj R − R + egalrilatas al transiro de unu ŝtato al alia. La probablo de ĉiu el ĉi tiuj paroj de rezultoj estis kalkulita dividante la nombron da fojoj, kiam la paro okazis en donita tempfenestro (ekz. La unua horo de la kunsido) laŭ la nombro de fojoj, kiam la unua membro de la paro okazis (ekz., P_{(R + R−)} = N_{(R + R−)} / N_{(R +)}; vidu Metodojn sekcio Analizoj de datumoj). Notu, ke la probablo de transiro el ŝtato estas tial 1 minus la probablo resti en stato (ekz., P_{(R + R−)} = 1 - P_{(R + R +)}). Tiel, en Figuroj 4A, C, F, H, la datumoj sur la vertikala akso de la maldekstraj grafikaĵoj montras la mezan (trans ratoj) probablecon konservi aŭ transiri el la respondema stato, dum la datumoj sur la horizontala akso montras la probablon konservi aŭ transiri el la ne-respondema stato. .

En la unua horo de konduta testado, sal-traktitaj ratoj tendencis englui sian signalon reaganta: se ili reagis al unu indiko, la probablo de respondo al la sekva cue estis pli granda ol tiu de ne-respondo.P_{(R + R +)} > P_{(R + R−)}; Figuro Figuro4A, 4A, vertikala akso); inverse, se ili ne respondis al indiko, la probablo de ne-respondo al la sekva cue estis pli granda ol tiu de respondo.P_{(R − R−)} > P_{(R − R +)}; Figuro Figuro4A, 4A, horizontala akso). Traktado kun aŭ la D1 aŭ D2-agonisto ne forte ŝanĝis la probablon resti en la respondema stato (R + R +) [aŭ, ekvivalente, la probablo de transiro al la ne-respondema stato (R + R−)] kompare kun salaj injektoj (Figuro (Figuro4A, 4A, vertikala akso). Tamen, agonist-traktitaj bestoj transiris signife pli ofte de la ne-respondema al la respondema stato (kaj, ekvivalente, restis en la ne-respondema ŝtato malpli ofte; Figuro4A, 4A, horizontala akso).

En la dua horo de la sesio, sal-traktitaj ratoj montris rimarkindan malkreskon en la probablo ke ili transiros de la ne-respondema al la respondema stato kompare kun la unua horo (Figuro) (Figuro4C4C vs. Figuro Figuro4A, 4A, horizontala akso). Plie, ili estis pli verŝajna al transiro de la respondo al la ne-respondema stato en la dua horo ol la unua (Figuro (Figuro4C4C vs. Figuro Figuro4A, 4A, vertikala akso). Tial, dum la sesio progresis, sub kontrolo kondiĉas la malpliiĝon respondi (Ciferoj 1B, D) estis pro ambaŭ pli longaj ne-respondemaj ŝtatoj kaj pli mallongaj respondemaj ŝtatoj. Traktado kun aŭ D1 aŭ D2-agonistoj ŝanĝis la respondecajn probablojn en la dua horo laŭ la du aksoj (Figuro) (Figuro4C) .4C). Tial, dum en la unua horo la agonistoj pliigis la verŝajnecon de transiro el la ne-respondema stato sen tuŝi transirojn el la respondema stato, en la dua horo, la agonistoj pliigis transirojn ekster la neaktiva stato kaj malpliigis transirojn. el la respondema stato - signifante ke la agonistoj ambaŭ pliigis la longon de respondemaj ŝtatoj kaj malpliigis la longon de ne-respondemaj ŝtatoj. Precipe ĉi tiuj efikoj de la agonistoj kaŭzis, ke la duaj horaj transiraj probabloj similas al tiuj en la unua horo en la rega kondiĉo. Tio estas, la agonistoj malhelpis la malpliiĝon respondi en la dua horo malhelpante la normalan movon al transiraj probabloj kiuj favoris la ne-respondan staton.

Ambaŭ la D1 kaj la D2-antagonisto ŝanĝiĝis reagante en la unua horo laŭ la du aksoj, indikante, ke ili kuraĝigis transirojn al la ne-respondema stato kaj ankaŭ malebligis transirojn al la respondema stato (Figuro) (Figuro4F) .4F). Kurioze, en la dua horo, la transiraj probabloj en antagonisto kaj en sala sono preskaŭ identaj (figuro) (Figuro4H), 4H), kaj la transigaj probabloj en bestoj traktitaj kun antagonistoj ne estis signife malsamaj en la unua kaj dua horo (Figuro.) (Figuro4F4F vs. Figuro Figuro4H) .4H). Ĉi tiuj rezultoj indikas, ke D1 kaj D2-antagonistoj induktas, en la unua horo, aron da transiraj probabloj preskaŭ identaj al tiu kiu kutime okazas en la dua duono de la kunsido en kontrolaj kondiĉoj, kio respondas al longaj streĉoj de ne-respondo al signaloj. .

Por statistike kompari ĉi tiujn transirajn probablojn en drogo kaj salaj, ni solvis ĉiun matricon en probablajn vektorojn; te, ni taksis, de la transiraj matricoj, la probableco de ĉiu rato en ĉiu kondiĉo esti en respondema kaj neaktiva stato al la konstanta stato de Markova ĉeno (vidu Metodojn, sekcion Datuman analizon kaj Figuro) Figure3) .3). En Figuroj 4B, D, estas klare, ke en kontrolo (salina) kondiĉo, la probablodistribuoj por la respondema kaj ne-respondema stato forte ŝanĝiĝas al la ne-respondema stato en la dua horo. En kontrasto, ĉi tiuj probabloj estas relative stabilaj en ambaŭ agonistoj tra la tuta sesio. En antagonisto (Figuroj 4G, mi), la distribuo de la probabloj de ĉiu ŝtato forte ŝanĝiĝas al la ne-respondema stato en ambaŭ h kaj ĉi tiuj probabloj estas preskaŭ identaj al tiuj en la dua horo en salaj traktitaj bestoj. En Figuroj 4E, J ni subtrahis, por ĉiu sesio hr kaj ĉiu drogo, la komponantojn de la probablaj vektoroj montritaj en Figuroj 4B, D, G, mi. Tiel, valoroj pli supre kaj sub nulo indikas pli grandan probablecon de esti en la respondema kaj ne-respondema stato, respektive. Dum la unua horo en sala teo, estis preskaŭ egala probablo esti en la respondemaj kaj ne-respondaj ŝtatoj. En la dua horo, ĉi tiu distribuo de ŝtataj probabloj signife ŝanĝiĝis al la ne-respondema stato (Figuro (Figuro4E, 4E, maldekstraj nigraj punktoj kontraŭ dekstraj nigraj punktoj). En la alta dozo de ambaŭ agonistoj, estis signifa pliiĝo en la probablo de esti en la respondema stato en la unua horo komparite kun salaj (Figuro) (Figuro4E, 4E, maldekstre punktoj) kaj ĉi tio estis konservita en la dua horo de la kunsido (Figuro (Figuro4E, 4E, ĝuste punktoj). Tiel, konstitucia aktivigo de dopaminaj riceviloj sufiĉas por antaŭenigi kaj konservi la respondeman staton sub kondiĉoj de normiga sateco. La antagonistoj havis la kontraŭan efikon; ili forte kaj signife ŝanĝis la ŝtatajn probablajn distribuojn al la ne-respondema stato en la unua kaj dua sesia horo. Plue, ne estis diferenco statistike inter la distribuoj de ŝtataj probabloj en antagonisto kaj en salajro dum la dua horo de la kunsido. Tiel, blokado de dopaminaj receptoraj aktivigoj induktas ne-respondeman ŝtaton kun la sama efikeco kiel taska sperto dumtempe en la kontrola kondiĉo. Plue, aktivigo de ĉi tiuj samaj riceviloj potence antaŭenigas transiron al la respondema stato al indikoj kiuj antaŭdiras manĝaĵan rekompencon eĉ en foresto de kaloria bezono.

Fiksita kaj senloka movado

Eblas, ke la agonismaj efikoj rezultas de pli grandaj ne-direktitaj ujo al eniroj pro nespecifa pliiĝo de movado anstataŭ pliigo de respondo al aliro de rekta ujo. Por kompari ĉi tiujn hipotezojn, ni uzis vidajn spurajn datumojn por ekzameni post-cue-movajn parametrojn en provoj, kie la besto respondis al la indiko. Ne estis statistike signifa diferenco inter kontrolo kaj agonist-traktitaj kunsidoj en la latenta iniciato de movado post muŝo (Figuro) (Figuro5A, 5A, maldekstra stangoj) aŭ la latenta atingo de la ujo (Figuro (Figuro5A, 5A, ĝustaj stangoj). Aldone, la vojo-efikeco de la koncerna movado (la proporcio de la longo de rekto inter la besto kaj la ujo al la longo de la vojo laŭ kiu la besto efektive sekvis) ne ŝanĝiĝis per agonistaj traktoj (figuro) (Bildo 5B) .5B). Ĉar ne-direktitaj, hazardaj movadoj kiuj rezultas en enmetado de ujo estos malpli rektaj (kaj do malpli efikaj) kaj / aŭ okazus dum pli longa latento, ĉi tiuj observoj sugestas, ke la agonistaj bestoj faris direktitajn movojn al la rekompenca ujo post cue komenciĝas en simila maniero al iliaj fokusaj aliraj movadoj en sala teorio.

Ni poste taksis, ĉu agonistoj-induktitaj pliiĝoj en cued eniroj povus estinti pro nespecifa pliiĝo. Ekzamenante nur elprovojn kun respondo, ni komparis la indicon de uzulaj eniroj en la 5 antaŭ antaŭenigo al la indico de eniro en la 5-o post komenco. La agonistoj ne signife pliigis la mezan rapidon de aŭ spontaneaj aŭ kverelaj eniroj (figuro (Figuro5C) 5C) kiu sugestas, ke ena kuŝejo restas sub signalvorto en agonisto. Kune, la rezultoj en Figuroj 5A-C pruvi, ke la plialtiĝo de probableca alproksimiĝo kaŭzita de agonistoj ne povas esti atribuita al ne-specifaj faktoroj kiel pliiĝo de ne-direktita movado aŭ la indico de neĉesigitaj ujoj.

Lokomocio dum ITIoj

Kvankam la agonisto-induktita pliiĝo de koncerna respondo ne estis atribuebla al pliiĝo de ne-direktita movado, ĉi tiu konkludo ne malebligas la eblecon, ke la agonistoj induktis akompanan pliiĝon de movado ne direktita al la ujo. Por kvantumi lokomotivon dum la ITI, ni unue demandis ĉu la probablo de cue-respondo variis kiel funkcio de ITI-longo. Kiel montras Figuro Figuro5D, 5D, respondoprocento (kolapsita trans grandaj kaj malgrandaj indikoj) estis sufiĉe konstanta tra la tuta teritorio de ITI-longoj en agonistoj kaj salaj. Poste, ni kalkulis mezan distancon vojaĝitan per s de la ITI por ĉiu el la kuracaj grupoj, kaj komparis ĉi tiun rapidecon de trakta tra provoj, kie ratoj respondis kaj ne respondis al la posta elvoko. Kurioze, en la kontrolo (salaj) kondiĉo, estis signife pli da lokomotivo dum ITI-oj, sekvata de konsidinda akcesora aliro. (Figuro5E, 5E, dekstra nigra stango) ol kiam la bestoj malsukcesis fari postan kontaktranĉan aliron (Figuro (Figuro5E, 5E, maldekstra nigra stango). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke unktita movado okazas kun pli granda ofteco kiam la besto estas en la respondema stato.

Por determini ĉu ĉi tiu procezo okupas dopaminan receptoran aktivadon en la NAc, ni taksis la efikojn de la dopaminaj agonistoj pri movado dum la ITI. La D1-agonisto pliigis signife la movadon dum ITI-oj kun kaj sen posta respondo; simile, la D2-agonisto kaŭzis aŭ signifan kreskon (senrespondaj provoj) aŭ tendencon al pliiĝo (respondaj provoj) (Figuro) (Figuro5E) .5E). Tiel, la dopaminaj agonistoj kaŭzis ĝeneralan kreskadon de movado dum la ITI. Ĉe la ĉeesto de agonistoj, ĉi tiu movado okazis egale altaj niveloj, ĉu la besto poste reagis aŭ ne, sugestante, ke ITI-lokomotivo estas pli sentema al dopamina ricevila aktivigo ol respondo. En sumo, la rezultoj montritaj en figuro Figure55 sugestas, ke per me withinanismo ene de la NAc, dopaminaj aktivadaj riceviloj malpliiĝas bestojn al pli granda probablo reagi al signaloj kaj pli altaj kvantoj de spontanea lokomotivo, kaj ke eĉ se la dopamino havas ĉi tiujn efikojn, la pli alta respondo verŝajnigita de dopamino ne falsa konsekvenco de pli altaj indicoj de spontana movado.

NAc-dopamino estas necesa kaj sufiĉa por klara imposto

Pritraktata aliro estas forte dependa de la mesolimbic-dopamina projekcio de la VTA al la NAc nur en tre specifaj cirkonstancoj: tiuj en kiuj respondado implicas "flekseblan aliron" (Nicola, 2010) [ankaŭ nomata "taxica" (Petrosini et al., 1996) aŭ "gvidado" (O'keefe kaj Nadel, 1978) alproksimiĝo; la termino "taksia aliro" estos uzata ĉi tie]. Imposta aliro rilatas al movado kiu estas direktita direkte al videbla objekto de startlokoj kiuj varias laŭ alirokazoj. Grave, ke taksika aliro postulas, ke la cerbo kalkulu novan movadan vojon por ĉiu alira evento [male al "praktika", "orientiĝo" aŭ "nefleksebla" aliro, kiu okazas kiam la komencaj kaj finaj lokoj estas konstantaj tra aliraj eventoj (O'keefe kaj Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. La nuna studo etendas la konkludon, ke NAc-dopamino estas postulata por taktika aliro laŭ kvar manieroj. Unue, dum la dependeco de taksia aliro sur mesolimbic-dopamino unue estis establita uzante diskriminacian stimulon (DS) tasko kiu devigis la beston alproksimiĝi al operaro (levilo aŭ nazo poke) por akiri sakarozan rekompencon liveritan en proksiman ujon (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010), en la nuna tasko, bestoj devis simple aliri la rekompencan ujon mem. Kiel en la DS-tasko, signaloj estis prezentitaj je longaj kaj variaj intervaloj, rezultigante diversajn startlokojn ĉe signalvorto pro la movado de la besto ĉirkaŭ la ĉambro dum la intertria intervalo (ne montrita) - kondiĉoj sub kiuj aliro konduto estas nepre taksika. Nia konstato, ke antagonisto de antagonisto de dopamina ricevilo D1 kaj D2 en la kernon de NAc reduktis la proporcion de signaloj, al kiuj la besto respondis paralelajn antaŭajn observojn kun la tasko DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Simila al pli fruaj trovoj kun progresiva prokrasta tasko (Wakabayashi et al., 2004), niaj rezultoj konfirmas, en multe pli simpla tasko, ke inkluzivado de eksplicita aganto malhelpa en loko diferencas de la rekompenso loko ne estas kritika tasko trajto kiu faras imposto alproksimiĝo konduto dependas de NAc dopamino.

Due, dum pli fruaj studoj estis faritaj en manĝ-restriktitaj bestoj, la nuna laboro montras, ke imposto-alproksimiĝo estas malpliigita fare de NAc-dopamina-antagonisto eĉ en bestoj donitaj. ad libitum aliro al chow. La dependeco de fiska aliro al mesolimbia dopamino do ne funkcias kiel nutra deficito aŭ la malsata stato de la subjekto. Efektive, la nunaj rezultoj subtenas rolon por mesolimbia dopamino en antaŭenigo de elvokita aliro al altkaloriaj manĝaĵoj eĉ en la foresto de homeostata bezono de kalorioj, subtenante la hipotezon, ke ĉi tiu cirkvito kontribuas al tromanĝado kaj obezeco (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye kaj Adan, 2014).

Trie, dum antaŭaj studoj uzis dopaminan-antagonistojn por montri ke NAc-dopamino estas necesa por koncerna taktika alproksimiĝo. indiko provokos taksonan aliron. Ĉi tiu eksperimento ne estis ebla en plej multaj antaŭaj studoj ĉar nutra-restriktitaj ratoj reagas proksime al 1% de signaloj kiuj fidinde antaŭdiras nutraĵon, trudante plafonon al eblaj agonistaj efikoj. Tamen, kiam ŝablozosprognozo fariĝis malpli fidinda en "probableca stimulo" (PS) tasko en kiu la PS antaŭdiris 2% sakarozon rekompencon nur per 100% de provoj, la respondo probablo estis malpli, kaj farmacologia blokado de dopamina rekupero pliigis ĉi tiun probablon. (Nicola et al., 2005). En la nuna studo, ratoj estis manĝigataj chow ad libitum kaj la rekompenco por cue respondado estis 3% anstataŭ 10% sakarozo. Sub ĉi tiuj kondiĉoj, eĉ se la indikoj predikas rekompenson, bestoj reagis al pli malgranda frakcio de signaloj ol en kondiĉoj de sukeraj restriktitaj manĝaĵoj aŭ 10%, eliminante la plafonan efikon kaj permesante al ni taksi la efikojn de agonistoj sur kosto imposto. Konsekvenca kun la rezultoj de la PS-tasko, injekto de dopamina agonisto en la kerno de NAc produktis fortan pliiĝon en respondo. La nunaj rezultoj sekve konstatas, ke la kerno de NAc-receptoraj dopaminoj estas necesa kaj sufiĉa por antaŭenigi klaran impostan aliron, por subteni nian antaŭan konkludon, ke mesolimbic-dopamino estas parto de la kaŭza mekanismo por taksi-alpaŝa inicado (du Hoffmann kaj Nicola, 2014).

Kvare, nia konstato, ke D1 kaj D2-agonistoj havas tre similajn efikojn, kiuj estas kontraŭe al la efikoj de D1 kaj D2-antagonistoj, havas gravajn implicojn por konkludoj pri la specifeco de la efikoj de la drogoj. En plej multaj antaŭaj studoj, mikroinjektitaj D1 kaj D2-antagonistoj havis tre similan konduton (Hiroi kaj White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex kaj Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) kaj elektrofiziologia (du Hoffmann kaj Nicola, 2014) Efikoj. Ĉar la koncentriĝo de injektitaj antagonistoj bezonataj por observi efikojn estas multe pli alta ol la ligantaj konstantoj de ĉi tiuj medikamentoj por iliaj celaj riceviloj, la simileco de D1 kaj D2-antagonistaj efikoj pridubas ilian specifecon: estas eble ke la medikamentoj aŭ ligas al la sama Receptoro de dopamina, aŭ al tria klaso de riceviloj, kiu ne estas ricevilo de dopamina. En la unua kazo, aktivigi unu el la riceviloj devus produkti neniun kondutan efikon; en la lasta kazo, aktivado nek ricevilo devus produkti kondutan efikon. Tamen, ni trovas, ke D1 kaj D2-agonistoj ambaŭ produktas kondutajn efikojn, kaj ke iliaj efikoj estas identaj unu al la alia kaj ĝuste kontraŭaj al tiuj de la antagonistoj. Estus rimarkinde, ke 4 malsamaj drogoj ĉiuj agis laŭ la sama ekstervola ricevilo. Sekve, la pli verŝajna scenaro estas, ke ĉiuj medikamentoj agas specife ĉe iliaj celaj riceviloj.

Efikoj de dopaminaj agonistoj ne estas pro ĝeneraligita kreskado de la movado

Ebla komplikaĵo kun la interpreto ke la dopaminaj agonistoj antaŭenigis respondo estas ke la efiko povus esti kaŭzita de ĝeneraligita kreskado de la movado, rezultante en falsaj enireblaj eniroj, kiuj estus okazintaj, ĉu aŭ ne, estis prezentita. Efektive, en la kontrola kondiĉo, filtraktadaj datumoj akiritaj dum la sesio malkaŝis, ke lokomotivo-ritmo dum la intertempa intervalo estis korelaciita laŭ provo per testo kun reciproka enira probablo dum la posta sugesta prezento. Krome, la agonistoj pliigis kaj movadon dum la intertempaj intervaloj kaj probablo pri respondo. Maniero por ekskludi ĝeneraligitan motoran efikon estas uzi ne-rekompencan prognozan stimulon (NS) por montri ke respondo al NS-prezento ne estas pliigita de la agonistoj. Ni ne inkluzivis NS en nia dezajno. Ni hipotezas, ke se ni estus farintaj tion, ni observus pliiĝintan movadon dum la NS (kiel okazis dum la interpaŝa intervalo) sed ne pliiĝon en ujoj de ujo. Ĉi tiu hipotezo baziĝas sur pluraj observoj, kiuj indikas, ke la pliigita enira probablo post cue-prezentado ne estis rezulto de pliigita ĝenerala movado. Unue, la pliiĝado de la movado dum la intertempa intervalo kaŭzita de la agonistoj estis malkonektita de la pliiĝo de respondo, eĉ dum intervaloj sekvataj de nerespondado al la indiko. (Figuro5E) .5E). Due, la probablo de nedevita enaĵa enigo dum la ITI ne estis pliigita de la agonistoj (Figuro.) (Figuro5C) .5C). Finfine, kompare kun direktitaj eniroj, eniroj rezulte de ĝeneraligita pliiĝado de movado estus atendataj okazi je pli longa latento post komenco, kaj oni atendus ke la besto sekvos pli nerektan vojon de sia loko ĉe apero al la ujo al la ujo; tamen, la agonistoj nek pliigis cue-enirajn latencojn (Figuro (Figuro5A) 5A) nek malpliigita efikeco de vojo de movado (Bildo (Bildo 5B) .5B). Kune, ĉi tiuj rezultoj indikas, ke la pliiĝo de koncernaj akcesoraj eniroj kaŭzitaj de agonistoj ne estas pro akompananta pliiĝo de movado. Pli verŝajna klarigo estas, ke iuj spontaneaj lokomotivaj okazaĵoj estis taksaj aliroj al objektoj en la ĉambro, kaj la probablo ke tiaj aliroj estis pliigitaj de la agonistoj same kiel la probablo de imposto-alproksimiĝo en respondo al niaj eksplicite prezentitaj signaloj pliiĝis.

Manko de akra diferenco en respondo al signoj antaŭdirantaj grandan kaj malgrandan rekompencon

Alia diferenco inter la nuna tasko kaj niaj antaŭaj studoj per taskoj de DS kaj PS estas, ke ni prezentis du rekompenc-prognozajn signalojn, kiuj antaŭdiris grandajn kaj malgrandajn volumojn de sakarozo, anstataŭ unu rekompenc-prognozaj sugestoj kaj unu ne-rekompenca antaŭdira stimulo ( NS). Ni inkludis duoblajn rekompenc-prognozajn signalvortojn en la taska dezajno por taksi ĉu manipuladoj de NAc-dopaminaj riceviloj diference influas konduton deĉenitan per signoj prognozaj de malsamaj rekompencoj-grandoj. Tamen, ni ne povis konduki tian analizon ĉar la bestoj ne forte diferencis inter la du indikoj. Kiam la rekompenco estis 10% sakarozo, ne estis signifaj diferencoj en respondo-proporcio inter grandaj kaj malgrandaj rekompencoj prognozaj signaloj; kaj kiam la rekompenco estis 3% sakarozo, malgranda (~ 20%) diferenco estis observita nur en la unua horo de la kunsido (Figuro) (Figure1) .1). Ĉi tiuj observoj kontrastas al tipa konduto en la DS-tasko uzante ekzakte la samajn aŭdajn stimulojn, en kiuj bestoj respondas al> 80% de DS-prezentoj kaj <10% de NS-prezentoj (Nicola, 2010). Pli lastatempe, ni trovis, ke en tasko simila al la nuna, uzante la samajn du aŭdajn stimulojn sed kun unu indiko antaŭdira pri rekompenco depende de eniro de ujo kaj unu NS, respondi al la NS estis sufiĉe alta (> 20%; ne montrita ). Ĉi tiu alta respondado (kompare al la malalta NS-responda rilato en DS-taskoj kun eksplicita operanta postulo) probable kaŭzas iom da ĝeneraligo inter la prognozaj kaj ne-prognozaj signaloj, kaj ankaŭ al la manko de operativa respondo. La foresto de tia eventualaĵo signifas, ke responda respondado estas malpli malfacila kaj postulas malpli da penado ol responda en la DS-tasko, eble klarigante la diferencon en NS-responda probablo. Se> 20% respondaj rilatumoj por NS estas oftaj, tiam ili devus esti eĉ pli altaj, kiam la signalvorto antaŭdiras malgrandan rekompencon, precize kiel observite en la nuna studo.

Malpliiĝo respondi laŭ la tempo eble similas al formorto

Rimarkinda trajto de la konduto observita en nia ad libitum manĝigataj bestoj malpliiĝis en probablo pri respondo al la kunsido de 2 h, kiu estis multe pli prononcata kiam la rekompenco estis 3% sakarozo ol kiam ĝi estis 10% sakarozo. Ratoj donitaj liberan aliron al sakarozo montras similan malkreskon en lekseco de la komenco de la sesio, kiu estas atribuebla al satigado: post-ingestaj detektaj mekanismoj de nutraĵoj signalas al la cerbo, kio rezultigas reduktitan konsumon (Smith, 2001). Tamen, neprobabla satigado devas klarigi la malpliiĝon de respondo observita ĉi tie ĉar la pli granda nutra ingesta kiam sukcosa% 10 estis la rekompenco atendus produkti pli rapidan malkreskon respondi ol kiam liveris 3% sakarozo, tamen okazis la malo. (Figuro (Figure1) .1). Alia ebla klarigo estas, ke la malpliiĝo estas simila al formorto, kaŭzita de transdono de plifortigantoj, kiuj estas nesufiĉe da grandeco por konservi respondojn al la signoj dum postaj provoj. Kvankam ni ne havas rektan ateston, ke ĉi tio estas la kazo, simple ĉesi liveri sakarozon ankaŭ kaŭzas malpliiĝon respondi (ne montrita). Kvankam ĉi tiu vera formortefiko estas pli rapida ol tiu ĉi tie, la pli malrapida tempa formorto en la nuna kazo estus atendata ĉar malgranda kvanto de sakarozo estis liverita. Plie, kiam pli alta koncentriĝo de sakarozo (10%) estis liverita, preskaŭ neniu malpliiĝo estis observita, kongrua kun la ideo, ke 3% sakarozaj plifortigantoj estis nesufiĉaj por konservi respondon.

Ke 3% sakarozo malpli fortikigas ol 10% estas apenaŭ surprize, ĉar ne nur ke 3% sakarozo estas malpli preferata ol akvo ol 10% (Sclafani, 1987), sed ankaŭ ke 10% sakarozo probable pli forte aktivigas post-ingestajn procezojn kiuj detektas nutraĵojn, kiuj povas kontribui al plifortigo eĉ en manko de gusto (de Araujo et al., 2012; Sclafani kaj Atroffoff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Ĉi tiuj procezoj antaŭenigas signaladon de dopamino kaj fakte ŝajnas respondeci pri la kapablo de nutraj sakarozaj plifortigantoj por subteni progresivan rilatan taskon-rendimenton multe pli ol dolĉaj ne-nutraj plifortigantoj (Beeler et al., 2012). Efektive, signalvortoj prognozaj pri sakarozo provokas pli da liberigo de dopamino en la NAc ol signoj prognozaj pri ne-nutra dolĉilo (McCutcheon et al., 2012) kaj, sub iuj kondiĉoj, sakarozo mem provokas pli da dopamana liberigo ol dolĉaĵo (Beeler et al., 2012). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke mildigita dopamina signalo dum sesioj de 3% de sakarozo (kontraŭ 10%) povus esti respondeca por la formorto-simila malkresko respondante kiam la malalta sakarosa koncentriĝo estis uzata.

Konsekvence kun ĉi tiu hipotezo, aktivigo kaj inhibo de dopaminaj riceviloj interagis kun la simila efekto de formorto. D1 aŭ D2-dopaminaj receptoragonistoj injektis la komencan (unuan horon) rapidecon kaj multe reduktis la grandon de la normala malpliiĝo dum reago de la unua al dua horo kompare kun la kontrola kondiĉo (ciferoj) 1D, E), esence malhelpante la similan formorton. En kontrasto, D1 aŭ D2-antagonisma injekto reduktis la respondoprocenton en la unua horo de la sesio al valoroj nedistingeblaj de tiuj kutime observitaj en la dua horo, esence imitantaj kaj / aŭ akcelantaj formorto. Unu eblo estas, ke NAc-kerna dopamino estas parto de la plifortikiga mekanismo kiu malebligas formorton. Ĉi tiu ideo kongruas kun la proponita rolo de dopamino kiel signalo pri prognozo pri rekompenco, kiu estas supozata esti la bazo por lernitaj ŝanĝoj en la neŭra reprezento de valoro antaŭvidita de stimuloj (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). I ankaŭ kongruas kun rolo de dopamino en "refarbi" tiajn valorvalorojn (Berridge, 2012). Aliflanke, dopaminaj agonistoj atendeble starigus dopaminajn receptorojn, tiel imitante la tiel nomatan "tonikan" dopaminon; kvankam la agonistoj aktivigus dopaminajn receptorojn kiam la rekompenco estas liverita, ili ankaŭ aktivigus la receptorojn al simila grado ĉe ĉiuj aliaj tempoj. Estas malfacile koncepti, kiel tia konstanta signalo povus esti interpretita kiel antaŭdira eraro aŭ kiel "refaranta" signalo, kiu indikas, ke diskreta plifortiga evento okazis.

Alternativa hipotezo estas, ke la dopaminaj drogoj ne malhelpis plifortigon, sed per neŭra mekanismo kiu rekte aktivigas sintenon de konduto. Ĉi tiu propono estas subtenata de niaj antaŭaj studoj pruvantaj, ke granda proporcio (preskaŭ duono) de NAc-neŭronoj ekscitas per signaletoj en DS-tasko (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann kaj Nicola, 2014; Morrison kaj Nicola, 2014); plie, en fiksita akcelokapta tasko simila al tiu uzata ĉi tie (te sen operanta respondo contingencia), simila proporcio de NAc-neŭronoj estas ekscitita (Caref kaj Nicola, 2014). Uzante videblan spuradon, ni konstatis, ke ĉi tiuj ekscitoj antaŭas la komencon de aliraj movadoj kaj antaŭdiras la latentecon ĉe kiu ĝi okazos (McGinty et al., 2013; du Hoffmann kaj Nicola, 2014; Morrison kaj Nicola, 2014). Plie, injekto de dopaminaj antagonistoj en la NAk reduktis la grandon de ĉi tiuj ekscitoj fiaskante la kapablon komenci esprimon (du Hoffmann kaj Nicola, 2014). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke dopaminoj rekte faciligas la elvokitajn ekscitojn de NAc-neŭronoj kiuj movas aliron, eble igante ilin pli ekscitemaj kiel respondo al glutamaterga enigo (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Tiel, kuracado de NAc-neŭronoj kun dopameregaj agonistoj eble pliigis la probablecon de faktora alirpunkto per imitado de ekscita neŭromanoduliga efiko de endogena dopamino kaj tiel pliigante la grandecon de elvokitaj ekscitoj.

Agrupita respondo-ŝablono eble ŝuldiĝas al fluktuoj en tonikaj dopaminaj niveloj

Alia trajto de la taska agado de la bestoj estas, ke respondoj kaj ne-respondoj al signalvortoj ne estis hazarde distribuitaj, sed ŝajnis esti grupigitaj en eksplodojn de pluraj sinsekvaj respondoj aŭ ne-respondoj. En la kondiĉoj de kontrolo (veturila injekto aŭ neniu injekto), respondaj grupoj estis pli longaj kaj pli oftaj al la komenco de la kunsido, fariĝante pli mallongaj kaj malpli oftaj al la kunsido-fino; kaj nepre inverse por ne-respondaj aretoj. Ĉi tiu ŝablono sugestas, ke ekzistas du statoj, respondemaj kaj nerespondemaj (Fig (Figure3), 3), kiuj ŝanĝas kun tempokurso de minutoj, kaj kiuj ŝanĝas de komenca antaŭjuĝo al la respondema ŝtato al posta biaso al la ne-respondema stato. La injekto de agonistoj de dopamina promociis la respondan staton reduktante la probablo de transiro al la stato ne respondema (pligrandigante la grupoj de respondo) kaj pliigante la probablo de transiro al la stato de respondo (mallongigante amasoj sen respondo), dum kiu la antagonistoj havis la kontraŭan efekton. La plej okulfrapaj konsekvencoj de la agonistaj efikoj okazis en la dua horo de la kunsido, kiam la medikamentoj ŝajnas malhelpis la normalan pliiĝon al la ne-respondema stato: la duaj horaj transiraj probabloj daŭre similis tiujn en la unua horo anstataŭe de ŝanĝiĝanta al favorado de la ne-respondema ŝtato. En kontrasto, la antagonistoj havis siajn plej grandajn efikojn en la unua horo, kiam ili kaŭzis la transirajn probablojn favori la ne-respondan staton, simila al la transiraj probabloj normale okazantaj en la dua horo.

La efikoj de dopaminaj agonistoj kaj antagonistoj pri transiraj probabloj konformas al la hipotezo, ke respondo-ŝtato estas funkcio de dopamina receptoro okupo. Tiel, kiam niveloj de dopamina NAc atingas kaj superas sojlon, la besto estas en la respondema stato; sub ĉi tiu sojlo, la besto estas en ne-respondema stato. Testado de ĉi tiu hipotezo postulus mezuri tonikajn dopaminajn nivelojn, ĉar bestoj plenumas ĉi tiun aŭ similan taskon; la hipotezo antaŭdiras, ke niveloj de dopamino devus esti pli altaj dum respondo-faskoj ol ne-respondaj amasoj. Kvankam laŭ nia scio antaŭaj studoj pri microdiálisis ne ekzamenis ĉu fluktuoj en dopamina nivelo korespondas kun loka imposto alproksimiĝas al taksio, antaŭa enketo trovis ke NAc-dopaminaj niveloj estis pli altaj kiam manĝaĵa vomaĵo falis en ujojn en 45 aŭ 4-intervaloj. necesigante taksonan aliron por akiri la manĝaĵon en ĉiu testo) ol kiam manĝaĵo estis libere havebla (situacio kiu minimumigas la bezonon de imposto) (McCullough kaj Salamone, 1992). Studoj kiuj variis operan respondo-rapidecoposton produktis iom konfliktemajn rezultojn, kun iuj observantaj pozitivan korelacion inter kurzo de operba respondo kaj dopama nivelo (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) kaj aliaj trovante esceptojn al ĉi tiu proponita rilato (Salamone et al., 1994; Kuzoj kaj Salamone, 1996; Ahn kaj Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Ebla ekspliko de ĉi tiu malakordo estas, ke diversaj operantaj taskoj engaĝas la bezonon de imposto al malsamaj gradoj (Nicola, 2010); interrilatoj kun dopamina nivelo povas esti pli fortikaj por imposto alproksimiĝo probablo ol por operanta respondo imposto.

Rilata propono estas, ke tonikaj dopaminaj niveloj ne nur pelas pli rapidajn respondojn (aŭ eble pli grandan probablecon de taktika alproksimiĝo), sed ankaŭ ke dopaminaj niveloj estas fiksitaj per la indico de plifortigo (Niv kaj al., 2005, 2007), ideo kiu lastatempe akiris eksperimentan subtenon (Hamid et al., 2016). Sekve, niveloj de dopamino en bestoj laborantaj por nutraj plifortigantoj devus esti malpli altaj ad libitum-fed ol en malsataj bestoj [kiel fakte estas la kazo (Ostlund et al., 2011)], kaj pli malaltaj kiam la plifortikilo estas 3% sakarozo ol kiam ĝi estas ekvivalenta volumo de 10% sakarozo. La malaltaj niveloj de dopaminoj proponitaj en 3% sakarozo povus rezultigi ĉenan reagon, kun malalta dopamino rezultiganta malaltan probablecon respondi al iu donita indiko; La malsukcesoj reagi siavice pelas la indicon de plifortigo kaj sekve la nivelon de dopaminoj ankoraŭ pli malaltaj, kaj tial respondo la probablo pri la sekvanta prezento ankaŭ fariĝas pli malalta. La rezulto estus progresiva redukto de responda indico simila al tiu ĉi tie.

Konkludoj: Cued taxic-aliro estas modelo por esplorado de reguligo de mesolimbic-dopamino per nutra stato

La malalta probablo de dependa de dopamina ad libitum-nutritaj bestoj ĉi tie kongruas kun multaj lastatempaj studoj pri reguligo de dopaminaj neŭronoj fare de mesaĝistoj, kiel kolecistokinino, oreksino, grelino, leptino, insulino kaj glukagon-simila peptido 1, kiuj signalas la nutran staton de la korpo detektitan per diversaj mekanismoj. Ĝenerale signaloj, kiuj raportas nutran deficiton, pliigas dopaminan neuronalan agadon, dum signaloj, kiuj raportas satecon aŭ nutraĵon, malpliigas ĝin (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Konuso et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). La delikata sentiveco de signalado de mesolimbic-dopamino al nutra stato estas kongrua kun la propono ke la probablo de mesolimbic dopamina-dependa konduto povas ŝanĝiĝi tuj kiel rezulto de la valoro, rilate al la nutra stato, de la plifortigilo (Berridge, 2012). Ni rimarkas, ke malaltaj valoraj plifortigantoj liveritaj al relative satenaj bestoj rezultigas variadajn respondecajn probablojn supermetitajn al totala malpliiĝo de responda probablo. Ĉi tiuj observoj, kune kun la dramecaj ŝanĝoj en respondo kaj transiraj probablecoj produktitaj de injekto de dopaminaj agonistoj kaj antagonistoj en la NAc, sugestas, ke sub niaj kondiĉoj la dopamina nivelo estas tenata je malaltaj niveloj per nutra sensado. La kontrolo de dopaminaj niveloj de ĉi tiuj kaj aliaj parametroj (kiel la lastatempa plifortigo) povas produkti dopaminajn nivelojn, kiuj ŝanĝas ĉirkaŭ la sojlo por provoki respondon, kaŭzante respondojn kaj ne-respondojn en amasoj. La konduta paradigmo, kiun ni uzas ĉi tie - mezolimbic dopamina-dependa sakarozo-dependa de la dopamina alproksimiĝo en ad libitum-fedaj bestoj - estas tial idealaj por plia esplorado de la reguligo de dopamina dinamiko de nutra stato, plifortigo imposto, kaj aliaj parametroj, kaj de la mekanismo per kiu ĉi tiuj variabloj influi NAc dopamina-dependa konduto.

Konflikto de intereso-deklaro

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencioj de la NIH (DA019473, DA038412, DA041725), la Klarman Familia Fondaĵo kaj NARSAD al SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin modulas la agadon kaj sinaptan eniga organizo de mezsinaj dopaminaj neŭronoj dum antaŭenigo de apetito. J. Clin. Investu. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). La efluo de dopaminoj en la nukleo akumuliĝas dum en-sesia formorto, rezulto-dependa, kaj kutimo-bazita instrumenta respondo por manĝa rekompenco. Psikofarmacologio (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Kampoj HL, Nicola SM (2008). Basolateral-amigdala-neŭronoj ebligas konduton de rekompencado per ekscita nukleo al akumulenoj. Neŭrono 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
4. JA Beeler, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, kaj aliaj. . (2012). Gusto nekonektita de nutrado ne subtenas la plifortigantajn propraĵojn de manĝaĵo. Eur. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
5. Berridge KC (2012). De prognozaj eraroj al stimulaj elstarajhoj: mesolimbic-kalkulado de rekompenco-motivado. Eur. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). La tentata cerbo manĝas: cirkvitoj de plezuro kaj deziro en obezeco kaj manĝokutimoj. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: kiel televido influas la obezan epidemion. Physiol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Kruco Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Reklamado kaj markado pri televido. Efikoj al manĝokonduto kaj manĝaĵaj preferoj en infanoj. Apetito 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Kruco Ref]
9. Branĉo SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., kaj aliaj. . (2013). Manĝaĵlimigo pliigas pafadon de glutamato-peranto de dopaminaj neŭronoj. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nukleo accumbens opioidaj kondukitaj kondiĉita aliro al altaj kalorioj rekompenco nur en foresto de homeostatikveturilo, en Jara Kunveno de la Societo por Neŭroscienco (Vaŝingtono:).
11. Konuso JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin agas kiel interfaco inter fiziologia stato kaj fazika dopamina signalado. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
12. Konuso JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin reguligas signalajn fazajn dopaminojn kaj kerno accumbens elvokitaj de nutraĵo-antaŭdiraj stimuloj. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
13. Kuzoj MS, Salamone JD (1996). Implikiĝo de ventrolateral striatala dopamino en movadaj inicado kaj ekzekuto: mikrodializo kaj konduta enketo. Neŭroscienco NENIU, NOMO-NOMBRO. 70 / 849-859 (10.1016) 0306-4522 [PubMed] [Kruco Ref]
14. Kuzoj MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Malsamaj kondutaj funkcioj de dopamino en la kerno accumbens kaj ventrolateral-striatum: mikrodializo kaj konduta enketo. Neŭroscienco NENIU, NOMO-NOMBRO. 91 / S925-934 (10.1016) 0306-4522 [PubMed] [Kruco Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg-diskisto, Lipton JW, kaj aliaj. . (2011a). Leptino reguligas energian ekvilibron kaj motivadon per agado ĉe malsamaj neŭralaj cirkvitoj. Biol. Psikiatrio 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Centraj melanocortins modulas mezokorticolimban agadon kaj manĝaĵon serĉantan konduton en rato. Physiol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
17. de Araujo IE (2016). Cirkla organizo de sukera plifortigo. Physiol. Behav. [Epub antaŭ stampo]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Kruco Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). La akso de dopamina intest-cerbo: reguliga sistemo por kaloria konsumado. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptino reguligas la rekompencvaloro de nutraĵo. Nat. Neŭrosko. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
20. J. Hoffmann, Kim JJ, Nicola SM (2011). Malmultekosta vigliga kanalo-mikroelektrodektilo por samtempa unuo-registrado kaj drogfuzo en la sama cerba kerno de kondutaj ratoj. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). La dopamina dinamiza la serĉo de rekompencoj promociante ekscito elvokita al la indico en la kerno accumbens. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). La glukag-simila peptido 1-analoga Exendin-4 mildigas la stimulaĵon de lokomotora induktita nikotino, liberigo de dopamina akcumbala, kondiĉita prefero de loko, kaj ankaŭ la esprimo de lokomotora sentivigo en musoj. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
23. Eiler WJ II, majstroj, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamino malaltigas sojlon de rekompenco por cerbo (BSR) en ratoj preferataj de alkoholoj (P) kaj -proksima (NP): reguligo per D-sub-1 kaj D-sub-2-receptoroj en la kerno accumbens. Eks. Clin. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Kruco Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipocretino 1 / orexin A en la ventra tegmenta areo plibonigas dopaminan respondon al kokaino kaj antaŭenigas kokainan memadministradon. Psikofarmacologio (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Regulado de la leptina de la vojo de dopamina de la mesoaccumbens. Neŭrono 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Kruco Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Blokado de riceviloj de dopamina D1 / D2 ene de la kerno accumbens mildigis la efekton antinociceptive de la agonista de la ricevilo cannabinoide en la amigdala basolateral. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Kruco Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimba dopamino markas la valoron de laboro. Nat. Neŭrosko. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Kolektokinino kombinita kun serotonino en la hipotalamo limigas la liberigon de dopamina akumena dum kreskanta acetilkolina: ebla sata mekanismo. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Kruco Ref]
29. Hiroi N., Blanka NM (1991). La amfetamino kondiĉita loko preferas: diferenca implikiĝo de dopaminaj receptoraj subtipoj kaj du dopaminergiaj finaj areoj. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Kruco Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, kaj aliaj. . (2006). La signalado de leptina ricevilo en mezkazaj dopamino-neŭronoj reguligas manĝon. Neŭrono 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Kruco Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Kunlabora aktivado de dopaminaj D1 kaj D2-riceviloj pliigas spidan pafadon de nukleoj accumbens neŭronoj tra G-proteino βγ. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Disponebla interrete ĉe: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, JA Engel (2010). Antagonismo de ghrelin-ricevilo mildigas kokainan- kaj amfetamin-induktitan lokomotoran stimuladon, akuŝan dopaminan liberigon, kaj kondiĉigitan lok preferon. Psikofarmacologio (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Periferike administrita ghrelino induktas bimodajn efikojn al la sistemo mesolimbic-dopamino depende de manĝokvantaj ŝtatoj. Neŭroscienco NENIU, NOMO-NOMBRO. 161 / j.neuroscience.855 [PubMed] [Kruco Ref]
34. Kenny PJ (2011). Rekompenci mekanismojn en obezeco: novaj komprenoj kaj estontaj direktoj. Neŭrono 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Rolo de muskoloj akuzas dopaminajn D1 kaj D2-ricevilojn en instrumentaj kaj pavovaj paradigmoj de kondiĉita rekompenco. Psikofarmacologio (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Kruco Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Basal kaj elvokita dopamina liberigo en la ratkerno Accumbens estas deprimita de leptino. Eur. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Kruco Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). La agento CCK-B, BC264, pliigas dopaminon en la kerno accumbens kaj faciligas motivadon kaj atenton post intraperitonea injekto en ratoj. Eur. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Kruco Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Intermeta aliro binge-konsumado de dolĉa alta-grasa likvaĵo ne postulas opioidojn aŭ dopaminajn receptorojn en la kerno accumbens. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptino agas per leptina ricevilo-esprimanta flankajn hipotalamajn neŭronojn por moduli la mesolimban dopaminan sistemon kaj subpremi nutradon. Ĉelo Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). La riceviloj de dopamina D1 kaj D2 en la kerno akcelas la kernon kaj la ŝelon per la transdono pavloviano-instrumenta. Lernu. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
41. Liao RM (2008). Disvolviĝo de kondiĉita prefero de la loko kaŭzita de infuzia infuzio de anfetamino estas mildigita per kunfuzo de dopaminaj D1 kaj D2-antagonistoj. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Kruco Ref]
42. McCullough LD, Kuzoj MS, Salamone JD (1993). La rolo de nukleo akumigas dopaminon respondante laŭ kontinua plifortikiga agenta horaro: studo pri neŭrokemio kaj konduto. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Kruco Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Implikiĝo de kerno accumbens dopamino en la motora agado induktita per perioda manĝoprezento: mikrodializo kaj konduta studo. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Kruco Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sakarozo-antaŭdiraj signaloj elvokas pli grandan fazan dopaminan liberigon ol sakarino-prognozaj signaloj. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Fortiĝo de rekompenco serĉata de indiko kaj proksimeco en la kerno accumbens. Neŭrono 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulino en la ventra tegmenta areo reduktas hedonan nutradon kaj subpremas koncentriĝon de dopamino per pliigo de rekapto. Eur. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Kruco Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Sentoj pri manĝo: la ventra tegmenta areo en manĝa rekompenco kaj emocia manĝo. Tendencoj Pharmacol. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Kruco Ref]
48. Mietlicki-Baase-EG, DJ Reiner, Jone Konuso, Olivujoj D-ro, Mcgrath LE, Zimmer DJ, kaj aliaj. . (2014). Amylin modulas la mesolimbic-dopaminan sistemon por kontroli energian ekvilibron. Neuropsikofarmacologio NENIU, NOMO-NOMBRO. 40 / npp.372 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Kadro por mesencephalic dopaminaj sistemoj bazita sur prognozanta Hebbian lernado. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neŭronoj en la nukleo akcelas antaŭenigas selektadon de pli proksima objekto. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Rekta implikiĝo de oreksergiaj sistemoj en la aktivigo de la mezolimbika dopamena pado kaj rilataj kondutoj induktitaj de morfino. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kruco Ref]
52. Nicola SM (2010). La fleksebla aliro hipotezo: unuiĝo de penado kaj cue-respondaj hipotezoj por la rolo de kerno accumbens dopamina en la aktivigo de rekompenco-serĉanta konduto. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontraŭa plibonigo: fiziologia efiko de stria dopamino? Ĉela Teksaĵa Res. 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Kruco Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminergika modulado de neuronal ekscitebleco en la striato kaj kerno accumbens. Annu. Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Kruco Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Kampoj HL (2005). Iseto de dopamina de Nucleus accumbens estas necesa kaj sufiĉa por antaŭenigi la kondutan respondon al rekompenco-prognozaj signaloj. Neŭroscienco NENIU, NOMO-NOMBRO. 135 / j.neuroscience.1025 [PubMed] [Kruco Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Kiel rapide labori: respondo-vigleco, motivado kaj tonika dopamino, en Neural Information Processing Systems 18, red. Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redaktistoj. (Cambridge, MA: MIT-gazetaro;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonika dopamino: ŝancoj kaj la kontrolo de respondo forto. Psikofarmacologio 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Kruco Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). La Hipokampo kiel Kogna Mapo. Oksfordo: Klarendono.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Extracelularaj dopaminaj niveloj en stria subregionoj spuras ŝanĝojn en motivado kaj respondokostoj dum instrumentaj kondiĉoj. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopina D1- kaj D2-dependa catalepsio en rato postulas funkciajn NMDA-receptorojn en la korpuson striatum, kerno accumbens kaj substantia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Kruco Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Loka hipocreatino-1 modulas finan dopaminan koncentriĝon en la kerno accumbens ŝelo. Fronto. Behav. Neŭrosko. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, kaj aliaj. . (2010). Leptino antaŭenigas dopaminan transportilon kaj tirozinon hidroxilase-aktivecon en la kerno accumbens de Sprague-Dawley-ratoj. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Cerebela kontribuo al spaca evento-prilaborado: morrisa akva labirinto kaj T-labirinto. Eur. J. Neŭrosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Kruco Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Diferencialaj roloj de dopaminaj D1 kaj D2-riceviloj en la nukleo akcumas je atenta agado sur la kvinelektita seria reaga tempo tasko. Neuropsikofarmacologio NENIU, NOMO-NOMBRO. 32 / sj.npp.273 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Sistema administrado de ghrelin pliigas eksterĉelan dopaminon en la ŝelo sed ne la kerna subsekcio de la kerno accumbens. Neŭrokemo. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Kruco Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Centra administrado de NPY aŭ NPY-Y5-selektema agonisto kreskas en vivo niveloj de eksterĉela monoamino en mezokorticolimbaj projekciaj areoj. Neŭrarmo-kuracado 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Kruco Ref]
67. R Core Team (2013). R: Lingvo kaj Medio por Statistika Komputado. Fondo por Statistika Komputado. Disponebla interrete ĉe: http://www.R-project.org/ (Aliris 2016).
68. Salamone JD, Kuzoj MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Increaseseto de dopama liberigo de Nucleus accumbens dum instrumenta levilo premas por manĝo sed ne senpaga manĝaĵkonsumo. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Kruco Ref]
69. Schultz W. (1998). Signalo de antaŭdira rekompenco de dopaminaj neŭronoj. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Neŭra substrato de antaŭdiro kaj rekompenco. Scienco NENIU, NOMBRO-NE. 275 / science.1593 [PubMed] [Kruco Ref]
71. Sclafani A. (1987). Karbohidratoj gusto, apetito kaj obezeco: superrigardo. Neŭrosko. Biobehav. Rev. 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Kruco Ref]
72. Sclafani A. (2013). Signaligo de nutra kerno-cerbo. Apetito kontraŭ sateco. Apetito 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
73. Sclafani A., Loka K. (2012). Rolo de intesta nutro sentanta en stimula apetito kaj kondiĉo manĝo preferoj. Estas. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Amfetamino-administrado en la ventra striato faciligas konduteman interagon kun senkondiĉaj vidaj signaloj en ratoj. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin direktas al la areo ventral tegmental por pliigi la motivación de la nutraĵoj. Neŭroscienco NENIU, NOMO-NOMBRO. 180 / j.neuroscience.129 [PubMed] [Kruco Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Rolo de ghrelin en manĝa rekompenco: efiko de ghrelin sur sakarozo mem-administrado kaj mesolimbic dopamine kaj acetylcholine receptor gene expression. Toksomaniuloj. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghrelin interagas kun neuropeptido Y Y1 kaj opioid receptoroj por pliigi manĝon rekompencon. Endokrinologio 153, 1194-1205. 10.1210 / eo.2011-1606 [PubMed] [Kruco Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., kaj aliaj. . (2013). Diverĝaj cirkvitoj submetantaj manĝajn rekompencojn kaj konsumajn efikojn de grelino: dopaminergia VTA-accumbens-projekcio peras la efikon de ghrelin al manĝaĵa rekompenco sed ne manĝa ingestaĵo. Neŭrofarmakologio 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Kruco Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis kaj la signifoj de lekado. Apetito 36, 84-92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Kruco Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Mikrodi-analizo de kerno akumulas kernon kaj ŝelon dopamino dum agantoj reagas en rato. Neŭroscienco NENIU, NOMO-NOMBRO. 86 / S1001-1009 (10.1016) 0306-4522 [PubMed] [Kruco Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Pozitivaj plifortikigoj mediaciitaj de mezrevena dopamino-neŭronoj postulas D1 kaj D2-ricevilan aktivigon en la kerno accumbens. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). La kontribuo de certaj rekompensaj cirkvitoj al la obezeca epidemio. Neŭrosko. Biobehav. Rev. 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
83. Wakabayashi KT, Kampoj HL, Nicola SM (2004). Disigado de la rolo de nukleo akumigas dopaminon respondante al rekompenc-prognozaj signaloj kaj atendante rekompencon. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Kruco Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Kampoj HL (2004a). Kontrastaj efikoj de dopamina kaj glutamata ricevila antagonisto en la kerno accumbens sugestas neŭtralan mekanismon subkuŝanta cel-direktitan konduton. Eur. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Kruco Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Kampoj HL, Nicola SM (2004b). La ventala tegmentala areo estas bezonata por la kondutaj kaj kernaj akcipovaj neŭronaj pafaj respondoj al stimulaj signaloj. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Kruco Ref]