Komunaj ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj en obesidad kaj drogadicto (2011)

Naturaj Revizioj Neŭrikeco 12, 638-651 (Novembro 2011) | du: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Pri la aŭtoro

La hedonaj propraĵoj de manĝaĵo povas stimuli manĝantan konduton eĉ kiam energiaj postuloj estis kontentigitaj, kontribuante al pezo kaj obesidad. Simile, la hedonaj efikoj de drogoj de misuzo povas instigi ilian troan ingestaĵon, kulminante en toksomanio. Komunaj cerbaj substratoj reguligas la hedonajn proprietojn de plaĉaj manĝaĵoj kaj adictivaj drogoj, kaj lastatempaj informoj sugestas, ke troa konsumado de manĝaĵoj aŭ drogoj de misuzo induktas similajn neŭropadaptajn respondojn en cerbaj rekompencaj cirkvitoj. Ĉi tie ni revizias provojn, kiuj sugestas, ke obesidad kaj drogadikto povas dividi komunajn molekulajn, ĉelajn kaj sistemajn mekanismojn.

Unu el la ĉefaj funkcioj de la cerbo dum periodoj de negativa energia bilanco estas reprioritize kondutan produktadon por aĉeti kaj konsumi manĝaĵon, tiel replenigante energiajn butikojn, kiuj estas eluzitaj per kaloria elspezo. Oni scias multe pri hipotalamaj kaj malantaŭaj cerbaj cirkvitoj, kiuj kontrolas energian homeostazon kaj la hormonajn reguligilojn de malsato kaj saĝeco, kiel leptino, ghrelino (ankaŭ nomata apetito-reguliga hormono) kaj insulino, sur ĉi tiuj cirkvitoj (Figo. 1). Krom ĉi tiuj homeostataj energi-sistemoj, rekompencaj sistemoj ankaŭ havas ŝlosilajn rolojn en reguligado de nutra konduto. Precipe, cerbaj rekompencaj sistemoj kontrolas lernadon pri hedonaj ecoj de manĝaĵoj, turnas atenton kaj penadon al akirado de manĝaĵaj rekompencoj kaj reguligas la stimulan valoron de manĝaĵoj aŭ mediaj stimuloj, kiuj antaŭdiras la haveblecon de manĝaĵaj rekompencoj. Hormonaj reguliloj de energia homeostazo ankaŭ povas agi sur cerbaj rekompencaj cirkvitoj, plej precipe pri la mesoakombina dopamina sistemo1, pliigi aŭ malpliigi la stimulan valoron de manĝaĵoj depende de energiaj postuloj. Tamen, elektra aŭ kemia stimulado de cerbaj regionoj, kiuj reguligas manĝaĵan rekompencon, povas deĉenigi binge-similan manĝadon eĉ en ĵus nutritaj bestoj, en kiuj enhejtigitaj satatiaj signaloj estis engaĝitaj.2, 3. Ĉi tio sugestas, ke akirado de la plaĉaj efikoj de manĝaĵo estas potenca instiga forto, kiu povas nuligi homeostatikajn sagetajn signalojn, kaj konsentite pri tio, manĝoj konsistantaj el plaĉa manĝaĵo estas ĝenerale konsumataj kun pli granda ofteco kaj en pli granda porcio ol tiuj konsistantaj el malpli da plaĉo. manĝaĵo4. Ĉar ununura manĝo kun pliigita porcio grandeco povas deĉenigi pliigitan konsumon dum pluraj tagoj5, tia hedonika manĝado supozeble estas grava kontribuanto al pezo-kresko kaj disvolviĝo de obezeco.

figuro 1 | Superrigardo de hejmostataj nutraj cirkvitoj.

Figuro 1: Superrigardo de homeostataj nutraj cirkvitoj. Bedaŭrinde ni ne povas havigi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, aŭ akiri tekston priskribon, bonvolu kontakti npg@nature.coma | Hormonaj reguliloj de malsato, saĝeco kaj adiposeco liberiĝas de la periferio. Ĉi tiuj inkluzivas leptinon kaj aliajn adipokinojn, kaj ankaŭ inflamajn citokinojn, el adiposa histo. Insulino kaj pankreata polipeptido (PP) estas sekreciitaj el la pankreato. Plue, ghrelin (ankaŭ konata kiel apetito-reguliga hormono), pankreata peptido YY3-36 (PLEJ3-36), gluagona-simila peptido 1 (GLP1, disa produkto de glukogono) kaj kolecistokinino (CCK) estas liberigitaj de la gastrointestina vojo. Ĉi tiuj hormonaj reguliloj de energia ekvilibro agas sur malantaŭaj cerbaj kaj hipotalamaj cerbaj lokoj por influi malsaton kaj satecon. b | Hormonaj signaloj de la viscereguloj, kiuj reguligas energian ekvilibron, kaj vagan nervan enigon, kiu rilatas al stomaka distingo post manĝa ingestaĵo, ŝanĝas neuronal aktivecon en la kerno tractus solitarius (NTS). La NTS relajas informoj rilataj al energikvilibro al homeostataj nutraj cirkvitoj en la hipotalamo. c| En la arka kerno en la mediobasal hipotalamo, tiel nomataj neordinaraj neŭronoj, kiuj enhavas agouti-rilataj peptido (AgRP) kaj neuropeptido Y (NPY), estas aktivigitaj per oreksigenaj signaloj kaj inhibas la tiel nomatajn duonordajn neŭronojn, kiuj esprimas melanocortinon 4 ricevilo (MC4R), kaj ĉi tio tonike malhelpas nutradan konduton. Al la inversa, anorexigenaj signaloj aktivigas neŭrajn neŭronajn enhavojn kun kokaino kaj anfetamin-reguligita transskribo (CART) kaj proopiomelanocortino (POMC), kiu stimulas la liberigon de α-melanocito-stimulanta hormono (αMSH), disa produkto de POMC. Ĉi tio rezultigas la aktivigon de neŭronoj MC4R kaj inhibicio de nutra konduto.


Ĉar oftaj cerbaj cirkvitoj reguligas hedonajn ecojn de plaĉaj manĝaĵoj kaj drogoj de misuzo, kaj ĉar estas frapaj fenomenologiaj similecoj inter la suferado en obezeco kaj troa uzado de drogoj en toksomanio, eble estas ne mirinde, ke ĉi tiuj malordoj estas proponitaj dividi oftan subestadon neurobiologiaj mekanismoj1. Tamen gravas atentigi, ke ekzistas multe da diskutado pri la ideo, ke manĝaĵoj povas esti "dependigaj" en la sama senco kiel misuzo de drogoj.6, 7. Ĉi tie ni donas superrigardon pri la cerbaj sistemoj, kiuj prilaboras informojn rilatajn al la hedonaj ecoj kaj instiga valoro de bongusta manĝaĵo, kaj diskutas kiel kutimigaj drogoj povas "kapti" ĉi tiujn sistemojn. Krome ni emfazas oftajn ĉelajn kaj molekulajn mekanismojn en ĉi tiuj cirkvitoj, kiuj povas kontribui al obezeco kaj al drogmanio.

Cerbosistemoj kodantaj manĝeblecon

Genetikaj faktoroj ludas grandan parton en regulado de vundebleco al obezeco, kaj niveloj de adiposeco estas montritaj tre heredebla trajto (skatolo 1). En multaj kazoj, genoj, kiuj estas asociitaj kun troa korpa pezo, kontribuas al la obezeco pliigante preferon por plaĉa manĝaĵo. Estas bone establite, ke provokas nutraĵon riĉan en grasoj kaj rafinitaj sukeroj hiperfagio. Agrabla alt-grasa manĝaĵo antaŭenigas pli grandajn manĝajn grandecojn, malpli postprandian sartecon kaj pli grandan kalorian konsumon ol dietoj altaj en karbonhidratoj sed malaltaj en grasoj8. Tial la perceptita gustoj de manĝaĵoj kontribuas grave al troa konsumo kaj pezo-kresko. La sensaj trajtoj de manĝaĵoj, precipe ĝia gusto, odoro, teksturo kaj aspekto, havas ŝlosilajn rolojn por determini ĝian plaĝecon. La sensaj informoj, kiuj estas derivitaj de la ingesta manĝebla nutraĵo, estas integritaj en la kortikoj gustaj primaraj kaj sekundaraj (Figo. 2). Kemiosensoriaj neŭronoj en la buŝa kavo, kiuj estas implikitaj en gustuma detekto-projekto al la kerno tratus solitarius (NTS) en la cerbo9. La NTS laŭvice projektas la gustan thalamon (ventroposteromedial (VPM) talamo-kerno)10, kiu innervas la primaran gustan kortekson (PGC) en la insulo kaj operkulo10. Kiel la nomo indikas, PGC estas kritike implikita en prilaborado de informoj rilataj al la gusto de manĝaĵoj kaj ĝia hedonaj taksado11. Aferentoj de la PGC-projekto al regiono de la kaudolatera orbitofrontala kortekso (OFC) nomis la sekundan gustan kortekson (SGC). Aldone al gusto, aliaj kategorioj de sensa enigo rilatigitaj al manĝebleco (ekzemple odoro, vido kaj teksturo) ankaŭ konverĝas al PGC kaj SGC10. La PGC kaj SGC projektas al la striatum, aparte la kerno accumbens (NAc), modifante tiel la neŭronan agadon en nutraĵ-rilataj striatopotpotalamaj kaj striatopalaj cirkvitoj.1. Ĉi tiuj striaj nutraj cirkvitoj estas laŭvice influitaj de mezolimbaj kaj nigrostriataj dopaminergiaj enigaĵoj1. Estas bone konstatite, ke la striatum reguligas konsumadon de plaĉa manĝaĵo kaj drogoj de misuzo1, 12. Kiel priskribite detale sube, lastatempaj evidentecoj sugestas, ke aliaj komponentoj de la cerba cirkvito okupiĝantaj pri prilaboro de manĝaĵoj - precipe la NTS, insulo kaj OFC - ankaŭ reguligas la konsumon de toksomaniuloj.

figuro 2 | La neŭracirkvito kontrolas plaĉan manĝon kaj drogon.

Figuro 2: La neŭcirkumcido kontrolas plaĉan manĝaĵon kaj drogan konsumon. Bedaŭrinde ni ne povas havigi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, aŭ akiri tekston priskribon, bonvolu kontakti npg@nature.comLa plaĝeco de manĝaĵo rilatas al ĝia tuŝo kaj temperaturo, kaj estas prilaborita ĉefe de mekanoreceptoroj en la buŝa kavo, kiuj projektas al la gustuma talamo. Teksturo ankaŭ kontribuas al plaĝeco, kaj eble ludas gravan rolon en detektado de grasa enhavo en manĝaĵoj. Gusto ludas ŝlosilan parton en manĝebleco, kun kemoreceptoroj, kiuj detektas gustumantojn sur la lango projekciante al la kerno tractus solitarius (NTS). La odoro de manĝaĵo estas prilaborita per olfakta bulbo (OB) kaj piriforma kortekso. La aspekto de plaĉa manĝaĵo estas prilaborita per la vidaj kortikoj (V1, V2 kaj V4) kaj poste tra la interna tempora vida kortekso (ITVc). Informoj rilataj al manĝebleco de ĉi tiuj malsamaj kategorioj de sensa enigaĵo konverĝas sur la amigdala, insula kortekso kaj orbitofrontala kortekso (OFC), kaj de tie en manĝigajn cirkvitojn en la striatuma kaj flanka hipotalamo (LH). La sensaj ecoj de drogoj misuzas povas aktivigi la samajn cerbajn sistemojn kiel plaĉa manĝaĵo. Plue, drogoj de misuzo penetras en la SNC kaj agas rekte en ĉi tiuj cerbaj sistemoj. La lokoj de agado de plej multaj klasoj de toksomaniuloj sur la neŭcirkumcidaj kontrolantaj manĝeblaj gustoj estas indikitaj (montritaj per mortigitaj sagoj). Krome, NTS havas elstaran rolon en regulado de opia rekompenco kaj disvolviĝo de dependeco.


Nucleus tractus solitarius en rekompenco de manĝaĵoj kaj drogoj

Neŭronoj, kiuj produktas katekolaminajn neurotransmisilojn, estas grava klaso en la NTS, kiu okupiĝas pri reguligado de nutra konduto (Figo. 3). La NTS ricevas informojn de kemiosensoriaj neŭronoj en la buŝa kavo, kiuj procesas la guston de manĝaĵo, kaj ascendantaj projekcioj transdonas ĉi tiun informon al talamaj cerbaj lokoj. Krome, NTS-katekolaminaj neŭronoj estas aktivigitaj de aferentoj de la gastrointestina vojo, kiuj signalas manĝan ingeston aŭ gastrikan distension, kaj cirkulas signalojn de saĝeco kiel ekzemple kolecistokokinino (CCK)13. La NTS transdonas ĉi tiun visceran informon al homeostataj nutraj centroj en la hipotalamo. Kurioze, ratoj aŭ musoj, kiuj estas konservataj en alta grasa dieto aŭ musoj, kiuj estas genetike inklinaj al disvolvi obezecon, montras malpliigitan respondecon de neŭtonaŭtolamina NTS al lipida ingestaĵo14, 15. Ĉi tio sugestas, ke la hiperfagio, kiu estas asociita kun konsumado de plaĉa alta grasa manĝaĵo, povas rilati al adaptaj respondoj en la NTS, rezultigante malpliigitan sentivecon al intestaj hormonoj, kiuj signalas saĝecon.

figuro 3 | La nucleus tractus solitarius en konsumo de nutraĵoj kaj drogoj.

Figuro 3: La nucleus tractus solitarius en konsumo de nutraĵoj kaj drogoj. Bedaŭrinde ni ne povas havigi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, aŭ akiri tekston priskribon, bonvolu kontakti npg@nature.comLa kerno tractus solitarius (NTS) ricevas enigaĵon de la gastrointestina vojo de la vaga nervo, kaj siavice projektas al regionoj de la cerbo, talamo, hipotalamo, limfika kaj kortika cerebro, kiuj okupiĝas pri prilaboro de manĝaĵoj, hedonaj aspektoj de manĝaĵoj kaj drogoj de misuzo. , kaj la efikoj de streso sur manĝaĵo kaj drogokonsumo. La NTS esprimas malsamajn populaciojn de neŭronoj, kiuj estas implikitaj en regulado de konsumado de nutraĵoj kaj drogoj, inkluzive de katenolaminergiaj neŭronoj, kiuj esprimas la enzimon tirosina hidroksilase (TH+), tiuj, kiuj esprimas proopiomelanocortinon (POMC) kaj tiujn, kiuj esprimas gluagon-similan peptidon 1 (GLP1, disa produkto de glucagono). BNST, lito-kerno de la stria-terminalo.


Aldone al talamaj kaj hipotalamaj nutrantaj centroj, NTS katenolaminergiaj neŭronoj - specife tiuj en la regiono A2 de la NTS, kiuj produktas noradrenalinon - projektas dense ankaŭ al limozaj cerbaj regionoj, kiuj okupiĝas pri streĉado kaj rekompenco-procesado, inkluzive de la ŝela regiono NAc, la centra. kerno de la amigdala (CeA) kaj la lito-kerno de la stria terminalis (BNST)16 (Figo. 3). Ĉi tiuj samaj cerbaj regionoj, kolektive parto de pli granda kontinua amaso de funkciaj, strukture kaj kemie rilataj cerbaj strukturoj nomitaj la plilongigita amigdala, havas ŝlosilajn rolojn en regulado de la akraj plifortigaj propraĵoj de drogoj de misuzo kaj disvolviĝo de drogodependeco dum kronika drogeksponiĝo.17 (vidu skatolo 2 por diskuto pri la rolo de streso en obezeco kaj toksomanio). Kurioze, nikotino, kiu estas aplikata al la lango de ratoj, ekscitas gustajn neŭronojn en la NTS kaj samtempe malpliigas ilian respondecon al vasta gamo de gustumantoj18. Ĉi tio sugestas, ke la agoj de nikotino kaj aliaj drogoj pri misuzo sur periferiaj sensaj sistemoj konverĝas al NTS-neŭronoj.19, 20, aŭ la rektaj agoj de ĉi tiuj drogoj ene de la NTS, povus kontribui al ilia potencialo pri misuzo. Konsentite kun ĉi tiu ebleco, la rekompencaj ecoj de morfino estas tute ablotitaj ĉe musoj de dopamina β-hidroksilase (DBH), kiuj ne povas sintezi noradrenalinon21. Tamen, virus-mediata re-esprimo de DBH en la NTS de la frapantaj musoj reasertis sian sentivecon al morfina rekompenco.21. Krom la rekompenco de drogoj, la NTS ankaŭ ludas gravan rolon en la disvolviĝo de la dependeco de drogoj kaj la aversaj konsekvencoj de forigo de drogoj. NTS-agado estas pliigita ĉe ratoj sub opia retiriĝo, rezultigante pli altajn nivelojn de noradrenalina transdono en la plilongigita amigdalo22, kio kontribuas al la esprimo de aversaj aspektoj de retiriĝo22. Persista aktivigo de la NTS dum periodoj de longedaŭra drogo-sindeteno en dependaj ratoj ankaŭ plibonigas sentivecon al la motivaj propraĵoj de toksomaniulaj drogoj kaj pliigas vundeblecon al streso-induktita restarigo de drogoj serĉantaj kondutojn (tio estas receso)16. La pliigita sentemo al drogaj rekompencoj en ratoj spertantaj periodojn de longedaŭra sindeteno estas asociita kun malpliigita sentemo al manĝaĵa rekompenco23. Kiel tia, longtempaj ŝanĝoj en NTS-funkcio povas kontribui al la plibonigitaj motivaj ecoj de toksomaniuloj kaj la malpliigita valoro de manĝaĵoj kaj aliaj naturaj plifortigiloj kiuj evidentiĝas en drog-toksomaniuloj23.

Enrigardoj komencas aperi en la okazaĵoj de molekula signalado en NTS, kiuj kontribuas al obesidad kaj dependeco de drogoj. Ekzemple, la vaka nervo transdonas informon, kiu rilatas al gástrica distensio al la NTS24, kaj vagala nerva aktivigo subpremas manĝaĵon en ratoj25 kaj homoj26. Studoj pri homa cerba bildado montris, ke enplanta aparato, kiu deĉenigas stomakan ekspansion en respondo al vaga nerva stimulo, pliigas metabolon en areoj de la cerbo, kiuj estas implikitaj en manĝaĵa rekompenco kaj palatabileco, inkluzive de OFC, striatum kaj hipokampo.27. Kurioze, biatra kirurgio en superpezaj individuoj povas pliigi alkoholan konsumon28. Ĉi tiuj trovoj subtenas la ideon, ke la NTS influas agadon en cerbaj rekompencaj cirkvitoj kaj per tio reguligas konsumadon de nutraĵoj kaj drogoj. Ĉe ratoj, ripetita vaga nerva stimulo pliigas esprimon de la transskriba faktoro ΔFOSB en NTS29. Simile, la disvolviĝo de opia dependeco ĉe ratoj ankaŭ asocias kun pliigita NTS-esprimo de ΔFOSB30. ΔFOSB estas splita varianto de la plenlonga gena produkto FOSB31 kaj estas konata akumuliĝo en la striatumo kaj aliaj rekompenc-rilataj cerbaj areoj en ratoj kaj musoj dum kronika ekspozicio al diversaj klasoj de toksomaniuloj, kaj ĝi persistas longe post kiam ĉesigo de drogoj ĉesis. Plie, ΔFOSB pliigas la motivajn proprietojn de toksomaniulaj drogoj, probable per deĉenado de strukturaj kaj funkciaj ŝanĝoj en cirkvitaj rekompencoj, kiuj pliigas ilian respondecon al drogoj kaj drog-rilataj stimuloj.32. Tial eblas ke signFOSB-signalado en la NTS povus kontribui al la disvolviĝo de obezeco. Krome, ΔFOSB-amasiĝo en la NTS povus kalkuli la samtempan pliiĝon de sentiveco al rekompenco de drogoj kaj malpliiĝon de sentiveco al manĝaĵa rekompenco, priskribita supre, en bestoj submetitaj al longa abstinado de kronika drogeksponiĝo.

Nucleus tractus solitarius neuropeptidoj en rekompenco de drogoj. Aldone al katekolaminergiaj neŭronoj en la NTS, apartaj neŭronaj populacioj produktas neuropeptidojn kiel proopiomelanocortino (POMC) aŭ glucag-simila peptido 1 (GLP1, disa produkto de glucagono). Simile al noradrenaline-enhavantaj neŭronoj, NTS-POMC-neŭronoj estas aktivigitaj de vagaj aferentoj de la gastrointestina vojo kaj cirkulas satiraj signaloj, kaj ili kontribuas al limigado de manĝaĵa konsumado.33. Plibonigi POMC-transdonon en la NTS povas indukti pezan perdon kaj protekti kontraŭ diet-induktita obezeco34. Kurioze, NTS-infuzaĵo de opiatoj, pri kio oni scias, ke ĝi pliigas konsumon de manĝaĵoj, inhibas POMC-neŭronojn33, sugestante, ke ĉi tiuj ĉeloj povas okupi parton en opia rekompenco kaj dependeco. GLP1 estas ĉefe sintezita de intestaj L-ĉeloj, kaj ĝi servas por malaltigi sangan glukozon kaj stimuli sekrecion de insulino35. GLP1 ankaŭ estas produktita de malgranda nombro de neŭronoj en la NTS, kiuj malhelpas manĝaĵon36, aparte en respondo al gastra distingo37, streso kaj malsano38. Interrompo de produktado de GLP1 en la signalado de receptoro NTS aŭ GLP1 en la cerbo rezultigas hiperfagion ĉe ratoj38, sugestante, ke overeating povas kaŭzi deficitojn en centra GLP1-ricevilo-signalado, kiuj kontribuas al obesidad. Aktivigo de GLP1-receptoroj en la NTS probable malpliigas konsumon de manĝaĵoj per mekanismo engaĝanta samtempan protein-kinase C (PKC) - samtempan inhibicion de AMP-aktivigita proteino kinase (AMPK) kaj stimuladon de mitogen-aktivigitaj proteinoj kinase (MAPK) akvofaloj.39. Ĝis nun, la roloj de riceviloj de GLP1 en la cerbo, kaj de AMPK kaj MAPK en la NTS, en reguligado de drogaj rekompencoj kaj dependeco, ne estis esploritaj.

Izola kortekso en obesidad kaj drogmanio

La insulo kaj operkulo ĉefe kodas kaj stokas informojn rilatajn al la valenco (apetita aŭ nebula) kaj grando de la hedonaj ecoj de gustuma manĝaĵo1, 10 (Figo. 2). Aldone al sia rolo en gusto-memoro, la insulo ankaŭ povas reguligi la sperton de konsciaj instigoj kaj avidoj40. Homoj aŭ ronĝuloj kun aliro al plaĉa manĝaĵo montras markatan malpliiĝon de konsumo kiam estas disponebla malpli bongusta manĝaĵo ol antaŭvidita, fenomeno nomata negativa kontrasto41, 42. Ĉi tiu ŝanĝo en prefero al la plej hedonaj manĝaĵoj haveblaj, kaj la malakcepto de malpli plaĉaj elektoj, povas ludi ŝlosilan parton en la disvolviĝo de la obezeco per kontribuado al konstanta superkonsumo de plaĉa energio-densa manĝo.41, 42. Grave, lezoj al la insula forigas negativajn kontrastajn efikojn al dietoj43. Simile, lezo al la gustuma thalamo, kiu estas innervita de la NTS kaj siavice projektas al la insulo, ankaŭ forigas dieton-ligitan negativan kontraston44. Obeaj homaj subjektoj montras malpliigitan funkcian konekteblecon en la insula kortekso sub ripozaj kondiĉoj45, eble reflektante malpliigitan kontrolon pri insula aktivado. Konsentite kun ĉi tiu lego, obesaj homoj montras plibonigitan insula aktivado en respondo al plaĉa manĝaĵo46. Plie, junaj plenkreskuloj, kiuj riskas disvolvi obezecon (ambaŭ gepatroj havis korpan masan indekson (BMI) poentaron de ≥27) montris plibonigitan insulan kaj operculan aktivigon responde al monaj aŭ manĝaj kompensoj kompare kun adoleskantoj, kiuj havas malaltan riskon de disvolviĝo. obezeco (ambaŭ gepatroj kun korpa indeksa poentaro <25)47. Ĉi tio sugestas, ke senfine plibonigita respondeco de la insula, kiu eble kontribuas al pliigita sentiveco al la gusto de plaĉa manĝaĵo kaj ŝanĝo de dieta prefero al tia manĝaĵo, pliigas vundeblecon al obezeco1.

Krom sia rolo en gusto-memoro kaj manĝa prefero, la insulo ankaŭ ludas ŝlosilan parton en drogmanio. Abomeno-induktita cigareda avido ĉe fumantoj tre alte rilatas al aktivigo de la insula kortekso48. Pli precipe, streĉita rilato al la insuleto ĉe homaj fumantoj povas rezultigi interrompon de tabako-toksomanio, karakterizita de spontana ĉesigo de la fumadkutimo kaj malaltiĝo post fumo.49. En ratoj, kemia inaktivigo de la insula aŭ interrompo de hipokretina ricevilo tipo 1 (ankaŭ konata kiel oreksa ricevilo tipo 1) signalanta en ĉi tiu strukturo, malpliiĝas intravena nikotina memadministra konduto.50 kaj amfetamina-serĉanta konduto51. Ene de insulaj neŭronoj, kuracado kun kokaino52 aŭ ekspozicio al mediaj indikoj, kiuj antaŭdiras haveblecon de plaĉa manĝaĵo53 pliigi esprimon de la tuja frua geno kaj transskriba reguligilo de frua kreska respondo-proteino 1 (ankaŭ konata kiel transskriba faktoro ZIF268), kiu ludas ŝlosilan parton en neuronal plasticity kaj longtempa memoro-formado. Ĉi tio sugestas, ke plaĉa manĝaĵo kaj drogoj de misuzo povas indukti similajn adaptajn respondojn en la insula kortekso. Musoj, kiuj rajtas konsumi tre plaĉan manĝaĵon, montras markitan kreskon de MAPK-signalado en la insula kortekso54. Plie, ĉi tiu kresko de insula MAPK-signalado, eble kiel konsekvenco de NMDA kaj metabotropaj glutamataj 5-receptoroj.55, kontrolas la indukton de longtempa gusto-memoro56. Malmulto scias pri la efikoj de drogoj de misuzo sur MAPK-signalado en la insulo kaj ĝia implikiĝo en drog-serĉantaj kondutoj.

Orbitofrontala kortekso en obezeco kaj toksomanio

Kontraŭe al la insulo, kiu kodas informojn ligitajn al la valenco kaj grando de la hedonaj ecoj de manĝaĵoj, la OFC ŝajnas kontinue ĝisdatigi informojn ligitajn al la relativa instiga valoro de plaĉa manĝaĵo, surbaze de informoj de metabolaj aŭ hedonaj cirkvitoj en la cerbo.57. Tiel, la OFC verŝajne ludas ŝlosilan parton en la disvolviĝo de sensa-specifa saĝeco dum manĝoj surbaze de la malpliigita stimula valoro de iu donita manĝaĵo, sendepende de ŝanĝoj en la percepto de ĝia taŭgeco.57. En lastatempa studo, volontuloj, al kiuj oni petis imagi ripete manĝi apartan specon de dezirinda manĝaĵo (ĉokolado aŭ fromaĝo), poste konsumis multe malpli de tiu manĝaĵo, kiam ĝi estis vere havebla kompare kun la kvantoj manĝitaj de individuoj, kiuj imagis manĝi malpli de la manĝaĵo. , tiuj, kiuj antaŭvidis manĝi malsaman manĝeblan manĝaĵon aŭ tiujn, kiuj tute ne konsideris la manĝon58. La malpliigita manĝaĵa konsumo ne rilatis al ŝanĝoj en subjektiva hedonia valoro, la partoprenantoj simple deziris ĝin malpli (tio estas, ke ili spertis sensacian specifan saĝecon post imagita konsumado)58. Ĉi tiuj trovoj montras kiel facile disigebla la stimula valoro de manĝaĵo disde ĝiaj absolutaj hedonaj ecoj58, kaj ili montras la gravecon de pli alt-ordaj kortikaj cerbaj centroj, kiuj estas implikitaj en mensaj reprezentadoj en atribuo de la relativa instiga valoro de iu donita manĝaĵo. Pripensi la ŝlosilan rolon de la OFC en atribuo de valoro al manĝaĵo59, ĉi tiuj kaj rilataj trovoj sugestas, ke interrompo de OFC-funkcio povus rezultigi neadekvatan atributon de stimula valoro al manĝaĵo, rezultigante pezan gajnon60. Konsentite kun ĉi tiu ebleco, obezeco ĉe homoj estas asociita kun markitaj deficitoj en OFC-metabolo60. Plue, frontotemporal demenco rezultanta ĉe atrofio de la OFC kaj insula deĉenigas la aperon de binge-simila suferado de plaĉa manĝaĵo en homoj.61. Lastatempe, estis montrite ke aktivigo de mu opioidaj riceviloj en la OFC indu hiperfagion ĉe ratoj62. Ĉi tio sugestas, ke transdono de loka opioida ricevilo en la OFC62, kiu povus influi la agadon de mallevitaj nutraj cirkvitoj en la striatumo (vidu sube), kontrolas nutradan konduton.

La OFC eble ankaŭ ludas ŝlosilan rolon en atribui instigan valoron al kokaino kaj aliaj drogoj de misuzo. Kemia senaktivigo de la OFC igis ratojn sensencaj al ŝanĝoj en la relativa plifortiga valoro de malsamaj unuecaj dozoj de kokaino kiuj estis disponeblaj por intravena mem-administrado63. Lesoj de la OFC ankaŭ blokas la kapablon de medikamentaj paroj de drogoj, kiuj antaŭdiras plaĉan manĝaĵon aŭ drogan haveblecon stiri serĉantajn kondutojn.64, 65, eble malaprobante la atribuon de saleco al la manĝeblaj aŭ drogaj paroj66. Historio de intravena kokain-memadministra konduto en ratoj, aŭ ripetita ekspozicio al amfetamino, induktas strukturajn kaj funkciajn ŝanĝojn en la OFC de ratoj, kiuj korelaciis kun deficitoj en OFC-dependa kognitiva agado67, 68. Surbaze de ĉi tiuj kaj similaj trovoj, estis proponite ke remodelado de drogoj de la OFC povas kontribui al la transiro de kontrolita al nekontrolita uzado de drogoj en toksomanio.67, 69. Komencas aperi la subaj molekulaj mekanismoj, kiuj kontribuas al OFC-misfunkcio. Ĉe ratoj, laŭvola konsumo de kokaino aŭ alkoholo pliigas la esprimon de la transskriba faktoro ΔFOSB en la OFC70. Ĉi tiu kresko de expressionFOSB-esprimo en OFC pligravigas la pliiĝon de impuls-simila konduto observata dum retiro de kronika kokain-memadministrado71. Ĉar oni pensas ke pliigoj de impulsema elekto pliigas vundeblecon al toksomanio, drogoj induktitaj de ΔFOSB en la OFC eble kaŭzas disvolviĝon de toksomanio. Tial estos grave determini ĉu troa konsumo de aĉa manĝaĵo simile pliigas expressionFOSB-esprimon en la OFC, kaj ĉu tio influas vundeblecon al obezeco.

Mezostria sistemo en obesidad kaj toksomanio

Informoj rilataj al la sensaj ecoj de bongusta manĝaĵo, prilaborataj en la OFC kaj aliaj kortikaj strukturoj, estas transdonitaj al manĝ-rilataj cirkvitoj en la striato, precipe al tiel nomataj "hedonaj varmaj punktoj" en la ŝela regiono de la NAc. Hedonaj varmaj punktoj en accumbens projekcias al kaj kontrolas la agadon de flankaj hipotalamaj kaj palidal cerbaj ejoj. Ĉi tiuj striatohipotalamaj kaj striatopalidaj sistemoj, kiuj estas reguligitaj loke per opioida kaj endokanabinoida signalado kaj ankaŭ per dopamina transdono ekestiĝanta de mezakumbensoj kaj nigrostriataj enigoj, kontrolas respondemon al mediaj stimuloj, kiuj antaŭdiras manĝodisponeblecon kaj plaĉeblecon, aliras kondutojn kaj atribuas stimulan valoron al plaĉa manĝaĵo.1.

Krom la sentemaj ecoj de plaĉa manĝaĵo, la striato ankaŭ ludas gravan rolon por respondi al la post-ingestaj efikoj de manĝa metabolo.72. Specife, la liberigo de macronutrientoj el energio-densa manĝaĵo povas aktivigi metabolajn signalajn vojojn en la visceraj kaj tiel stimuli dopaminajn enigaĵojn al nutraj cirkvitoj en la striatumo, sendepende de la sensaj proprietoj de la manĝaĵo.73, 74. La funkcia transira ricevilo potenciala kanala subfamilio M membro 5 (TRPM5) estas necesa por detekti dolĉajn, aĉajn kaj aminoacidajn (umami) gustulojn75. Gusto-blinda Trpm5 frapaj musoj ne montras preferon por sukerozo super akvo kiam prezentite mallonge kun elekto inter ambaŭ solvoj73, 74, konfirmante ilian nekapablon detekti dolĉajn gustajn solvojn. Tamen kiam la Trpm5 frapaj musoj estis plurfoje permesitaj pli longan aliron al akvo aŭ sukerkena diluado ĉe diskretaj lokoj en la testo-medio, kaj tial kapablaj asocii post-ingestajn efikojn de akvo aŭ sukerozo kun ilia konsumata konduto, ili montris klaran preferon por la sukrozaj solvoj. Grave, la Trpm5 knokaŭta muso ne disvolvis preferon por la ne-kaloria dolĉa sukralo sub la samaj testaj kondiĉoj, pruvante ke la post-ingestaj kaloriaj efikoj de sukerozo respondecis pri la pliigita prefero por sukerozo en la frapaj musoj.73, 74. Sukrozo pliigis dopaminajn nivelojn en la NAc kaj dorsan striatumon de la Trpm5 musoj73, 74, sugestante, ke ne-gustaj metabolaj signaloj en la frapaj musoj estis sufiĉaj por stimuli midlinan dopaminan neŭronon, kiu pelas preferon por kalorie densaj solvoj. Kurioze, Trpm5 kanaloj sur la lango ankaŭ reguligas gustajn respondojn al nikotino kaj alkoholo, kaj kontribuas al ilia volatila konsumado76, 77. Ĉi tio sugestas, ke krom iliaj rektaj agoj en la cerbo, sensoraj informoj, kiuj rilatas al konsumado de drogoj inhalitaj aŭ buŝe, kontribuas al ilia konsumado.

Signalaj eventoj malsupren de dopaminaj riceviloj. Agrabla manĝaĵo aŭ drogoj de misuzo, kaj mediaj indikoj, kiuj antaŭdiras sian liveradon, pliigas dopaminan transdonon en la striatumon, tiel influante striatopotpotamajn kaj striatopalajn cirkvitojn, kiuj kontrolas la hedonajn kaj stimulajn propraĵojn de manĝaĵoj kaj misuzitaj drogoj.1. La roloj de striatala dopamina transdono en obezeco, inkluzive de kontribuoj de konstituaj kaj diet-induktitaj ŝanĝoj en dopamina ricevilfunkcio, estis detale reviziitaj aliloke1, 12, 78. Ĉi tie, la fokuso estos sur emerĝantaj evidentaĵoj sugestantaj, ke drogoj pri misuzo kaj plaĉa manĝaĵo konverĝas al oftaj intracelaj signalaj akvofaloj en la striato kaj en dubonaj dopaminaj neŭronoj, kiuj projektas la striatumon, kiuj kontribuas al drogmanio kaj obezeco (Figo. 4). Kokaino kaj aliaj drogoj de misuzo pliigas la esprimon de ΔFOSB tra la striatumo, precipe en la dopamina ricevilo de D1 kaj mezaj sponaj neŭronoj de dinorfinaj mezuloj. rekta vojo79. Plie, iom-post-ioma amasiĝo de ΔFOSB en la striatumo en respondo al konsumo de drogoj pliigas iliajn motivajn propraĵojn, laŭdire kontribui al la disvolviĝo de drogmanio.80. Interese, musoj, kiuj estis elmontritaj al alta grasa dieto dum frua postnaska disvolviĝo (postnaskaj tagoj 21 – 28) dum 1-semajno, pliigis preferon por dieta ingesta graso en plenaĝeco81Kaj ĉi tiu pliigita prefero por kalorie densa manĝaĵo estis asociita kun ŝanĝoj en intracelulaj molekulaj transduktiloj de dopamina ricevilo signalanta81. Precipe, ΔFOSB-niveloj estis pliigitaj en la NAc de ĉi tiuj musoj81. Simile, pliigita esprimo de ΔFOSB en la striatum estis detektita en plenkreskaj musoj, kiuj rajtis manĝi gustan altan grasan aŭ sukacan dieton.82, 83, 84, kaj ĉi tiu efiko estis asociita kun plibonigita instigo konsumi gustumeblajn dietojn. Plue, musoj kun restriktita aliro al manĝaĵo, kaj kiuj estis do malsataj kaj tre instigitaj por konsumi manĝaĵon, ankaŭ montris pliigitan striitan esprimon ΔFOSB.85.

figuro 4 | Intrakelaj signalaj akvofaloj en la striatumaj kaj mezokainaj dopaminaj vojoj, kiuj reguligas konsumon kaj drog-konsumon.

Ilustraĵo 4: Intrakelaj signalaj akvofaloj en la striatumaj kaj mezoakumbensaj dopaminaj vojoj, kiuj reguligas konsumadon kaj drogan konsumon. Bedaŭrinde ni ne povas havigi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, aŭ akiri tekston priskribon, bonvolu kontakti npg@nature.comLa riceviloj por leptino, insulino kaj cerb-derivita neurotrofa faktoro (TRKB) estas esprimitaj sur ventralaj tegmentaj areoj (VTA) dopaminaj neŭronoj, kie ili reguligas la fosfinositidan 3-kinase (PI3K) –serino / treonina kinase AKT - mamula celo de rapamycin ( mTOR) signalanta akvofalo. Leptino ankaŭ povas reguligi la signalan vojon de JAK-STAT (Janus kinase-transducer-signo kaj aktivigilo de transskribo). Leptino, insulino kaj BDNF-signalado estas necesaj por konservi dopaminan homeostazon, probable per agoj implikantaj la signaladon de la akvofalo de PI3K. Drogoj de misuzo kiel kokaino ankaŭ povas potencigi PI3K-AKT-mTOR signaladon en dubonaj dopaminaj neŭronoj. La receptoroj de insulino ankaŭ estas esprimitaj presineptike sur dopaminaj finaĵoj en la kerno akcentaj, kaj postsinaptike sur mezaj spinecaj neŭronoj, kiuj esprimas aŭ dopaminajn D1 aŭ D2-receptorojn, la nomitajn rektajn kaj nerektajn vojajn neŭronojn respektive. La riceviloj de insulino en la akcibenoj akcelas liberigon de dopamino kaj plibonigas la agadon de la dopamina transportilo (DAT), kaj tiel ludas gravan rolon en akuma dopamina homeostazo. Ĉi tiu ago probable kontribuas al la satigaj rilataj agoj de insulino kaj ĝia kapablo malpliigi gustan konsumadon de manĝaĵoj. Al la inversa, ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo stimulas la liberigon de dopamino en la akciuloj, ago kiu estas konsiderata kritika por iliaj motivaj propraĵoj. Dopamina signalado en la akcimbaloj modulas la agadon de signalaj vojoj de ΔFOSB, cikla AMP-respondema elemento (CREB), proteina fosfatasa 1-reguliga subunuo 1B (DARPP32) kaj cikin-dependaj kinase 5 (CDK5) signalantaj vojoj en mezaj spinoj-neŭronoj, kaj per tio la motivaj propraĵoj de nutraĵoj kaj toksomaniuloj. Neuropeptidoj produktitaj en la flanka hipotalamo (LH) ankaŭ povas moduli la agadon de VTA-dopamino kaj striaj neŭronoj. LH-neŭronoj, kiuj produktas hipokretinon (ankaŭ nomatan oreksinon), projektas al la VTA kaj reguligas VTA-dopaminajn neŭronojn kaj ilian respondecon al plaĉa manĝaĵo kaj toksomaniuloj. Neŭronoj de LH, kiuj produktas melaninon-koncentrantan hormonon (MCH) projektas al la akciuloj kaj kontrolas la motivajn propraĵojn de manĝaĵoj kaj toksomaniuloj, kaj ankaŭ la respondigeblecon de mezaj dornaj neŭronoj, pere de MCH-receptoroj esprimitaj en ĉi tiu areo. La ĉefaj lokoj de agado de plej multaj klasoj de toksomaniuloj estas indikitaj (montritaj per ruĝaj skatoloj). IRS, substrato ricevilo de insulino; HCRTR1, hipokretina receptoro tipo 1; S6K, ribosoma proteino S6 kinase β1.


Transgenra troekspreso de ΔFOSB en la striato, specife en neŭronoj de la rekta vojo, rezultigis pli grandajn respondojn pri manĝaj rekompencoj sub fiksaj kaj progresivaj rilatumaj horaroj pri plifortigo, sugestante, ke ΔFOSB pliigas la motivajn propraĵojn de manĝaĵo86. Ĉi tiuj trovoj estas frape similaj al la plibonigitaj respondoj al kokaino sub fiksaj kaj progresivaj raportaj plifortigaj horaroj, kiuj estas induktitaj de striktaj troekspresoj de ΔFOSB87. Konsumo de plaĉa alta grasa dieto povas normaligi multajn el la deficitoj en signalaj akvofaloj kun dopamina ricevilo en la striato de oFOSB-tro-ekspresantaj musoj.88. Ĉi tiuj deficitoj inkluzivas malpliiĝojn de la cikla AMP-respondema elemento liganta proteinon (CREB), proteina fosfatasa 1-reguliga subunuo 1B (DARPP32) kaj cerb-derivita neurotrofika faktoro (BDNF)88. Krome, markiloj de dopamina produktado kaj liberigo, precipe tirosina hidroksilase, la ritmo-limiga enzimo en la produktado de dopamino kaj la dopamina transporta proteino (DAT) estis malpliigitaj en la ventra tegmenta areo (VTA) -striatuma akso de la ΔFOSB- tro ekspresantaj musoj88, sugestante, ke ΔFOSB-tro-ekspresaj musoj malpliigis produktadon de dopamino en meznivelaj sistemoj kaj malpliigis dopamin-liberigon en la striatumon. La evidenteco de rompita striatala dopamina transdono en ΔFOSB-tro-ekspresantaj musoj estis plibonigita per aliro al alta grasa dieto dum 6-semajnoj.88. Ĉi tio sugestas, ke la agrabla manĝaĵo eble havas pliigitan motivan valoron ĉe ĉi tiuj musoj ĉar ĝi povas normaligi deficitojn en dopamina signalado. Prenitaj kune, ĉi tiuj datumoj forte sugestas, ke stria ΔFOSB-signalado regas la motivajn propraĵojn de manĝaĵo kaj drogoj de misuzo. Estas grave noti, tamen, ke pezo-kresko estas simila ĉe sovaĝaj tipoj kaj ΔFOSB-tro-ekspresaj musoj kun aliro al norma chow aŭ alta grasa dieto88. Estas tial intriga ebleco, ke kaloria uzado aŭ aliaj aspektoj de metabolo povas esti pliigitaj en ΔFOSB-tro-ekspresantaj musoj por kompensi sian pliigitan motivon serĉi manĝaĵon, eblecon, kiu ankoraŭ ne estis provita.

Aliaj komponantoj de dopamina ricevilo signalanta en la striatum ankaŭ reguligas la motivajn propraĵojn de ambaŭ drogoj de misuzo kaj manĝaĵo. Ekzemple, esprimo de kinin-dependa kinase 5 (CDK5) en la striato estas reguligita de ΔFOSB kaj kokaino89, 90. Farmakologia aŭ genetika interrompo de CDK5-signalado en striatum pliigas kokainan rekompencon en musoj91, 92. Ĉi tio sugestas, ke drogoj induktitaj de la esprimo de CDK5 en striato povas esti adapta respondo en cerbaj rekompencaj cirkvitoj por kontraŭstari la efikojn de kokaino kaj tiel protekti kontraŭ toksomanio.93. Interrompo de signalado de CDK5 en la cerbo ankaŭ pliigas la instigajn motivajn propraĵojn de manĝaĵo92, sugestante denove, ke oftaj biokemiaj mekanismoj en la striatum reguligas la motivajn propraĵojn de toksomaniuloj kaj manĝaĵoj. Laste, aktiviĝo de D1-dopamina ricevilo en la striatum estas konata kaŭzi defosforilacion de DARPP32 ĉe serina restaĵo 97. Anstataŭigo de serina 97 per alanina restado, tiel malebligas la reguladon de DARPP32 per fosforilation tra ĉi tiu retejo, rezultigas profundajn malpliiĝojn de sentiveco al la motivaj propraĵoj de kokaino kaj manĝaĵaj rekompencoj.94. Kunigitaj, ĉi tiuj observoj donas konvinkajn pruvojn, ke similaj dopamin-aktivigitaj signalaj akvofaloj en la striatumo kontrolas la motivajn propraĵojn de drogoj pri misuzo kaj manĝaĵo, kaj ke interrompo de ĉi tiuj akvofaloj povas kontribui al la disvolviĝo de obezeco aŭ toksomanio.

Neuropeptida kaj hormona signalado

Krom malsuprenfluaj signalaj eventoj, kiuj rilatas al dopamina ricevilo-aktivigo, plaĉa manĝaĵo kaj drogoj de misuzo povas deĉenigi neuroplastikecon en striaj nutraj cirkvitoj per hormonaj kaj neuropeptidaj reguligiloj de energia bilanco. Du gravaj neuropeptidoj, kiuj estas produktitaj en la flanka hipotalamo kaj konataj moduli striatajn nutrajn cirkvitojn kaj dopaminan enigon al ĉi tiuj vojoj, estas melanino-koncentranta hormonon (MCH) kaj hipokretinon (ankaŭ konatan kiel oreksino). MCH kaj hipokretino estas produktitaj en la flanka hipotalamo95 - cerba regiono, kiu okupiĝas pri reguligado de ambaŭ nutra konduto kaj rekompenc-prilaborado - kaj pliigoj en MCH aŭ hipokretina signalado stimulas nutradan konduton96, 97. Interese, genetika ablacio de hipokretinaj neŭronoj en la flanka hipotalamo kondukas al troo, pezo-kresko kaj obezeco en musoj.98, sugestante, ke hipokretina transdono ludas kompleksan parton en reguligado de manĝaĵa konsumado kaj pezo-kresko. MCH-receptoroj estas esprimitaj en la NAc, kun aktivigo de ĉi tiuj riceviloj stimulantaj nutradan konduton99 kaj malhelpante NAc-neuronal pafon100. Ĉi tiuj efikoj verŝajne implikas malpliiĝon de adenilil-ciklasa aktiveco, kaj la konsekvencajn reduktojn de CREB-agado, kaj reduktitan surfacan esprimon de la subuneco 1 de GPAR-glutamato-AMPA (GluR1)100. Interrompo de MCH-ricevilo signalanta en la NAc blokas la stimulajn kaj kondiĉitajn rekompencajn efikojn de kokaino en musoj101. Plue, ablacio de MCH-ricevilo signalanta en la NAc ankaŭ malpliigas intravenan kokainan administradon kaj blokas relanĉ-similan konduton101. Neŭron-enhavantaj neŭronoj projektas de la flanka hipotalamo ĝis la VTA, kie hipokretina receptoro tipo 1 (HCRTR1; ankaŭ konata kiel ricevilo de oksinino tipo 1) ludas ŝlosilan parton en reguligado de mezolimbaj dopaminaj transdono kaj la rekompencaj propraĵoj de diversaj drogoj de misuzo kaj manĝaĵo, probable per regulado de PKC-dependaj signalaj akvofaloj102, 103, 104. En resumo, neuropeptidoj kun nutrado, kiel MCH kaj hipokretino, havas ŝlosilajn rolojn en kontrolado de konsumado de nutraĵoj kaj uzado de drogoj per modifado de rekompenca sistemo-agado, kaj probable kontribuas al disvolviĝo de obesidad kaj toksomanio.

Leptina signalanta en la ventra tegmentala areo. Krom hipotalamaj neuropeptidoj, hormonaj reguligiloj de apetito produktitaj en la viscera povas moduli cerban rekompencan funkcion. Ekzemple, grelino, kiu estas produktita en la stomako kaj pankreato, povas pliigi apetiton kaj konsumon de manĝaĵoj. Ghrelin agas parte stimulante transdorman dopaminon kaj tiel pliigante instigon por manĝo aŭ drogoj misuzo105. Alia ĉefa hormona reguligilo de energia ekvilibro, kiu modulas cerban rekompencan agadon, estas leptino. Kongenita leptina manko rezultigas pliigitan striatan aktivadon en respondo al bildoj de manĝaĵo106, kaj leptina anstataŭa terapio mildigas striitan aktivadon de mem-raportita ŝatado de manĝaĵo en ĉi tiuj individuoj106. Leptino povas moduli striatajn respondojn al manĝaĵo per kontrolado de mezolimbaj dopaminaj vojoj. Recenzoj al leptino estas esprimitaj sur neŭronaj dopaminaj neŭronoj107, 108, 109, kaj infuzaĵo de leptino en la VTA inhibas la agadon de dopaminaj neŭronoj109, malpliigas manĝaĵon109, 110, 111 kaj indu ĝeneraligitan malpliiĝon de sentemo al rekompenco en ratoj111. Al la inversa, frapado de leptinaj riceviloj en la VTA en ratoj pliigas preferon por plaĉa manĝo109 kaj plibonigas la motivajn propraĵojn de manĝaĵoj112. En hipotalamaj cirkvitoj, la akvofalo JAK-STAT (Janus kinase-transducer-signalo kaj aktivigilo de transskribo) estas ĉefa vojo, per kiu leptino signalas sian anoreksigenaj efektoj113. Infuzaĵo de leptino en la VTA, je dozoj, kiuj malpliigas la manĝan konduton, aktivigas la JAK-STAT-akvofalon109, 110kaj inhibicio de signalado de JAK-STAT en la VTA mildigas la anoreksigenajn efikojn de leptino110. Kronika kuracado kun kokaino estis montrita potenca JAK-STAT-signalado en la VTA114. Oni tial proponis, ke induktita kokaina amplifado de signalado de JAK-STAT en la VTA povas kontribui al la daŭraj adaptoj en cerbaj rekompencaj cirkvitoj, kiuj bazas kokainan toksomanion. Krome, agante laŭ leptina maniero, eblas ke kreskoj induktitaj de kokaino en signalado de JAK-STAT en la VTA povus kontribui al la anoreksigenaj ecoj de la drogo.

Insulina signalado en la ventra tegmentala areo. Insulino estas alia hormona reguliganto de energio-ekvilibro, kiu povas influi manĝaĵon konsumante striatajn nutrajn cirkvitojn kaj dubonan dopaminan enigon en ĉi tiujn cirkvitojn. Insulino aktivigas la insulinan ricevilon kaj signalan akvofalon, kiu implikas aktivadon de la insulina ricevilo (IRS) - aktivigita de fosfoinositida 3-kinase (PI3K). PI3K poste aktivigas tirosin-proteinan kinase BTK (ankaŭ nomatan ATK), kiu tiam aktivigas mamulan celon de rapamicino (mTOR) kaj ĝian malsuprenfluan ribosoman proteinon S6 kinase β1 (S6K1). Insulaj riceviloj estas esprimitaj en la striato115 kaj sur dubonaj dopaminaj neŭronoj107. Infuzaĵo de insulino en la VTA malpliigas konsumon de manĝaĵoj ĉe ratoj111, 116Kaj inverse, selektema forigo de insulinaj riceviloj en dubonaj dopaminaj neŭronoj en musoj rezultigas hiperfagion kaj pliigon de pezo kompare kun kontrolaj musoj.117. Ĉi tiuj efikoj rilatas al perdo de insulino-stimulita PI3K-signalado en dopaminaj neŭronoj117. Diabetikaj ratoj ege malpliigis nivelojn de dopamino en cerbaj kaj striaj cerbaj lokoj kaj estas malpli sentemaj al la rekompencaj propraĵoj de metamfetamino ol kontrolaj ratoj kun fiziologiaj niveloj de insulino.118, 119, pruvante, ke signalado de insulino estas necesa por konservi dopaminan dissendon. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke akra aktivado de receptoroj de insulino en la VTA povas malpliigi la agadon de neŭronoj enhavantaj dopaminon en ĉi tiu cerba loko. Tamen, insulino ŝajnas agi neŭrotrofe laŭ la VTA ĉar interrompo de signalado de insulino rezultigas deficitojn en dopamina transdono.

Interrompo de BDNF-esprimo tra la antaŭbrako, aŭ specife en la VTA, rezultigas hiperfagion kaj pezon pli ĉe musoj, aparte kiam permesas aliron al plaĉa alta grasa dieto120, simila al la efikoj de frapado de insulinaj riceviloj en la VTA. Plie, centra malpliiĝo de BDNF estas asociita kun profunda deficito en dopamina signalado en la NAc, sugestante ke, kiel insulino, BDNF estas esenca konservi taŭgajn nivelojn de mezolimbaj dopaminaj signaloj120. Intrige, aldone al la akraj inhibiciaj efikoj de leptino sur neŭtona enhavo de VTA-dopamino kaj la konduto de nutrado priskribitaj supre109, 121, hiperfagia ob / ob musoj, en kiuj la leptina signalado estas interrompita, havas pli malaltajn nivelojn de tirozina hidroksilase en dubonaj dopaminaj neŭronoj, ŝlosila enzimo en la biosintezo de dopamino108. ob / ob musoj ankaŭ reduktis elvokitan dopamin-liberigon en la NAc108 kaj malpliigis somatodendritajn vezikajn butikojn de dopamino en la VTA122. Ĉi tiuj mankoj en dopamina signalado estas normaligitaj per kuracado kun ekzogena leptino108. Kune ĉi tiuj trovoj sugestas, ke insulino, BDNF kaj leptino, kiuj ĉiuj povas signali per la akvofalo PI3K – serino / treonina kinazo AKT – mTOR, estas necesaj por taŭga produktado de dopamino kaj transdono de signalo. Deficitoj en siaj agoj interrompas la dopaminan mezoakumbensan sistemon kaj pliigas la emon de la besto trokonsumi bongustajn altgrasajn manĝaĵojn kaj disvolvi obezecon. Kontraste al la motivaj ecoj de bongusta manĝaĵo kaj plipeziĝo en musoj kun interrompita insulino, BDNF aŭ leptina signalado en la VTA, ĉi tiuj musoj montras malpliigitan sentemon al la motivaj kaj psikomotoraj stimulaj efikoj de kokaino kaj amfetamino.108, 117. Plue, interrompo de la signalado-akvofalo de PI3K-AKT-mTOR en la VTA, atingita per virusa mediata esprimo de dominanto negativa insulina ricevilo-substrato 2 (IRS2), mildigas la rekompencajn propraĵojn de kokaino kaj morfino en musoj.123, 124. Tiel, eblas, ke interrompo de insulino, BDNF kaj leptina signalado en la VTA ne nur pliigas la propensiĝon fariĝi obesa, kio eble reflektos hedonan suferadon por venki negativan afektan staton asociitan kun interrompita dopamina signalado.1, sed ankaŭ malpliigas sentivecon al la rekompencaj propraĵoj de toksomaniuloj kiel kokaino aŭ morfino.

Insulina signalado en la striato. Insulino pliigas DAT-esprimon kaj funkcion en la striato tra la kanona IRS-PI3K-vojo.125. Plie, insulino potencigas la inhibiciajn efikojn de kokaino sur liberigo de dopamino el striaj tranĉaĵoj, efiko blokita de inhibo de PI3K125. Kurioze, rekta infuzaĵo de insulino en la NAc pligravigas la aperon de impulsema simile konduto ĉe ratoj traktataj kun kokaino125, kiel mezurita en kvin-elekta seria reagotempa tasko. Estas konataj altaj niveloj de impulsiveco en ĉi tiu tasko antaŭdiri vundeblecon por disvolvi kompulsan similan kokainon serĉantan konduton en ratoj126, kaj homoj kun konstitucie altaj niveloj de impulsiveco estas en pli granda risko de disvolvi drogmanion aŭ obezecon127. Sekve, insulina signalado loke en la striato povas influi vundeblecon al toksomanio tra la akvofalo IRS-PI3K – AKT-mTOR. La ideo ke la akvofalo PI3K-AKT-mTOR havas rolon en toksomanio estas ankaŭ subtenata de la trovo ke farmakologia inhibicio de mTOR-signalado uzanta rapamicinon, aparte en la NAc, malpliigas la motivajn propraĵojn de kokaino ĉe ratoj kaj musoj.128. Laste, la vojo PI3K-AKT-mTOR estas konata kiel grava parto en longtempa depresio (LTD)129, la procezo per kiu sinaptika forto inter neŭronoj estas daŭra malpliiĝo. Striatal LTD ankaŭ dependas de endokannabinoidaj kaj metabolotropaj glutamataj riceviloj kaj la transira potenca katona kanalo subfamilia V-membro 1 (TRPV1) kanalo, ĉiuj konataj por reguligi la rekompencajn propraĵojn de toksomaniulaj drogoj kaj la instigo por konsumi palan manĝaĵon. Kurioze, retiriĝado de kokain-memadministrado povas kaŭzi deficitojn en la indukto de LTD en la striatumo130 kaj samtempaj malpliiĝoj en striata esprimo de kernaj komponentoj de la signa akvofalo PI3K-AKT-mTOR.131. Ĉi tiu deficito en LTD iom post iom resaniĝas dum plilongigitaj periodoj de sindeteno de kokain-memadministra konduto en ratoj130. Tamen, malsukceso reakiri striatal LTD post periodo de plilongigita aliro al kokaino estas asociita kun la apero de similaj kondutoj.130. Fine, tiel nomataj okcidentaj dietoj, riĉaj je rafinitaj sukeroj kaj grasoj, mankas en grasaj acidaj omega 3, kaj rezulte obesaj homoj tre ofte mankas en ĉi tiu esenca nutraĵo.132. Omega 3-manko en musoj indikas frapan deficiton en LTD en la striatumo132, sugestante ke striatal LTD-deficitoj rezultiĝantaj el dietaj mankoj eble kontribuas al la disvolviĝo de drogmanio kaj obezeco.

Inflamo en obesidad kaj drogmanio

Emerĝaj indicoj sugestas, ke indukto de PI3K-AKT-mTOR-dependa LTD en cerbo kritike dependas de kaspasa 3, signalanta molekulo, kiu estas implikita en inflamo kaj apoptozo. Specife, aktivigo de NMDA-receptoroj en respondo al sinaptika aktiveco pliigas intracelulajn kalciajn nivelojn, kio aktivigas la kalci-dependan fosfatazan calcineurin133. Ĉi tio siavice pliigas la liberigon de citokromoj c de mitokondrioj per mekanismo, kiu dependas de la por-apoptotikaj faktoroj BCL-XL (BCL2 antagonisto de ĉela morto), XIAP (baculoviral IAP-ripetanta proteinon 4) kaj la apoptoza reguligilo BAX133, 134. Citokromo c siavice aktivigas caspase 3, kiu tiam reguligas la surfacan esprimon de la subunaj riceviloj de AMPA kaj induktas LTD per la vojo AKT133, 134. Grave, caspase 3 ludas ŝlosilan parton en inflama signalado en la cerbo, inkluzive de striataj kaj midbrainaj dopaminaj lokoj135, 136, sugestante, ke inflamaj vojoj en la cerbo povus ankaŭ kontribui al drogmanio kaj obezeco.

Nuklea faktoro-κB signalanta en obezeco kaj toksomanio. Komenco de inflamaj signalaj akvofaloj ekigas aktivigon de nuklea faktoro-κB (NF-κB), transkripciofaktoro, kiu pliigas la transskribon de proinflamaj citokinoj kaj aliaj genoj, kiuj estas implikitaj en ĉelaj respondoj al damaĝo, infekto kaj streso (Figo. 5). Adipocitoj produktas sin da inflamaj citokinoj, kaj la obezeco ĝenerale estas asociita al kronika stato de inflamo en periferiaj histoj.137. Inflamoj en cerbaj retejoj, kiuj estas implikitaj en reguligado de manĝaĵa konsumo, povas ludi ŝlosilan rolon en la disvolviĝo de obezeco. En musoj, kiuj rajtas konsumi altan grasan dieton kaj troe ob / ob musoj, inhibitoro de NF-κB kinasa subunuo-β (IKKB) –NF-κB signalado estas ekstreme levita en neŭronoj de la mediobasal hipotalamo (MBH)138. Plie, genetika interrompo de signalado de IKKB-NF-κB en la MBH, kaj specife en agut-rilataj peptidaj (AgRP) neŭronoj en ĉi tiu retejo (Figo. 1), protektas musojn kontraŭ obezeco kiam rajtas manĝi altan grasan dieton138dum ektopika aktivigo de IKKB-NF-κB signalanta en MBH eligas centran insulinon kaj leptinan reziston (ŝlosilaj fiziologiaj ecoj de la obezeco)138. Cerbo-specifa forigo de MYD88, grava adapta proteino per kiu pasivaj receptoroj (kernaj komponentoj de la denaska imunsistemo) aktivigas signaladon de NF-κB, ankaŭ protektas musojn kontraŭ pezo-kresko kaj disvolvante leptinan reziston kiam konsumas dieton kun alta graso.139, plue subtenante rolon por inflama signalado en la cerbo en obezeco. Krom trogi, plibonigita NF-κB-signalado en la hipotalamo, aparte ene de POMC-neŭronoj en la MBH, povas deĉenigi aliajn obezecajn asociojn kiel hipertensio140. Obezeco ankaŭ estis asociita kun inflamo en ekstraj hipotalamaj cerbaj retejoj, kiuj okupiĝas pri hedonaj aspektoj de nutra konduto. Uzante MRI, obesaj homaj subjektoj estis montritaj havi kronikan inflamon de la OFC, grava cerba loko, kiu estas implikita en la atribuo de stimula valoro al plaĉa manĝaĵo (vidu supre)141. Surbaze de ĉi tiu trovo, oni proponis, ke inflamoj en kortikaj cerbaj ejoj, kaj eble ankaŭ en lokoj lombikaj, striatalaj kaj de cerbo, implikitaj en regulado de plaĉa manĝaĵa konsumo, povas kontribui al la disvolviĝo de obezeco.

figuro 5 | Nuklea faktoro-κB kaj ĝia regulado per SIRT1.

Figuro 5: signalado de nuklea faktoro-κB kaj ĝia regulado per SIRT1. Bedaŭrinde ni ne povas havigi alireblan alternativan tekston por ĉi tio. Se vi bezonas helpon por aliri ĉi tiun bildon, aŭ akiri tekston priskribon, bonvolu kontakti npg@nature.comImunaj, inflamaj kaj streĉaj signaloj en la striato konverĝas al la inhibilo de nuklea faktoro-κB (NF-κB) kinasa subunuo-β (IKKB). Neŭrala aktiveco, kiu ekigas respondon al kokaino, neŭrotrofinoj aŭ glutamata transdono, ankaŭ aktivigas IKKB. IKKB tiam fosforiligas IκB. IκB estas la ĉefa inhibicia faktoro, kiu retenas NF-κB (kutime dimerara komplekso, kiu inkluzivas la p65 kaj p50-subunojn) en la citoplasmo kaj malhelpas ĝian aktivadon kaj translokiĝon al la kerno. Fosforiligo de IκB de IKKB kondukas al IbiB ubiquitylation kaj proteolizo, kaj liberigas NF-κB translokiĝi al la kerno. IκB ankaŭ povas esti fosforilata de aliaj kinaseoj, kiuj estas implikitaj en sinaptika plastikeco, drogmanio kaj nutra konduto, inkluzive de RAF-proto-oncogena serino / treonina proteino kinase (RAF1), proteino kinase A (PKA), kazeina kinase 2 (CK2), proteino. kinase C (PKC) kaj kalcio / calmodulin-dependa proteino kinase tipo II (CaMKII). En la kerno, aktivigita NF-κB ligas al respondaj elementoj en la iniciatintoj de NF-κB-respondaj genoj kiel ekzemple histona deaketilasaĵoj (HDACoj), CREB-liganta proteino (CBP) kaj p300. Perceptom-aktivigita receptoro-γ (PPARγ) havas kontraŭinflamatoriajn efikojn per inhibicia ago sur NF-κB-aktiveco, probable per sekvestrado de ŝlosilaj transkripciaj kunaktivuloj kiel p300 kaj CBP. Simile, NAD-dependa deacetilasa sirtuino 1 (SIRT1) havas kontraŭinflamajn agojn per sia kapablo deaketiligi la p65-subunecon de NF-κB kaj inhibi ĝian aktivecon. Ac, acetilo; NEMO, NF-κB esenca modulatoro; Ub, ubiquitin.


Kokaino kaj aliaj drogoj misuzoj ankaŭ povas deĉenigi inflamajn respondojn en cerbo. En musoj, kokaino aktivigas signaladon de NF-κB en la NAc142, 143, kondukante al pliigo de BDNF-niveloj kaj plibonigita sentiveco al kokainaj rekompencoj142. Kokain-induktita NF-κB-signalado ankaŭ kaŭzis strukturan remodeladon en la NAc, rezultigante pliigitan nombron de dendritaj spinoj sur neŭronaj NAc142, kiu eble estas adapta respondo, kiu pliigas vundeblecon al toksomanio142. Krom kokaino, konsumado de alkoholo ankaŭ aktivigas signaladon de NF-κB en cerbo, kaj oni sugestis, ke tio kontribuas al disvolviĝo de alkoholismo144.

SIRT1 en obezeco kaj toksomanio. Konsiderante la gravecon de NF-κB-signalado en pezo-kresko kaj drog-rekompenco, estas eble ne mirinde, ke proteinoj, kiuj reguligas NF-κB-signaladon - kiel la NAD-dependa deacetilasa sirtuino 1 (SIRT1) - ankaŭ estas implikitaj en obezeco kaj drogmanio. . SIRT1 havas kontraŭinflamatoriajn agojn, ĉefe per deacetilado kaj inhibado de la p65 NF-κB-subunuo145. Genetika variaĵo en la SIRT1 geno estas asociita kun pli malaltaj IMC-rezultoj en homoj145, kaj genetika ablacio de SIRT1 en hipotalamaj POMCaj neŭronoj pliigas la vundeblecon de musoj al dieto-induktita obezeco malpliigante energian elspezon146. Kokaino pliigas esprimon de SIRT1 en la striatumo147 kaj resveratrol-induktita aktivigo de SIRT1-agado plibonigas la motivajn propraĵojn de kokaino147. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke SIRT1 en hipotalamo kaj striatumo reguligas manĝaĵon kaj drogan konsumon respektive. Estos interese determini, ĉu ĉi tiuj agoj rilatas al NF-κB-signalado, kaj ĉu SIRT1-agado en la striatum ankaŭ reguligas hedonajn ecojn de plaĉa manĝaĵo.

Novaj vidpunktoj en esplorado pri obezeco kaj toksomanio

Tantalaj novaj observoj estas malkaŝantaj ekvidojn de novaj sistemoj kaj biologiaj procezoj, kiuj eble ankaŭ estas implikitaj en obeseco kaj toksomanio. Ekzemple, cirkadiaj ritmoj povas influi la sentivecon de cerbaj rekompencaj cirkvitoj kaj tiel reguligi manĝan konduton kaj uzadon de drogoj. La transskribaj faktoroj CLOCK kaj BMAL1 estas kernaj komponentoj de cirkadiana majstra horloĝo, kiu situas en la suprakiasma kerno (SCN) de la hipotalamo. CLOCK-mutaj musoj estas obesaj148, estas pli sentemaj al kokainaj rekompencoj ol sovaĝaj tipaj musoj kaj montras pliigitan ekscitemon de dubonaj dopaminaj neŭronoj.149. Sekve estos interese determini, kiel influas reguligitajn genojn CLOCK-BMAL, pri konsumado de nutraĵoj kaj drogoj.

RNA-redaktado estas post-transkripta procezo per kiu adenosinaj restaĵoj estas redaktitaj al inosino en la vico de maturaj mRNA-transskribaĵoj, kiuj povas rezultigi ŝanĝojn en la aminoacida kodo de la tradukita proteino.150. RNA-redaktado estas katalizita per duoble katenitaj RNA-specifaj adenosinaminaminoj (ADARoj), kaj eble la plej konata mRNA-transskribo submetita al RNA-redaktado en la cerbo estas la serotonina 2C (5-HT)2C) ricevilo151. La interrompo de ADAR2-agado en musoj (estas sciate ke ADAR2 redaktas AMPA kaj kainate-glutamat-ricevilo-subunuojn) rezultigas hiperfagion kaj obezecon en musoj. Plue, la malgranda nuklea RNA HBII 52 kontrolas redaktadon de 5HT2C receptoroj152, kaj kromosomaj mikrodelektoj de HBII 85 kontribuas al la ecoj de la neurodevolucia malordo Prader-Willi-sindromo153, plej grava simptomo de tio estas obezeco. MikroRNAoj ankaŭ okupiĝas pri post-transkripta reguligo de gena esprimo kaj ŝlosila rolo por mikroRNAoj en regulado de la motivaj propraĵoj de kokaino en ratoj kaj musoj aperas.154. Ili ankaŭ estis grave implikitaj en adipogenezo, metabolo en glukozo kaj signalado de insulino. Tamen oni scias tre malmulte pri la rolo en nutra konduto.

Agonistoj de perksisoma proliferatoro-aktivigita ricevilo-γ (PPARγ), kiel rosiglitazono (Avandia; GlaxoSmithKline plc), estas uzataj kiel insulin-sensibigantaj agentoj por trakti tipan 2-diabeton. PPARγ ankaŭ reguligas adipogenezon kaj unu el la ĉefaj kromefikoj de PPARγ-agonistoj estas pezo-kresko, aparte per celado de PPARγ esprimita en cerbo.155, 156. PPARγ interagas kun konataj regulistoj de konsumado de drogoj, inkluzive de NF-κB (Figo. 5), SIRT1 kaj CDK5, kaj PPARγ-agonistoj malpliigas alkoholan konsumon kaj atencas relanĉan konduton157. Tial estos grave kompreni la precizajn mekanismojn, per kiuj PPARγ kaj aliaj nukleaj hormonaj riceviloj reguligas manĝaĵojn kaj drogajn konsumojn, kaj determini ĉu ili agas laŭ la samaj signalaj vojoj.

Laste, drogoj de misuzo malpliigas neŭrogenon, la procezon per kiu novaj neŭronoj naskiĝas kaj maturiĝas, en la cerbo de plenkreskaj ronĝuloj.158. Simile, apoptozo de ĵus naskitaj neŭronoj en la olfakta bulbo, procezo kiu povas reguligi odoron rilatan al memoro, estas pliigita ĉe musoj dum la post-prandia periodo.159. Ĉi tio sugestas, ke neŭrogezo en la olfakta bulbo kaj eble aliaj regionoj de la cerbo povas kontribui al aspektoj de nutra konduto kaj uzado de drogoj. Tial estos grave esplori la kontribuojn de aperantaj mekanismoj de neuroplasticeco kaj genregulado en la cerbo al la hedonaj aspektoj de nutra konduto kaj la rekompencaj ecoj de toksomaniuloj.

resumo

Kiel diskutita en ĉi tiu Revizio, multaj samaj cerbaj sistemoj reguligas konsumon kaj drog-uzon, kaj similaj adaptaj respondoj povas esti ekigitaj en cerbaj rekompencaj sistemoj per drogoj de misuzo kaj plaĉa manĝaĵo. Rezulte, la obezeco estas ofte ofte konceptita kiel formo de deviga konsuma konduto simile al drogmanio. Tiel nia kompreno pri la neurobiologiaj mekanismoj de toksomanio povas disponigi heŭristikan kadron por deĉifri la instigajn ŝoforojn en obezeco. Laste, oni multe emfazas difini la efikojn de plaĉa manĝo sur cerbaj rekompencaj cirkvitoj, kiuj estas implicitaj en drogmanio. Tamen indas konsideri ankaŭ la inversan rilaton, kiu ekzistas inter la homeostataj nutraj cirkvitoj en la hipotalamo kaj la cerbo en reguligado de konsumado de toksomaniuloj. Nikotino kaj aliaj drogoj misuzo povas stimuli hipotalamajn nutrajn cirkvitojn kaj tiel influi pezon160. Estas miriga ebleco, ke ĉi tiuj hipotalamaj nutraj cirkvitoj povus ankaŭ reguligi rekompencon de drogoj kaj kontribui al la perdo de kontrolo pri uzado de drogoj, kiuj karakterizas toksomanion.

supro

Dankoj

La aŭtoro estas subtenata de subvencioj de la Usona Nacia Instituto pri Drug-Abuse (NIDA). Ĉi tiu estas manuskripta numero 21309 de The Scripps Research Institute.

Deklaro pri konkurencaj interesoj

La aŭtoro deklaras neniujn konkurencajn financajn interesojn.

supro

Referencoj

  1. Kenny, PJ Rekompenci mekanismojn en obesidad: novaj vidpunktoj kaj estontaj direktoj. Neŭrono 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Sur la instrumenta kondiĉita reago elvokita per elektra stimulado de la hipotalamo. scienco 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Farmakologia karakterizado de alt-grasa nutrado induktita de opioida stimulo de la ventra striato. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, kontrolkonsilio Bio-kondutaj influoj sur energia konsumado kaj plenkreska pezo. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Pliigita porcia grandeco kondukas al daŭra pliiĝo de konsumado de energio super 4 d en normala pezo kaj sobrepeso viroj kaj virinoj. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D.K. La plaŭdemo de sukero toksomanio kaj ĝia rolo en obezeco kaj manĝadaj malordoj. Kliniko. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsiko, JA & Pelchat, ML Manĝaĵa toksomanio: vera aŭ falsa? Curr. Opinio. Gastroenterolo. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Sondado de la kaŭzoj de alta grasa dieta hiperfagio: meisticanika kaj kondutisma disekto. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, ĜJ La rolo de gastrointestinalaj vagaj aferentoj en la kontrolo de manĝaĵa konsumado: aktualaj perspektivoj. nutrado 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Cerbaj mekanismoj sub la gusto kaj apetito. Phil. Trans. Societo R. Lond. Serio B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Bonega superrigardo de la neŭrocirkvitoj, kiuj reguligas la percepton de manĝebleco.

  11. Malgranda, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Ŝanĝoj en cerba agado rilataj al manĝado de ĉokolado: de plezuro ĝis aversio. cerbo 124, 1720 – 1733 (2001).
    Grava papero, kiu identigas cerbajn sistemojn, kiuj estas implikitaj en la disvolviĝo de saĝeco kaj lokoj rekrutitaj por limigi pluan konsumadon.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Rekompenco, dopamino kaj kontrolo de manĝaĵa konsumado: implicoj por obezeco. Tendencoj Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Visceraj aferentoj rekte aktivigas katenolaminajn neŭronojn en la soleca trakta kerno. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Reduktita sentiveco al la satira efiko de intesta oleato en ratoj adaptitaj al alta grasa dieto. Estas. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE La aktivigo de malantaŭaj cerbaj neŭronoj en respondo al gastrointestina lipido estas mildigita de altaj grasaj, altaj energiaj dietoj en musoj inklinaj al diet-induktita obezeco. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Transdono neradrenérgica en la amigdala etendita: papero en pliigo de drogoj kaj recolektado dum longaj drogaj abstinencoj. Brain Struct. Funkta. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Streso, malreguligo de drogaj rekompencaj vojoj, kaj la transiro al drogodependeco. Estas. J. Psikiatrio 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Nikotina forigo de gustaj respondoj de neŭronoj en la kerno de la soleca vojo. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA & Kiyatkin, EA Diferencante la rapidajn agojn de kokaino. Naturo Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritika rolo de ekstercentraj agoj de intravena nikotino en mediado de ĝiaj centraj efikoj. Neuropsychofarmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Grava papero pruvanta, ke ne-cerbaj agoj de nikotino povas kontribui al ĝiaj plifortigaj propraĵoj. Ĝi sugestas, ke toksomaniuloj povas agi per eksteraj mekanismoj por deĉenigi toksomanion.

  21. Olson, VG et al. Rolo de noradrenergia signalado de la kerno tractus solitarius en mediado de opia rekompenco. scienco 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalino en la ventra antaŭtrako estas kritika por opia reago-induktita de opia. naturo 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Aktivigo en plilongigita amigdala respondas al ŝanĝita hedonika prilaborado dum longa priraportado de morfino. Konduto. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Olfactaj kaj visceraj projekcioj al la kerno de la soleca vojo. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Magnetike induktita vaga nerva stimulo kaj nutra konduto en ratoj. J. Fiziolo. Farmacolo. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Perdo de pezo asociita kun vaga nerva stimulado. neŭrologio 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, ĜJ et al. Gastrika stimulo ĉe obesaj subjektoj aktivigas la hipokampon kaj aliajn regionojn implikitajn en cerba rekompenco. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Alkohola misuzo kaj dependeco antaŭ kaj post bariatria kirurgio: revizio de la literaturo kaj raporto de nova datumaro. Kirurgio Obes. Relat. Disaj. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Indukto de cFos kaj immunFosB-imunoreaktiveco en rato-cerbo per nerva stimulo Vagal. Neuropsychofarmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Núñez, C. et al. Indukto de FosB / ΔFosB en la cerbo-streĉa sistemo-rilataj strukturoj dum morfina dependeco kaj forigo. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternativa splicado de fosb-transskriboj rezultas diferencie esprimitajn mRNA-kodojn funkcie antagonismajn proteinojn. Genoj Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Reguligo de gena esprimo kaj kokainaj rekompenco de CREB kaj ΔFosB. Naturo Neŭrosko. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. La neŭronoj de proopiomelanocortino en kerno tractus solitarius estas aktivigitaj de visceraj aferentoj: regulado per chololistokokinino kaj opioidoj. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Pro-opiomelanocortin-translokigo de genoj al la kerno de la soleca spuro sed ne arka kerno plibonigas kronikan dieton induktita de obezeco. Neurokienco 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ La fiziologio de glucagona simila peptido 1. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Rolo por glukogona simila peptido1 en la centra regulado de nutrado. naturo 379, 69 – 72 (1996).
    Grava papero montranta, ke GLP1, kiu estas produktita en la NTS, povas kontroli konsumadon de manĝaĵoj. Pliaj studoj estos necesaj por determini ĉu GLP1 ankaŭ reguligas konsumon de drogoj.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogena malantaŭa cerba glukagon-simila peptido1-receptoro-kontaktado kontribuas al la kontrolo de manĝaĵa konsumado per mediacia gastra satira signalado. endokrinologio 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hiperfagio kaj pliigita grasa amasiĝo en du modeloj de kronika CNS-glucagon-simila peptido1-perdo de funkcio. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Intracellular-signaloj mediacantaj la manĝaĵojn de la konsumado-supresaj efikoj de peptid-simila glucagon-kiel-peptido1-receptoro. Ĉelo Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, parlamentano Neŭra bazo de rekompenco kaj avido - hejmostatika vidpunkto. Dialogoj Clin. Neŭroscio. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Dopamina D2-riceviloj en dankfunkciado-kapitulacaj rekompencoj kaj komforta manĝo en obesaj ratoj. Naturo Neŭrosko. 13, 635 – 641 (2010).
    Ĉi tiu papero montras, ke konsumo de aĉa nutraĵo povas fariĝi komputa sammaniere, ke konsumado de toksomaniuloj povas esti komputa. Ĝi subtenas la hipotezon, ke obezeco kaj toksomanio dividas oftajn subajn mekanismojn.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioid-dependa antaŭdira negativa kontrasto kaj binge-simila manĝo en ratoj kun limigita aliro al tre preferita manĝaĵo. Neuropsychofarmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Ĉi tiu papero montras, ke ratoj ŝanĝos sian konsuman preferon al la plej plaĉa havaĵo disponebla kaj malakceptos alternativon malpli aĉan, eĉ tiun, kiun ili antaŭe konsumis, post periodo de ekspozicio al la pli plaĉa ero. La aŭtoroj montras, ke ĉi tiu tiel nomata negativa kontrasta efiko estas reguligita de opioidaj riceviloj.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Izola kortekso kaj konsumata sinsekva negativa kontrasto en la rato. Konduto Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Ekscitotoksaj lezoj de la gustuma thalamo ŝparas samtempajn kontrastajn efikojn sed forigas antaŭvidan negativan kontraston: evidenteco kontraŭ memora deficito. Konduto Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. La obesa cerbo: asocio de korpa maso-indekso kaj insulino-sentiveco kun ripa ŝtata reto funkcia konektebleco. Hum. Brain-Mapp. 21 Apr 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Rilato de rekompenco de manĝaĵa konsumado kaj antaŭvidita manĝaĵa konsumado al obezeco: funkcia magneta resonanca bildiga studo. J. Abnorm. Psikolo. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Junuloj kun risko de obezeco montras pli grandan aktivadon de striaj kaj somatosensaj regionoj al manĝaĵoj. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Ŝlosila papero montranta, ke intrinseksaj diferencoj en cerba signalado eble predikos homojn al obesidad.

  48. Wang, Z. et al. Neŭralaj substratoj de avinaj indignigitaj cigaredoj en kronikaj fumantoj. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Damaĝo al la insula malhelpas toksomanion al cigana fumado. scienco 315, 531 – 534 (2007).
    Grava papero sugestanta, ke la insulo eble estas implikita en drogmanio.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Izola hipokretina transdono reguligas rekompencon de nikotino. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Senaktivigo de la interkaptita insulaĵo malhelpas avidojn kaj malbonŝancon de drogoj induktitaj de litio. scienco 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Longdaŭra malreguligo de gena esprimo en kortikostriaj cirkvitoj post ripetita kokaina traktado ĉe plenkreskaj ratoj: efikoj sur zif 268 kaj homero 1a. Eŭro. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Manĝaĵ-ligitaj signoj ŝanĝas antaŭfrekran funkcian konekteblecon kiel taksite kun tuja frua geno kaj proenkephalina esprimo. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Pliigita histona acetiltransferase kaj lisina acetiltransferasa agado kaj bifazika aktivado de la kaskado de ERK / RSK en insula kortekso dum nova gusto-lernado. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropaj glutamataj riceviloj 5 en kondiĉita lernado pri aversio de gusto. Neurobiol. Lernu. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Specifa kaj diferenca aktivigo de mitogen-aktivigitaj proteinoj kinaseaj akvofaloj per nekonata gusto en la insuleca kortekso de la konduta rato. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Funkcia neŭroimagado de umami-gusto: kio faras umami agrabla? Estas. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Penso por manĝaĵo: imagita konsumo reduktas efektivan konsumon. scienco 330, 1530 – 1533 (2010).
    Intriga trovo sugestanta, ke mensaj reprezentadoj de konsumado de aparta manĝaĵo povas esti sufiĉaj por ekigi saĝecon en la foresto de efektive manĝado de la manĝaĵo. La papero emfazas la gravecon de ejoj de kortika cerbo por reguligi la relativan stimulan valoron de apartaj manĝaĵoj.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emocio, kogno kaj mensa stato-reprezentado en amigdala kaj prefrontal-kortekso. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Malaltaj dopaminaj striataj D2-receptoroj estas asociitaj kun prefrontala metabolo en obezoj: eblaj kontribuantaj faktoroj.. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Grava papero pruvanta, ke ŝanĝita denseco de la ricevilo D2 en la striato estas asociita kun ŝanĝita kortika agado ĉe obesaj individuoj, kio povas influi sian kapablon kontroli konsumadon de manĝaĵoj.

  61. Woolley, JD et al. Binge-manĝado estas asociita kun dekstra orbitofrontalinsulo kaj triatrofia atrofio en frontotemporal-demenco. neŭrologio 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Indukto de hiperfagio kaj karbonhidrata konsumado per mu-opioida ricevilo stimulo en ĉirkaŭskribitaj regionoj de fronta kortekso. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Rolo de la orbitofrontala kortekso kaj dorsa striatumo en regulado de la dozon-rilataj efikoj de mem-administrita kokaino. Konduto. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. La rolo de la orbitofronta kortekso en la serĉado de feliĉo kaj pli specifaj rekompencoj. naturo 454, 340 – 344 (2008).

  65. Piroj, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AK Lesoj de la orbitofrontala sed ne media prefrontal-kortekso malhelpas kondiĉitan plifortigon en primatoj. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ La efikoj de selektemaj orbitofrontaj kortekaj lezoj sur la akiro kaj agado de kokina kontrolita kokaino en ratoj. Ann. NY Akademio. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. Georgo, O., Mandyam, KD, Wee, S. & Koob, GF Plilongigita aliro al kokain-memadministrado produktas longdaŭran antaŭfrontalan kortek-dependan laborantan memdifekton. Neuropsychofarmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Progreso de ĉelaj adaptoj en mezaj antaŭfrontalaj kaj orbitofrontaj kortekso en respondo al ripetita amfetamino. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. La rolo de orbitofrontala kortekso en drogmanio: revizio de preklinikaj studoj. Biol. Psikiatrio 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. ΔFosB-indukto en orbitofrontala kortekso mediacias toleron al kokaina induktita kognitiva misfunkcio. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Pliigita impulsemo dum retiriĝo de kokain-memadministrado: rolo por ΔFosB en la orbitofrontala kortekso. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Eleganta pruvo ke adaptaj respondoj en la OFC en respondo al drogoj de misuzo povas efiki kompleksajn kondutajn statojn, kiuj siavice povas influi vundeblecon por disvolvi kompulsivajn drogojn.

  72. Sclafani, A. Post-ingestivaj pozitivaj kontroloj de ingesta konduto. apetiton 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Selektado de nutraĵoj forestante signaladon de gusto-receptoro. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Manĝaĵa rekompenco en manko de gustuma ricevilo. Neŭrono 57, 930 – 941 (2008).
    Seminala papero, kiu pruvas, ke post-ingestaj efikoj de plaĉa manĝaĵo, sendepende de sia gusto, povas subteni rekompencon de manĝaĵoj kaj kaŭzi preferon por manĝaĵoj altaj en macronutrientoj kiel grasoj kaj sukeroj.

  75. Perez, CA et al. Transitiva ricevilo potenciala kanalo esprimita en gustaj riceviloj. Naturo Neŭrosko. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotino aktivigas TRPM5-sendependajn kaj sendependajn gustajn vojojn. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Percepto de dolĉa gusto gravas por libervola konsumado de alkoholo en musoj. Genoj Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Centraj dopaminergiaj cirkvitoj kontrolantaj manĝaĵon kaj rekompencon: implicojn por la reguligo de obesidad. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1-dopaminaj riceviloj modulas ΔFosB-indukto en rat-striatum post intermita administrado de morfino. J. Pharmacol. Ekspliko Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Recenzo. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Phil. Trans. Societo R. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Frua vivo-ekspozicio al alta grasa dieto antaŭenigas longtempajn ŝanĝojn en dietaj preferoj kaj centra rekompenco. Neurokienco 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" kaŭzas longtempan mildigon de HPA-akso-streĉaj respondoj kaj plibonigo de cerba esprimo FosB / ΔFosB en ratoj.. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. La influo de ΔFosB en la kerno ŝuldiĝas al natura rekompenco-rilata konduto. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Ĉi tiu papero montras, ke transskriba faktoro implicita en toksomanio ankaŭ povas influi konsumadon de naturaj rekompencoj kiel manĝaĵo.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Malpliĝoj en dieta prefero produktas pliigitan emocionalidad kaj riskon por dieta reapero. Biol. Psikiatrio 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Manĝa limigo plibonigas pintajn kortikosteronajn nivelojn, kokain-induktitan lokomotan agadon, kaj expressionFosB-esprimon en la kerno de la rato. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. BFosB en la kerno accumbens reguligas manĝorajn fortigitan instrumentan konduton kaj instigon. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striatula ĉel-speca troa ekspreso de ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-mediaciitaj ŝanĝoj en dopamina signalado estas normaligitaj per plaĉa alta grasa dieto. Biol. Psikiatrio 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Efektoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj de la neŭreala proteino Cdk5. naturo 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Chromatin-remodelado estas ŝlosila mekanismo sub la kokaino-induktita plastikeco en striatumo. Neŭrono 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Inhibo de Cdk5 en la kerno accumbens plibonigas la lokomotor-aktivigajn kaj stimulojn-motivajn efikojn de kokaino. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 modulas kokainan rekompencon, instigon, kaj striitan neŭronan eksciteblecon. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neŭroscienco. Kinezo por malsekigi la efikojn de kokaino? scienco 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanoviĉ, A. et al. Fosfatasa akvofalo per kiu rekompencaj stimuloj kontrolas nukleosoman respondon. naturo 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Immunohistokemia lokalizo de melanino koncentranta hormonan similan peptidon en la cerbo de rato. Brain Res. Virbovo. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. La hipokretinoj: hipotalamo-specifaj peptidoj kun neŭro-ekscitita agado. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Rolo por melanino-koncentra hormono en la centra regulado de nutra konduto. naturo 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Genetika ablacio de oreksaj neŭronoj en musoj rezultigas narkolepsion, hipofagion kaj obezecon. Neŭrono 30, 345 – 354 (2001).
    Grava papero montranta, ke hipokretina transdono kontrolas konsumadon de manĝaĵoj.

  99. Georgescu, D. et al. La hipotalamo-neuropeptida hormono-koncentriĝanta melanino agas en la kerno akcentanta moduli nutradan konduton kaj devigan naĝan agadon. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Reguligo de kerno akcenta agado per la hipotalamo neuropeptida hormono-koncentriĝanta hormono. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. La melanina-koncentra hormona sistemo modulas kokainan rekompencon. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Oreka signalado en la ventrala tegmenta areo estas bezonata por alta dika apetito induktita de opioida stimulado de la kerno accumbens. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina aktivigas fosfolipase C kaj protein kinase Ca Cmediated Ca2+ signalante en dopaminaj neŭronoj de la ventrala tegmentala areo. Neuroreporto 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Rolo de oreksino / hipokretino en serĉado kaj toksomanio: implicoj por obezeco. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin rekte celas la ventran tegmentan areon por pliigi manĝan motivon. Neurokienco 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptino reguligas striajn regionojn kaj homan manĝadon. scienco 317, 1355 (2007).
    Eleganta pruvo, ke leptino povas influi agadon en cerbaj rekompencaj sistemoj kaj tiel povas kontroli konsumon de manĝaĵoj.

  107. Figlewicz, DP, Evans, kontrolkonsilio, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Esprimo de riceviloj por insulino kaj leptino en la ventra tegmenta areo / substantia nigra (VTA / SN) de la rato. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Leptina reguligo de la dopa vojo de mezoakarbonoj. Neŭrono 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Leptina ricevilo signalanta en cerbaj dopaminaj neŭronoj reguligas nutradon. Neŭrono 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP La ago de leptino en la ventrala tegmenta areo por malpliigi manĝaĵon konsumas dependas de Jak2-signalado. Estas. J. Fiziolo. Endocrinol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Efikoj de insulino kaj leptino en la ventra tegmentala areo kaj arka hipotalama kerno sur manĝaĵa konsumado kaj cerba rekompenco en virinaj ratoj.. Konduto. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptino reguligas energian ekvilibron kaj motivon per agado ĉe apartaj neŭralaj cirkvitoj. Biol. Psikiatrio 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Leptina aktivigo de Stat3 en hipotalamo de sovaĝaj tipoj kaj ob / ob musoj sed ne db / db musoj. Naturo Geneto. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Influo de kokaino sur la vojo JAK-STAT en la mezolimbia dopamina sistemo. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Karakterizado kaj regulado de insulinaj riceviloj en rato-cerbo. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulino agas ĉe malsamaj CNS-ejoj por malpliigi akran sukeraran konsumon kaj mem-administradon de sakrosa ĉe ratoj. Estas. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AK et al. Rolo por insulina signalado en katenolaminergiaj neŭronoj en regado de energia homeostazo. Ĉelo Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Efikoj de diabeto sur metanfetam-induktita loko prefero en musoj. Eŭro. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabeto malpliigas liman eksterĉelan dopaminon en ratoj. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Neŭrotrofia faktoro de cerbo reguligas hedonan nutradon per agado sur la mezolimbika dopamina sistemo. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Basal kaj manĝ-elvokita dopamina liberigo en la rato-kerno accumbens estas deprimita de leptino. Eŭro. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Rozo, AG, Farbisto, T., Mark, GP & Williams, JT Malpliiĝis vesiklajn somatodendritajn dopaminojn en leptin-deficitaj musoj. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Substrato de insulina ricevilo2 en la ventra tegmenta areo reguligas kondutajn respondojn al kokaino. Konduto Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. IRS2-Akt-vojo en dubonaj dopaminaj neŭronoj reguligas kondutajn kaj ĉelajn respondojn al opiatoj. Naturo Neŭrosko. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulino modulas la monoaminan transportan funkcion kaj impulseman kokainon. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Alta impulsemo antaŭdiras la ŝanĝon al deviga kokainado. scienco 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Bierfaristo, JA & Potenza, MN La neurobiologio kaj genetiko de impulso-kontrolo-malordoj: rilatoj al drogaj toksomanioj. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Nucleus accumbens kerna mamula celo de rapamicina signalvojo estas kritika por kviet-induktita restarigo de kokaino serĉanta ratojn.. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Aktivigo de la fosfositositido 3kinaseAkt-mamula celo de rapamicina signalvojo estas bezonata por longtempa depresio de metabolotropa glutamata receptoro.. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Transiro al dependeco estas rilata al konstanta difekto en sinapta plasticeco. scienco 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Subreguligita striat-gena esprimo por sinaptika plasticity-asociitaj proteinoj en toksomanio kaj reaperantaj vundeblaj bestoj. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Nutraĵa omega3-manko forigas neuronajn funkciojn de endocannabinoid. Naturo Neŭrosko. 14, 345 – 350 (2011).
    Ĉi tiu papero montras, ke grasa acido tipe trovita en olaj fiŝoj povas influi endocannabinoid-signaladon - grava ero de la cerbaj rekompencaj sistemoj.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Neapotota funkcio de BAD kaj BAX en longtempa deprimo de sinaptika transdono. Neŭrono 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Caspase3-aktivigo per mitokondria bezono por longtempa depresio kaj AMPA-receptoro-internigo. ĉelo 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Caspase-signalado kontrolas microglian aktivadon kaj neŭrotaksecon. naturo 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivigo de striaj inflamaj mediatoroj kaj caspase3 estas centra al haloperidol-induktita orofacial-diskinezio. Eŭro. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Inflamo kaj metabolaj malordoj. naturo 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hipotalamika IKKβ / NF-κB kaj ER-streso ligas subnutradon al energia malekvilibro kaj obezeco. ĉelo 135, 61 – 73 (2008).
    Seminala papero montrante, ke cirkulantaj inflamaj citokinoj povas efiki hipotalaman funkcion kaj tiel influi manĝaĵon.

  139. Kleinridders, A. et al. MyD88-signalado en la CNS necesas por disvolviĝo de grasa acido-induktita al leptina rezisto kaj diet-induktita obezeco. Ĉelo Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Malkontaktigu la mekanismojn de obesidad kaj hipertensio celante hipotalamajn IKK-β kaj NFκB. Natura medicino 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Medikamenta inflamo de obezeco povas damaĝi la cerban cirkviton, kiu reguligas konsumon de manĝaĵoj. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Nuklea faktoro κ B-signalado reguligas neŭronan morfologion kaj kokainan rekompencon. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Grava papero montrante, ke inflamoj en cerbaj rekompencaj sistemoj povas kontribui al drogmanio.

  143. Ang, E. et al. Indukto de nuklea faktoro-κB en kerno administrita per kronika administrado de kokaino. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Skipoj, FT, Zou, J. & Qin, L. Indukto de denaskaj imunaj genoj en cerbo kreas la neurobiologion de toksomanio. Brain Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Modulado de NFκDependa transskribo kaj ĉela postvivado per la SIRT1 deacetilase. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetilase en POMC-neŭronoj necesas por homeostataj defendoj kontraŭ diet-induktita obezeco. Ĉelo Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Genoma-larĝa analizo de cromatinreguligo per kokaino montras rolon por sirtuins. Neŭrono 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Obezeco kaj metabola sindromo en ciradianaj Horloĝemaj musoj. scienco 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Reguligo de dopaminergia transdono kaj kokainaj rekompenco de la Clock-geno. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Regulado de genoj per RNA-redaktado. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Brulvundoj, CM et al. Reguligo de serotonina-2C-receptoro Gproteina kuplado per RNA-redaktado. naturo 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. La snoRNA HBII52 reguligas alternativan splicadon de la serotonina ricevilo 2C. scienco 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Fenotipo Prader-Willi kaŭzita de patra manko por la skatolo de HBII85 C / D malgranda nukleola RNA-kluzo. Naturo Geneto. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Striatal-mikro-ARN kontrolas kokainan konsumon per CREB-signalado. naturo 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Rolo por centra nerva sistemo PPAR-γ en la regulado de energia bilanco. Naturo Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Cerbo PPAR-γ promocias obezecon kaj necesas por la sensiliga efiko de insulino de tiazolidinedioj. Naturo Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Ĉi tiu papero kaj ankaŭ referenco 156 montras, ke PPARγ en cerbo povas kontroli konsumon de manĝaĵoj.

  157. Stopponi, S. et al. Aktivigo de nukleaj PPARγ-riceviloj de la antidiabetika agento pioglitazona subpremas alkoholan trinkadon kaj reaperas al alkoholo serĉanta. Biol. Psikiatrio 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Redukto de plenkreska hipokampa neŭrogezo donas vundeblecon al besta modelo de kokaina toksomanio. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eliminiĝo de plenkreskaj neŭronoj en la olfakta bulbo estas antaŭenigita dum la postprandia periodo. Neŭrono 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nikotino malpliigas konsumon de manĝaĵoj per aktivigo de POMC-neŭronoj. scienco 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Preĝejo, C. et al. Troa ekspreso de Fto kondukas al pliigita manĝa konsumado kaj rezultigas obezecon. Naturo Geneto. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Patrina alta grasa dieto ŝanĝas metiladon kaj genan esprimon de dopamino kaj opioid-rilataj genoj. endokrinologio 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Kronika alta grasa dieto pelas postnatalan epigenetikan reguladon de mu-opioidaj riceviloj en la cerbo. Neuropsychofarmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Tre grava trovo sugestanta, ke ŝanĝoj en DNA-metilado povas influi vundeblecon al toksomanio.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Matera alta graso-dieto efikas sur tria-generacia virina korpa grandeco per la patra kasto. endokrinologio 152, 2228 – 2236 (2011).
    Ĉi tiu grava papero sugestas, ke dieto povas deĉenigi epigenetikajn ŝanĝojn, kiuj povas influi dietan preferon kaj transdoni tra generacioj.

  165. Dallman, MF et al. Kronika streso kaj obezeco: nova vido de "komforta manĝo". Proc. Natl Acad. Sci. Usono 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Kotono, P. et al. CRF-sistemo-reclutado mezuras malhelan flankon de compulsiva manĝaĵo. Proc. Natl Acad. Sci. Usono 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF La rolo de peptidoj rilataj al CRF kaj CRF en la malhela flanko de toksomanio. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Efikoj de alt- kaj malalt-energiaj manĝoj sur malsato, fiziologiaj procezoj kaj reagoj al emocia streĉo. apetiton 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivado por plaĉa manĝaĵo malgraŭ konsekvencoj en besta modelo de binge-manĝado. Int. J. Manĝu Malordon. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Nova besta modelo de binge-manĝado: ŝlosila sinergia rolo de pasinta kaloria limigo kaj streĉo. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

Aŭtoritataj aniĝoj

  1. Laboratorio de Kondutisma kaj Molekula Neŭroscienco, Fako de Molekula Terapio, kaj Sekcio de Neŭroscienco, La Scripps-Esplorinstituto Florido, 130 Scripps Way, Jupitero, Florido 33458, Usono.
    retpoŝto: [retpoŝte protektita]

Publikigita interrete 20 oktobro 2011