CRF-CRF1 Receptor-Sistemo en la Centraj kaj Basolateraj Nukleoj de la Amigdala Diferencie Medias Troa Manĝado de Palata Manĝaĵo (2013)

. 2013 Nov; 38 (12): 2456 – 2466.

Publikigita interrete 2013 Jul 10. Antaŭpublikigita interreta 2013 Jun 10. doi:  10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

abstrakta

Tre gustaj manĝaĵoj kaj dietoj estas ĉefaj kontribuaj faktoroj por la disvolviĝo de deviga manĝado en obezeco kaj manĝaj malordoj. Ni antaŭe pruvis, ke intermita aliro al plaĉa manĝaĵo rezultas en kortikotropina-liberiga faktoro-1 (CRF1) reago-reverteblaj kondutoj de riceviloj, kiuj inkluzivas troan gustan konsumon de manĝaĵoj, hipofagion de regula kokido kaj maltrankvilan konduton. Tamen la cerbaj areoj mediante ĉi tiujn efikojn estas ankoraŭ nekonataj. Masklaj Wistar-ratoj estis aŭ nutritaj rido senĉese dum 7 tagoj / semajno (Chow / Chow grupo), aŭ nutrita chow intermite 5 tagoj / semajno, sekvita de sukosa, plaĉa dieto 2 tagoj / semajno (Chow / Palatable grupo). Post kronika dieta alternado, la efikoj de mikroinfuzado de la CRF1 Antagonisto de riceviloj R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / flanko) en la centra kerno de la amigdala (CeA), la bazolateral kerno de la amigdala (BlA), aŭ la lito-kerno de la stria terminalis (BNST) estis taksitaj pro troa konsumado de la plaĉa dieto, dolora hipofagio kaj maltrankviliga konduto. Plue, CRF-imunostainado estis taksita en la cerbo de dietaj biciklitaj ratoj. Intra-CeA R121919 blokis ambaŭ troan gustan konsumadon kaj maltrankvilan konduton en Chow / Palatable ratoj, sen tuŝi chow-hipofagion. Male, intra-BlA R121919 reduktis la chow-hipofagion en Chow / Palatable ratoj, sen tuŝi troan gustan konsumon aŭ maltrankvilan konduton. Intra-BNST-kuracado havis neniun efikon. La traktadoj ne modifis la konduton de Chow / Chow ratoj. Immunohistokemio rivelis pliigitan nombron da CRF-pozitivaj ĉeloj en CeA - sed ne en BlA aŭ BNST - de Chow / Palatable ratoj, dum ambaŭ retiriĝo kaj renovigita aliro al la plaĉa dieto, kompare kun kontroloj. Ĉi tiuj rezultoj donas funkciajn evidentecojn, ke la CRF-CRF1 ricevilo sistemo en CeA kaj BlA havas diferencan rolon en mediacii maladaptajn kondutojn rezultantajn de agrabla dieta biciklado.

Ŝlosilvortoj: Faktoro liberiganta kortikotropin, BNST, toksomanio, maltrankvilo, hipofagio, rato

ENKONDUKO

Laŭte gustaj manĝaĵoj (ekz. Manĝaĵoj riĉaj je sukeroj kaj / aŭ grasoj) estas plej multaj kontribuantaj faktoroj en la apero de deviga manĝado en iuj formoj de obezeco kaj manĝadaj malordoj (; ). Multaj analogioj ekzistas inter drogmanio kaj troa konsumado de tre aĉaj manĝaĵoj, inkluzive de perdo de kontrolo pri drogo / manĝaĵo, nekapablo fini uzon / manĝadon malgraŭ negativaj konsekvencoj, aflikto, kaj disforio dum provado sindeteni de drogo / manĝaĵo (; ). Ĉi tiuj oftaj simptomoj estis proponitaj estiĝi de misfunkcioj de cerbaj cirkvitoj, kiuj interkovriĝas en drogmanio kaj deviga manĝado.

Kortiko-liberiga faktoro tipo 1 (CRF)1) Proponanto-antagonistoj estis proponitaj kiel novaj terapiaj celoj por toksomaniaj malordoj pro sia kapablo redukti la motivajn efikojn de retiriĝo (). CRF estas maltrankviliga mediatoro de endokrinaj, simpatiaj kaj kondutaj respondoj al streso (; ). CRF en la paraventricular-kerno de la hipotalamo kontrolas la hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) respondon al streso, dum la kondutaj efikoj de CRF estas HPA sendependaj kaj mediaciitaj de ekstraj hipotalamaj cerbaj regionoj (). La eksthipotalamika CRF-CRF1 ricevilo-sistemo estas varbita en dependeco de ĉiuj konataj drogoj de misuzo per cikloj de intoxication / retiriĝo, kaj ĉi tiu hiperaktivado estas konsiderata komuna elemento, antaŭenigante troan konsumon de drogoj per negative plifortigita mekanismo (t.e., deviga konsumado de drogoj produktita de forigo de retiriĝo) induktita negativa emocia stato; ; ; ).

Kvankam similecoj inter drogoj de misuzo kaj manĝaĵo estis vaste studataj koncerne siajn pozitivajn plifortigajn propraĵojn (t.e., troa konsumado de manĝaĵoj produktitaj per akiro de plaĉa efiko; ; ; ; ; ), la hipotezo, ke troa manĝokvanto povas rezulti kiel formo de "mem-medikamento" por malpezigi la negativan emocian staton asociitan kun retiriĝo de tre bongustaj manĝaĵoj, estas relative ne studata (; ; ).

Ni antaŭe montris, ke retiriĝo de kronika, intermita aliro al tre plaĉaj manĝaĵoj kaŭzas varbadon de la ekstrahipotalamika CRF-sistemo kaj apero de CRF1 Malsanaj kondutoj dependantaj de receptoroj, kiuj inkluzivas troan konsumon de manĝaĵoj post renovigita aliro al la tre aĉa dieto, hipofagio de la alie akceptebla chow-dieto, kaj maltrankviliga konduto dum sindeteno).

Tamen, rekta funkcia evidenteco rilate al kiu cerba areo respondecas pri la CRF1 ricevil-dependaj kondutaj adaptiĝoj induktitaj de plaĉa dieta cikado mankas. Ĉi tiu studo do celis determini, ĉu retejo-specifa antagonismo de CRF1 riceviloj ene de la centra kerno de la amigdala (CeA), la bazolaterala kerno de la amigdala (BlA) aŭ la lito-kerno de la stria terminalis (BNST) kapablis bloki troan konsumon de tre plaĉa manĝaĵo, retiriĝinta hipofagio de la regula. owano kaj maltrankvil-simila konduto. Krome, ĉi tiu studo celis determini ĉu la esprimo de CRF en CeA, BlA, kaj BNST estis pliigita en ratoj kun dieta dieto, kompare kun kontroloj, uzante imunohistoocheemion. Kvankam ni antaŭe montris, ke retiriĝo de plaĉa manĝaĵo estas asociita kun pliigita CRF-esprimo en CeA, kiel BlA kaj BNST estas trafitaj de dieta biciklado nuntempe estas nekonata.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

temoj

Maskla Wistar-ratoj (n= 140, el kiuj 33-ratoj por CeA-eksperimentoj, 46-ratoj por BlA-eksperimentoj, 39-ratoj por BNST-eksperimentoj, kaj 22-ratoj por la imunohistokemia eksperimento; Suplementa Tablo 1), pezante 180-230 g kaj 41-47-tagojn al la alveno (Charles River, Wilmington, MA, Usono), estis enloĝataj en drataj, plastaj kaĝoj (27 × 48 × 20 cm) sur reversa 12-h lumo ciklo (lumoj malŝaltitaj je 1100-horoj), en vival-aprobita AAALAC-humideco (60%) kaj temperatur-kontrolita (22 ° C) vivarium. Ratoj havis ad libitum aliro al maizo-bazita chow (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal karbonhidrato, 13% graso, 21% proteino, metabolizable energio 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, Usono) kaj akvo, krom se alie specifita . La proceduroj uzitaj en ĉi tiu studo aliĝis al la Nacia Institutoj de Sano-Gvidilo por Prizorgo kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj (NIH-publikigado numero 85-23, reviziita 1996) kaj la Principoj de Laboratoria Besto-Prizorgado, kaj estis aprobitaj de Medicina Kuracista Institucia Universitato de Boston. Komitato pri Kuraco kaj Uzado de Bestoj.

drogoj

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo [2,3-a] pirimidin-7-amino, NBI 30775) estis sintezita kiel priskribite en ). R121919 estas potenca, ne-peptida, alta afineco CRF1 ricevila antagonisto (Ki= 2 – 5 nM), kiu montras super 1000-pli malforta agado ĉe la CRF2 ricevilo, CRF-liganta proteino, aŭ 70 aliaj riceviltipoj (). R121919 estis solubilizita uzante 18: 1: 1-miksaĵon da salo: etanolo: kremoforo.

Kondutaj Testoj

Ad libitum-plaĉa dieta alira aliro

La aliro al la ad libitum plaĉa dieta alternado estis farita kiel antaŭe priskribita (, , ; ). Post nelonge, post aklimigo, ratoj estis dividitaj en du grupojn kongruitajn por manĝaĵo, korpa pezo kaj manĝa efikeco de la antaŭaj 3-4 tagoj. Unu grupo tiam estis provizita per ad libitum aliro al dieto de chow (Chow) dum 7 tagoj semajne (Chow / Chow, la grupo de kontrolo de ĉi tiu studo) dum dua grupo estis provizita per senpaga aliro al chow dum 5 tagoj semajne, sekvita de 2 tagoj de ad libitum al tre plaĉa, ĉokolada gusto, alta sukerkena dieto (Agrabla; Chow / Palatable grupo). Ĉiuj kondutaj testoj estis faritaj en ratoj, kiuj estis dietaj cirkulitaj dum almenaŭ 7 semajnoj. La "manĝaĵo" dieto estis la supre priskribita maizo-bazita manĝaĵo de Harlan, dum la bongusta dieto estis nutre kompleta, ĉokolada gusto, alta sakarozo (50% kcal), AIN-76A-bazita dieto komparebla en makronutraĵoj proporcioj kaj energia denseco al la manĝaĵa dieto (ĉokolad-gustigita formulo 5TUL: 66.7% kcal karbonhidrato, 12.7% graso, 20.6% proteino, metaboligebla energio 344 kcal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, Usono) formulita kiel 45 mg precizeco manĝaĵaj buletoj por pliigi ĝian preferon). Por koncizeco, la unuaj 5 tagoj (nur manĝaĵo) kaj la lastaj 2 tagoj (manĝaĵo aŭ plaĉa laŭ la eksperimenta grupo) de ĉiu semajno estas nomataj en ĉiuj eksperimentoj kiel C kaj P fazoj. Bongusta dieto estis donita en GPF20-J-manĝejoj (Ancare, Bellmore, NY, Usono). Dietoj neniam estis samtempe haveblaj.

Eksperimentoj pri manĝaĵa konsumado

Ratoj estis provizitaj per antaŭ-pesita manĝaĵo en iliaj hejmaj kaĝoj ĉe la malhela ciklo. Traktadoj estis donitaj en ratoj, kiuj estis dietigitaj biciklitaj dum almenaŭ 7-semajnoj post renovigado de la aliro al la agrabla dieto (CP fazo), aŭ al la dieta chowPC fazo). R121919 mikroinfuzis bilateralmente ene de la CeA, la BlA, aŭ la BNST (0, 0.5, kaj 1.5 μg / flanko, 0.5 μl / flanko, antaŭtraktado de 30-min) uzante hazardajn ene-subjektajn latinajn kvadratajn dezajnojn.

Provo de lumo-malhela skatolo

Ratoj estis testitaj pri 10 min en malhele-rektangula skatolo (50 × 100 × 35 cm) en kiu la aversiva luma kupeo (50 × 70 × 35 cm) estis lumigita per 60 luksa lumo. La malhela flanko (50 × 30 × 35 cm) havis opakan kovrilon kaj ∼0 lukson de lumo. La du kupeoj estis konektitaj per malferma pordo, kio permesis al la subjektoj libere moviĝi inter la du. Testado okazis post almenaŭ 7-semajnoj da dieta alternado, 5-9 h post la ŝanĝo de la plaĉa dieto al la chow-dieto (PC fazo); ĉi tiu tempopunkto certigas aperon de angoro-simila konduto induktita de retiriĝo de plaĉa manĝaĵo en Chow / Palatable ratoj (, ). Ratoj estis konservitaj en la kvieta, malhela korto antaŭ almenaŭ 2 h antaŭ testado. Blanka bruo ĉeestis dum kutimado kaj testado. En la tago de testado, ratoj mikroinfuziĝis bilateralmente kun R121919 ene de la CeA, la BlA, aŭ la BNST (0, 0.5, kaj 1.5 μg / flanko, 0.5 μl / flanko) 30 min antaŭ esti metitaj en la malhelan kupeon al la pordo. kaj konduto estis registrita video por posta poentado. Traktoj estis donitaj uzante inter-teman desegnon. La tempo pasigita en la malferma kupeo estis mezurita kiel indekso de angor-simila konduto. La aparato estis malplenigita per akvo kaj sekigita post ĉiu temo.

Interkraniaj Kirurgioj, Mikroinfuza Proceduro, Kaj Kanaula Metado

Intracranaj kirurgioj

Ratoj estis stereotakse enplantitaj kun bilateralaj, intrakraniaj kannuloj kiel priskribite antaŭe (; ; ). Mallonge, rustorezista ŝtalo, gvidaj kanuloj (24-kalibraj, Plastics One, Roanoke, VA, Usono) malleviĝis duflanke 2.0 mm super la CeA, la BlA aŭ la BNST. Kvar ŝraŭboj de neoksidebla ŝtalo-juvelistoj estis fiksitaj al la kranio de la rato ĉirkaŭ la kanulo. Denta restariga plenigita rezino (Henry Schein, Melville, NY, Usono) kaj akrila cemento estis aplikitaj, formante piedestalon firme ankrante la kanulon. La kanulaj koordinatoj de bregmo uzata por la CeA estis: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (de kranio) kun la inciziva stango starigita 5.0 mm super la interaŭda linio, laŭ la atlaso de ). La kanulaj koordinatoj uzitaj por la BlA estis: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (el kranio) kun plata kranio, laŭ ). La kanulaj koordinatoj uzitaj por la BNST estis: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (de kranio) kun plata kranio kaj kliniĝa angulo de 14 °. Neoksidebla ŝtala manplena stilo (Plastics One) konservis la paciencon de la kanulo. Post kirurgio, la ratoj ricevis permeson de resaniga periodo de 7-tagoj, dum kiuj ili estis manipulataj ĉiutage.

Proceduro por mikroinfuzio

La drogo estis mikroinfuzita en la cerbo de ratoj kiel antaŭe priskribite (; ). Por intrakrania mikroinfuzio, la manplato estis forigita de la gvidila kanulo, kaj estis anstataŭigita per 31-mezurila neoksidebla ŝtala injektilo projekcianta 2 mm preter la pinto de la gvidila kanulo; la injektilo estis konektita per tubo PE 20 al mikroskringo de Hamilton (Hamilton, Reno, Nevado) veturita per plur-seringa mikroinfuzaĵo (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, Usono). Mikroinfuzoj estis faritaj en 0.5 μl volumo liverita super 2 min; injektiloj estis lasitaj en loko por 1-plia minuto por minimumigi regreson.

Kanala lokigo

Kanala lokigo estis kontrolita ĉe la konkludo de ĉiuj provoj (vidu figuro 1). Temoj estis anestezitaj (isoflurano, 2-3% en oksigeno) kaj transcardiale perfuzigitaj kun glacia malvarma 4% paraformaldehido (PFA) en akvo (pH 7.4) kaj mikroinfuzitaj kun Cresyl-viola (0.5 µl / flanko). Cerboj tiam estis fiksitaj dumnokte en 4% PFA kaj ekvilibritaj en 30% sukrozo en PFA. Koronaj sekcioj de 40 μm estis kolektitaj uzante krioostat (Thermo Scientific HM-525) kaj lokigoj estis kontrolitaj sub mikroskopo. Kvardek subjektoj (14 por CeA, 16 por BlA, kaj 10 por BNST) estis ekskluditaj de analizo pro malĝusta kanala lokigo. Datenoj de malĝustaj allokigoj estis analizitaj por helpi interpreti la retejajn specifojn de efikoj.

figuro 1 

Desegno de cerbaj tranĉaĵoj de koronaj ratoj. Punktoj reprezentas la injektajn lokojn en la centra kerno de la amigdalo (CeA) (a), bazolatera kerno de la amigdalo (BlA) (b) kaj lita kerno de la stria terminalo (BNST) (c) inkluzivita en la analizo de datumoj. ...

CRF-Immunohistokemio

Konduta procedo, perfuzoj, kaj imunohistokemio

Ratoj (n= 22) estis cikligitaj de dieto dum 7-semajnoj, anestezitaj kaj perfuzigitaj 2-4 h post ŝanĝo de la plaĉa dieto al la chow-dieto (PC fazo) aŭ de la chow-dieto ĝis la plaĉa dieto (CP fazo). Ratoj estis anestezitaj kaj tiam transkardie perfuzigitaj kun salo + 2% (p / v) natria nitrito (pH = 7.4) unue, kaj kun 4% paraformaldehido bufrita en Borax (pH = 9.5) poste. Ratoj tiam estis dekapitaj kaj la cerbo tuj kolektitaj, metitaj en ∼20 ml da 4% PFA, kaj stokitaj en 30% sukrozo en 4% PFA-solvo ĉe 4 ° C ĝis saturiĝo.

Por CRF-bildigo, cerboj estis tranĉitaj en 40 μm-koronajn sekciojn per kriostato kaj poste konservitaj en krioprotektanto je −20 ° C. Ĉiu sesa sekcio (240 μm aparte) de la tuta CeA, BlA kaj BNST estis elektita laŭ sistema hazarda maniero kaj prilaborita por imunokitoytemio. Liber-flosantaj sekcioj estis lavitaj en kalio-fosfata bufro sala (KPBS). Post la komenca lavado, sekcioj ricevis inkubacion en 0.3% hidrogena peroksida KPBS-solvo dum 30 min por bloki endogenajn peroksidazojn. Sekcioj tiam estis lavitaj denove kaj metitaj en blokan solvon (3% normala kapra serumo, 0.25% Triton X100, kaj 0.1% bova serumalbumino) dum 2 h. Sekcioj tiam estis transdonitaj en primaran antikorpon (1: 100-diluo, kontraŭ-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) en blokada solvo kaj kovataj dum 72 h ĉe 4 ° C. Post aldona lavado, sekcioj estis kovataj en duaranga antikorpo (1: 1000-diluita, biotinilata kontraŭ-kuniklo (BA-1000) Vektoraj Laboratorioj, Burlingame, Kalifornio) en blokanta solvo dum 2 h ĉe ĉambra temperaturo. Sekcioj estis lavitaj kaj poste kovataj en solvo de avidino-biotina kreno peroxidasa ABC (Vektoraj Laboratorioj) en blokanta solvo dum 1 h. Sekcioj tiam estis kovataj per diaminobenzidina substratkompleto (Vector Laboratories) laŭ la instrukcioj de la fabrikanto kaj post kiam la reago estis kompleta, sekcioj estis lavitaj en KPBS, muntitaj sur lumbildoj kaj lasitaj sekiĝi dum la nokto. La sekvan tagon, diapozitivoj estis senakvigitaj per gradigitaj alkoholaj koncentriĝoj kaj kovris per DPX-muntilo (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, Usono).

Cuantificación de CRF + ĉelaj korpoj

Kvantigado de CRF + ĉelaj korpoj estis farita konforme al la senpartia stereologia alproksimiĝo. La serio de sekcioj estis analizita por ĉiu tinkturfarbado. Sekcioj estis analizitaj per BX-51-mikroskopo Olympus (Centre Valley, PA, Usono) ekipita kun viva videokamera Rotiga 2000R (QImaging, Surrey, BC, Kanado), tri-aksa MAC6000 XYZ-scenejo (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, Usono), kaj persona komputila stacidomo. Ĉiuj ĉelkalkuloj estis faritaj sur koditaj lumbildoj fare de enketisto blinda al la kuracaj kondiĉoj. Ĉiu regiono estis skizita preskaŭ sur la ciferecigita bildo de ĉiu hazarde elektita sekcio uzante la optikan frakcian laborfluan modulon de programaro Stereo Investigator (MicroBrightField, Williston, VT, Usono). Ĉiuj konturoj estis tiritaj ĉe malpligrandiĝo uzante Olympus PlanApo N 2X-objektivon kun nombra aperturo 0.08 kaj nombris per objektivo Olympus UPlanFL N 40X kun nombra aperturo 0.75. La krada kadro kaj kalkula kadro estis agorditaj al 275 × 160 μm. Gvardio de 2 μm kaj disa alteco de 20 μm estis uzataj. La frostitaj sekcioj estis origine tranĉitaj je nominala dikeco de 40 μm. Nemoveblaĵo kaj muntado rezultigas ŝanĝitan sekcian dikecon, kiu estis mezurita ĉe ĉiu kalkulada loko. Meza sekcia dikeco estis komputita de la programaro kaj uzita por taksi la tutan volumenon de la prova regiono kaj totalan nombron de CRF + ĉeloj.

Statistika Analizo

Studenta t-testoj estis uzataj por analizi faktorojn kun du niveloj. ANOVAs estis faritaj por analizi faktorojn kun pli ol du niveloj. Sekvante signifan ĉioman efikon de ANOVAoj (p<0.05), LSD de Fisher post hoc komparaj testoj estis uzataj. La testo de Dunnett kutimis determini ĉu R121919 normaligis konsumadon de Chow / Palatable ratoj al veturil-traktitaj Chow / Chow-fedaj niveloj. La uzataj programoj / grafikaj pakoj estis Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Ĉikago, IL, Usono), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, Usono), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, Usono), kaj PASW Statistikoj 18.0 (SPSS, Ĉikago, IL, Usono).

REZULTO

Efikoj de Mikroinfuzado de R121919 en la CeA

Troa konsumado de plaĉa manĝaĵo

Por determini ĉu CRF1 La riceviloj en la ceA amasigas troan konsumon de plaĉa manĝaĵo en ratoj kun dieto biciklita, ni mikroinfektis lokon specife la selekteman CRF1 antagonisma ricevilo R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris konsumon de manĝaĵoj komence de la P fazo. Kiel montrite en Figuro 2a, la konsumado de veturil-traktita plaĉa dieto nutrata Chow / Palatable ratoj estis duoble pli altaj ol tiu de kontrolo de chow Chow / Chow ratoj. Antagonismo de CeA CRF1 riceviloj plene blokis ĉi tiun troan manĝadon de plaĉa manĝo en Chow / Palatable ratoj, sen tuŝi la konsumon de manĝaĵoj en ratoj de kontrolo (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Post ĉi tio komparo malkaŝis, ke la plej alta dozo de R121919 (1.5 μg / flanko) signife reduktis gustan konsumon de manĝaĵoj kompare kun veturilo en Chow / Palatable ratoj. Konsumado de Chow / Palatable ratoj sekvantaj la mikroinfuzon de 1.5 μg / flanka dozo ne diferencis signife de la konsumado de veturil-traktitaj Chow / Chow ratoj. Konfirmante la specifecon de la efikoj por CRF1 riceviloj en la CeA, neniu efiko estis observita en manĝaĵa konsumado de subjektoj kun misformitaj kanulaoj (Chow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

figuro 2 

Efikoj de mikroinfuzado de la selektema kortikotropin-liberiga faktoro-1 (CRF)1) ricevilo-antagonisto R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / flanko) en la centra kerno de la amigdala (CeA) pri troa manĝado de plaĉa manĝaĵo, hipofagia regula. ...

Hipofago de la regula chow-dieto

Por determini ĉu CRF1 riceviloj en la CeA mediadas la hipofagion de chow-dieto en dietaj cikloj de ratoj, ni mikroinfuzis R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris manĝan konsumon komence de C fazo. Kiel montrite en Figuro 2b, la konsumado de veturil-traktita Chow / Palatable ratoj estis ∼1 / 3 de la konsumado de veturil-traktitaj Chow / Chow ratoj (hipofagio). R121919-kuracado ne influis la hipofagion de la regula kokido Chow / Palatable ratoj (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). Konfirmante la rezultojn akiritajn en P fazo, R121919-mikroinfuzado en CeA ne influis chow-konsumon en kontrolo Chow / Chow ratoj (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Akra retiriĝ-induktita simila ĝena konduto

Por determini ĉu CeA CRF1 La riceviloj mediacias la negativan emocian staton induktitan de la retiriĝo de la plaĉa manĝo en cikloj de ratoj, ni mikroinfuzis lokon specife R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris maltrankvilan konduton uzante la lum-malluman skatolan teston 5 h en C fazo. Kiel montrite en Figuro 2c, ratoj akre retiriĝitaj de kronika, intermita aliro al la tre plaĉa dieto montris gravan malpliiĝon de la tempo pasigita en la luma kupeo de la lumo-malhela skatolo. Mikroinfuzaĵo de 1.5 μg / flanko de R121919 en la CeA, la dozo, kiu efike reduktis troan manĝadon de plaĉa manĝaĵo, plene blokis maltrankvilan konduton pliigante la tempon pasigitan en la malpeza areo de la skatolo en Chow / Palatable ratoj, sen tuŝi la konduton en Chow / Chow ratoj (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Konfirmante la specifecon de la efikoj por CRF1 riceviloj en CeA, neniu efiko estis observita en manĝaĵa konsumado de subjektoj kun misformitaj kanulaoj (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Efikoj de Mikroinfuzado de R121919 en la BlA

Troa konsumado de plaĉa manĝaĵo

Por determini ĉu BlA CRF1 La riceviloj mediacias troan manĝadon de dolĉa manĝaĵo en ratoj kun dieta dieto, ni mikroinfuzis lokon specife R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris konsumon de manĝaĵoj komence de P fazo. Kontraste al tio, kio estis observita post administrado de R1219191 en la CeA, kiel montrite en Figuro 3a bilaterala mikroinfuzado de la selektema CRF1 antagonisto de riceviloj en la BlA ne influis signife en plaĉa konsumado de manĝaĵoj en Chow / Palatable ratoj (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). Simile, regula konsumo de chow en Chow / Chow ratoj ne estis influitaj de R121919-mikroinfuzado (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

figuro 3 

Efikoj de mikroinfuzado de la selektema kortikotropin-liberiga faktoro-1 (CRF)1) ricevilo antagonisto R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / flanko) en la bazolateral kerno de la amigdala (BlA) pri troa manĝado de plaĉa manĝaĵo, hipofagia de regula ...

Hipofago de la regula chow-dieto

Por determini ĉu CRF1 La riceviloj en BlA mediadas la hipofagion de cikido en cikloj de ratoj, ni mikroinfuzis R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris konsumon de manĝaĵoj komence de C fazo. Kiel montrite en Figuro 3b, signifa kresko de regula koka ingestaĵo estis observita post mikroinfuzado de CRF1 antagonisto de riceviloj en la BlA de Chow / Palatable ratoj (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Efektive, la plej alta dozo (1.5 μg) de R121919 mikroinfuzita en la BlA dum C fazo signife pliigis la konsumon de la regula chow-dieto per 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) procento kompare kun veturil-traktita Chow / Chow ratoj. R121919 mildigis, sed ne tute blokis, la hipofagion-induktitan retiriĝadon ĉe la plej alta dozo injektita. Konfirmante la datumojn akiritajn en P fazo, R121919-mikroinfuzado ne influis regulan ingon de enakviĝo Chow / Chow ratoj (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Konfirmante la specifecon de la efikoj por CRF1 riceviloj en la BlA, neniu efiko estis observita en manĝaĵa konsumado de subjektoj kun misformitaj kanulaoj (Chow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

Akra retiriĝ-induktita simila ĝena konduto

Por determini ĉu BlA CRF1 riceviloj mediacias la negativan emocian staton induktitan de akra retiriĝo de la agrabla manĝaĵo en ciklaj ratoj, ni mikroinfuzis lokon specife R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris maltrankvilan konduton 5 h en la C fazo. Kiel montrite en Figuro 3c, plaĉa manĝo-retiriĝita Chow / Palatable ratoj pasigis malpli da tempo en la luma kupeo kompare kun Chow / Chow ratoj (DIETO: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, mikroinfuzita en la BlA, ne grave influis la tempon pasigitan en la malpeza areo (DOZO: F (1, 39) = 0.01, NS).

Efikoj de Mikroinfuzado de R121919 en BNST

Troa konsumado de plaĉa manĝaĵo

Por determini ĉu BNST CRF1 La riceviloj mediacias troan manĝadon de plaĉa manĝaĵo en ratoj kun dieta dieto, R121919 estis specife mikroinfuzita en ĉi tiun cerban areon kaj la konsumado de manĝaĵoj estis mezurita komence de la P fazo. Kiel montrite en Figuro 4b, bilatera mikroinfuzado de la selektema CRF1 Antagonisto de riceviloj en la BNST ne grave influis gustan konsumadon en manĝaĵo Chow / Palatable ratoj (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). Simile, regula konsumo de chow en Chow / Chow ratoj ne estis influitaj de R121919-mikroinfuzado (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

figuro 4 

Efikoj de mikroinfuzado de la selektema kortikotropin-liberiga faktoro-1 (CRF)1) ricevilo-antagonisto R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / flanko) en la lito-kerno de la stria terminalis (BNST) pri troa manĝado de plaĉa manĝaĵo, hipofagio de ...

Hipofago de la regula chow-dieto

Por determini ĉu BNST CRF1 riceviloj mediacias la hipofagion de chow-dieto en cikloj de ratoj, ni mikroinfuzis R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris manĝaĵon en la komenco de la C fazo. Kiel montrite en Figuro 4a, R121919-mikroinfuzado ne influis regulan konsumadon de frukto Chow / Chow ratoj (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Simile, R121919-kuracado ne influis la hipofagion de la regula kokido Chow / Palatable ratoj (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

Akra retiriĝ-induktita simila ĝena konduto

Por determini ĉu BNST CRF1 riceviloj mediacias la negativan emocian staton induktitan de akra retiriĝo de la agrabla manĝaĵo en ciklaj ratoj, ni mikroinfuzis lokon specife R121919 en ĉi tiun cerban areon kaj mezuris maltrankvilan konduton 5 h post la ŝaltilo de PC fazo. Kiel montrite en Figuro 4c, plaĉa manĝo-retiriĝita Chow / Palatable ratoj pasigis malpli da tempo en la malpeza kupeo kompare kun kontrolo Chow / Chow ratoj (DIETO: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, duflanke mikroinfuzita je dozo de 1.5 μg / flanko en la BNST ne grave influis la tempon pasigitan en la malpeza areo (DOZO: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF-Immunohistokemio

figuro 5 ilustras reprezentajn mikrografojn de ĉeloj CRF + en la CeA, BlA, kaj BNST en Chow / Chow kaj Chow / Palatable ratoj, sekvante la ad libitum plaĉa dieta alternada proceduro. Analizo de CRF-imunoreaktiveco de CeA rivelis ke signifa diferenco inter Chow / Palatable kaj Chow / Chow ratoj dum ambaŭ C kaj la P fazo (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Neniuj statistike signifaj diferencoj inter grupoj estis observitaj en BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) aŭ BNST (F (2, 19) = 1.16, NS).

figuro 5 

Reprezentaj mikrografoj de imunoreaktiveco de kortikotropina (CRF) en la centra kerno de la amigdala (CeA) (a – d), bazolateral kerno de la amigdala (BlA) (e-h), kaj lito-kerno de la stria terminalis (BNST) ) (i – l) ...

DISCUSO

Ĉi tiu studo estis desegnita por funkcii identigi la cerban lokon respondeca pri la troa konsumado de CRF-mediata manĝaĵo de tre plaĉa manĝo ĉe ratoj sub dieta reĝimo. Niaj trovoj pruvas grandan rolon por la CeA en mediado de troa manĝado de tre plaĉa manĝaĵo. Krome ni pruvas, ke CRF-sistemo en la BlA, malsame ol la CeA, havas rolon en la malvalora procezo, kiu okazas dum malpliiĝo de manĝaĵa rekompenca grando.

Ni antaŭe montris, ke ripetaj cikloj de aliro kaj akra retiriĝo de sukerita tre aĉa dieto kondukas al troa manĝado de plaĉa manĝaĵo, same kiel al akuta retiro-dependa hipofago de la regula kokina dieto kaj maltrankviliga konduto (; , ). Troa manĝado observita ĉi tie estas hipotezita esti kaŭzita de la negativa emocia stato induktita de ripetaj epizodoj de akra retiriĝo de tre gustaj manĝaĵoj per ekstrofotalamika CRF-CRF1 ricevilo-mediaciita me mechanismanismo, kiu similas al la 'ekbruliga'-simila procezo subestaj dependigaj malordoj (; ; ; ).

La rezultoj de ĉi tiu studo pruvas CRF1 La riceviloj de la CeA kaj BlA malsame mediacias nutrajn adaptojn kaj angor-similan konduton de kronikaj dietaj ciklitaj ratoj. Administrado de la unuaranga CRF1 antagonisto de riceviloj ene de CeA blokis ambaŭ troan manĝadon kaj maltrankvilan konduton en Chow / Palatable ratoj, sen tuŝi la hipofagion de la nedetruita, regula dieto. Interese, administrado de R121919 en la BlA, mildigis la hipofagion de la malpli apetita chow-dieto (t.e. pliigita regula kow-ingo) en Chow / Palatable ratoj, sen tuŝo de troa manĝado aŭ angor-simila konduto. Kiam mikroinfuzita en la BNST, R121919 ne influis iun el la variabloj mezuritaj en Chow / Palatable ratoj (troa manĝado de la tre plaĉa dieto, konsumado de la regula chow-dieto kaj akra retiriĝo-induktita simila ĝena konduto). La farmacologiaj efikoj observitaj estis selektemaj por Chow / Palatable ratoj ĉar R121919, mikroinfuzitaj ene de la CeA, BlA, aŭ BNST de Chow / Chow kontrolaj ratoj, praktikas neniun efikon. Sekve, la CRF - CRF1 ricevilosistemo de la CeA kaj BlA ŝajnas malsame mediacii la kondutismajn rezultojn rezultantajn de kronika plaĉa dieta cikado. Aliflanke, la CRF-CRF1 ricevilosistemo de BNST ne ŝajnas esti implikita en la kondutaj adaptoj induktitaj de plaĉa dieta alternado.

Niaj kondutismaj kaj farmacologiaj trovoj estis subtenataj de la observo, ke CRF-imunoreaktiveco en la CeA de Chow / Palatable ratoj estis signife pliigitaj kompare kun Chow / Chow kontroli ratojn, dum retiriĝo de kaj post renovigita aliro al la tre aĉa dieto (). Interese, neniu signifa diferenco en CRF-imunoreaktiveco inter grupoj estis observita ene de la BlA aŭ BNST. La pliigita imunoreaktiveco de CRF observita en la CeA de Chow / Palatable ratoj kongruas kun nia antaŭa konstato, ke akra retiriĝo de la plaĉa dieto estas asociita kun pliigita liberigo de CRF en CeA (). Tamen, kontraŭe al tio montrita antaŭe, renovigi aliron al la plaĉa dieto ne kaŭzis revenon de CRF-esprimo en CeA al kontrolaj niveloj. La diskreteco inter la rezultoj akiritaj ĉi tie kaj la antaŭa observado povas rilati al la malsama tempa punkto de la cerba kolekto, kaj la malsama anatomia rezolucio de la teknikoj adoptitaj por mezuri esprimon de CRF. Tamen, la observita kresko de CRF-esprimo en CeA dum retiro kaj sekvanta renovigita aliro al la plaĉa dieto estas konforma al la selektemaj efikoj de blokado de angoro-simila konduto (dum retiro) kaj troa manĝado (renovigita aliro) en Chow / Palatable ratoj. La ŝajna malkonsekvenco inter la du studoj povas do esti kolektive interpretata jene: dum akra bongusta manĝo-retiriĝo, CRF-esprimo pliiĝas en CeA de dietaj ciklaj ratoj kompare kun kontroloj kaj respondecas pri apero de negativa efiko. La esprimo CeA CRF restas ŝanĝita ĝis la unuaj horoj de tre plaĉa aliro, provokante troan manĝadon. Tamen post troa plaĉa konsumado de manĝaĵoj, CRF revenas al kontrolaj niveloj ().

La kondutaj, farmakologiaj kaj molekulaj rezultoj montras la hipotezon, ke la CRF-CRF1 ricevilosistemo en la CeA havas gravan rolon por mediacii la negativan kortuŝan staton kaj la troan konsumon de plaĉa manĝaĵo en dietaj biciklitaj ratoj, simile al tio, kio estis amplekse pruvita por alkoholo kaj drogo-dependeco (). Efektive, etanol-dependaj ratoj elmontras pliigitan eksterĉelan liberigon de CRF en la CeA dum retiro kaj la administrado de antagonisto de riceviloj CRF en la CeA kapablas bloki eskaladan mem-administradon de etanolo dum retiriĝo (; ). Analoge, opio-dependaj bestoj montras pliigitan CRF-esprimon en la CeA dum retiro () kaj blokado de CRF-riceviloj en la CeA, sed ne la BNST, reduktas la kondutajn signojn de retiriĝo (; ). Ŝlosila rolo por CRF-CRF1 sistemo en CeA ankaŭ pruviĝis en nikotina dependeco. Efektive, mekanamamin-precipita nikotina retiriĝo estas asociita kun iperaktivo de la CRF-CRF1 ricevilo sistemo en CeA (), kaj intra-CeA, sed ne intra-BlA, mikroinfuzado de CRF1 ricevilo antagonisto reduktas la nicotina retiro-dependaj altecoj en cerbo rekompenco sojlo). En kanabinoid-dependaj ratoj, precipita retiriĝo estas asociita kun markita alto en eksterĉela CRF-koncentriĝo en la CeA (). Entute, ĉi tiu evidenteco forte subtenas la hipotezon, ke la CRF-CRF1 ricevilo sistemo en CeA estas ŝlosila mediatoro de akra retiriĝita induktita negativa efiko, kune kun troa konsumado de drogoj kaj alkoholo dum dependeco. Niaj rezultoj vastigas ĉi tiun scion al troa manĝado de tre plaĉa manĝaĵo, sugestante ke analogaj neŭroadaptiĝoj okazas.

La rezultoj de ĉi tiu studo montras, ke la plaĉa hipofagio dependa de manĝaĵa retiro de la malpli apetita chow-dieto estas mildigita per mikroinfuzado ene de la BlA de la selektema CRF1 antagonisto de riceviloj, dum troa manĝado kaj angoro-simila konduto ne estis influitaj de la intra-BlA-kuracado. La diferenca implikiĝo de la BlA CRF-CRF1 ricevilo sistemo en la rezultoj de dieto-biciklado sugestas, ke hipofagio de frukto povas reprezenti kondutan procezon sendependan de angoro-simila konduto. Pli ĝuste, ĉi tiuj trovoj konformas al la hipotezo, ke la BlA medias sensajn kaj stimulajn aspektojn de motivaj elstaraj eventoj. Efektive, ekzistas konsiderindaj evidentecoj, ke la BlA estas grave grava dum mediaciaj malvalorigaj procezoj kaj aversaj respondoj por rekompenci redukton (t.e., Crespi-efiko, sinsekva negativa kontrasto, rekompenca malvalorigo, ktp.) ; ; ), kaj tial la hipofagio rezultanta de la ŝanĝiĝo de la tre plaĉa dieto al la malpli apetita chow-dieto povas reprezenti hedonan malvalorigan procezon, pli ol energian dependan mekanismon de homeostasis (t.e., sendependa de antaŭa energia konsumado aŭ korpa pezo-kresko). ; , ). Blokado de CRF1 Receptoroj ene de la BlA estas tial hipotezitaj redukti hipofagion de chow (t.e. por pliigi konsumon de chow) per atenuado de malvaloriga procezo okazanta kiam oni ŝanĝas de la tre plaĉa manĝo al la malplej apetita chow. Grava al ĉi tiu kunteksto estas ankaŭ la ŝajna malkonsekvenco inter la molekulaj kaj la kondutaj / farmacologiaj rezultoj akiritaj en la BlA. Kvankam la CRF1 Antagonisto de riceviloj povis redukti la grandon de la hipofagio chow kiam injektita en la BlA, neniuj signifaj diferencoj en imunoreaktiveco CRF estis observitaj en ĉi tiu areo kiam komparado de ratoj kun cikloj de kontrolo kaj dieto. Ĉi tiu ŝajna diskreteco povas esti klarigita konsiderante, ke BlA-dependaj devalorigaj procezoj de alternativaj rekompencoj okazas fiziologie kaj havas gravan evoluan signifon en la elekto de manĝaĵoj, kiuj donas la plej altan rekompencon / energian valoron (). Kiel tia, estas diskuteble, ke la mediacio de ĉi tiuj procezoj en la BlA ne bezonas neŭroadaptojn en la CRF-sistemo (simile al tiuj observitaj en la CeA). Subtenu ĉi tiun hipotezon, dum troa manĝado postulas disvolvi kronikan dietan bicikladon, hipofagio de la malpli preferata alternativa kokido okazas post la unua ŝanĝo de la tre plaĉa dieto reen al regula chow). Krome, estas grave emfazi, ke surbaze de la rezultoj akiritaj per injektado de la antagonisto de riceviloj CRF1 en la BlA kaj CeA, la CRF1 Hipofagio-dependa de ricevilo observita ĉi tie ŝajnas malsama kondutprocezo ol la anhedonio vidita en remo de drogoj. Tamen, akra retiriĝo de intermita aliro al plaĉa manĝaĵo pruviĝis indiki aliajn hipofonic-similajn respondojn kiel ekzemple pliigita senmoveco en la devigita-naĝa testo kaj malpliigita respondado en progresiva raporta horaro de plifortigo (; ).

Rimarkindas mencii tion, kvankam Chow / Palatable Ratoj estis kronike dietaj cikloj, la kondutaj kaj neŭkemiaj ŝanĝoj montritaj ĉi tie okazas dum akra, pli ol kronika, retiriĝado de plaĉa dieto. Emfazi ĉi tiun aspekton estas precipe grava, ĉar en esplorado pri toksomanioj profundaj diferencoj en la kondutaj, farmacologiaj kaj neŭkemiaj konsekvencoj de akra vs longedaŭra abstinado estis observita (; ). Estontaj studoj estos valoraj por determini kiel longedaŭra retiriĝo povas influi la rezultojn de dieta biciklado.

Grava diskutpunkto estas ĉu la troa bongusta manĝaĵa konduto, kiun ni observas kadre de ĉi tiu besta modelo, povas esti konsiderata "deviga". En esplorado pri antaŭklinika toksomanio, la termino "kompensa" estis vaste uzita por priskribi troan drogokonsumadon dum retiro, kiu estas pelata de negativa afekcia stato kaj trankviligas sin renovigante aliron al la drogo (; ). Ĉi tiu akcepto de la esprimo "sindeviga" baziĝas sur la koncepta kadro, ke sindevigaj malordoj estas karakterizitaj de angoro kaj streso antaŭ ol fari sindevigan konduton, kaj trankviliĝon de la streĉo plenumante la sindevigan konduton (; ). En la kunteksto de la besta modelo uzata ĉi tie, la troa manĝa konduto povus esti interpretita kiel formo de "kompensa" konduto donita al la antaŭe publikigitaj pruvoj, ke ratoj kun intermita aliro al la plaĉa dieto montras negativan emocian staton dum plaĉa manĝa retiro, karakterizita per angor-similaj kaj deprim-similaj kondutoj, kiuj trankviligas sin renovigante aliron (, ; ).

En resumo, la rezultoj de ĉi tiu studo provizas kritikan funkcian evidentecon, ke la CRF-CRF1 ricevilosistemo de la CeA kaj la BlA havas diferencan rolon en mediacii maladaptajn kondutojn rezultantajn de intermita aliro al plaĉa manĝaĵo. En la CeA, la CRF-CRF1 ricevila sistemo estas ŝlosila peranto de la troa manĝado de bongustaj manĝaĵoj kaj la retiriĝ-dependa negativa efiko, dum en la BlA ĝi peras la aversivajn respondojn de la subjektoj provokitajn de rekompenco.

Financado kaj malkaŝo

La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

Dankojn

Ni dankas Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak pro teknika helpo, kaj Tamara Zeric pro teknika kaj redakcia helpo. Ni ankaŭ dankas Elena F Crawford pro helpemaj sugestoj rilate al CRF-imunohistoochememio. Ĉi tiu publikigado eblis per subvenciaj numeroj DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 kaj AA016731, de la Nacia Instituto pri Drogmanio (NIDA), la Nacia Instituto de Mensa Sano (NIMH), kaj la Nacia Instituto pri Alkoholismo kaj Alkoholismo ( NIAAA), de la Peter Paul Career Development Professorship (Komputilo) kaj de la Programo por Studentoj pri Studentoj pri Boston (UROP). Ĉi tiu esplorado ankaŭ estis subtenata de la NIH-Enurbaj Esploraj Programoj de la Nacia Instituto pri Drogmanio, kaj la Nacia Instituto pri Alkoholismo kaj Alkoholismo, NIH, DHHS. Ĝiaj enhavoj estas nur respondeco de la aŭtoroj kaj ne nepre reprezentas la oficialajn vidpunktojn de la Naciaj Sanaj Institutoj.

Piednotoj

 

Suplementa Informo akompanas la artikolon sur la retejo de Neuropsikofarmakologio (http://www.nature.com/npp)

 

 

Suplementa Materialo

Suplementa Informo

Referencoj

  • Ahmed SH, Koob GF. Transiro al drogmanio: negativa plifortiga modelo bazita sur alostata malkresko de rekompenca funkcio. Psikofarmakologio (Berl) 2005; 180: 473 – 490. [PubMed]
  • Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Animalaj modeloj de sukero kaj grasaj grasoj: rilato al manĝa toksomanio kaj pliigo de korpa pezo. Metodoj Mol Biol. 2012; 829: 351 – 365. [PubMed]
  • VP Bakshi, Kalin NH. Hormono kaj bestaj modeloj de angoro de kortikotropino: angio-genaj medioj. Biol Psikiatrio. 2000; 48: 1175 – 1198. [PubMed]
  • Bale TL. Sentiveco al streĉiĝo: malreguligo de CRF-vojoj kaj malsano-disvolviĝo. Horma Konduto. 2005; 48: 1 – 10. [PubMed]
  • Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rizo KC. 2013aRimonabant precipitas maltrankvilon ĉe ratoj retiriĝitaj de plaĉa manĝaĵo: rolo de la centra amigdala Neuropsikofarmakologiodoi: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Blasio A, Steardo L, Sabino V, Kotono P. 2013bOpioida sistemo en la media prefrontal-kortekso mezas binge-similan manĝadon Addict Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Koncipa kadro por la etiologio de alkoholismo: hipotezo pri "ekbruligado" / streĉo. Psikofarmacologio (Berl) 2005; 178: 367-380. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Blokado de CRF1-riceviloj en la centra kerno de la amigdala mildigas la disforion asociitan kun retiriĝo de nikotino ĉe ratoj. Farmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62 – 68. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. Dezajno de 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-methylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] py rimidine (NBI 30775 / R121919) kaj strukturo-aktivecoj rilate parolajn serio Antagonistoj de aktivaj receptoroj de kortikotropin-aktivaĵoj. J Med Chem. 2004; 47: 4787 – 4798. [PubMed]
  • Corwin RL. Malrapidaj ratoj: modelo de intermita troa konduto. Apetito. 2006; 46: 11 – 15. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Superrigardo de simpozio - manĝaĵa toksomanio: fakto aŭ fikcio. J Nutr. 2009; 139: 617 – 619. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kotono P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Nutranta mikrostrukturo en diet-induktita obezeco kontraŭ rezistemaj ratoj: centraj efikoj de urocortina 2. J Fiziolo. 2007; 583 (Pt 2: 487 – 504. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Rekrutado de CRF-sistemoj mediacias malhelan flankon de deviga manĝado. Proc Natl Acad Sci Usono. 2009a; 106: 20016 – 20020. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kotono P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermita aliro al preferata manĝaĵo reduktas plifortigan efikecon de kokido en ratoj. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Adaptiĝoj, maltrankvilo kaj metabola en inaj ratoj kun alterna aliro al preferata manĝo. Psikonouroendokrinologio. 2009b; 34: 38-49. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kotono P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonismo de sigma-1-receptoroj blokas devigan similan manĝadon. Neuropsikofarmakologio. 2012; 37: 2593 – 2604. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Kotono P, Sabino V. 2013CRF mediacias la anxiogenajn kaj kontraŭ-rekompencajn, sed ne la anorektikajn efikojn de PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron en la centra kerno de la amigdalo medias plibonigitan etanolan memadministradon en malparolemaj, etan-dependaj ratoj. J Neurosci. 2006: 26: 11324-11332. [PubMed]
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1-sistema aktivigo mediacias retiriĝ-induktitajn pliiĝojn en nikotina mem-administrado en nikotino-dependaj ratoj. Proc Natl Acad Sci Usono. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro karakterizado de R121919: romano ne-peptida kortikotropin-liberiganta faktoro1 (CRF1) receptoro antagonisto por la ebla kuracado de depresio kaj maltrankvilaj malsanoj. Socio por Neŭroscienco. 2000; Abstraktaj 807: 4 – 9.
  • Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. La rolo de plaĉa manĝo kaj malsato kiel ellasilaj faktoroj en besta modelo de streĉiteco induktita de manĝado. Int J Manĝi Malordon. 2003; 34: 183 – 197. [PubMed]
  • Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Neŭrotoksaj lezoj de bazolateralaj, sed ne centraj, amigdala interbatalas kun Pavloviaj duaordaj kondiĉoj kaj malplifortigaj efikoj. J Neŭroscio. 1996; 16: 5256 – 5265. [PubMed]
  • Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Akra retiriĝo, longedaŭra sindeteno kaj negativa efiko en alkoholismo: ĉu ili estas ligitaj. Addict Biol. 2010; 15: 169 – 184. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Ŝlosila rolo por liberiganta faktoro de kortikotropino en dependeco de alkoholo. Tendencoj Neŭrosci. 2007; 30: 399 – 406. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Subpremo de corticotropina-liberiga faktoro en la amigdalo mildigas aversajn sekvojn de morfina retiro. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74-80. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. Retrovo de kronika, intermita aliro al tre plaĉa manĝaĵo induktas deprim-similan konduton en deviga manĝado de ratoj. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593 – 602. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Koob GF. Rolo por cerbaj streĉaj sistemoj en dependeco. Neŭrono. 2008: 59: 11-34. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologiaj substratoj por la malhela flanko de kompensemo en toksomanio. Neŭrofarmakologio. 2009; 56 (Suppl 1: 18 – 31. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Koob GF. La rolo de peptidoj rilataj al CRF kaj CRF en la malhela flanko de toksomanio. Cerbo Res. 2010; 1314: 3 – 14. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC. Rolo por liberiganta faktoro kaj urocortino de kortikotropino en kondutaj respondoj al streĉiloj. Cerbo Res. 1999; 848: 141 – 152. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plasticeco de rekompenco neŭrokcircuitry kaj la "malhela flanko" de drogomanuo. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Recenzo. Neurobiologiaj mekanismoj por kontraŭaj motivaj procezoj en toksomanio. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113 – 3123. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocirkumcido de toksomanio. Neuropsikofarmakologio. 2010; 35: 217 – 238. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Rolo de liberiganta faktoro de kortikotropino en toksomanio: potencialo por farmakologia interveno. CNS-Drogoj. 2011; 25: 271 – 287. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morfino kaj kokaino influas CRF-biosintezon en la rat-centra kerno de amigdalo. Neuropeptidoj. 2003; 37: 105 – 110. [PubMed]
  • McNally GP, Akil H. Rolo de liberiganta hormono de kortikotropino en la amigdala kaj lita kerno de la striata terminalo en la kondutaj, modulaj doloroj kaj endokrinaj sekvoj de opia retiriĝo. Neŭroscienco. 2002; 112: 605 – 617. [PubMed]
  • Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Pliiĝo de eksterĉelaj kortikotropin-liberigantaj faktor-similaj imunoreaktivecoj en la amigdala de maldormaj ratoj dum bremsita streso kaj retiriĝo de etanolo laŭ mezuro per mikrodisizo. J Neŭroscio. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  • Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Kion povas fari diversaj cerboj kun rekompenco In Gottfried JA (eds) .Neurobiologio de Sento kaj Rekompenco, Ĉapitro 4 CRC Gazetaro: Boca Raton, FL, Usono [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. La malluma flanko de manĝaĵa dependeco. Physiol Behav. 2011: 104: 149-156. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. 2007The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates6th edn.Academic Press
  • Pellegrino A. Stereotaxia Atlaso de la Rata Cerbo. Plenumo: Novjorko; 1979
  • Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivigo de kortikotin-liberiga faktoro en la limpia sistemo dum kanabinoid-retiriĝo. Scienco. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Metoximetmetono, tre potenca mu opioida agonisto, bifasike efikas sur la konsumado de etanolo en ratoj de sardaj preferindaj alkoholo. Psikofarmakologio (Berl) 2007; 192: 537 – 546. [PubMed]
  • Salinas JA, Gepatro MB, McGaugh JL. Ibotenaj acidaj lezoj de la amigdala bazolaterala komplekso aŭ centra kerno malsame efikas la respondon al reduktoj de rekompenco. Cerbo Res. 1996; 742: 283 – 293. [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Rolo de CRF kaj aliaj neuropeptidoj en streĉiteco induktita de serĉado de drogoj. Brain Res. 2010: 1314: 15-28. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Karakterizado de ov-hipotalama peptido de 41-restaĵo, kiu stimulas sekrecion de kortikotropino kaj beta-endorfino. Scienco. 1981; 213: 1394 – 1397. [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP. Problemoj por DSM-V: ĉu obezeco estu inkluzivita kiel cerba malsano. Ĉu J Psikiatrio. 2007; 164: 708-710. [PubMed]
  • Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-mediaciita inhibicio de basolateral amigdala blokas rekompencon devalorigi en makakoj. J Neŭroscio. 2005; 25: 4577 – 4586. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologiaj kaj ekonomiaj sekvoj de la tutmondaj epidemioj de obezeco kaj diabeto. Nat Med. 2006: 12: 62-66. [PubMed]