Malpliigita de dopamina tipo 2-ricevilo havebla post bariatria kirurgio: antaŭaj trovoj (2010)

1. Enkonduko

Bariatria kirurgio estas la plej efika kuracado por obezeco. Sukcesa pezoperdo pro kirurgio rezultigas grandan plibonigon de ko-morbiloj kaj malpliigas mortecon (Sjostrom et al., 2007). Ĉi tiu kontraste kun disponeblaj medicinaj terapioj kun limigita efikeco (Sjostrom et al., 2004). RYGB estas la plej ofta peza perdo-proceduro farita en Usono (Santry et al., 2005). RYGB rezultas en 60% perdo de troa pezo (Buchwald et al., 2009), kaj la plejparto de la pezoperdo konserviĝas longtempe (Sjostrom et al., 2007). Multe de la sukceso de RYGB sentiĝas pro rapida redukto de la konsumado de manĝaĵoj, kiu restas sub antaŭtempaj niveloj longtempe (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. raportis, ke dum 6 semajnoj post RYGB, malsato malpliiĝas kaj saĝeco pliboniĝas malgraŭ daŭra rapida pezo-perdo (Morinigo et al., 2006). La vertikala manika gastrectomio (VSG) kirurgia proceduro, kiu rezultas en pezo perdo kaj malpliigo de malsato kaj plibonigita saĝeco simila al tiu kun RYGB (Karamanakos et al., 2008b), efektivigas je kreskantaj tarifoj por altnivela obezeco (Iannelli et al., 2008). La mekanismoj per kiuj ĉi tiuj proceduroj plibonigas malsaton kaj saĝecon estas plejparte nekonataj.

Dopaminergia neŭrotransmisio ludas pivotan rolon en la motivado de apetitaj kondutoj kaj en la plifortigoj de manĝaj stimuloj, kiuj pelas la manĝon preter nutraj postuloj (Volkow et al., 2008). Dopamina (DA) substrekas la motivon por konsumado de manĝaĵoj kaj ronĝuloj musoj, kiuj ne sintezas DA-morton de malsato krom se DA estas restarigita en la dorsal-striatumo (Szczypka et al., 2001). Wang et al. uzis PET-bildigon kun dopamina tipo D₂/ D₃ (DA D2) ricevilo radioligand por mezuri haveblecon de DA D2-riceviloj en subjektoj kun ekstrema obezeco (BMI> 40 kg / m²). Ili pruvis redukton en la havebleco de riceviloj de DA D2 en la striatumo (Wang et al., 2001a), simila al tio, kion ili vidis en multaj studoj pri toksomanio (Volkow et al., 1999). Diversaj modeloj de bestoj subtenas malpliiĝintajn striatajn DA D2-receptorojn en obezeco (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Malpligrandigitaj striaj DA D2-receptoroj en obezeco kaj toksomanio estas sentitaj kaŭzi malpliiĝon de dopaminergiaj neŭrotransmisio kaj senti rekompencon, kaj konduki al kompensaj kondutoj de pliigita konsumado de manĝaĵo aŭ substanco de misuzo.

Ni celis testi la hipotezon, ke dopaminergiaj neurotransmisoj pliboniĝas en la fruaj monatoj post RYGB kaj VSG-kirurgio por kuracado de obezeco, kontribuante al pli altaj rekompencaj stimuloj kaj plibonigitaj manĝantaj kondutoj. Kompreni la mekanismon de plibonigita apetito post sukcesaj bariatriaj procedoj finfine subtenos progreson en novaj terapioj por kuracado de obeseco.

2. Rezulto

Kvin inoj (46 ± 2-jaraj) kun baza pezo de 118 ± 6kg kaj korpa masindekso (IMC) de 43 ± 3 kg / m² estis studitaj preoperacie kaj postoperacie (tablo 1). tablo 1 detaligas demografiajn kaj koncernajn datumojn pri medicina historio. Ĉe la postoperacia studo, la averaĝa pezoperdo estis 14 ± 1 kg, aŭ 12 ± 1% de komenca korpa pezo, rezultigante signifan redukton de IMC al 38 ± 3 kg / m² (ambaŭ p = 0.043). La Beck Depresia Inventaro-II (BDI) estis kompletigita antaŭoperacie kaj postoperacie kun meznombraj poentaroj de 2 ± 1 kaj 1 ± 1 (p = 0.882), respektive. Antaŭ kaj post kirurgio, skala manĝo de binge (Sjostrom et al.) Estis 11 ± 3 kaj 3 ± 2 (p = 0.109), respektive.

tablo 1

temo Demografio kaj medicina historio

Ripetitaj mezuroj, analizo de varianco, ne montris neniujn ĉefajn efikojn de flankeco (maldekstra kontraŭ dekstra flanko) aŭ kirurgio (antaŭ- post operacio) per laterala interagado (ĉiuj p≥0.152); sekve, datumoj de dekstraj kaj maldekstraj regionoj estis averaĝitaj por plua analizo ene de ĉiu ROI. Entute DA D2-ricevilo malpliiĝis postoperacie por individuoj, kiel montrite en tablo 2, kaj por la grupo, kiel montrite en tablo 3. Estis grava malkresko en mezuma liganta potencialo (BP)_ND) en la substantia nigra (figuro 1) kiam korektita por multnombraj komparoj, kaj reduktoj estis signifaj en la caudato, hipotalamo, mediano talamo kaj amigdalae kiam p-valoroj ne korektis por multnombraj komparoj (tablo 3).

figuro 1

Axial [¹⁸F] Fallypride parametraj bildoj de BP_ND je la nivelo de la substantia nigra (a) antaŭ kaj (b) 7 semajnojn post bariatria kirurgio.

tablo 2

procentŝanĝo laŭ regiono aŭ intereso por individuoj, de antaŭoperacio ĝis post-biatra kirurgio.

tablo 3

Regiona Bindaj Potencoj (Meza ± SEM) antaŭoperacia kaj post bariatria kirurgio por la grupo, la mezuma procenta malkresko post kirurgio, kaj signifa nivelo per parigitaj t-testoj kaj Wilcoxon subskribis-rangajn provojn inter krampoj.

Specimenoj estis kolektitaj por rapidaj hormonoj antaŭ ĉiu PET-skanado. Du subjektoj, unu ĉe bazlinio kaj alia postoperacio ne rapidis dum la tuta 8 horoj antaŭ PET-skanado. Hormonaj datumoj por ĉi tiuj 2-subjektoj ne estis inkluzivitaj en la analizoj, kiuj rezultis en malpliigita statistika potenco por ĉi tiuj provoj. Ni ne dankis, ke la mallongigita rapideco en ĉi tiuj 2-tempoj influis la bildajn rezultojn. En 3-subjektoj kun parigitaj datumoj, insuliniveloj malpliiĝis de 34 ± 7 microU / ml antaŭ kirurgio al 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) post kirurgio. La niveloj de leptino ankaŭ malpliiĝis kun kirurgio, de 51 ± 7 ng / ml ĝis 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Ne estis ŝanĝo en tutaj niveloj de ghrelino (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskuto

La havebleco de riceviloj de DA D2 malpliiĝis ĉe 7 semajnoj post biatra kirurgio en multnombraj regionoj koncernaj por manĝantaj kondutoj. Ni interpretas la malpliiĝan DA D2-receptoron por reprezenti pliigitajn eksterĉelajn DA-nivelojn konkurantajn kun la radioligando. La nivelo de malkresko de la disponebleco de receptoroj de DA D2 observita en ĉi tiu studo estas komparebla al aliaj studoj, kie ni uzis farmacologiajn agentojn por pliigi ekstercelajn DA-nivelojn (Riccardi et al., 2006). Wang et al. malkaŝis, ke en homa obezeco DA D2-receptoro malpliiĝas (Wang et al., 2001b), kiu kongruas kun preklinikaj studoj montrantaj malaltajn nivelojn de DA-D2-receptoroj en kradaj modeloj de obezeco (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Rozmodeloj de obezeco ankaŭ provizis evidentecon de malpliigita DA-liberigo (Thanos kaj kunlaborantoj, 2008), kvankam ĉi tiu trovo ne estis konfirmita en homa obezeco. La alternativa interpreto de niaj datumoj estas, ke la niveloj de riceviloj de DA D2 malpliiĝas post kirurgio, kio atendus malutilan efikon sur apetitaj kondutoj kaj konsumado de manĝaĵoj kaj estus malkonsekvenca kun la klinikaj ŝanĝoj viditaj post kirurgio. Plibonigoj en apetitaj kondutoj post RYGB kaj VSG-kirurgio estas pli bone klarigitaj per pliigoj en DA-niveloj, kiuj manifestiĝus kiel malpliiĝoj de la disponebla ricevilo de DA.

Satiro estas plibonigita post RYGB kaj VSG malgraŭ reduktita manĝaĵa grandeco (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Nia datuma subteno pliigis DA-nivelojn en la hipotalamo, ŝlosila regiono en la reguligo de apetito, kiu eble implikos ĉi tiun plibonigon post kirurgio. En ronĝuloj, DA-infuzaĵo en la flankajn hipotalamajn areojn rezultigas malpliigon de manĝaĵa konsumado per reduktita manĝa grandeco (Yang et al., 1997) probable induktante pli fruan saĝecon. La hipotalamo ricevas dopaminergian enigon, kiu influas manĝan konduton de la substantia nigra (Blanka, NUMO), kio estas la ROI, kie ni vidis la plej grandan kaj statistike signifan ŝanĝon. Substantia nigra dopamina neŭrona aktiveco ankaŭ estas esenca por la rekompencaj procezoj de la dorsa striatumo (putameno kaj kavato) (Nakazato, 2005). Uzante PET-bildadon, Malgranda et al. pruvis, ke la nivelo de manĝaĵo induktita DA-liberigo en la dorsa striatumo estas pozitive asociita al mem-raportoj pri plezuro pro manĝa konsumado (Malgranda et al., 2003). Pliigita plezuro de manĝaĵo povas ludi rolon en tio, kiel pacientoj facile faras tujajn kaj dramajn ŝanĝojn en siaj manĝmanieroj post kirurgio.

Ni ankaŭ montris malpliiĝojn en la disponebleco de riceviloj de DA D2 en la amigdala, cerba regiono, kiu atribuas emocian valoron al rekompenca stimulo, kaj kune kun la striatum kaj la antaŭfrontal-kortekso ludas gravegan rolon en kondiĉado (Grimm and See, 2000). La amigdala kaj ventrala striatumo, same kiel la mediana thalamo (kaj eble la substantia nigra), estas prefere aktivigitaj per manĝotabuloj kaj manĝaĵa antaŭvido kompare kun reala manĝa ricevo (Malgranda et al., 2008). La observado, ke DA pliiĝas en multaj regionoj de la cerbo, kiuj estas aktivigitaj de manĝaĵaj antaŭvidoj, plibonigas nian komprenon pri kiel nia nuna medio plenplena de troaj manĝaĵoj kaj eksponoj influas negativajn manĝajn kondutojn en multaj pacientoj. La kreskoj de DA-niveloj, kiujn ni observis, probable reflektas kreskojn de tonika DA-agado, utiligante por atenigi la fazajn DA-pliiĝojn asociitajn kun ekspozicio al kondiĉaj manĝaj kuracoj, kiuj rezultigas manĝan avidon (Volkow et al., 2002). Kunigitaj, pliigitaj DA-niveloj en regionoj implikitaj en manĝaĵa antaŭvido povas ludi rolon en malpliigitaj manĝaj avidoj post biatra kirurgio.

Kiel raportitaj de aliaj (Faraj et al., 2003), ni observis, ke insulino kaj leptino malpliiĝas post bariatria kirurgio. Ni postulas, ke ĉi tiuj hormonaj ŝanĝoj ankaŭ povus kontribui al la ŝanĝoj en dopaminergika signalado post kirurgio. En preklinikaj studoj, restriktita manĝaĵa konsumado pliigas striajn DA-nivelojn kaj malpliigas insulinon kaj leptinon (Thanos kaj kunlaborantoj, 2008), kaj plibonigas rekompencajn rilatajn kondutojn. Dopaminergiaj neŭronoj enhavas insulinon kaj leptinon (Figlewicz et al., 2003) receptoroj, kaj kuracado kun insulino kaj leptino subpremas rekompencajn rilatojn (Figlewicz kaj Benoit, 2009). Insulino pliigas la agadon de la dopamina transportilo (Figlewicz kaj Benoit, 2009), tial ŝtatoj kun altaj insuliniveloj (kiel ekzemple obezeco) estus atenditaj kaŭzi malpliigon de ekstracelulaj DA-niveloj de plibonigita kaptiĝo de dopamino al la fina stacio. Reduktoj en plasma leptino post biatra kirurgio povus ankaŭ kontribui al levitaj DA-niveloj. Ŝalti obesajn ronĝulojn de alta graso al malalta grasa dieto malpliigas plasmajn leptinajn nivelojn kaj pliigas tirozinan hidroksilase (TH, la indico limanta enzimon en dopamina sintezo) mRNA-esprimo en la ventra tegmenta areo kaj la substantia nigra (Li et al., 2009). Leptino malpliigas la pafon de dopaminergiaj neŭronoj (Hommel et al., 2006), prezentante alian eblajn mekanismojn pri kiel DA niveloj povas pliigi post bariatra kirurgio.

Gravas rimarki, ke nia raporto diferencas de la sola alia studo raportanta la disponeblon de riceviloj DA D2 post-RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. raportis ne signifan kreskon en la disponebleco de receptoroj de DA D2 ĉe 6 semajnoj post RYGB en kvin inoj kun simila antaŭoperacia IMC kaj pezo-perdo. Kelkaj ŝlosilaj diferencoj ĉeestas inter nia raporto kaj ilia. Steele et al. uzis la radioligandon DA D2 [¹¹C] raclopride, dum ni uzis [¹⁸F] fallypride. La uzo de la malsamaj radioligandoj ne sentas kontribui al la diskreteco en rezultoj ĉar la literaturo malkaŝas similajn rezultojn kun [¹¹C] racloprido (Martinez et al., 2003) kaj [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) en kompareblaj ROIoj. La averaĝa aĝo de nia kohorto estas 14 jaroj pli aĝa ol Steele et al kaj ĉi tio povus esti influinta la dopaminergian respondon. Ĉar estrogeno kaj progesterono, kiuj malpliiĝas markite en meza aĝo, estis asociitaj en preklinikaj studoj kun esprimo kaj funkciaj receptoroj de DA 2, eblus ke diferencoj de aĝo kontribuis al la diferencoj en trovoj inter ambaŭ studoj (Bazzett kaj Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Ni sentas ke pli grava diferenco inter nia kohorto kaj Steele estis ke iliaj subjektoj havis konsiderinde pli altajn antaŭoperaciajn BDI-poentojn, kiuj malpliigis precipe postoperacie. Kontraŭe niaj subjektoj havis malaltajn bazajn BDI-poentojn, kiuj ne ŝanĝiĝis post kirurgio. Dum la meznombro BDI poentas en Ŝtalo et al. estis en la milda gamo kaj ne konformis al klinika diagnozo de depresio, eblas ke preklinika depresio eble estis konfuzanto. Deprimo estas stato de reduktita dopaminergia neurotransmisio (Dunlop kaj Nemeroff, 2007); tamen la rilato de DA D2-receptoroj al depresio estas neklara. Bildartaj studoj konfliktas kaj iuj el la konfliktoj povas esti el la diversaj teknikoj uzataj (D'Haenen H kaj Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Plue, regulado de eksterĉelaj DA-niveloj povas esti ŝanĝita en depresio (Meyer et al., 2001) kaj povus influi la haveblecon de DA D2-riceviloj. Sciante, ke depresio povas plibonigi post bariatria kirurgio (Bocchieri et al., 2002), ni ekskludis subjektojn kun zorgoj pri eĉ preklinika malsano kaj donitaj la tre malaltajn bazajn kaj postoperaciajn depresiajn poentojn en nia kohorto, oni ne sentas, ke ŝanĝoj en depresio influis niajn rezultojn.

Ambaŭ ĉi tiuj studoj estis limigitaj en specimana grandeco. Ni trovis rekrutadon malfacila pro la alta prevalenco de la bariatria kirurgia populacio pri metabola kaj psikiatria malsano kaj ilia ofta uzo de centre agantaj medikamentoj (Sears et al., 2008). Alia limigo estas, ke ni ne rekte taksis eksterĉelajn DA-nivelojn (Riccardi et al., 2007). Teknikoj por taksi eksterĉelajn DA-nivelojn postulas pliigitan radiadon-ekspozicion kaj ni elektis fari konservativan aliron kun ĉi tiu komenca studo. Ni imagis kvar RYGB-pacientojn kaj unu VSG-pacienton kreskantan heterogenecon. VSG kreskas en populareco kaj havas similan plibonigon de apetito kiel RYGB; pro tio ni sentis, ke estas valora okazo bildigi pacienton sub ĉi tiu proceduro. Interese, ŝanĝoj en la disponebleco de riceviloj de DA D2 estis similaj post VSG (tablo 2, subjekto 3) kompare kun RYGB kaj la fruaj ŝanĝoj en certaj enteroendokrinaj hormonoj influantaj dopaminergajn neurotransmisojn estis similaj post ambaŭ proceduroj (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Tamen la du proceduroj estas malsamaj kaj konsiderante niajn malgrandajn nombrojn, ni traktas niajn trovojn kiel antaŭparolajn. Estonta laboro kun pli granda kohorto inkluzive de plia komparo de diversaj bariatraj proceduroj estas bezonata.

En resumo, ni montras, ke post biatra kirurgio, la havebleco de receptoroj de DA D2 malpliiĝas en multaj regionoj de la cerbo, kiuj rilatas al manĝantaj kondutoj kaj interpretas tion kiel pliigitaj DA-niveloj. Pliigitaj DA niveloj estus atenditaj havi pozitivan influon sur rekompenco kaj eble kontribuas al la plibonigitaj manĝantaj kondutoj okazantaj post RYGB kaj VSG-kirurgio. Multaj enteroendokrinaj hormonoj influas dopaminergian neurotransmision kaj estas ŝanĝitaj de bariatria kirurgio. Estontaj studoj estas garantiataj por esplori la rolon de dopaminergia neurotransmisio pri la avantaĝoj de bariatria kirurgio kaj ĉu la enteroendokrinaj ŝanĝoj de kirurgio estas esencaj. Plia kompreno pri kiel dopaminergia neŭrotransmisio pliboniĝas post bariatria kirurgio pruntedonos al disvolviĝo de pli efikaj terapioj por obezeco.

4 Eksperimentaj procedoj

Kirurgia Proceduro de 4.2

Ĉiuj kirurgioj estis plenumitaj en la Medicina Centro de Universitato Vanderbilt. En RYGB, malgranda gastrika sako proksimume 30 ml en volumo estas kreita dividante la supran stomakon. La malgranda intesto tiam dividiĝas, kaj la distala fino estas kunportita kaj ligita al la gastrika salikoko. La proksimuma fino de la dividita malgranda intesto estas alligita distale, kreante Roux-limon de 100-150 cm, kun la longo surbaze de la korpa masindekso de la paciento (Figuro 2a). En VSG, granda parto de la stomako estas resektita, kreante gastrikan tubon dividante la stomakon laŭ 34 franca dilatilo (Figuro 2b).

figuro 2

(a) RYGB-proceduro kaj (b) VSG-proceduro (Reproduktita ĝentileco de Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4 Imaga Analizo

La seriaj PET-skaniloj estis ko-registritaj unu al la alia kaj al la maldika sekcio T1-pezitaj MRI-skanoj kaj estis kunregistritaj uzante reciprokan informan rigidan korpan algoritmon (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Bildoj estis reorientitaj al la antaŭa komisaro-postaĵo-komisaro (ACPC) linio. La plena referenca regiono-metodo estis uzata por kalkuli regionan DA-D2-receptoron BP_ND (Lammertsma et al., 1996) kun la cerebelo kiel la referenca regiono.

Regionoj de intereso, inkluzive de bilateralaj kaŭdato, putamen, ventrala striato, amigdalae, substantia nigra, kaj meza talamo estis delimigitaj sur MRI-skanoj kaj transdonitaj al la ko-registritaj PET-skanoj kiel nia grupo antaŭe eldonis (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Nia grupo antaŭe identigis la hipotalamon en parametrika bildanalizo (Riccardi et al., 2008b). Ni elektis la hipotalamon kiel an apriora regiono de intereso surbaze de sia graveco en apetita regulado (Schwartz et al., 2000). La mamulaj korpoj estis ekskluditaj pro sia limigita rolo sur korpa pezo (Tonkiss kaj Rawlins, 1992) precipe se kompare kun aliaj hipotalamaj areoj kaj malhelpi partan volumenon de mezaj cerbaj strukturoj en la najbareco de la interpedunola foso inkluzive de la substantia nigra. La hipotalamo delineis laŭ la korona vido de MRI-skanado enkapsulanta la ventran porcion de la tria ventriklo (Figuro 3a kaj 3b). La sagata vido estis uzata por establi anatomiajn bordojn, inkluzive de la ebeno de la lamina terminalo kaj posta rando de la antaŭa komisio kaj de la mamula korpo kiel la posta bordo. Sekve de la postaĵo, oni konsideris la ortan formon de la hipotalamo (Langevin kaj Iversen, 1980).

figuro 3

Deligado de la hipotalamo. (a) Korona vido MRI-bildo kaj (b) Korona vido PET-bildo.

Dankoj

mallongigoj

Piednotoj

Bibliografiaj Referencoj