Malfunkcioj de mesolimbia dopamina neurotransmisión en rato dietara obesidad (2009)

Komentoj: studo malkaŝas, ke tromanĝado de "manĝejo de kafejo" al obezeco kaŭzas malpliiĝojn de dopamina nivelo kaj malakra dopamina respondo al normalaj ratoj. Tamen la ratoj ankoraŭ havis rekompencan respondon al la manĝejo de manĝejo. Unu el multaj studoj montrantaj cerbajn ŝanĝojn similajn al tiuj toksomaniuloj al drogoj. Troa konsumo de supernormalaj versioj de naturaj rekompencoj povas konduki al toksomanio.


Neurokienco 2009 Apr 10; 159 (4)): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c kaj EN Pothosa,*

La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Neurokienco

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

Iru al:

abstrakta

Pliigita kaloria konsumado en dieta obezeco povus esti pelita de centraj mekanismoj, kiuj reguligas rekompencan serĉan konduton. La mezolimbika dopamina sistemo kaj la kerno malpliigas precipe sub la manĝaĵo kaj la drog-rekompenco. Ni esploris, ĉu rata dieta obezeco estas ligita al ŝanĝoj en dopaminergiaj neurotransmisoj en tiu regiono. Sprague-Dawley-ratoj estis metitaj sur kafejon-stila dieto por indukti obezecon aŭ laboran chow-dieton por konservi normalan pezon-kreskon. Mezuroj de eksterĉelaj dopaminoj estis mezuritaj de en vivo mikrodializo. Elektre elvokita dopamina liberigo mezuris eks vivon en koronaj tranĉaĵoj de la kerno accumbens kaj la dorsa striato per realtempa karbonfibra amperometrio. Dum 15 semajnoj, manĝeblaj ratoj kun manĝo en kafejo fariĝis grasegaj (pli ol 20% en korpa pezo) kaj montris pli malaltajn eksterĉelajn akumulajn dopaminajn nivelojn ol normalaj pezaj ratoj (0.007 ± 0.001 kontraŭ 0.023 ± 0.002 pmol / specimeno; P<0.05). Liberigo de dopamino en la kerno accumbens de grasaj ratoj estis stimulita de manĝo-manĝa defio, sed ĝi ne respondis al laborista manĝaĵo. Administrado de d-amfetamino (1.5 mg / kg ip) ankaŭ malkaŝis atenan dopaminan respondon en obesaj ratoj. Eksperimentoj mezurantaj elektre elvokitan dopaminan signalon en vivo en tranĉaĵoj de nucleus accumbens montris multe pli malfortan respondon en obesaj bestoj (12 vs. 25 × 106 dopamina molekuloj por stimulo, P<0.05). La rezultoj montras, ke mankoj en mezolimbia dopamina neŭrotransmisio estas ligitaj al dieta obezeco. Deprimita liberigo de dopamino povas igi grasajn bestojn kompensi manĝante bongustan "komfortan" manĝaĵon, stimulon, kiu liberigis dopaminon kiam laboratoria manĝaĵo malsukcesis.

Ŝlosilvortoj: kerno accumbens, striatum, nutrado, korpa pezo, amfetamino, hiperfagio

La rapida altiĝo de dieta obezeco en industriigitaj socioj indikas, ke ne-homeostataj signalaj vojoj, kiuj permesas kronikan pozitivan konsumon de energio, povas esti respondecaj. Kerna demando estas kial laboratorio-bestoj kaj homoj daŭre manĝas riĉan energion kaj plaĉan manĝon ĝis la grado, ke ili fariĝas obesaj. De evolua perspektivo, oni atendas, ke la cerbo disvolvis sistemon por respondi naturajn rekompencojn, kiel manĝaĵon. Ĉi tiuj centraj mekanismoj konserviĝas inter specioj por certigi postvivadon (Kelley kaj Berridge, 2002) kaj povus interagi aŭ moduli la cirkviton, kiu reguligas korpan pezon. Tial, havebleco de rekompenca bongusta manĝaĵo povas konduki al pliigita kaloria konsumado kaj pliigo de pezo, ke mekanismoj funkciigitaj de homeostasis, devenantaj ĉefe de la hipotalamo, eble ne venkos. Ĉi tiu ebleco eble klarigas, almenaŭ parte, la epidemiajn proporciojn de dieta obezeco.

Elstarantaj inter la neŭralaj sistemoj estas la mezolimbaj dopaminaj vojoj, kie la agado de dopamino, precipe en la kernoj de la kerno terminalo, estas konata por mezuri plifortigajn mekanismojn. La aktivigo de ĉi tiu sistemo inkluzivas alton de dopamina nivelo kaj ŝanĝojn en dopamina turniĝo post naturaj rekompencaj kondutoj kiel nutrado (Hernandez kaj Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). Krome, dopamino en la kerno acumbens (kaj la apuda dorsal striatum) estas konata pliiĝi kun eksponiĝo al manĝaĵaj asimilaj stimuloj kaj motora aktiveco rilata al atingo de manĝaĵoj (Mogenson kaj Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Tial estas akcepteble atendi, ke dieta obezeco povus esti ligita al la mezolimbia dopamina-liberiga kapablo de plaĉa alta energi-manĝaĵo.

En ĉi tiu studo, ni esploris, ĉu kronika ekspozicio (15-semajnoj) de ratoj al alta energio, plaĉa kafeja dieto kaŭzas ŝanĝojn en kerno akcentanta dopaminon. Ĉi tiu tre plaĉa dieto sukcesas indiki dietan obezecon en ratoj kaj estas la plej grava por disvolviĝo de homa obezeco (Sclafani kaj Springer, 1976). Plue, la kafeja dieto permesis al ni distingi inter preferindaj grasoj kaj karbonhidrataj preferoj kaj ĉu tiaj preferoj influis mesolimban dopamin-liberigon. Ni trovis ke Sprague-Dawley-ratoj prenis la plimulton de sia ĉiutaga kaloria konsumado el alt-karbonhidrataj fontoj kaj disvolvis dieton-induktitan obezecon (DIO). Plue, ili pruvis deprimitan bazan dopamine-liberigon en la kerno acumbens kaj mildigita dopamina respondo al norma chow-manĝo aŭ sistema administrado de d-amfetamino.

PROPERIĜOJ EXPERIMENTAL

bestoj

Inaj albino Sprague – Dawley-ratoj (Taconic, Hudson, NY, Usono), estis parigitaj por korpa pezo de 300 g ĉiu en la aĝo de 3 monatoj. Virinaj bestoj estis elektitaj ĉar, male al viraj ratoj, la korpa pezo de inoj de laboratorio kun neŭtuloj estas relative stabila kun la tempo. Bestoj estis loĝigitaj individue en la sama ĉambro sub 12-h inversa lumo / malhela ciklo (lumoj: 6 pm, lumoj malŝaltitaj: 6 am). Sub ĉi tiuj kondiĉoj ni observis neniun efikon de la estra cikla fazo sur liberigo de mezolimbaj dopaminoj (Geiger et al., 2008). Ĉiuj bestoj estis uzataj laŭ la publikigitaj gvidlinioj de la Usonaj Naciaj Institutoj pri Sano (NIH) kaj la Institucia Komitato pri Prizorgado kaj Uzado de Bestoj (IACUC) de Tufts University kaj Tufts Medical Center. Ĉiuj penoj estis faritaj por limigi la nombron de bestoj uzataj por minimumigi la uzon kaj suferon de bestoj.

Kafejo dieta konsisto

Bestoj estis dividitaj en la kafejon DIO-grupo (ankaŭ priskribita kiel la dieta obesa grupo sube) kaj la laboratorio chow-fed grupo (normala pezogrupo). Ĉiuj grupoj nutriĝis ad libitum. La kafeja dieto inkluzivis altajn grasajn komponentojn kiel Crisco (33% vegetala mallongigo, 67% Purina pulvoro), salamo, cheddar-fromaĝo kaj arakido butero; kaj altaj karbonhidrataj komponentoj kiel dolĉigita kondensita lakto (Magnolia marko miksita kun akvo, 1: 1), ĉokolaj pecaj biskvitoj, lakta ĉokolado, bananoj, marshmallows kaj 32% sukrosa solvo. Ĉi tiu tre plaĉa dieto pruviĝis tre efika por indiki dietan obezecon en ratoj kaj imiti la disvolviĝon de homa obeseco (Sclafani kaj Springer, 1976). Ĉiu el la komponantoj estis disponebla ĉiam kaj ŝanĝis kvar fojojn semajne. La kafejo DIO-grupo, aldone al plaĉa manĝo, ankaŭ ricevis ad libitum aliro al purina laboratorio. Por identigi dietajn preferojn, la ingestaĵo de ĉiu el la komponantoj de la kafeja dieto estis mezurita dum du 48-h-periodoj dum la dekunua semajno de la dieto. Korpaj pezoj estis registritaj unufoje ĉiusemajne.

Stereotaka kirurgio

Stereotaksa kirurgio estis farita dum semajno 7 de la studo (n= 24 kafejo DIO-ratoj, n= Laborantaj ratoj de laboratorio 32). Bestoj estis anestezitaj per ketamino (60 mg / kg ip) kaj xilazino (10 mg / kg ip) por enplantado de bilateralaj 10 mm, 21-mezurilo neoksidebla mikrodialysis gvidajn kanulojn celitajn al la posta kerno regiono. La stereotaksaj koordinatoj estis 10 mm antaŭaj al interaural nulo, 1.2 mm flankaj al la mezaagitala sinuso kaj 4 mm ventral al la ebena krania surfaco. La sonda dializa fibro etendis alian 4 mm ventral por atingi la celon (Paxinos kaj Watson, 2007). Post kirurgio, ĉiuj bestoj estis revenitaj al siaj kaĝoj kaj daŭrigis sian dietan reĝimon.

Mikrodisizo kaj likva kromatografio kun alta rendimento kun elektrokemia kemia detekto (HPLC-EC)

Mikrodializo estis farita dum semajno 14 de la studo por permesi taŭgan resaniĝon de kirurgio. Por ĉiu sesio de mikrodijalio, bestoj estis metitaj individue en kaĝojn de mikrodiálisis kaj sondoj estis metitaj en la kanonojn de mikrodiálisis 12-15 h antaŭ ol la unua specimeno estis kolektita. La loko de enplantado (maldekstre kontraŭ dekstra) estis kontraŭbalancita. Mikrodijalaj sondoj estis de la koncentra tipo, fabrikitaj surloke kaj montris 10%-resaniĝon de neŭrokemiaĵoj en en vitro testoj kiel priskribite antaŭe (Hernández et al., 1986). La sondoj perfuziĝis per solvo de Ringer (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) kun rapideco de 1 ° µl / min. La dializo estis kolektita en 40 µl-flakonoj enhavantaj 5 µl de konservilo (0.1 M HCl kaj 100 ° µM EDTA) por bremsi la oksidigon de monoaminoj. Kolekto de specimenoj komenciĝis meze de la malhela ciklo, kaj ĉiu manĝaĵo estis forigita 3 h antaŭ specimeno por ĉiuj bestoj. Specimenoj estis kolektitaj je 30-minutaj intervaloj dum almenaŭ iom 2 h de bazlinio, sekvata de sistema injekto de d-amfetamino (1.5 mg / kg ip; Sigma, Sankta Luiso, MO, Usono). De ĉiu specimeno, 25 µl de dializo estis injektita en amperometrian Antec HPLC-EC-sistemon (GBC, Inc., Boston, MA, Usono) kun 10 cm Rainin-kolumno kaj fosfata movebla fazo-bufro, kiu disigas kaj detektas dopaminon, kaj la dopamina metabolitoj dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) kaj homovanillic acid (HVA). La rezultintaj pintoj estis tiam mezuritaj kaj registritaj. La lokigo de la mikrodialysis-sondilo en la celitan lokon estis kontrolita ĉe la fino de la eksperimento per histologia ekzameno de la sonda vojo post fiksiĝo de la cerbo kun paraformaldehido.

Por bestoj prezentitaj kun 30-min laboratorio chow aŭ kafejo-dieta manĝo-defio anstataŭ d-amfetamino, ĉiuj grupoj estis senigitaj je manĝaĵo por 12 h antaŭ la mikrodialysis eksperimento por certigi adekvatan motivon manĝi.

Tranĉa elektrofisiologio

Rataj cerboj estis rapide metitaj en glacie malvarman oksigenitan artefaritan cerebrospinalan fluidaĵon (aCSF) sur vibroome de Leica VT1000S (Leica Microsystems, Wetzlar, Germanio), kaj tranĉis en korna tranĉaĵoj de 300 µm. La tranĉa bano enhavis aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 11 mM glukozo, pH = 7.3). Post 1 h en aCSF-tranĉaĵoj estis translokigitaj al la registra ĉambro kun perfuzo de oksigenita aCSF agordita al 1 ml / min ĉe 37 ° C. Karbonaj fibraj elektrodoj, 5 µm de diametro, kun ĵus tranĉita surfaco estis metitaj en la nuklean akcizan ŝelon aŭ dorsan striatum ~ 50 µm en la tranĉaĵon, kun la referenca elektrodo (Ag / AgCl-drato) enigita en la banon aCSF kaj la tensia aro. al + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, Usono). La bipola, tordita drato, stimulanta elektrodo (drato-diametro 0.005 en: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, Usono) estis metita ene de 100-200 µm de la karbona fibra elektrodo. Konstanta monofasika aktuala stimulo de 2 ms ĉe + 500 µA estis liverita de izoflexa stimulilo-izolilo (AMPI, Inc., Jerusalemo, Israelo) ekigita de konstanta kurenta stimulilo (Modelo S88; Grass Technologies, West Warwick, RI, Usono) . La respondo de la amperometria elektrodo (ŝanĝo en la bazlinio) estis kontrolita kaj kvantigita per Superskope-programaro (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, Usono). Elektrodoj estis kalibritaj antaŭ kaj post uzo kun fon-subtrahitaj voltamogramoj (kvin ondoj aplikataj kaj averaĝaj, 300 V / s, −400 al + 1000 mV, en registra mezumo kun 10 µM ​​dopamina). Amperometriaj pintoj estis identigitaj kiel eventoj pli grandaj ol 3.5 × la rms-bruo de la bazlinio. La larĝa okazaĵo estis la daŭro inter (a) la interkona bazo de la maksimuma deklivo de la bazlinio ĝis la unua punkto kiu superis la kortekson kaj (b) la unuan datumpunkton sekvante la maksimuman amplekson kiu registris valoron de ≤0 pA. La maksimuma amplekso (imaks) de la evento estis la plej alta valoro ene de la evento. Determini la totalon de molekuloj (N) liberigita, la tuta ŝarĝo de la okazaĵo inter la bazaj interkaptoj estis determinita, kaj la nombro de molekuloj taksita de la rilato N= Q /nF, kie Q estas la akuzo, n la nombro de elektronoj donacitaj per molekulo, kaj F estas la konstanto de Faraday (96,485 C per ekvivalento). Taksoj baziĝis sur supozo de du elektronoj donacitaj per oksidita molekulo de dopamino (Ciolkowski et al., 1994).

Mikrosofto miksaĵoj

Kafejo DIO aŭ laboratoriaj chow-nutritaj ratoj (n= 11 / grupo) estis eŭtanigitaj kiel en la antaŭa eksperimento kaj 1 mm diametraj punktoj de la dorsstria strio kaj kerno akcentoj estis prenitaj el 300 µm cerbaj tranĉaĵoj. La pikoj tiam estis elmontritaj al 40 mM KCl-solvo por 3 min por stimuli dopamin-liberigon. Ekstelaj dopaminaj niveloj estis tiam mezuritaj per la HPLC-metodo priskribita supre.

Datumoj analitiko

Duflanka ANOVA (grupo × tempo) kun ripetaj mezuroj kaj Fisher post hoc-analizo laŭbezone estis uzata por la analizo de la mikrodijalisioj. Unudirekta ANOVA estis uzata por ĉiuj aliaj provoj. Por la tranĉaj eksperimentoj, rezultoj de kvin malsamaj stimuloj sur la sama tranĉaĵo estis averaĝitaj po tranĉaĵo antaŭ ol la ANOVA estis aranĝita. Rezultoj estas esprimitaj kiel meznombro ± norma eraro de la meznombro (SEM).

REZULTO

Dietaj obesaj ratoj havas fortan preferon por tre plaĉa manĝo

Kafejaj DIO-ratoj montris fortan preferon por dolĉa lakto (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) kaj la 32% sukrosa solvo (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal) (Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Krome, ĉi tiuj bestoj manĝis signife malpli de la Purina manĝaĵo (5.66 ± 1.02 g) kompare kun la laboratoria manĝaĵo manĝita bestoj (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Post 14 semajnoj en la manĝejo, ratoj gajnis 53.7% de sia komenca korpa pezo ĝis fina pezo de 444.9 ± 19.0 g. Post la sama periodo, ratoj sur laboratoria manĝaĵo atingis finan pezon de 344.0 ± 10.8 (Fig. 2A).

Figo. 1 

Preferoj pri kafejaj dietaj kafejoj ĉe obesaj ratoj. Averaĝa konsumo de kafejaj dietaj komponentoj en gramoj (A) kaj kcal (B) dum du 48-h-periodoj dum semajno 11 de dieta reĝimo montras preferon por dolĉa lakto kaj sukerosa solvo (meznombro ± SEM; ...
Figo. 2 

Kontestataj bazaj, anfetaminaj kaj laboratoriaj chow-manĝoj akcentantaj dopaminajn nivelojn en dietaj obesaj ratoj. (A) Korpa pezo de kafejoj DIO-ratoj dum 14-semajna periodo estis signife pli ol la laboratorio chow-nutrit ...

Dietaj obesaj ratoj havas malaltan bazan dopaminon kaj reduktitan amfetamin-stimulitan dopamin-liberigon

Dum semajno 14 de la studo, kafejaj DIO-ratoj montris pli malaltajn eksterĉelajn dopaminajn nivelojn en la kerno akcentaj, kompare kun ratoj de laboratorio kun chow-ratoj (0.007 ± 0.001 pmols / 25 µL-specimeno kontraŭ 0.023 ± 0.002 pmols / 25 µL-specimeno; respektive); Fig. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), laŭ mezuro de en vivo mikrodijalizo. Bazaj niveloj de la dopamina metabolitoj, DOPAC kaj HVA, ankaŭ estis trovitaj signife pli malaltaj en la kafejo DIO-ratoj. DOPAC-niveloj en kafejo DIO-ratoj estis 3.13 ± 0.42 vs. 8.53 ± 0.56 pmol en laboratorioj kun chow-ratoj (F(1,10) = 14.727, P<0.01). HVA-niveloj estis 1.0 ± 0.28 vs. 4.28 ± 0.33 pmol respektive (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Post la starigo de konstanta bazlinio de dopamino, ratoj ricevis 1.5 mg / kg ip-injekton de amfetamino. La totala liberigo de stimulitaj dopaminaj niveloj estis malpli en kafejaj DIO-ratoj kompare kun laboratoriaj manĝobestoj (Fig. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Dietaj obesaj ratoj liberigas dopaminon en la kerno akcia dum manĝado de tre dolĉa manĝaĵo, ne simplajn laboratoriojn

Fig. 2D montras, ke la niveloj de eksterĉela dopamino en la kafejo DIO-ratoj ne pliiĝis detekteble en respondo al manĝo de laboratorio chow. Bestoj manĝis averaĝe 1.3 ± 0.4 g da kokido pli ol 30 min. Tamen, kiam subaro de ĉi tiuj bestoj (n= 8) tiam nutris la kafejan dieton por 30 min, dopamino pliigis 19.3% de 0.027 ± 0.003 al 0.033 ± 0.004 pmols / 25 µL-specimeno (F(11,187) = 8.757, P<0.05). DOPAC-niveloj ankaŭ pliiĝis je 17.13% ± 6.14%. Kontraŭe, dopaminaj niveloj en la laboratoriaj manĝobestoj kreskis je 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 h post la manĝaĵo (bestoj manĝis averaĝe 5.7 ± 0.8 g, signife pli ol la DIO-bestoj; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Tamen ni ne atendas, ke la pli malalta manĝokvanto de la DIO-bestoj estas la rekta kaŭzo de la manko de dopamina liberigo en ĉi tiuj bestoj pro tio, ke manĝaĵo tiel malmulta kiel 0.6 g estis stimulita liberigo de dopamino en la kerno accumbens de ratoj (Martel kaj Fantino, 1996). Plue, aliaj studoj montris, ke diferencoj en la kvanto de dopamina liberigita ne nepre rekte rilatas al la kvanto de manĝaĵoj ĉeestantaj, sed ankaŭ povas esti tuŝitaj de aliaj stimuloj kiel satira nivelo de la besto, palateco kaj noveco-efikoj de la manĝaĵo prezentita. (Hoebel et al., 2007). Kafeja dieto ne estis donita kiel defio al laboratoriĝintaj bestoj de laboratorio ĉar oni atendis ke ili indu novajn efikojn, kiuj konfuzos iujn komparojn kun la DIO-bestoj de kafejo.

Elektre stimulita dopamina liberigo atenias en akraj koronaj cerbaj tranĉaĵoj de dietaj obesaj ratoj

Fig. 3A montras reprezentajn amperometriajn spurojn de nukleaj accumbens obusaj tranĉaĵoj de normalaj kontraŭ dietaj obesaj ratoj (n= 30-stimuloj en sep tranĉaĵoj kontraŭ 24-stimuloj en kvin tranĉaĵoj respektive). Kafejaj DIO-ratoj havis pli malaltan elvokitan dopamin-liberigon ol laboratorio-nutritaj ratoj (12 × 106± 4 × 106 vs 25 × 106± 6 × 106 molekuloj; Fig. 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Ĉi tiu diferenco en elvokita liberigo de dopamino reflektas ambaŭ malpliiĝon de eventuala amplekso (5.16 ± 1.10 pA en kafejaj DIO-ratoj kontraŭ 7.06 ± 0.80 pA en laboratoriaj manĝataj ratoj; Fig. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) kaj larĝo (2.45 ± 0.73 s en kafejaj DIO-ratoj kontraŭ 4.43 ± 0.70 s en laboratoriaj manĝataj ratoj, Fig. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Figo. 3 

Elvokita dopamina liberigo el la kerno akciĝantaj en cerbaj tranĉaĵoj (A) Reprezentaj spuroj de akra korona kerno acumbens tranĉaĵoj de koko-bestoj (supro; n= 30-stimuloj en sep tranĉaĵoj) kaj kafejo DIO-bestoj (sube; n= 24-stimuloj ...

Figo. 4 montras, ke la samaj tendencoj ĉeestis en dorsaj striitaj tranĉaĵoj de la dietaj obesaj ratoj. Reprezentaj spuroj de la laboratorio chow-nutrit (n= Stimuloj de 31 en sep tranĉaĵoj) kaj kafejo DIO (n= 15-stimuloj en kvar tranĉaĵoj) estas montritaj en Fig. 4A. La elektre elvokita dopamina liberigo el la striato estis 0.8 × 106± 0.1 × 106 en kafejo DIO-ratoj vs. 44 × 106± 11 × 106 molekuloj (Fig. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) en la laboratoriaj manĝobestoj. Denove ĉi tio reflektas malpliiĝon de ambaŭ eventoj-amplekso (2.77 ± 0.42 kontraŭ 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) kaj larĝo (0.22 ± 0.03 kontraŭ 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) en la kafejo DIO-grupo (Fig. 4C, 4D).

Figo. 4 

Elvokita dopamina liberigo el la dorsal-striatumo en cerbaj tranĉaĵoj. (A) Reprezentaj spuroj de akraj koronaj dorsal-striatumaj tranĉaĵoj de kokaj nutritaj bestoj (supro; n= 31-stimuloj en sep tranĉaĵoj) kaj kafejo DIO-bestoj (sube; n= 15-stimuloj en ...

Potasi-stimulita dopamina liberigo en histaj mikropunktoj estas reduktita en la kerno accumbens kaj striato de dietaj obesaj ratoj.

Ekstelaj dopaminaj niveloj post KCl-stimulado estis mezuritaj per HPLC-EC kaj estas montritaj en Figo. 5. Ekstelaj dopaminaj niveloj estis 0.16 ± 0.08 pmol / specimeno en la akciparaj mikropunktoj de obesaj bestoj (n= 10 mikropunktoj) kompare kun 0.65 ± 0.23 pmol / specimeno en la mikropunktoj de la kontrolaj bestoj (n= Mikrofoniloj 11; Fig. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Eksterĉelaj dopaminaj niveloj estis 5.9 ± 1.7 pmol / specimeno en la striataj mikropunĉoj de grasuloj (n= 8 mikropunktoj) ratoj kaj 11.3 ± 1.9 pmol / specimeno en la sama loko el kontrolo (n= 11 mikropunktoj) ratoj (Fig. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Figo. 5 

Ekstracelulaj dopaminaj niveloj el kalio-stimulitaj histaj mikroprocesoj. Kvanto de dopamina liberigita de (A) kerno accumbens (n= 11 mikropunktoj de ĉiu grupo) kaj (B) dorsal striato (n= 8 mikropunktoj de obesaj kaj n= Mikrofoniloj 11 de kontroloj) ...

DISCUSO

En ĉi tiu studo, ratoj superpezis de manĝado de kafejo-dieto kun prefero por alt-karbonhidrataj manĝaĵoj. En sia senpeza stato, ili havis pli malaltajn bazajn eksterĉelajn dopaminojn same kiel chow-stimulitajn aŭ anfetamin-stimulitajn dopaminojn en la kerno accumbens. En studoj uzantaj drogon misuzo, bestoj laboros por konservi nivelojn de dopamino en la kerno acumbens super iu nivelo (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). En la aktuala studo, la misuzita "substanco" estas plaĉa manĝaĵo, do la malalta ekstracelula dopamino ĉe la kutimoj kondukas al pliigo de konsumo de gustoj.

Obeaj ratoj ankaŭ montris mildigitajn nivelojn de elektre stimulita dopamino en cerbaj tranĉaĵoj kaj kalio-stimulita dopamino en histaj mikroprocesoj de la kerno akcentaj kaj dorsa striatumo. Centra presinaptika deficito en dopamina ekzocitozo estas do evidenta en dieta obezeco ĉar deprimo de elvokita dopamina liberigo ĉeestas en vivo, en akraj striataj kaj amasaj cerbaj tranĉaĵoj kaj en histaj mikropunktoj de dietaj obesaj bestoj. Similan efikon ni vidis en genetika modelo de predikado de obezeco. En ĉi tiu modelo, mRNA kaj proteina esprimo de reguligistoj de dopamina sintezo kaj eksocitozo inkluzive de tirozina hidroksilase kaj la neŭra vezikula monoamina transportilo (VMAT2) malpliiĝas en neŭronaj dopaminaj ventralaj areoj (VTA) de dopaminaj areoj de obeemaj bestoj (Geiger et al., 2008). Alia ebla loko de antaŭ-sinaptika ŝanĝo estas la plasm-membrana dopamina reakirita transportilo, DAT. La tranĉaj studoj pri elektrofisiologio permesas distingi inter diferencoj en dopamina liberigo kontraŭ reakta kinetiko. La diferenco en spico-larĝo sugestas principe, ke bestaj obeaj bestoj povas havi ne nur malpli elvokitan liberigon, sed ankaŭ ŝanĝojn en rekaptado pro diferencoj en aktivaj DAT-transportiloj en la plasmembrano. En Zucker grasa (fa / fa) ratoj, pliigitaj mRNA-niveloj de la DAT-transportilo estis raportitaj en la VTA (Figlewicz et al., 1998). La ebleco de pliigita dopamina malkombino kongruas kun la malpliigita elvokita dopamina signalo en ratoj DIO en la nuna studo.

Ni devas rimarki, ke la dopamina liberiga kapablo de amfetamino ne mildiĝis ĉe la obesaj bestoj (koncerne procentoŝanĝon de la bazlinio) kaj tio eble "konspiras" kune kun la pli malaltaj niveloj de dopamina absoluto por instigi la obesajn bestojn al akiri stimulojn de liberigo de dopamino. Amfetamino estas malforta bazo, kiu delokigas dopaminon el la veziketoj al la citosol kaj kondukas al pliigo de eksterĉela dopamino per reverso (Sulzer kaj Rayport, 1990). En kazoj de severaj deficitoj en dopaminaj vezikaj naĝejoj, kiel ekzemple en la muskolaj mankoj kun manko VMAT2, la injekto de amfetamino provizore stimulas novan dopaminan sintezon en la citosol (Fon et al., 1997). Ampleksa induktita transira kresko de citosola dopamino povus klarigi la provizoran pliiĝon en procenta ŝanĝo de akcinaj dopaminoj ĉe la obesaj bestoj super tio observita en normalaj pezaj bestoj kaj povas kontribui al la obeemo de obesaj bestoj al liberigo de stimuloj kune kun la pli malalta absoluta eksterĉela. dopamina nivelo en la akciferoj.

Kiuj estus la mekanismoj, kiuj povus medii la presinaptan dopaminan deficiton ĉe obesaj bestoj kaj funkciigi iliajn dietajn preferojn? La ligo inter manĝa prefero kaj kerno dopamina estas klare montrita en la malakra respondo de la dietaj obesaj bestoj por chow, sed ne al plaĉa dieto. Niaj trovoj kompletigas lastatempan laboron montrante, ke agonisto de la dopamina D1-tipo (D1)-receptoro plibonigis la preferon de ratoj por tre plaĉa manĝaĵo (Cooper kaj Al-Naser, 2006). Krome, nukleo accumbens dopamina estas aktivigita ĉe ratoj trejnitaj por ĉagreni sukrozon (Avena et al., 2008), plue subtenante la implikiĝon de centra dopamino en la prefero por plaĉa manĝaĵo riĉa en karbonhidratoj. Ni pruvis la centran dopaminan deficiton raportitan en la nuna studo en pliaj modeloj de obezeco, inkluzive de ob / ob Muso kun deficito de leptino kaj la enviita obesidad-rato (Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Tiel, unu ebla signalo, kiu ligas plaĉan manĝon kaj konsumadon de dopamina liberigo, eble estas leptino. Ĉe homoj kun congénita leptina manko, anstataŭigo de leptino reduktas ilian hiperfagion kaj ŝanĝas la aktivadon de ilia ventra striato rilate al bildigo de gustuma manĝaĵo (Farooqi et al., 2007). Ĉe ratoj ankaŭ estis montrite, ke leptino malpliigos memadministradon de sukroso (Figlewicz et al., 2006, 2007). Aliaj oreksigenaj enigaĵoj kiel ghrelino kaj oksigeno ankaŭ pruviĝis esti implikitaj en la aktivigo de la cerba dopamina sistemo (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Estus interese pli detale ekzameni, ĉu transigi dietajn obesajn bestojn al normala laboratorio chow kronike konservas sian preferon por plaĉa manĝaĵo kaj la asociitaj akcimaj dopaminaj respondoj al ĝi sendepende de la atendataj ŝanĝoj en leptino, grelino aŭ oreksino kaj aliaj signaloj. rilata al apetita regulado.

KONKLUDO

Konklude, la trovoj en ĉi tiu studo montras, ke la mezolimbia dopamina sistemo ludas kritikan rolon en prefero por alt-energiaj dietoj, hiperfagio kaj la rezulta dieta obezeco. La neŭtransmisia dopaminergia kerno kaj dorsal-striatum depremiĝas en obesaj ratoj. La bestoj povas provizore restarigi dopaminajn nivelojn manĝante tre gustan, altan energian manĝon. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke selektiva celado de presinaptaj reguligiloj de la mezolimbia dopamina sistemo konsistigas promesplenan agadon por kuracado de dieta obezeco.

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis subtenata de DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), Premio por Familio de Smith Family Foundation por Plejboneco en Biomedika Esploro (ENP) kaj P30 NS047243 (Tufts Center for Neuroscience Research).

mallongigoj

  • aCSF
  • artefarita cerebrospina fluido
  • DAT
  • dopamina plasmotransportilo
  • DIO
  • dieto-induktita obesidad
  • DOPAC
  • dihydroxyphenylacetic acid
  • HPLC-EC
  • altfara likva kromatografio kun elektrokemia detekto
  • HVA
  • homovanilla acido
  • VMAT2
  • neuronal vezikala transportilo de monoamino
  • VTA
  • areo ventral tegmental

Referencoj

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulas la agadon kaj sinaptan enirorganizon de dubonaj dopaminaj neŭronoj dum antaŭenigado de apetito. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Indikoj pri sukera toksomanio: kondutaj kaj neŭrokemiaj efikoj de intermita, troa sukero. Neŭroska Biobehav-Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Individuaj diferencoj en kondutaj mezuroj: korelacioj kun nukleo accumbens dopamina mezurita per mikrodisizo. Farmacol Biochem Behav. 1991; 39: 877 – 882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore C. Disproporcio dum elektrooxidado de katekolaminoj ĉe karbonfibraj mikroelektroj. Anal Chem. 1994; 66: 3611 – 3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Dopaminergia kontrolo de manĝaĵa elekto: kontrastaj efikoj de SKF 38,393 kaj quinpirolo sur alt-palatigebla manĝaĵa prefero en la rato. Neŭrofarmakologio. 2006; 50: 953 – 963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher-komputilo. Leptino reguligas striatalajn regionojn kaj hommanĝan konduton. Scienco. 2007; 317: 1355. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventricula insulino kaj leptino malpliigas sukrozan memadministradon en ratoj. Physiol Behav. 2006; 89: 611 – 616. [PubMed]
  8. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulado de manĝaĵa rekompenco per adiposaj signaloj. Physiol Behav. 2007; 91: 473 – 478. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  9. Figlewicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. Dopamine transporta mRNA estas pliigita en la CNS de Zucker grasaj (fa / fa) ratoj. Brain Res Bull. 1998; 46: 199 – 202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Sun BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Vesikala transporto reguligas monaminan stokadon kaj liberigon, sed ne estas esenca por amfetamina agado. Neŭrono. 1997; 19: 1271 – 1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptina reguligo de la dopa vojo de mezoakarbonoj. Neŭrono. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Evidenteco por difekta mezolimbika dopamina eksozitozo ĉe ratoj inklinaj al obezeco. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  13. Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Kolektokinino kombinita kun serotonino en la hipotalamo limigas la liberigon de dopamina akumena dum kreskanta acetilkolina: ebla sata mekanismo. Brain Res. 2003: 963: 290-297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. Nutrado kaj hipotalamo stimulo pliigas dopaminan turniĝon en la akcizaĵoj. Physiol Behav. 1988; 44: 599 – 606. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Malgranda forprenebla mikrodialyse-sondilo. Vivscienco. 1986; 39: 2629 – 2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamina-acetilkolina ekvilibro en alproksimiĝo kaj evitado. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. La neŭroscienco pri naturaj rekompencoj: signifo por la dependigaj medikamentoj. J Neurosci. 2002: 22: 3306-3311. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Influo de la kvanto de manĝaĵoj ingestitaj sur mezolimbaj dopaminergiaj sistemaj aktivecoj: studo pri mikrodiálisis. Farmacol Biochem Behav. 1996; 55: 297 – 302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Neŭfarmakologia kaj elektrofisiologia evidenteco implikanta la mezolimban dopaminan sistemon en nutrado de respondoj provokitaj per elektra stimulado de la mezaj antaŭaj cerbaj pakaĵoj. Cerbo Res. 1982; 253: 243 – 251. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Rekta implikiĝo de orexinergiaj sistemoj en la aktivigo de la mezolimbika dopamena pado kaj rilataj kondutoj induktitaj. per morfino. J Neurosci. 2006: 26: 398-405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. La cerbo de rato en stereotaksaj koordinatoj. Amsterdamo: Akademia Gazetaro; 2007
  22. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanino en la hipotalamo kreskigas dopaminon kaj malaltigas liberigon de acetilkolino en la kerno accumbens: ebla mekanismo por hipotalamo komencanta manĝokonduton. Brain Res. 1998: 798: 1-6. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BH. Laŭplana manĝado pliigas dopamin-liberigon en la kerno de manĝebligitaj ratoj kiel taksite kun interreta cerba dializo. Neurosci Lett. 1988; 85: 351 – 356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Saĝa RA. Dopamine-fluctuoj en la kerno konsumas dum bontenado, estingo kaj reenstato de intravenosa D-anfetamina memregado. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol kaj kerno akuzas dopaminan senhavigon forpuŝas levilon premante manĝaĵon sed pliigas senpagan manĝaĵan konsumon en nova manĝa elekta proceduro. Psikofarmakologio. 1991; 104: 515 – 521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Dieta obezeco ĉe plenkreskaj ratoj: similecoj al hipotalamaj kaj homaj obesaj sindromoj. Physiol Behav. 1976; 17: 461 – 471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amfetamino kaj aliaj psikostimulantoj reduktas pH-gradientojn en dubonaj dopaminergiaj neŭronoj kaj kromafinaj granuloj: mekanismo de ago. Neŭrono. 1990; 5: 797 – 808. [PubMed]
  28. Saĝa RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Altoj de kerno akcentas dopaminon kaj DOPAC-nivelojn dum intravena heroina memadministrado. Sinapso 1995a; 21: 140 – 148. [PubMed]
  29. Saĝa RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB., Jr Fluctuoj en kerno akcentas dopaminan koncentriĝon dum intravena kokain-memadministrado en ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 1995b; 120: 10 – 20. [PubMed]