Sensivigo de kondutoj induktita de nutraĵoj, ĝia kruc-sentiveco al kokaino kaj morfino, farmacologia blokado kaj efiko sur manĝaĵo (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

abstrakta

Ripeta administrado de misuzitaj drogoj sentivigas iliajn stimulajn efikojn kaj rezultigas drog-paritan medion provokantan kondiĉitan agadon. Ni provis ĉu manĝaĵoj kaŭzas similajn efikojn. Viraj musoj sen manĝaĵoj ricevis novajn manĝaĵojn dum 30-minutaj testoj en aŭtoveturejo (FR-grupo), kiu mezuris lokomotivan agadon. Dum la agado de ĉi tiu grupo pliiĝis kun ripetaj testoj, tiu de grupo eksponita al la aŭtoveturejoj sed kiu ricevis la manĝaĵon en la hejma kaĝo (grupo FH), aŭ de grupo satigita per antaŭmanĝado antaŭ testado (SAT-grupo), malpliiĝis. Eksponita al la aŭtoveturejoj sen manĝo, la parigita grupo estis pli aktiva ol la aliaj grupoj (kondiĉita agado); neniuj agadodiferencoj estis vidataj en alternativa aparato ne-manĝe parigita. Kondiĉigita agado postvivis 3-semajnan periodon sen startlena malkovro. Kondiĉigita agado estis selekteme reduktita de la opia antagonisto naltreksono (10-20 mg / kg) kaj de la nekonkurenca antagonisto de la ricevilo AMPA GYKI 52466 [1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3, 5-benzodiazepina klorhidrato] (10-1 mg / kg). La D23390-antagonisto SCH7 [R (+) - 8-kloro-3-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepina klorhidrato] (30-2 mikrog / kg ) kaj D25-antagonisma sulpirido (125-10 mg / kg) reduktis agadon nespecife. Ununura intraperitonea dozo de kokaino (20 mg / kg) aŭ morfino (52466 mg / kg) pliigis agadon kompare kun saloza, la stimula efiko estis pli granda en la FR-grupo, sugestante "krucan sentivecon" al ĉi tiuj drogoj. Tamen antaŭtraktado kun GYKI XNUMX aŭ naltreksono ĉe dozoj, kiuj subpremis kondiĉitan agadon en FR-bestoj, subpremis krucan sentemon al kokaino. Kiam permesis al ad libitum aliron al manĝaĵoj en la startleno, FR-musoj konsumis pli da buletoj en tempolima testo. Tiel, multaj el la trajtoj de konduta sentiveco al drogoj povas esti pruvitaj per manĝa rekompenco kaj povas kontribui al troa manĝado.

Enkonduko

Se donitaj ripete, la stimulaj efikoj de drogoj de misuzo pliiĝas (Eikelboom kaj Stewart, 1982; Robinson kaj Becker, 1986). Ĉi tiu fenomeno estas konata kiel konduta sentivigo kaj povas daŭri. Esploristoj pri toksomaniuloj studas kondutisman sentivigon kiel ekzemplon de konduta plastikeco asociita kun droguzado, antaŭvidante, ke kompreni la neŭralajn mekanismojn sub ĉi tiu formo de plastikeco povas doni informojn pri aliaj plastaj eventoj sub la misuzo. Unu teorio pri droguzado kaj reaperado (Robinson kaj Berridge, 1993, 2001) opinias, ke kondutisma sensibilizado okazas ĉar ripetita prenado de drogoj sensibilizas transdonon en neŭralaj vojoj, kiuj kutime subtenas kondiĉigitajn instigajn procezojn sub la avido de drogoj.

Multaj aspektoj de kondutisma sentivigo ŝajnas reflekti la starigon de kondiĉitaj asocioj inter la senkondiĉaj stimulaj propraĵoj de la drogo kaj la medio en kiu la drogo spertas (Stewart et al., 1984; Vezina kaj Stewart, 1984; Stewart kaj Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), tiel ke la medio en kiu oni spertis drogon pliigas aktivecon eĉ kiam neniu administras drogon (kondiĉita agado) (Stewart, 1983). Estas bone konstatite, ke mediaj stimuloj kunigitaj kun primaraj apetaj plifortigiloj plibonigas lokomotivan agadon (Sheffield kaj Campbell, 1954; Bindra, 1968). Ĉar psikostimulaj kaj opiacaj drogoj estas potencaj rekompencoj (Volkow kaj Wise, 2005), mediaj asertoj asociitaj kun ili ankaŭ devas pliigi aktivecon. Tiel, ebla klarigo pri kondiĉita agado estas tio, ke ĝi reflektas la rekompencan-antaŭdira rilato de la medio al drogo, anstataŭ la stimulilon-antaŭdira rilato. En ĉi tiu respekto, oni ne atendus, ke la rekompenco pri drogoj diferencas de naturaj rekompencoj.

Ĉi tiu kondiĉa konto kongruas kun la paraleloj inter kondutisma sentivigo kun aliaj formoj de lernado, kaj sinapsa plastikeco. Tiel akiro de kondutisma sentivigo estas blokita de traktadoj inkluzive de NMDA-antagonistoj (Lupo kaj Khansa, 1991; Kalivas kaj Alesdatter, 1993; Stewart kaj Druhan, 1993) kaj inhibitoroj de sintezo de proteinoj (Karler et al., 1993) tio blokas longtempan potencon kaj lernadon. Cetere, ĉar dopamino per sia agado ĉe D1 riceviloj faciligas sinaptikan plasticecon (Beninger kaj Miller, 1998; Nestler, 2001), psikostimulant-induktitaj kreskoj en sinaptika dopamino povas faciligi la formadon de precipe fortaj kondiĉigitaj asocioj inter la plifortigilo kaj la medio.

La celo de ĉi tiu studo estis testi ĉu manĝaĵo, natura rekompenco, povas subteni kondutan sentivigon ĉe musoj. Ni monitoris la lokomotivan agadon de manĝebligitaj musoj en kursoj, en kiuj ili estis elmontritaj ĉiutage al dolĉigitaj buletoj, kaj komparis ĝin kun tiu de bestoj metitaj ĉiutage en la kurejojn sed en foresto de buletoj (donitaj poste en la hejma kaĝo), aŭ elmontrita al buletoj en la kurejoj sed satigita 30 min antaŭ testado. Esprimo de manĝ-induktita kondiĉita agado tiam estis provita pri kunteksta specifeco kaj longviveco, kaj la implikiĝo de dopaminergaj, opioidaj, kaj AMPA-glutamatergaj mekanismoj estis taksita. Kruciĝ-sentivigo al la stimulaj efikoj de kokaino kaj morfino estis provita, same kiel la efikoj de naltreksono, 1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksio-5H-2,3-benzodiazepina klorhidrato (GYKI 52466), kaj R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina klorhidrato (SCH23390) pri kruc-sensibilizado al kokaino. Fine ni taksis la kapablon de manĝ-parigita kunteksto provoki pliigitan konsumon de manĝaĵoj ĉe antaŭe kondiĉitaj bestoj.

Materialoj kaj metodoj

temoj

Temoj estis viraj musoj (C57BL / 6 × SV129) breditaj en la Sekcio de Psikologio de la Universitato de Sussex kaj pezis 25-30 g ĉe la komenco de la eksperimentoj. Ili estis loĝigitaj en grupoj de du aŭ tri per kaĝo sur 12 h luma / malhela ciklo (lumoj malŝaltitaj ĉe 7 PM), je temperaturo de 19-21 ° C kaj 50% humido. Unu semajnon antaŭ ol komenciĝis la akiro de manĝ-induktita sensivigo, la musoj estis restriktitaj de manĝaĵo por redukti siajn korpajn pezojn al ∼90% de ilia senpaga nutra pezo. Akvo estis havebla ad libitum. Ĉiuj eksperimentoj estis aprobitaj de la institucia komitato pri etiko kaj estis faritaj laŭ Unuiĝinta Reĝlando leĝaro pri eksperimentado kun bestoj [Besto (Sciencaj Procedoj) Akto, 1986].

Testaj aparatoj

Lokomotora agado estis taksita en polipropilenaj cirklaj kurejoj (interna diametro, 11 cm; ekstera diametro, 25 cm; alteco, 25 cm) ekipita kun ok infraruĝaj fotobranĉoj interspacigitaj je regulaj intervaloj kaj poziciigita 2 cm super la planko (Mead kaj Stephens, 1998). La nombro de trabo-krucoj post tri sinsekvaj paŭzoj en unu direkto estis uzata kiel mezuro de antaŭa lokomotivo. Kunteksta specifeco estis testita en rektangulaj metalaj skatoloj [19 cm (larĝo) × 45 cm (longo) × 20 cm (alteco)] ekipitaj kun tri paralelaj horizontalaj infraruĝaj traboj poziciigitaj 1 cm super la planko kaj interspacigitaj laŭ regulaj intervaloj laŭ la longforma akso. Antaŭa agado estis notita kiel la nombro da fojoj kiam besto rompis du sinsekvajn trabojn.

Eksperimento 1: akiro de manĝ-kondiĉita lokomotora sensivigo

Ĉiu ĉiutaga kunsido konsistis el antaŭekzista kuro de 10 min (kuro A), sekvita de 5-min-paŭzo dum kiu la bestoj estis anstataŭigitaj en siaj hejmaj kaĝoj. La musoj tiam estis resenditaj al la lokomotora kurejoj por 20 min (kuro B). Ĉi tiu protokolo estis desegnita por imiti klasikan protokolon de kondutisma sentivigo al drogo, en kiu la bestoj unue estas kutimitaj al la agadoj en kursoj / kursoj dum unua kuro, poste injektitaj kun la drogo aŭ ĝia veturilo kaj revenitaj al la aktiveco-aparato por klimatizita kuro.

Tri apartaj grupoj de 10-bestoj estis konsistigitaj. En la unua grupo (manĝaĵo en la kurejoj, malsata: FR), la bestoj ricevis 20 dolĉigitajn buletojn (20 mg ĉiu; Noyes Precision-buletoj, Formulo P; Esploraj Dietoj, Nov-Brunsviko, NJ) disiĝis en la kurejoj kiam revenite por kuro B. En la dua grupo (manĝaĵo en la hejma kaĝo, malsata: FH), la musoj estis elmontritaj al la kurejoj kiel priskribite por la grupo FR, krom tio, ke neniu dolĉigis. buletoj estis haveblaj en la aparato. Dudek dolĉigitajn buletojn po besto ricevis en la hejma kaĝo 45 min post la fino de la kondutisma kunsido. Tria grupo (manĝaĵo en la kurejoj, satigita: SAT) estis kiel la FR-grupo, inkluzive de la havebleco de dolĉigitaj buletoj, krom ke la bestoj satigis 30 min antaŭ la kondutisma kunsido ricevante la samajn dolĉigitajn buletojn. ad libitum en ilia hejma kaĝo. Ĉiuj bestoj estis nutritaj de norma laboratorio chow posttagmeze (je 3 – 4 PM) je diversaj tempaj intertempoj (60 – 90 min) post testado, por limigi eblan asocion inter testado kaj nutrado de chow. Bestoj ne kutimiĝis al dolĉigitaj pelletoj antaŭ la komenco de la eksperimentoj por eviti enmiksiĝon en posta kondiĉado. FR-bestoj manĝis ĉiujn buletojn en la kurejoj post du ĝis tri sesioj.

Eksperimento 2: kunteksta specifeco de la manĝe induktita lokomotora respondo

En la fino de la akira fazo, la bestoj de la FR kaj la FH-grupoj estis aŭ elmontritaj al la kurejoj aŭ al la rektangulaj agadaj kestoj. La protokolo estis identa kiel por akiraj kunsidoj, krom tio antaŭen aktiveco estis mezurita en la foresto de dolĉigitaj buletoj (kondiĉita agado). Post plena resaniĝo de sia agnivelo (tri ĝis kvar akiraj kunsidoj), la bestoj estis retestitaj en kontraŭbalancita ordo.

Longeco de la manĝo-induktita kondiĉita lokomotora respondo

Post tri al kvar akiraj kunsidoj, FR kaj FH-bestoj estis testitaj pro kondiĉita agado en la lokomotoraj kursoj (tago 1). Neniuj dolĉigitaj buletoj estis donitaj. Sekva sesio estis normala akira sesio, dolĉaj buletoj estis disponeblaj. Tiam ĉiutagaj kunsidoj estis ĉesigitaj dum 3-semajnoj, la bestoj restantaj sub manĝaĵo senigita. En tago 22, la musoj estis reeksponitaj al la kurejoj en foresto de dolĉigitaj buletoj por taksi kondiĉitan agadon.

Eksperimento 3: efikoj de dopaminergiaj antagonistoj sur la esprimo de manĝebla induktita agado

Du grupoj de naivaj bestoj de 9-10 estis konsistigitaj (grupoj FR kaj FH). Al la fino de la akira fazo, ĉi tiuj bestoj estis injektitaj kun la D1 antagonisto de riceviloj SCH23390 (ĉe 15 aŭ 30 μg / kg, ip) aŭ veturilo sekvanta latinan kvadratan projekton; neniuj dolĉigitaj buletoj estis donitaj. La bestoj estis injektitaj 5 min antaŭ kuro A, por taksi eblajn efikojn sur antaŭtempa agado. Post ĉiu kunsido pri drogoj, la bestoj estis submetitaj al tri aŭ kvar normalaj akiroj (kun dolĉaj buletoj haveblaj) por permesi plenan resaniĝon de sia agnivelo. Du aliaj FR kaj FH (n = 7-9) grupoj estis formitaj de naivaj bestoj por testi la efikojn de D2/D3 antagonisma receptoro sulpirido (25, 75, aŭ 125 mg / kg) kontraŭ veturilo, uzante la saman eksperimentan desegnon, krom ke sulpirido estis injektita 30 min antaŭ la kuro A.

Eksperimento 4: efikoj de antagonistoj de opiacaj kaj AMPA-receptoroj sur la esprimo de kondiĉita agado de manĝo-induktita

La FH kaj FR-bestoj de la longeviva eksperimento estis sinsekve injektitaj kun la neelektita sed longdaŭra opia antagonisto naltreksono (10 kaj 20 mg / kg, ip) aŭ veturilo, kaj la AMPA-antagonisto GYKI 52466 (5 aŭ 10 mg / kg, ip ) aŭ veturilo, sekvante latinan kvadratan projekton; neniuj dolĉigitaj buletoj estis haveblaj dum kuro B. Naltrexono estis administrita 30 min antaŭ kuro A; GYKI 52466 estis injektita tuj antaŭ la kuro A pro ĝia mallonga vivdaŭro. Post ĉiu sesio pri drogoj, la bestoj estis submetitaj al tri ĝis kvar normalaj akiro-kunsidoj por permesi plenan resaniĝon de sia rendimento.

Eksperimento 5: efikoj de injekto de kokaino kaj morfino

Du grupoj de 10 naivaj bestoj estis konsistigitaj: FR-grupo kaj FH-grupo. Fine de la akira fazo, la bestoj ricevis aŭ defian injekton de kokaino (10 mg / kg, ip) aŭ veturilon (salan) injekton tuj antaŭ la kuro B; neniuj dolĉigitaj buletoj estis donitaj. La kuro B daŭris nur 10 min. Post plena resaniĝo de sia agnivelo (tri ĝis kvar sesioj), la bestoj estis retestitaj en kontraŭbalancita ordo. Simile, du pliaj grupoj de ok FR kaj ok FH-bestoj estis konstituitaj por testi la efikojn de morfina defia injekto. Fine de la akira fazo, la bestoj ricevis aŭ morfinon (20 mg / kg, ip) aŭ veturilon (salan) injekton 15 min antaŭ la kuro A; neniuj dolĉigitaj buletoj estis donitaj. Kuro B daŭris 10 min. Post plena resaniĝo de sia agnivelo, la bestoj estis testitaj en kontraŭekvilibra ordo.

Modulado de kokainaj efikoj per AMPA, opiakso, aŭ dopamino D1 ricevilaj antagonistoj

FR kaj FH-bestoj antaŭe traktitaj kun naltreksono kaj GYKI 52466 estis uzataj en ĉi tiu eksperimento. Post tri al kvar akiraj kunsidoj, ili ricevis aŭ GYKI 52466 (10 mg / kg, ip) antaŭ kuri A sekvita de kokaino (10 mg / kg, ip) antaŭ kuri B, aŭ veturilon (salo) antaŭ kuri A sekvita de kokaino antaŭe kuri B; neniuj dolĉigitaj buletoj estis donitaj. Post plena resaniĝo de sia agnivelo, la bestoj estis testitaj en kontraŭekvilibra ordo. Poste, ili estis testitaj en la samaj kondiĉoj, sed ricevante aŭ naltreksonon (20 mg / kg) aŭ SCH23390 (30 μg / kg) anstataŭ GYKI 52466. GYKI 52466 kaj SCH23390 estis injektitaj tuj antaŭ la kuro A, kaj naltrexono estis administrita 30 min antaŭ la kuro A.

Eksperimento 6: kapablo de manĝ-parigita medio por faciligi manĝadon

FR kaj FH-bestoj antaŭe traktitaj per sulpirido estis provitaj en la samaj eksperimentaj kondiĉoj kiel dum akiraj kunsidoj, krom ke la kurado B daŭris nur 5 minutojn kaj ke 80 dolĉigitaj buletoj tiam estis haveblaj. Antaŭa agado estis kontrolita dum kuro A kaj kuro B. La kvanto de buletoj haveblaj por ĉiu muso estis pesita antaŭ kaj post kuro B (konsiderante ajnan verŝadon). Manĝaĵo por muso estis esprimita aŭ en gramoj aŭ kiel procento de la korpa pezo de la besto.

drogoj

Kokaino-hidroklorido, SCH23390, naltreksono (Sigma, Poole, UK), kaj morfina klorhidrato (McFarland Smith, Edinburgo, Britujo) estis solvitaj en senfrukta 0.9% salo kaj injektitaj intraperitoneale en volumo de 10 ml / kg. (±) Sulpirido (Tocris, Avonmouth, UK) same kiel la AMPA-antagonisto GYKI 52466 (IDR, Budapeŝto, Hungario) estis dissolvitaj en malgranda volumo de hidroklorida acido (0.1 m), diluita kun sterila 0.9% salo ĝis fina koncentriĝo kaj alportis al pH 6.5-7 kun NaOH (1 m).

Analizoj estadísticos

Eksperimento 1.

Datenoj estis analizitaj uzante dudirektajn ANOVAojn kun grupo (FR, FH, SAT) kiel la inter-subjekta faktoro, kaj sesio kiel la ene-subjekta faktoro. Kiam statistike signifa efiko estis trovita, post hoc analizo estis farita per la studo de studento Newman-Keuls. Postaj unudirektaj ANOVA kun sesio kiel la ene-subjekta faktoro estis kalkulitaj por ĉiu grupo por ekzameni ŝanĝojn en aktiveco dum sesioj.

Eksperimento 2.

Diferencoj en lokomotora agado inter grupoj FR kaj FH en malsamaj kuntekstoj estis analizitaj per Studenta t testo por sendependaj specimenoj. Pri longeviva eksperimento, datumoj estis analizitaj per duflanka ANOVA kun grupo kiel la inter-temo-faktoro kaj tago (1 aŭ 22) kiel la ripetita mezuro.

Eksperimentas 3 kaj 4.

Datenoj pri malsamaj traktadkondiĉoj estis analizitaj uzante dudirektajn ANOVAojn kun grupo (FR, FH) kiel inter-subjekta faktoro, kaj dozon kiel la ripetita mezuro. Postaj unudirektaj ANOVA kun sesio kiel la ene-subjekta faktoro estis uzataj por ekzameni dozon-dependajn ŝanĝojn en aktiveco dum sesioj.

Eksperimento 5.

Datumoj pri malsamaj traktadoj estis analizitaj uzante duflankajn ANOVAojn kun grupo (FR, FH) kiel la inter-subjekta faktoro, kaj traktadon aŭ pretratadon kiel la ripetitan mezuron.

Eksperimento 6.

Diferencoj en manĝokvanto inter grupoj FR kaj FH en malsamaj kuntekstoj estis analizitaj per studento t testo por sendependaj specimenoj.

rezultoj

Eksperimento 1

Musoj estis permesitaj esplori cirklajn kurejojn por 10 min (kuro A) antaŭ esti mallonge forigitaj por permesi dolĉigitajn buletojn esti metitaj en la kurejon, kaj tiam estis redonitaj (kuro B). Kiel montrite en figuro 1A, ripetita ĉiutaga ekspozicio al manĝaĵo en la kurejoj dum kuro B super 14-sesioj kondukis al konstanta alta nivelo de lokomotora agado dum kuro A (antaŭvidebla agado) en la grupo, kiu ricevis manĝaĵon en la kurejo dum malsato (FR-grupo), sed ne en musoj kiuj ricevis manĝaĵon en la hejma kaĝo (FH) aŭ musoj satigitaj de nutrado antaŭ enmetado en la kurejo (SAT) (grupo-efiko: F(2,26) = 6.53, p <0.01; efikoj de kunsidoj: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). Dum la 14 sesioj, agado estis pli alta en la FR-grupo ol en ambaŭ grupoj FH kaj SAT (post hoc, p <0.01), atribuebla al signifa malpliigo de agado tra sesioj en FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) kaj SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) grupoj, sed ne en la FR-grupo (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Figuro 1. 

Akiro de manĝaĵo-induktita kondiĉita agado. Ripeta ĉiutaga ekspozicio (14-sesioj) al la lokomotoraj kurejoj rezultigis pliigitan antaŭan agadon (signifas ± SEM) dum la kuro A (A) kaj kuru B (B) en malsataj bestoj ricevantaj dolĉigitajn bulkojn en la aparato (FR)n = 10) kompare kun malsataj bestoj ricevantaj dolĉigitajn buletojn en sia hejma kaĝo (FH) (n = 10) kaj bestoj satigitaj je dolĉigitaj buletoj ad libitum 30 min antaŭ testado (SAT) (n = 10). Allokigi la nombron de aktivecoj al 5 min dum la lastaj kvar kunsidoj (signifas ± SEM) indikis, ke lokomotora agado pliiĝis je la fino de la kuro B ĉe FH-bestoj ripete elmontritaj al la kursoj (C), pravigante apartan analizon de la unua 5 min de kuro B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA sekvita de Newman – Keuls post hoc analizo).

 

Simile, doni dolĉigitajn buletojn en la kurejoj ankaŭ rezultigis pliigon de lokomotora agado dum kuro B en la grupo FR, dum aktiveco malpliiĝis en FH kaj SAT-grupoj (grup-efiko: F(2,26) = 8.00, p <0.01; efikoj de kunsidoj: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; G × S-interagado: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Figo. 1B). Dum trejnado, aktiveco estis pli alta en la grupo FR ol en ambaŭ grupoj de FH kaj SAT (post hoc signifo vs FH-grupo: p <0.05; kontraŭ SAT-grupo: p <0.01), reflektante signifan kreskon inter sesioj en la FR-grupo (F(13,117) = 3.12; p <0.001), plej multaj okazantaj post tri al kvin sesioj, sed malpliigo de FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) kaj SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) grupoj.

La tempo-kurso de lokomotora agado dum kuro B en bestoj ripete elmontritaj al la kursoj estis taksita per esprimado de nombraj aktivecoj en kestoj de 5 min dum la lastaj kvar sesioj (11-14) (Figo. 1C). Aktiveco estis pli alta en FR-bestoj ol en FH kaj SAT-bestoj (grup-efiko: F(2,26) = 7.29; p <0.01), kun ĝenerala emo pliiĝi ĝis la fino de la kuro (tempefiko: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Tamen tia tendenco atingis signifon nur ĉe FH-bestoj (F(3,27) = 5.25; p <0.01), kaj ne en FR (F(3,27) = 2.61; NS) nek SAT-bestoj (F(3,27) = 1.23; NS). La plej signifaj diferencoj inter FR kaj FH / SAT-grupoj estis viditaj dum la unua 5-min de kuro B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), malgraŭ la tempo bezonata de FR-bestoj por manĝi la sukerajn buletojn (ĉiuj buletoj estis manĝitaj en ∼3-4 min). Konsiderante ĉi tiun rezulton, ni malvastigis statistikan analizon al datumoj de la unuaj 5 minutoj de kurado B (Figo. 1D). FR-bestoj, sed ne FH aŭ SAT-bestoj, montris gravan kreskon de ilia lokomotora agado super 14-sesioj (plejparto de la kresko okazanta en tri ĝis kvar sesioj) kiam dolĉigitaj buletoj estis disponeblaj dum kuro B (grupo-efiko: F(2,26) = 8.52, p <0.01; efikoj de kunsidoj: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; G × S-interagado: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Denove agado estis pli alta dum la 14 sesioj en la FR-grupo ol en FH kaj SAT-grupoj (post hoc signifo, p <0.01). Posta unudirekta ANOVA indikis signifan pliigon de agado en la FR-grupo dum kunsidoj (F(13,117) = 4.80; p <0.0001) sed signifa malpliigo de FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) kaj SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) grupoj.

Eksperimento 2

Kiam provitaj en la cirklaj kurejoj en foresto de dolĉigitaj pelletoj, bestoj de grupo FR estis pli aktivaj ol FH-bestoj dum kuro A (t(18) = 2.72, p <0.05; agado ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), dum kurado B (t(18) = 3.39, p <0.01; agado ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), kaj, pli specife, dum la unuaj 5 minutoj de kurado B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Figo. 2A). Kiam ili testis en malsama kunteksto (rektangulaj agadkuboj) ne antaŭe parigitaj kun manĝaĵo, kaj en la foresto de dolĉigitaj buletoj, FR-bestoj ne diferencis de FH-bestoj en antaŭa agado dum kuro A (t(18) <1.63, NS; agado ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), kuru B (t(18) = 1.48, NS; aktiveco ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) aŭ dum la unua 5 min da kuro B (t(18) = 1.34, NS) (Figo. 2A).

 

Figuro 2. 

Kuntekta specifeco kaj longeco de manĝebla induktita agado (signifas + SEM). Kiam ili testis en la kurejoj foresto de dolĉigitaj pelletoj, bestoj donitaj ripetajn prezentojn de dolĉigitaj pelletoj en ĉi tiu kunteksto (FR) (n = 10) montris pli altan lokomotivan agadon ol bestoj donitaj buletojn en sia hejma kaĝo (FH) (n = 10), dum la unua 5 min da kuro B (A, maldekstre) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Studenta t provo). Kiam testite en malsama kunteksto (A, ĝuste), FR-bestoj ne estis signife pli aktivaj ol FH-bestoj. Atentu, ke la skaloj estas malsamaj. La diferenco de aktiveco observita inter FR (n = 9) kaj FH (n = 10) bestoj en la kursoj en la tago 1 (D1) persistis dum 3 semajnoj [ĝis tago 22 (D22)] de interrompo en ĉiutaga ekspozicio al la aparato (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, Studenta t testo).

 

Kiam kursa trejnado estis paŭzita dum 3-semajnoj, oni observis kreskon de lokomotora agado dum kuro A kaj kuro B en ambaŭ grupoj de bestoj, sed FR-bestoj daŭre estis pli aktivaj ol FH-bestoj (aktiveco ± SEM: kuro A, tago 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; tago 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; kuro B, tago 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; tago 22, F ± 110.40; FR, 19.91 ± 228.89). Duflankaj ANOVAJ kun grupo kaj provotago kiel faktoroj rivelis signifan ĉefan efikon de grupo (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05, respektive) kaj testtago (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, respektive) sen signifa interago. En kontrasto, interrompo havis neniun signifan efikon al agado dum la unuaj 5 minutoj da B, FR-bestoj restantaj pli aktivaj ol FH-bestoj (grupefiko: F(1,17) = 8.19, p <0.05; testtaga efiko: F(1,17) = 2.17, NS) (Figo. 2B).

Eksperimento 3

Pretratado kun SCH23390 havis neniun efikon al lokomotora agado dum la kuro A (grupa efiko: F(1,17) = 0.90, NS; doza efiko: F(2,34) = 0.86, NS). FR-bestoj estis pli aktivaj ol FH-bestoj dum kuro B (grupa efiko: F(1,17) = 5.17, p <0.05), ŝablono ne modifita de SCH23390 injektoj (doza efiko: F(2,34) = 2.06, NS) (tablo 1). Ĉi tio estis atribuebla al la foresto de SCH23390 efiko en la grupo FR (F(2,16) = 0.32; NS), dum kiu malpliigo de aktiveco estis observita en la grupo FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Fokusante al la unuaj 5 minutoj de kurado B (Figo. 3A), FR-bestoj denove estis pli aktivaj ol FH-bestoj kaj SCH23390 injektoj malsukcesis forigi ĉi tiun diferencon (grupa efiko: F(1,17) = 16.51, p <0.001), kvankam ĉe la plej alta dozo ĝi emis redukti lokomotoran agadon (dozefiko: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Ĉi tiu efiko tamen ne atingis signifon en la FR (F(2,16) = 2.11; NS) aŭ la FH (F(2,16) = 2.65; NS) grupo.

 

Rigardu ĉi tiun tablon: 

Tablo 1. 

Efektoj de SCH23390, sulpirido, naltreksono, kaj GYKI 52466 pri manĝ-induktita kondiĉita agado (signifas ± SEM) mezurita dum kuro A kaj kuro B (20 min)

 

 

Figuro 3. 

Efektoj de SCH23390 (A), sulpirido (B), naltreksono (C), kaj GYKI 52466 (D) pri manĝebla induktita agado (signifas ± SEM). SCH23390 kaj sulpirido malsukcesis subpremi manĝ-kondiĉitan respondon dum la unua 5-min de kuro B en bestoj antaŭe eksponitaj al dolĉigitaj buletoj en la kurejoj (FR) (n = 9 per drogo) kompare kun bestoj ricevantaj sukerplatojn en sia hejm-kaĝo (FH) (n = 7 – 10 por drogo). En kontrasto, manĝaĵ-induktita hiperaktiveco estis komplete malhelpita post pretratado de naltreksono aŭ GYKI 52466 en FR-bestoj (n = 8 – 9 por drogo), ĉe dozoj (20 kaj 10 mg / kg, respektive) kiuj ne havis efikon al baza aktiveco en FH-bestoj (n = 10 po drogo) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Studenta t provo kompari FH kaj FR-grupoj por ĉiu dozo).

 

Kvankam kreskantaj dozoj de sulfirido malpliigis aktivecon en ĉiuj musoj dum kuro A, FR-bestoj restis pli aktivaj ol FH-bestoj (grup-efiko: F(1,14) = 6.02, p <0.05; dozefiko: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Same, FR-bestoj montris pli altan lokomotivan agadon dum kurado B (grupa efiko: F(1,14) = 11.72, p <0.01), kaj sulpirida antaŭtraktado, kvankam reduktanta agadon kun kreskantaj dozoj, ne havis signifan efikon sur ĉi tiu diferenco (doza efiko: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (tablo 1). Fine, dum la unuaj 5-min nur de kuro B, FR-musoj estis pli aktivaj ol FH-musoj (grup-efiko: F(1,14) = 7.65, p <0.05), kaj sulpirido reduktis lokomotoran agadon simile en ambaŭ grupoj (doza efiko: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Figo. 3B).

Eksperimento 4

Naltreksona antaŭtratado reduktis lokomotivan agadon dum kuro A, FR-bestoj malsukcesantaj esti signife pli aktivaj ol FH-bestoj (grupa efiko: F(1,16) = 2.02, NS; doza efiko: F(2,32) = 6.82, p <0.01). En kontrasto, FR-bestoj montris pli altan agadon ol FH-bestoj dum kurado B (grupefiko: F(1,16) = 7.58, p <0.05), diferenco, kiun naltreksono emis subpremi (doza efiko: F(2,32) = 1.72, NS) (tablo 1). Kiel montris figuro 3C, FR-bestoj estis pli aktivaj ol FH-bestoj dum la unua 5-min de kuro B (grup-efiko: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Naltreksono specife reduktis kondiĉigitan agadon en FR-bestoj, sen influi lokomotoran agadon en FH-bestoj (dozefiko: F(2,32) = 5.74, p <0.05; G × D-interagado: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Postaj unudirektaj ANOVA indikis dozon-dependan malpliiĝon de aktiveco en FR-bestoj (F(2,14) = 6.11; p <0.05) sed neniu efiko ĉe FH-bestoj (F(2,18) = 0.90; NS).

Kuracado kun la antagonisto AMPA, GYKI 52466, tendencis malpliigi lokomotivan agadon en ambaŭ grupoj dum kuro A (doza efiko: F(2,34) = 3.02, NS), FR kaj FH-bestoj montrantaj similajn nivelojn de aktiveco (grupa efiko: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 reduktis lokomotivan agadon en ambaŭ grupoj dum kuro B, sed ĉi tiu malpliiĝo estis pli prononcita en FR ol en FH-bestoj (grupo-efiko: F(1,17) = 4.06, NS; doza efiko: F(2,34) = 9.10, p <0.001; G × D-interagado: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (tablo 1). GYKI 52466-injektoj specife reduktis kondiĉitan agadon en FR-bestoj dum la unua 5-min de kuro B (Figo. 3D), sen modifi lokomotivan agadon en FH-bestoj (grupa efiko: F(1,17) = 5.23, p <0.05; dozefiko: F(2,34) = 10.30, p <0.001; G × D-interagado: F(2,34) = 6.43, p <0.01). Posta unudirekta ANOVA indikis signifan dozefikon de GYKI 52466 en FR-bestoj (F(2,16) = 8.73; p <0.01) sed neniu efiko ĉe FH-bestoj (F(2,16) = 1.38; NS).

Eksperimento 5

Por testi ĉu la kondutisma sentivigo al manĝaĵo montris kruc-sensibilizadon al kokaino, ni injektis kokainon tuj antaŭ la kuro B (Figo. 4A). Post salo-injekto kaj en foresto de dolĉigitaj buletoj, bestoj de la grupo FR montris pliigitan aktivecon dum kuro B (10 min) relative al FH-musoj (agado kondiĉita; t(18) = 2.15, p <0.05); injekto de kokaino plibonigis antaŭan agadon, kompare kun sala injekto, en ambaŭ grupoj, sed la pliigo de agado post kokaino estis pli alta en la FR ol la FH-grupo. Dudirekta ANOVA kun grupo (G) kaj drogo (D) kiel faktoroj malkaŝis signifan efikon de grupo (F(1,18) = 9.46; p <0.01) kaj drogokuracado (F(1,18) = 23.90; p <0.001), kun signifa G × D-interago (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Figuro 4. 

Efikoj de defia kokaino (A) aŭ morfino (B) injekto pri manĝaĵo induktita kondiĉita respondo (rimedo + SEM) Oni injektis kokainon tuj antaŭ la kuro B; morfino estis administrita 15 min antaŭ kurado A. Kokaino kaj morfino pliigis lokomotivan agadon en ĉiuj bestoj; tamen ilia stimula efiko estis forte potenca en manĝ-kondiĉitaj bestoj (FR) (n = 8 – 10), kompare kun kontroloj (FH) (n = 8 – 10). Efikoj de pretratado kun GYKI 52466 (C), naltreksono (D), aŭ SCH23390 (E) pri kruc-sensibilizado al kokaino. GYKI 52466 injektita tuj antaŭ kuri A aŭ naltreksono injektis 30 min antaŭ kuri A subpremita kruc-sentivigo al kokaino en FR-bestoj (n = 9), kaj aktiveco ne diferencis de FH-bestoj (n = 7). SCH23390 reduktis la stimulajn efikojn de kokaino sed malsukcesis subpremi la diferencon de aktiveco inter FR kaj FH-bestoj (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Studenta t testo por kompari FR kaj FH-grupojn en ĉiu kondiĉo; †p <0.05, ††p <0.01, † podemetap <0.001, ANOVA).

 

Kruc-sentivigo al morfino estis taksita injektante morfinon 15 min antaŭ la kuro A (Figo. 4B). Antaŭa agado estis pliigita per morfina pretratado en FR kaj FH-bestoj dum kuro A (drog-efiko: F(1,14) = 10.93, p <0.01), sen diferenco inter grupoj (grupa efiko: F(1,14) = 0.11, NS; salo FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfino FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Dum kuro B, morfina defio plibonigis aktivecon en ambaŭ grupoj kompare kun salo (drog-efiko: F(1,14) = 5.10, p <0.05), kaj agado restis pli alta ĉe FR-bestoj ol ĉe FH-bestoj (grupefiko: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

La partopreno de manĝ-kondiĉita agado en kruc-sensibilizado al kokainaj efikoj estis provita pritrakti la bestojn per GYKI 52466 kaj naltreksono, ĉe dozoj, kiuj estis montritaj bloki kondiĉitan agadon en antaŭaj eksperimentoj, aŭ SCH23390, kiu, eĉ ĉe dozo malpliigita tutmonde lokomotora agado, ne kapablis subpremi kondiĉitan agadon. Antaŭinjeto de veturilo aŭ GYKI 52466 havis neniun efikon sur aktiveco dum kuro A, FR-bestoj malsukcesantaj esti pli aktivaj ol FH-bestoj (antaŭtratiga efiko: F(1,16) = 0.23, NS; grupa efiko: F(1,16) = 0.23, NS; aktiveco ± SEM: salaj FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Dum kuro B, pretratado kun GYKI 52466 antaŭ la kokaina defio tute subpremis la diferencon en aktiveco observita post antaŭtratado de veturiloj inter bestoj FR kaj FH (antaŭtratiga efiko: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; grupa efiko: F(1,16) = 8.02, p <0.05; P × G-interago: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Figo. 4). Neniuj efikoj de antaŭtratado de veturilo kontraŭ naltreksona aŭ grupo FR kontraŭ FH estis observitaj en la bestoj dum kuro A (antaŭtratiga efekto: F(1,16) = 1.03, NS; grupa efiko: F(1,16) = 1.18, NS; aktiveco ± SEM: salaj FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltreksona FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Dum kuro B, FR-bestoj pretratigitaj kun naltreksono antaŭ ol kokaina defio malsukcesis montri pli altan aktivecon ol FH-bestoj kiel observite post antaŭtratado de veturiloj (antaŭtratiga efiko: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; grupa efiko: F(1,16) = 7.30, p <0.05; P × G-interago: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Figo. 4). Fine, SCH23390 pretratado reduktis la hiperaktivecon observitan en FR-bestoj kompare kun FH-bestoj dum kuro A (antaŭtratiga efiko: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; grupa efiko: F(1,16) = 4.00, NS; P × G-interagado: F(1,16) = 5.77, p <0.05; agado ± SEM: saloza, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Tamen dum B, kvankam SCH23390 reduktis la lokomotivan respondon al kokaino en ambaŭ grupoj, ĝi ne povis subpremi la diferencon de aktiveco observita inter FR kaj FH-bestoj (antaŭtratiga efekto: F(1,16) = 18.46, p <0.001; grupefiko: F(1,16) = 7.77, p <0.05; P × G-interago: F(1,16) = 4.05, NS) (Figo. 4).

Eksperimento 6

La kapablo de la kurejoj por eltiri manĝan konsumon estis taksita en FR kaj FH-bestoj al ili donante aliron al 80 dolĉigitajn buletojn dum 5-minkuro B. Aktiveco dum ambaŭ kuroj A kaj B estis kontrolita, kaj la tuta kvanto de dolĉigitaj pelletoj manĝitaj estis. mezurita. Aktiveco dum kuro A estis pli alta en FR-bestoj ol en FH-bestoj (t(14) = 2.34, p <0.05; agado ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Kontraŭe, agado dum kurado B (5 min), kiam dolĉigitaj buletoj estis haveblaj ad libitum, estis signife pli alta en FH-musoj ol en FR-musoj (t(14) = -4.85, p <0.0001; agado ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Pli malalta agado en FR-bestoj estis atribuebla al ilia signife pli alta konsumado de dolĉigitaj buletoj ol FH-bestoj, kiel esprimite en gramoj (t(14) = 2.70, p <0.05; konsumita kvanto ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) aŭ kiel procento de ilia korpa pezo (t(14) = 3.58, p <0.01; ingesta proporcio ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

diskuto

En la aktuala studo, senigitaj manĝoj de musoj, ripete elmontritaj al plaĉa manĝo en specifa kunteksto, montris progresajn kaj konstantajn pliiĝojn de lokomotora agado en tiu kunteksto. Kontraŭe, bestoj ricevantaj la manĝon en sia hejma kaĝo, aŭ bestoj, en kiuj antaŭe la valoroj de la manĝaĵo estis devalorigitaj per satio, montris malpliiĝon de lokomotora agado post ripetita ekspozicio al la sama kunteksto. Ĉi tiuj datumoj similas la disvolvon de kondutisma sentivigo al ripeta intermita ekspozicio al drogoj de misuzo kiel kokaino. Post sentivigo, metado de musoj en la manĝoplenan medion, eĉ en foresto de manĝaĵo, rezultigis pliigitan aktivecon. Notinde, la amplekso de la antaŭvida respondo (dum kuro A), kaj kondiĉita hiperactiveco estis plej granda kiam la FR-bestoj estis metitaj en la saman kuntekston kiel tiu, en kiu ili ricevis la ripetajn manĝaĵojn. Neniu signifa diferenco en aktiveco inter grupoj estis observita en malsama, senkondiĉa medio.

Laŭ nia scio, niaj rezultoj estas la unua raporto pri lokomotora sento al plaĉa manĝo en ronĝuloj. Antaŭa studo (Schroeder et al., 2001) malsukcesis observi sensivigadon ĉe ratoj ripete elmontritaj al ĉokoladaj pecetoj en aktivecoj en kaĝoj. Tamen, male al la nuna studo, la bestoj ne estis senigitaj je manĝaĵo. Negativa energi-ekvilibro tial povas esti kritika por starigi manĝeblan lokomotivan sentiviĝon. Manĝa limigo ambaŭ faciligas dopaminergian transdonon, precipe en la kerno accumbens (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny et al., 2004; Lindblom et al., 2006), kaj pliigas la rekompencajn kaj stimulajn proprietojn de agonistoj de dopamina ricevilo (Carr et al., 2001) kaj stimulaj drogoj (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca et al., 2004). Faciligo de dopaminergia transdono en kerno accumbens, kaj plastikeco en rilataj vojoj (Haberny et al., 2004; Haberny kaj Carr, 2005) eble estas antaŭkondiĉo por establi kondutan sentivigon al manĝaĵoj.

Komparo de manĝa sensivigo kun kondutisma sentivigo al drogoj de misuzo malkaŝas plurajn oftajn aspektojn. Kondutisma sentivigo al toksomaniuloj persistas dum monatoj post kiam la kuracado ĉesas (Paulson et al., 1991; Castner kaj Goldman-Rakic, 1999). En la aktuala studo, ambaŭ la antaŭtempa respondo kaj kondiĉita hiperaktiveco al manĝaĵa rekompenco daŭris dum periodo de 3-semajnoj sen eksponiĝo al la manĝ-parigita medio, montrante ke ambaŭ ĉi tiuj respondoj estis daŭraj. Ni ankoraŭ ne testis pli longajn periodojn.

Nia konstato, ke la manĝ-parigita kunteksto akiris la kapablon elvoki kondiĉitan lokomotan respondon, konformas al observaĵoj (Bindra, 1968) ke mediaj stimuloj parigitaj kun primaraj plifortigiloj stimulas lokomotivan agadon, efikon kiu estis plurfoje konfirmita (Jones kaj Robbins, 1992; Hayward kaj Low, 2005; Barbano kaj Cador, 2006). Plue, la lokomotora agado observita ĉe manĝ-sentivigitaj bestoj eksponitaj al manĝaĵ-parigita kunteksto kiam manĝaĵo estis preterlasita, estis simila en amplekso al ilia aktiveco mezurita kiam manĝaĵo estis havebla. Ĉi tiu rezulto sugestas, ke la sentivigita lokomotora agado observita en respondo al manĝa prezento estis respondo kondiĉita al la medio, anstataŭ unu eligita de la manĝaĵo.

La starigo de kondutisma sentivigo kaj kondiĉita agado al drogoj dependas de mekanismoj rilataj al tiuj sub iuj formoj de longtempa potenco, ĉar ĉi tiuj fenomenoj estas blokitaj de NMDA-antagonistoj, inhibidores de proteinoj-sintezo kaj dopamina D1 antagonistoj. La samaj mekanismoj ne estas specife bezonataj por la esprimo de sentivigo aŭ kondiĉita agado, kiuj ŝajnas ne dependi kritike de D1 ricevil-mediaciaj mekanismoj (Beninger kaj Hahn, 1983; Cervo kaj Samanin, 1996; McFarland kaj Ettenberg, 1999). Tamen, prezento de klaboj prognozaj pri sukroza havebleco elvokas liberigon de dopamino en la kerno accumbens (Roitman et al., 2004), sugestante eblan rolon por dopaminaj riceviloj en la manĝe induktita kondiĉita respondo. En la nuna studo, nek la D1 antagonisto SCH23390 nek la D2/D3 antagonisma sulpirido fidinde subpremis la esprimon de kondiĉita lokomocio, ĉe dozoj, kiuj jam tendencis malpliigi bazan aktivecon. Tiel, aktivigo de D1 kaj D2/D3 riceviloj povas ludi nur nespecifan rolon en la esprimo de manĝ-kondiĉita agado, kiel kun drog-kondiĉita agado.

Antaŭtimo kun la opiada antagonisma naltreksono aboliciis manĝkondiĉan agadon ĉe FR-bestoj, dum ĝi havis malmultan efikon sur la agado de kontroloj, sugestante ke opioidaj riceviloj estas implikitaj en la esprimo de manĝaĵ-induktita sento. Ni ne scias datumojn pri la efikoj de opioida blokado sur la esprimo de kokaina sentivigo, kvankam naltreksono blokas la esprimon de kondutisma sentivigo al metamfetamino (Chiu et al., 2005). La kapablo de alia opioida antagonisto, naloxono, malpliigi operantan respondon por manĝaĵaj plifortigiloj (Glass kaj aliaj, 1999) kaj manĝaĵa lokomotora agado en ĉeesto de manĝaĵoj (Hayward kaj Low, 2005), same kiel la kapablo de la μ-agonista morfino indukti kuntekst-dependan nutraĵonKelley et al., 2000) sugestas rolon por opiacaj riceviloj en manĝo-kondiĉitaj respondoj.

La disvolviĝo kaj esprimo de kondutisma sentivigo induktita de kokaino estas asociita kun ŝanĝoj en glutamatergaj neŭtransmisoj (Lupo, 1998; Vanderschuren kaj Kalivas, 2000). Inter glutamataj riceviloj, AMPA-receptoroj ŝajnas esti specife implikitaj en kontrolado de la esprimo de drog-induktita kondiĉita agado (Pierce et al., 1996; Cornish kaj Kalivas, 2001; Carlezon kaj Nestler, 2002; Boudreau kaj Lupo, 2005), kaj konkurencaj antagonistoj de AMPA-riceviloj NBQX [2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo (F) -quinoxaline] kaj DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione) subpremas kondiĉitan agadon al amfetamino kaj kokaino en musoj (Cervo kaj Samanin, 1996; Mead kaj Stephens, 1998; Mead et al., 1999). En ratoj, la nekompetenta AMPA-receptoro antagonisto GYKI 52466 blokas la esprimon de kondiĉitaj respondoj al kokaino (Hotsenpiller et al., 2001). En la aktuala studo, GYKI 52466 aboliciis nutraĵon, sen influi spontanean agadon (dum la unua 5 min de kuro B), sugestante, ke la esprimo de manĝ-kondiĉita agado, kiel drog-kondiĉita agado, dependas de la aktivigo de AMPA. riceviloj.

Unufoje bestoj estas sensivigitaj al unu drogo, ili ofte montras kruc-sensibilizadon al aliaj drogoj (Vezina et al., 1989). En la nuna studo, la kapablo de kokaino kaj morfino pliigi lokomotivan agadon pliboniĝis en bestoj sentivigitaj al manĝaĵoj, kompare kun la grupo de kontrolo. Kvankam ĉi tiu pliigita respondo povus esti priskribita kiel krucsentemo, alternativa konto estas, ke la kapablo de kokaino aŭ morfino stimuli agadon pli facile videblis, se bestoj jam montris plibonigitan movadon en la manĝaĵa paro (Stephens and Mead, 2004). Tamen, ĉar en la malversa eksperimento, antaŭa eksponiĝo al amfetamino kaŭzas sentivigon de la lokomotora respondo al manĝaj stimuloj (Jones et al., 1990; Avena kaj Hoebel, 2003), povas esti, ke pariĝas kunteksto kun aŭ drogoj aŭ manĝaĵoj rezultigas faciligon de signalado laŭ komunaj subaj vojoj.

Kondutisma sentivigo videblas kiel rezulto de asociaj lernadaj procezoj engaĝantaj drog-median kondiĉadon. Laŭ ĉi tiu vidpunkto, ripeta administrado de drogoj en la sama medio permesas kuntekstajn indikojn akiri la propraĵojn de kondiĉita stimulo (CS), dum la drogo agas kiel senkondiĉa stimulo. Prezento de la CS nur (la kunteksto) tiam fariĝas sufiĉa por ekigi drog-similan kondiĉitan respondon. Ĉar la asocio de mediaj stimuloj kun rekompenco devas esti lernata, la lernada procezo, pli ol la drog-efiko, provizas la pliigan naturon de kondutisma sentivigo (Tilson kaj Rech, 1973; Pert et al., 1990). Aplikita al la fenomeno de inter-sensibilizado, ĉi tiu konto antaŭdiras, ke drogoj malhelpantaj esprimi kondiĉitan agadon ankaŭ devas subpremi kruc-sensibilizadon al aliaj rekompencoj. Ni testis ĉi tiun antaŭdiron ĉe manĝ-kondiĉitaj bestoj, administrante GYKI 52466 kaj naltreksonon antaŭ eksponi ilin al kokaino. Ambaŭ pretraktadoj subpremis kruc-sensibilizadon al la stimulaj efikoj de kokaino. Kontraŭe, antaŭtratado kun SCH23390, kiu malsukcesis subpremi kondiĉitan agadon ĉe FR-bestoj, malpliigis lokomotivan agadon en ambaŭ grupoj, sed malsukcesis subpremi krucan sensibilizadon al kokaino. Tiel, la kruc-sensibilizado al kokaino observita ĉe manĝ-kondiĉitaj bestoj reflektas la akrajn efikojn de la drogo sur la esprimo de kondiĉita respondo al la manĝ-parigita medio.

Kune, la nunaj rezultoj sugestas, ke kondutisma sentivigo okazas ne nur al drogoj de misuzo, sed ankaŭ al natura rekompenco, manĝaĵo, kaj ke ĉi tiuj formoj de sentivigo havas multajn komunajn ecojn. Unuflanke, la nunaj datumoj sugestas, ke la kapablo de naturaj rekompencoj por subteni kondutan sentivigon kaj kondiĉitan agadon eble implicas rolon por sentivigo en instiga instigo por manĝo. Aliflanke ili eble ankaŭ sugestas, ke respondo al la demando kial drogado serĉas regi konduton, tiel ke konvencia serĉado de rekompenco ne (Robinson kaj Berridge, 1993, 2001), ne kuŝas en la kapablo de drogoj subteni kondutan sensivigadon.

Fine ni demandis, ĉu la kondiĉado de medio al manĝaĵoj, kiuj rezultigis kreskadon de agado ligita al medio, povus ankaŭ influi al nutra konduto. Diskretaj tonoj aŭ malpezaj tonoj, kunigitaj kun manĝaĵo dum ratoj estas senigitaj je manĝo, poste provokas manĝadon (Petrovich et al., 2002; Holando kaj Petrovich, 2005); simile, manĝ-sentemaj musoj konsumis pli da manĝaĵoj en la klimatizilo ol kontrolgrupo kun identa ekspozicio al la kurejoj, sed spertis la novegan manĝon en la hejma kaĝo. Tiel, la kondiĉita medio pliigis konsumon de nutraĵoj, eble per la kapablo de tiaj CS-oj aktivigi amigdalajn elirejojn al la flanka hipotalamo pere de akcentoj kaj prefrontalaj korteksoPetrovich et al., 2005). Ĉu ambaŭ la kapablo pliigi lokomotivan agadon kaj stimuli nutradon dependas de rilataj cirkvitoj kaj ĉu ĉi tiuj samas kiel cirkvitoj aktivigitaj dum kondutisma sentivigo al drogoj estas intriga demando.

Piednotoj

  • Ricevita decembro 15, 2005.
  • Revizio ricevis Majo 26, 2006.
  • Akceptita Majo 27, 2006.

  • Ni dankas Robin Phillips, Chiara Giuliano, kaj Rosie Pyper pro helpo ĉe aranĝado de eksperimentoj kaj Pete Clifton pro helpemaj komentoj pri skizo de ĉi tiu manuskripto.

  • Korespondado estu adresita al David N. Stephens, Sekcio de Psikologio, Lernejo de Vivsciencoj, Universitato de Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, UK. Retpoŝto: [retpoŝte protektita]

Referencoj

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Dieto antaŭeniganta sukeron dependecon kaŭzas kondutan kruc-sensibilizadon al malalta dozo de amfetamino. Neŭroscienco 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Diferenciala regulado de la konsumataj, motivaj kaj antaŭvidaj aspektoj de nutra konduto de dopaminergaj kaj opioidergiaj drogoj. Neuropsikofarmakologio 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Manĝaĵa senvalorigo pliigas kokain-induktitan kondiĉitan lokan preferon kaj lokomotan agadon en ratoj. Psikofarmakologio 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozido blokas establadon sed ne esprimon de amfetamin-produktita medio-specifa kondiĉado. Scienco 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Dopamine-D1-similaj riceviloj kaj rekompenco-rilata stimula lernado. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Neŭropsikologia interpreto de la efikoj de la veturado kaj instigo-instigo sur ĝenerala agado kaj instrumenta konduto. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Konduta sentivigo al kokaino estas asociita kun pliigita AMPA-riceva surfacekspreso en la kerno accumbens. J Neŭroscio 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Progresema rilatumprogramo de mem-stimula testado ĉe ratoj malkaŝas profundan pliigon de d-amfetamina rekompenco per manĝa limigo, sed neniun efikon de "sentiviga" reĝimo de d-amfetamino. Psikofarmakologio 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Selektema psikostimulanta sentivigo per manĝa limigo: diferencaj ŝanĝoj en akciaj ŝeloj kaj kerna dopamino. Eur J Neurosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Altaj niveloj de GluR1 en la mezkerno: ellasilo por sentivigo al drogoj misuzoj? Tendencoj Neŭroscio 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Rekompenco kaj lokomotoro-aktivigaj efikoj de rektaj dopaminaj agonistoj estas pliigitaj per kronika manĝa limigo ĉe ratoj. Psikofarmakologio 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Evidenteco de pliigita dopamina ricevilo signalanta en manĝo-restriktitaj ratoj. Neŭroscienco 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Longdaŭraj psikotomimetikaj konsekvencoj de ripeta malalt-doza amfetamina ekspozicio en rhesus simioj. Neuropsikofarmakologio 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Efektoj de antagonistoj de dopaminergiaj kaj glutamatergaj riceviloj sur la starigo kaj esprimo de kondiĉita lokomocio al kokaino en ratoj. Cerbo Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Atenuado de kondutisma sentivigo de metamfetamino induktita en musoj per sistema administrado de naltreksono. Brain Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Kornika JL, Kalivas PW (2001) Sensacia kaj avida de kokaino: malsamaj roloj por dopamino kaj glutamato en la kerno akciuloj. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Signalita kontraŭ nesignita intravena amfetamino: grandaj diferencoj en la akra psikomotora respondo kaj sentivigo. Cerbo Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Sensibilizo al la psikomotikaj efikoj de amfetamino kaj morfino induktitaj de manĝa limigo dependas de kortikosterona sekrecio. Cerbo Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Kondiĉado de fiziologiaj respondoj de drogoj. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Vitra MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioidoj kaj manĝaĵa konsumado: distribuitaj funkciaj neŭralaj vojoj? Neuropeptidoj 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Manĝa limigo pliigas NMDA-receptor-mediaciitan de kalcio-trankvilulin kinase II kaj NMDA-ricevilon / eksterĉelan signal-reguligitan kinaseon 1 / 2-mediata cikla AMP-responda elemento-liganta proteino-fosforilado en nukleaj akcioj sur D-1 dopamina stimula ricevilo en ratoj. Neŭroscienco 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Kronika manĝa limigo pliigas D-1 dopaminan receptoron agonist-induktitan fosforiladon de eksterĉelaj signal-reguligitaj kinase 1 / 2 kaj cikla AMP-respondo-liganta proteino en caudate-putamen kaj nukleo akciuloj Neŭroscienco 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) La subpremo de Naloxone de spontanea kaj manĝaĵ-kondiĉita lokomotora agado malpliiĝas ĉe musoj malhavantaj aŭ la dopaminon D2 ricevilo aŭ enkepalino. Brain Res Mol Brain Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Neŭralaj sistemoj-analizo de potenco de nutrado per kondiĉitaj stimuloj. Fiziolo Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Alteraĵoj en konduto kaj glutamata transdono post prezentado de stimuloj antaŭe asociitaj kun kokainekspozicio. Eur J Neurosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Diferencaj efikoj de mezocortika, mesolimbika, kaj mezostriatala dopamina elfluo sur spontanea, kondiĉita, kaj drog-induktita lokomotora agado. Farmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Pliigita sentiveco al amfetamino kaj rekompenc-rilataj stimuloj post socia izolado ĉe ratoj: ebla interrompo de dopamin-dependaj mekanismoj de la kerno accumbens. Psikofarmakologio (Berl) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Partopreno de N-metil-d-aspartata ricevilo-stimulado en la ventra tegmenta areo kaj amigdala en kondutisma sentivigo al kokaino. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Blokado de kondutisma sentivigo al kokaino kaj amfetamino per inhibidores proteina sintezo. Cerbo Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Farmakologia analizo de la substratoj subestaj kondiĉitaj nutrado induktitaj de ripetita opioida stimulo de la kerno accumbens. Neuropsikofarmakologio 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Pliigitaj mRNA-niveloj de tirosina hidroksilase kaj dopamina transportilo en la VTA de viraj ratoj post kronika manĝa limigo. Eur J Neurosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidol ne mildigas kondiĉigitajn lokojn preferojn aŭ lokomotivan aktivadon produktitan de manĝaĵo aŭ heroino-antaŭdiraj diskriminaciaj indikoj. Farmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-riceviloj estas implikitaj en la esprimo de amfetamin-induktita kondutisma sento, sed ne en la esprimo de amfetamin-induktita kondiĉita agado en musoj. Neŭrofarmakologio 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, AMPA-ricevilo AM Stephens DN (1999) en c-fosi esprimo en la media prefrontal-kortekso kaj amigdala dissocias neŭrajn substratojn de kondiĉita agado kaj kondiĉita rekompenco. Eur J Neurosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Molekula bazo de longtempa plastikeco sub la toksomanio. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Tempa kurso de transira konduta depresio kaj persista konduta sentivigo rilate al regionaj cerbaj monamaminaj koncentriĝoj dum amfetamina retiriĝo en ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Kondiĉado kiel kritika determinanto de sentivigo induktita de psikomotraj stimuliloj. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Amigdalo-hipotalamika cirkvito permesas al lernitaj aludoj superregi saĝecon kaj antaŭenigi manĝadon. J Neŭroscio 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Amigdalar kaj prefrontalaj vojoj al la flanka hipotalamo estas aktivigitaj de klera aŭto, kiu stimulas la manĝadon. J Neŭroscio 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Ripeta kokaino aŭdigas ekscitindan aminoacidan transdonon en la kerno akumuliĝanta nur en ratoj evoluintaj kondut-sentivigo. J Neŭroscio 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Daŭraj ŝanĝoj en cerbo kaj konduto produktitaj de kronika amfetamina administrado: revizio kaj takso de bestaj modeloj de amfetamina psikozo. Cerbo Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) La neŭra bazo de avido de drogoj: instiga-sensenta teorio de toksomanio. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Incentiveco-sentemo kaj toksomanio. Toksomanio 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamine funkcias kiel subsekunda modulatoro de serĉado de nutraĵoj. J Neŭroscio 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Ofta profilo de prefrontal kortika aktivado post eksponiĝo al nikotino aŭ ĉokolaj kuntekstaj kuntekstoj. Neŭroscienco 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) La rolo de sperto en spontana agado de malsataj ratoj. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Konduta ŝanĝ-induktita ŝanĝo en drogrespondado. Komento pri Badiani kaj Robinson-induktita neŭrohavora plasticeco de la drogo: la rolo de media kunteksto. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Kondiĉitaj kaj senkondiĉaj drogaj efikoj en rekupero por opiigi kaj stimulajn drogajn administradojn. Prog Neuropsikofarmakola Biol Psikiatrio 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Disvolviĝo kaj kondiĉado kaj sentivigo de la kondutaj aktivaj efikoj de amfetamino estas blokita de la nekonkurenca NMDA-receptoro-antagonisto, MK-801. Psikofarmakologio (Berl) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Komparo de la efikoj de intra-akuzaj injektoj de amfetamino kaj morfino sur la restarigo de heroina intravena mem-administra konduto. Cerbo Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Rolo de senkondiĉaj kaj kondiĉigitaj drogaj efikoj en mem-administrado de opiatoj kaj stimuliloj. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Antaŭa drogsperto kaj efikoj de amfetamino laŭ horara kontrolita konduto. Farmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Alteracioj en dopaminergaj kaj glutamatergaj transdono en la indukto kaj esprimo de kondutisma sentivigo: kritika revizio de preklinikaj studoj. Psikofarmakologio (Berl) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Kondiĉado kaj lok-specifa sentivigo de pliigoj en aktiveco induktita de morfino en la VTA. Farmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Medi-specifa kruc-sentivigo inter la lokomotoraj aktivaj efikoj de morfino kaj amfetamino. Farmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Kiel drogmanio povas helpi nin kompreni obezecon? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) La rolo de ekscitaj aminoacidoj en kondutisma sentivigo al psikomotoraj stimuliloj. Prog Neurobiol 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Lupo ME, Khansa MR (1991) Ripeta administrado de MK-801 produktas sentivigon al siaj propraj lokomotoraj stimulaj efikoj, sed blokas sentivigon al amfetamino. Cerbo Res 562: 164 – 168.