Manĝaĵo rekompenco, hiperphagio kaj obesidad (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. LenardKaj Andrew C. Shin

Donita la senrezerva obezeca problemo, kreskas aprezado de esprimoj kiel "miaj okuloj estas pli grandaj ol mia stomako," kaj lastatempaj studoj en ronĝuloj kaj homoj sugestas, ke disregulaj certaj rekompensaj vojoj eble kontribuas ne nur al drogomanio, sed ankaŭ al pli granda konsumado de plaĉaj manĝaĵoj kaj finfine obezeco. Post priskribado de lastatempaj progresoj en malkaŝado de la neŭraj vojoj kaj mekanismoj sub la manĝaĵa rekompenco kaj la atribuo de stimula elfluo per internaj ŝtataj signaloj, ni analizas la eble cirkulan rilaton inter manĝebla manĝo, hiperfagio kaj obezeco. Ĉu ekzistas antaŭaj ekzistantaj individuaj diferencoj en rekompenco je frua aĝo, kaj ĉu ili povus esti respondecaj pri evoluo de obezeco poste en la vivo? Ĉu ripetata ekspozicio al manĝeblaj manĝaĵoj ekfunkciigas akvofalon de sentivigado kiel en drogaj kaj alkoholaj dependecoj? Ĉu rekompensaj funkcioj estas ŝanĝitaj per sekundaraj efikoj de la obesa ŝtato, ekzemple pliigita signalado tra inflamaj, oksidataj kaj mitokondriaj streĉaj vojoj? Respondi tiujn demandojn efikos al la antaŭzorgo kaj traktado de la obezeco kaj al ĝiaj sekvantaj komorbidecoj, kaj ankaŭ al manĝaj malordoj kaj al drogaj kaj alkoholaj dependecoj.

La multaj plezuroj manĝi.

Manĝo estas tipe spertita kiel agrabla kaj rekompencanta, kaj estis konjektite ke la esenca agrablaĵo de manĝado evoluis por provizi la necesan instigon por partopreni ĉi tiun decidan konduton en malfavoraj kaj malamikaj medioj (94). Tiel, manĝaĵo estas potenca natura plifortikigilo, ke konkurencas la plej multajn aliajn kondutojn, precipe kiam individuo estas metabile malsata. Ingesta konduto ne limiĝas al la ago de manĝo, sed konsistas el preparaj, plenumaj kaj postkonsumaj fazoj (15). Hedona pritaksado kaj kompensoproceso estas plenumita en ĉiu el ĉi tiuj tri fazoj de ingesta konduto kaj kritike determinas ilian rezulton.

En la prepara fazo, antaŭ ol iu ajn buŝa kontakto estas farita kun manĝaĵo, rekompenco atendas ludas esenca rolo. Ĉi tiu fazo povas esti plui dividita en iniciatfazon (ŝaltilo de atento de alia konduto) akira fazo (planado, manĝado), kaj apetitiva fazo (vidado kaj odorado de manĝaĵo). La iniciata fazo estas la ĉefa proceso, en kiu elekto, selektado aŭ decido estas farita por trakti apartan celon-direktitan agadon kaj ne alian. La decida procezo respondeca pri ŝanĝo de atento estas centra en la moderna kampo de neŭro-ekonomio, kaj rekompenco estas eble la ĉefa faktoro determinanta la rezulton de ĉi tiu procezo. Esplorado sugestas, ke por fari ĉi tiun elekton, la cerbo uzas reprezentojn de rekompenco kaj peno / risko postulas de antaŭaj spertoj por optimumigi koston / profiton (76, 111, 118, 139, 148). Tiel, la decido trakti ĉi tiun novan celon plejparte dependas de atendi sed ne efektive konsumi la rekompencon. La tempodaŭro inter decidado kaj efektive kapabla konsumi la rekompencon estas la akira fazo. Ĉi tiu fazo estis sufiĉe longa ĉe niaj homaj prapatroj kaj ĉe hodiaŭaj libervivaj bestoj, kiel ekzemple, ilustrita de la kanada montokapro malsupreniranta de pli altaj altitudoj al la fluejo pli ol cent mejlojn por kontentigi sian salan apetiton. Rekompenca atendo ŝajnas esti la ĉefa ŝoforo por fokusi dum ĉi tiu vojaĝo. Dum la apetita fazo, tujaj sensaj atributoj de la celobjekto kiel vidi, flari kaj finfine gustumi la unuan mordon de la manĝaĵo komencas doni la unuan reagon al ĝia antaŭdirita rekompenca valoro kaj povas akre plibonigi sian instigan potencon. Ĉi tiu plifortigo de apetito estas reflektita de la generacio de cefalaj fazaj respondoj, anekdote konataj de la francoj kiel l'appetit vient en mangeant (apetito kreskas kun la unuaj mordoj). La unua mordo ankaŭ estas la lasta ŝanco malakcepti manĝaĵojn, se ĝi ne plenumas atendojn aŭ eĉ estas toksa.

La kompletiga fazo (manĝo) komenciĝas kiam, surbaze de la unua mordo, la komenca rekompenco estas konfirmita aŭ superita. Dum manĝado, tuja rekta plezuro estas derivita de ĉefe gustuaj kaj flaraj sentoj, kondukante konsumon tra la manĝo ĝis satigaj signaloj regas (166). La daŭro de la kompletigada fazo estas tre varia, ĉar nur malmultaj minutoj necesas por manĝi hamburgeron, sed eble prenas horojn gustumi kvin-kursan manĝon. Dum tiaj pli longaj manĝoj, konsumita manĝaĵo pli kaj pli engaĝas postoralajn procezajn kompensojn, kiuj interagas per parola rekompenco.

La postkoncipa fazo komenciĝas ĉe finiga manĝo kaj daŭras la tutan vojon ĝis la sekva ingesta atako. Ĉi tiu fazo estas probable la plej kompleksa kaj malpli komprenata fazo de ingestiva konduto laŭ rekompenco, kvankam la mekanismoj de satigado kaj sateco estis ĝisfunde studitaj kaj longa listo de satecaj faktoroj estis identigitaj. Kiel menciite supre, nutraj sentiloj en la tracto gastrointestinal kaj aliloke en la korpo ŝajnas ankaŭ kontribui al la generado de manĝa rekompenco dum kaj post manĝo.153). La samaj gustre ricevantoj en la buŝa kavo esprimas ankaŭ en intestaj epitelaj ĉeloj (144) kaj en la hipotalamo (131). Sed eĉ kiam ĉiuj gustumado estas forigita per genetika manipulado, musoj ankoraŭ lernas preferi sukeron super akvo, sugestante la generadon de manĝa rekompenco per procezoj de uzado de glukozo.44). Anstataŭ la akra plezuro de bongusta manĝaĵo en la buŝo, ekzistas ĝenerala kontento pri kontento, kiu daŭras longe post finiĝo, kaj plej verŝajne kontribuas al la plifortigo de manĝo. Plue, ĉe homoj, manĝoj ofte estas enigitaj en plaĉaj sociaj interagoj kaj agrabla etoso. Fine, scio, ke manĝi specifajn manĝaĵojn aŭ redukti kalikan konsumon rezultos per esti pli sana kaj vivi pli longe povas generi alian formon de feliĉo aŭ rekompenco.

Tiel, diversaj sensaj stimuloj kaj emociaj statoj aŭ sentoj kun tre malsamaj tempaj profiloj konsistigas la rekompencan sperton de manĝado, kaj la subestaj neŭrofunkcioj nur komencas esti komprenataj.

Neŭraj mekanismoj de manĝaj rekompencoj funkcias: plaĉante kaj volante.

Uste kiel mankas centro de malsato, ne ekzistas plezuro en la cerbo. Donita la kompleksan implikiĝon de plezuro kaj rekompenco en ingestaj (kaj aliaj) motivitaj kondutoj kiel skizita supre, estas klare ke multoblaj neŭraj sistemoj estas implikitaj. Neŭralaj sistemoj aktivigitaj pensante pri preferata plado, gustumante dolĉan buŝon en la buŝo, aŭ apogante sin post satia manĝo, estas tre malsamaj, kvankam ili povas enhavi komunajn elementojn. Identigi ĉi tiujn diferencojn kaj komunajn elementojn estas la fina celo de esploristoj en la kampo de ingesta konduto.

Eble la plej facile atingebla procezo estas la akra plezuro generita de bombono en la buŝo. Eĉ en la frukta muŝo kun ĝia primitiva nerva sistemo, stimulo de gustaj neŭronoj kun sukero aktivigita, dum stimulo kun amara substanco malhelpis paron de motoraj neŭronoj en la subesofaga ganglio, kondukante al viglaj ingestoj aŭ malakcepto.68), aldonante al la kreskantaj pruvoj, ke gusto evoluis kiel fiksita sistemo dirante al la besto aŭ akcepti aŭ malakcepti iujn manĝaĵojn. En musoj kun transgena esprimo de la ricevilo por ordinare sengusta ligando en ĉeloj riceviloj dolĉaj aŭ maldolĉaj gustoj, la stimulo kun la ligando produktis aŭ fortan altiron aŭ evitadon de dolĉaj solvoj, respektive (197). Plej rimarkinde, kinino, parenca maldolĉa ligando, produktis fortan allogon en musoj kun esprimo de maldolĉa ricevilo en ĉelaj riceviloj kun dolĉa sento114). Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la plej primitiva formo de plaĉo kaj malŝato jam povas esti propra al komponantoj de la ekstercentraj gustaj vojoj. Kiel montrite en la decerebrata rato (70) kaj anencefalan bebon (171), esprimo de la karakteriza feliĉa vizaĝo dum gustado de dolĉaĵoj (11, 13) ŝajnas esti neŭrologie organizita en la trunko de la cerbo, sugestante, ke la antaŭa cerbo ne estas necesa por esprimi ĉi tiun plej primitivan formon de kerno "plaĉado" (13). Ĉe mamuloj, la trunka cerba trunko estas la ekvivalento de la subesofaga ganglio, kie rektaj sensaj reagoj de la lango kaj intesto estas integritaj en bazaj motoraj skemoj de ingesto.166, 179). Tiel, ĉi tiu baza cirkla cirklo ŝajnas rekoni la utilecon kaj eble agrablecon de gusto-stimulilo kaj komenci taŭgajn kondutajn respondojn.

Tamen, eĉ se iuj el ĉi tiu primitiva gustuma refleksiva konduto estas organizitaj en la cerbotrunkoj, estas klare, ke la cerbaj cirkvitaj cirkvitoj normale ne agas izolite, sed intime komunikas kun la antaŭa cerbo. Eĉ en Drosophila, la gusto-specifaj ricevilaj ĉeloj ne rekte sinapsesas sur motoraj neŭronoj respondecaj pri la gusto-gvidata konduto (eligo)68), lasante multajn eblojn por moduladaj influoj de aliaj areoj de la nerva sistemo. Klare, por la plena sensa efiko de manĝebla manĝo, kaj la subjektiva sento de plezuro en homoj, gusto integras kun aliaj sensaj kategorioj kiel odoro kaj buŝa sento en cerbo-antaŭaj areoj inkluzive de amigdalo, kaj ankaŭ primara kaj pli alta ordo. areoj, inkluzive de la insula kaj orbitofronta kortekso, por formi sensajn reprezentojn de specialaj manĝaĵoj (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). La ĝustaj neŭraj vojoj tra kiuj tiaj sensaj perceptoj aŭ reprezentoj kondukas al la generacio de subjektiva plezuro (la "ŝato" de Berridge, vidu glosaro) ne estas klaraj. Studoj pri neŭroimajsaĵo en homoj sugestas, ke plezuro, mezurita per subjektivaj rangigoj, estas kalkulita ene de partoj de la orbitofronta kaj eble insula kortekso.13, 99).

Ĉe bestoj, nur la subkonsciaj komponentoj de plezuro (la kerna "ŝato" de Berridge) kaj malemo estas eksperimente alireblaj, kaj unu el la malmultaj specifaj testaj paradigmoj estas mezurado de pozitivaj kaj negativaj orvizaĝaj esprimoj dum gustado de plaĉaj (tipe dolĉaj) aŭ aversivaj stimuloj (11). Uzante ĉi tiun metodon, Berridge kaj kolegoj (12, 122) Pruvis mallarĝe ĉirkaŭlimigitajn fokusojn de plezuro ("plaĉa") plezuro de μ-opiopa receptoro en la kerno accumbens-ŝelo kaj ventra pallidum. Ni ĵus pruvis, ke la kerno accumbens-injekto de μ-opiopa ricevila antagonisto trankvile subpremis tiajn sakarozon elvokis pozitivajn hedonajn aŭofacialajn reagojn (158). Kune la eltrovoj sugestas, ke endogena μ-opioid-signalado en la kerno accumbens (ventra striato) estas kritike implikita en la esprimo de "plaĉado". Ĉar la mezurita konduta produktaĵo estas organizita en la cerbo, la ventra striatal-plaĉaĵo devas iel komuniki. kun ĉi tiu baza reflekta cirkulado, sed la vojoj de komunikado estas neklaraj.

Unu el la ŝlosilaj demandoj estas kiel motivado por ricevi rekompencon estas tradukita en agon (113). Plej multaj kazoj, motivado realiĝas per io, kio generis plezuron en la pasinteco, aŭ alimaniere volante tion, kio plaĉas. Dopamina signalado ene de la mesolimbic dopamina projekcio sistemo ŝajnas esti kerna komponanto de ĉi tiu procezo. Faza agado de dopaminaj neŭronaj projekcioj de la ventra tegmenta areo al la kerno accumbens en la ventra striato estas specife implikitaj en la decidofara procezo dum la prepara (apetitema) fazo de ingestiva konduto (26, 148). Krome, kiam manĝeblaj manĝaĵoj kiel sakarozo efektive estas konsumitaj, daŭra kaj dolĉa-dependanta pliiĝo okazas en la nuklea nivelo de dopaminoj kaj spezo de la kerno accumbens (75, 80, 165). Do dopamina signalado en la kerno accumbens ŝajnas tiel roli en la preparaj kaj konsumaj fazoj de ingestema atako. La ŝelo de la nukleo accumbens estas tiel parto de neŭra buklo, inkluzive de la flanka hipotalamo kaj la ventra tegmentala areo, kie orekzaj neŭronoj ludas ŝlosilan rolon.7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ĉi tiu buklo verŝajne gravas por la atribuo de allogaĵoj al celaj objektoj per metabola ŝtataj signaloj haveblaj al la flanka hipotalamo, kiel diskutita sube.

Resume, kvankam estis bonegaj lastatempaj provoj apartigi ĝiajn komponentojn, la funkcia koncepto kaj neŭrala cirkvito subesta manĝokompenso estas ankoraŭ nebone difinita. Specife, oni ne bone komprenas, kiel oni kalkulas kaj integras rekompencon, generitan dum antaŭvido, plenumo kaj satigado. Estontaj esploroj kun modernaj neŭrileĝaj teknikoj en homoj kaj enpenetraj neŭrokimiaj analizoj ĉe bestoj estos necesaj por pli kompleta kompreno. Eble la plej grava pretiga paŝo en la tradukado de tiaj sensaj reprezentadoj en agojn estas la atribuo de tio, kion Berridge nomas "allogaĵo elstareco." Ĉi tiu mekanismo permesas malsatantan beston scii ke ĝi bezonas kaloriojn aŭ salon-malplenan organismon por scii ke ĝi bezonas salon. La modulado de hedonaj procezoj de la metabola ŝtato estas diskutita sube.

Modulado tra la hipotalamo.

Ene de la hipotalamo, la arka nukleo kun sia neuropeptido Y kaj proopiomelanokortinaj neŭronoj origine supozeble ludis ekskluzivan rolon en integrado de metabolaj signaloj. Sed klare, leptinaj riceviloj situas en aliaj hipotalamaj areoj kiel la ventromediaj, dorsomediaj kaj premamilaj kernoj, same kiel la flankaj kaj periforniaj areoj, kie ili probable kontribuas al la efikoj de leptino sur manĝaĵoj kaj energiaj elspezoj (101, 102). De longe oni scias, ke elektra stimulo de la flanka hipotalamo provokas manĝaĵan konsumadon kaj ke ratoj rapide lernas mem-administri elektran stimulon.83, 183). Metabolaj signaloj modulas la stimulan sojlon de flanka hipotalamo elicigita mem-stimulo kaj nutrado.16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Lastatempaj enketoj montras, ke flankaj hipotalamaj neŭronoj esprimante oreksinon (77, 199) kaj aliaj elsendiloj kiel neurotensino (101, 107) provizas modulajn kontribuojn al mezsinaj dopamino-neŭronoj konataj kiel decidaj ludantoj en tradukado de motivado en agon (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexin-neŭronoj povas integri diversajn metabolajn ŝtatajn signalojn kiel leptino, insulino, kaj glukozo.2, 25, 51, 107, 160). Aldone al mezezinaj dopamino-neŭronoj, oreksinaj neŭronoj vaste projektas ene de antaŭsambro kaj hind-cerbo. Aparte, hipotalamo-thalamic-striatal-banto implikas oreksin projekciojn al la paraventricular-kerno de la talamo kaj kolinergiaj striataj interneuronoj (93), kaj oreksinaj projekcioj al aŭomotoraj kaj aŭtonomaj motoraj areoj en la trunko de la cerbo.6). Ĉiuj ĉi tiuj strategiaj projekcioj metis flankajn hipotalamajn oreksinajn neŭronojn en ideala pozicio por ligi internajn bezonojn al mediaj eblecoj por fari optimumajn adaptajn elektojn.

Modulado de "deziri" per la sistemo de dopamina mesolimbic.

Konsiderindaj pruvoj lastatempe akumuliĝis por rekta modulado de mezsinaj dopaminaj neŭronoj per signaloj de metabola ŝtato. Post la unua pruvo, ke injektoj de leptino kaj insulino rekte en ĉi tiun areon de cerbo subpremis esprimon de preferata loka prefero.61), aliaj studoj montris, ke tiaj leptinaj injektoj malpliigis dopaminan neŭrunaktivecon kaj akre subpremitan manĝokvanto, dum adenovirala renverso de leptinreceptoj specife en la ventra tegmentala areo (VTA) rezultigis pliiĝon de sakarozaj preferoj kaj daŭra palatema konsumado.84). En kontrasto, agado de ghrelin rekte ene de la VTA ŝajne aktivigas neŭronaĵojn de dopaminoj, pliigas spezon de dopamina de accumbens, kaj pliigas manĝokvantojn (1, 88, 116). Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke parto de la oreksogena veturado de ghrelin kaj la anoreksigena veturado de leptino estas atingita per rekta modulado de rekompencaj funkcioj per la mezkombinaj dopamino-neŭronoj. Tamen, ĉi tiu modulado povas esti pli kompleksa, ĉar leptin-mankaj musoj (foresto de leptin-ricevila signalado) elmontras elstaran agadon de neŭronaj dopaminoj [kiel atendite de la eksperimentoj de renverso de viruso]84)], kaj terapio kun anstataŭo de leptino restarigis normalan agadon de dopaminoj, kaj ankaŭ amfetamino-induktita lokomotora sentivigo (63). Ankaŭ, en normalaj ratoj, leptino antaŭenigas aktivecon de tirozino hidroxilase kaj efluo de dopaminoj per amfetamino en la kerno accumbens (119, 124). Ĉi tio malfermas la interesan eblon, ke subpremita mesolimbic-dopamina sistemo de signalado (anstataŭ efikeco) rilatas al disvolviĝo de kompensanta hipifago kaj obezeco, kiel proponita de la hipotezo pri rekompenca hipotezo diskutita en la sekva ĉefa sekcio. Laŭ ĉi tiu scenaro, oni atendus ke leptino pliigos efikecon de dopamina-signalo anstataŭ anstataŭigi ĝin.

Modulado de "plaĉo" per sensa prilaborado, kortika reprezento kaj kognaj kontroloj.

Kiel ellaborite supre, manĝo-rilataj vidaĵoj, olfaktaj, gustaj, kaj aliaj konverĝas en polimoda asocio kaj rilataj areoj kiel ekzemple la orbitofronta kortekso, insula kaj amigdalo, kie oni supozas ke ili formas reprezentojn de sperto kun manĝaĵo por gvidi nunan kaj estontecon. konduto. Lastatempaj studoj sugestas, ke la sentemo de ĉi tiuj sensaj kanaloj kaj agado ene de la orbitofrontala kortekso, amigdalo, kaj insulaj estas modulataj de signaloj de metabola ŝtato.

Ĉe ronĝuloj, manko de leptino montriĝas pli kaj pli aldonas leptinon por amortizi ekstercentran guston kaj olfaktan sentemon.66, 90, 157). Leptino ankaŭ povas moduli sensan prilaboradon ĉe pli altaj gustaj kaj flaraj paŝoj, kiel indikite per la ĉeesto de leptinoj-riceviloj kaj leptino-induktita Fos-esprimo en la kerno de la izola vojo, parabrachia kerno, flara bulbo, kaj insulaj kaj piriformaj kortikoj de ronĝuloj (53, 74, 86, 112, 159).

En la orbitofrontala kortekso kaj amygdalo de simioj, individuaj neŭronoj reagas al la gusto de specifaj nutraĵoj kiel glukozo, aminaj acidoj, kaj graso estis modulataj per malsato en senseca specifa maniero (137, 138, 140, 141). Simile, subjektiva agrableco en homoj estis kodita per neŭra agado en la mediala orbitofrona kortekso kiel mezurite per funkcia RM (fMRI) kaj estis submetata al senseca specifa sateco, formo de plifortigo de devaluado (45, 100, 117, 135).

Ankaŭ per fMRI-mezurado, estis montrite ke gusto-induktitaj ŝanĝoj en neŭrala aktivigo okazis ene de pluraj areoj de la homa insula kaj orbitofronta kortekso kaj preferinde en la dekstra hemisfero (164). Komparante la fastitan kaj nutritan ŝtaton, manĝo-manko pliigis aktivigon de vidaj (okcipitotemporaj kortekso) kaj gustaj (insulaj kortikoj) sensaj pretigaj areoj per la vido kaj gusto de manĝaĵo (181). En alia studo, bildoj de manĝaĵo, kiuj eligis fortan aktivadon de vida kaj premoteca kortekso, hipokampo kaj hipotalamo sub eŭkoriaj kondiĉoj, provokis multe pli malfortan aktivadon post 2-tagoj da superproduktado (30). En lastatempa studo esploranta la funkciajn neŭrologiajn konsekvencojn de dietado en malaltkreskaj homoj, oni trovis, ke post diet-induktita 10% korpa malpligrandiĝo, neŭralaj ŝanĝoj induktitaj per vidaj manĝaj signaloj estis signife plibonigitaj en pluraj cerbaj areoj kun pli alta orda sento. percepto kaj prilaborado de labormemoro, inkluzivanta areon en la meza tempa ĉirkaŭaĵo implikita en pli supera vida prilaboro (142). Ambaŭ de ĉi tiuj induktitaj diferencoj de perdo de pezo renversis post traktado kontraŭ leptina, sugestante, ke malalta leptino sentigas cerbajn areojn reaganta al manĝaĵoj. Neŭra aktivigo en la kerno accumbens eligita de vidaj manĝostimuloj estas tre alta en genetike mankantaj leptinaj adoleskantoj kaj tuj revenas al normalaj niveloj ĉe leptina administrado (57). En la ŝtato deficiente de leptina, la aktivigo de la kerno accumbens estis correlacionado pozitive kun la kvalifiko de gusto por la nutraĵo montrita en bildoj tiel en la fastis kiel en la stato. Eĉ manĝaĵoj konsiderataj banalaj laŭ normalaj kondiĉoj (kun leptino en satigita ŝtato) tre plaĉis al ili pro manko de leptina signalado. Post leptina kuracado ĉe ĉi tiuj leptin-mankaj pacientoj, kaj en normalaj subjektoj, nukleo accumbens-aktivigo estis nur korelaciita kun rangigoj de ŝatado en fastita stato (57).

Plue, neŭrala agado en cerbaj areoj opiniita esti implikita en sciiĝa prilaborado de reprezentadoj de manĝaĵoj kiel la amigdalo kaj hipokampa komplekso estas modulata de leptino (78, 79, 105) kaj ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Tiel, estas tre klare, ke procezoj de subkonscia hedona taksado kaj subjektiva sperto de agrableco en bestoj kaj homoj estas modulataj de la interna ŝtato.

Resume, signaloj de metabola ŝtato tuŝas preskaŭ ĉiun neŭran procezon implikitan en akiro, konsumado kaj lernado pri manĝaĵo. Estas do malverŝajne, ke la mekanismoj atribuantaj stimulan elstarecon al apetitaj stimuloj devenas ekskluzive el areoj kun senteblaj nutraĵoj en la mezbaza hipotalamo. Prefere, ĉi tiu vivtenado estas organizita laŭ redunda kaj distribuita maniero.

Ĉu genetikaj kaj aliaj antaŭekzistantaj diferencoj en rekompensaj funkcioj kaŭzas obezecon?

Unu fundamenta principo ĉi tie estas, ke senlima aliro al agrabla manĝaĵo kondukas al hedona manĝigado kaj eventuale obezeco, nomata sovaĝa hipotezo por simpleco. Ĉi tiu hipotezo estas subtenata de multaj studoj en bestoj montrante pliigitan konsumon de manĝeblaj manĝaĵoj kaj disvolviĝo de obezeco, tiel nomata dieto-induktita obezeco (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Estas ankaŭ multaj homaj studoj, kiuj montras akrajn efikojn de manipulado de palaceco, variado kaj havebleco de manĝaĵo (191, 192), kvankam malmultaj kontrolitaj studoj montras longperspektivajn efikojn al energia ekvilibro (120, 134).

En ĝia plej pura formo, la gulaĵa hipotezo ne postulas rekompencajn funkciojn esti nenormala; ĝi nur postulas ke la mediaj kondiĉoj estas nenormalaj (pliigita aliro al manĝeblaj manĝaĵoj kaj ekspozicio al signaloj). Kvankam mediaj premoj sendube pelas la ĝeneralan loĝantaron al pli alta manĝo kaj korpa pezo, ĉi tiu simpla klarigo ne klarigas la fakton, ke ne ĉiuj subjektoj al la sama toksa medio gajnas pezon. Ĉi tio sugestas, ke antaŭekzistaj diferencoj faras iujn individuojn pli vundeblaj pro la pliigita disponeblo de manĝeblaj manĝaĵoj kaj manĝaĵoj, kaj la decida demando estas, kion ĉi tiuj diferencoj povus esti. Ĉi tie ni argumentas, ke diferencoj en rekompencaj funkcioj estas respondecaj, sed estas same ebla, ke diferencoj en la maniero kiel la homeostatika sistemo pritraktas hedonajn manĝojn estas gravaj. Laŭ ĉi tiu scenaro, individuo montros ĉiujn signojn de akuta mana hedonado, sed la homeostatika regulilo (aŭ aliaj mekanismoj kaŭzantaj negativan energian ekvilibron) povus kontraŭstari ĉi tiun efikon longtempe.

Antaŭekzistantaj diferencoj povus esti determinitaj per genetikaj kaj epigenetaj ŝanĝoj, kaj per frua viva sperto tra evoluaj programoj. Inter la 20 aŭ tiel gravaj genoj (klara pruvo de almenaŭ du sendependaj studoj) ligitaj al la disvolviĝo de obezeco (129), neniu estas rekte implikita en konataj mekanismoj de rekompencaj funkcioj. Tamen, ĉar la kombinita efiko de ĉi tiuj genoj nur reprezentas malpli ol ∼5% de homa obezeco, estas tre probable, ke multaj gravaj genoj ankoraŭ ne estis malkovritaj, iuj el kiuj povus funkcii en la kompensa sistemo.

Estas konsiderinda literaturo montranta diferencojn en rekompencaj funkcioj inter sveltaj kaj obezaj bestoj kaj homoj.40, 162, 173, 174). Tiaj diferencoj povus ekzisti antaŭ la evoluo de obezeco aŭ povus esti sekundaraj al la obesa ŝtato, sed malmultaj studoj provis disigi tiujn du mekanismojn. Estas ankaŭ grave noti, ke antaŭekzistantaj diferencoj en rekompencaj funkcioj ne aŭtomate rezultigas obezecon en la vivo.

Komparante magrajn kaj obezajn subjektojn kun malsamaj aleloj de la dopamina D2-ricevilo aŭ μ-opioid-receptoraj genoj montras diferencojn en kondutaj kaj neŭraj respondoj al plaĉa manĝaĵo (39, 40, 60, 172). En selektemaj breditaj linioj de obezaj inklinoj kaj obezecortaj ratoj, pluraj diferencoj en mesolimbic dopamina signalado estis raportitaj (41, 65), sed la plej multaj el ĉi tiuj studoj uzis plenkreskajn, jam obezajn bestojn. En nur unu prepara studo estis diferenco en frua aĝo.65), do ne estas klare ĉu diferencoj en rekompencaj funkcioj estas antaŭekzistantaj kaj genetike difinitaj aŭ akiritaj per ekspozicio al plaĉaj nutraĵaj stimuloj kaj / aŭ sekundaraj al la obesa ŝtato. Ĉar obezec-pasiaj ratoj disvolvas iun gradon de obezeco eĉ en regula manĝokvanto, ankaŭ ne estas klare, kiom la genetika diferenco dependas de havebleco de agrabla dieto kontraŭ manĝo, por esti fenotipike esprimita (genro de susceptibilidad). La mesolimba dopamina signalado ankaŭ estas severe subpremata en manka leptina ob / ob musoj kaj savitaj per sistema leptina anstataŭaĵo63). Tamen, en genetike mankantaj leptinoj homoj, neŭrala agado en la kerno accumbens eligita per vidado de bildoj de agrabla manĝaĵo estis troigita en foresto de leptino kaj forigita post leptina administrado (57). Plue, PET-neŭrilegiado montris reduktitan disponon de D2-receptoroj plejparte en la dorsaj kaj flankaj, sed ne ventraj, striatuloj (187). Surbaze de ĉi tiu lasta rimarko, la hipotezo pri rekompenca hipotezo estis elpensita, sugestante, ke pliigo de manĝokvanto estas provo generi pli da rekompenco kompensante malaltigon de mesolimbic dopamina signalado (19, 128, 187). Klare, pruvoj ne konfuzitaj de diferencoj en subjektoj kaj metodaro necesas por klareco en kompreno de kiel mesolimbic dopamina signalado estas implikita en hiperfagio de agrabla manĝo kaj la disvolviĝo de obezeco.

Krom klasikaj genetikaj, epigenetaj kaj negeneziaj mekanismoj (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) povus ankaŭ esti eble respondecaj pri diferencoj en neŭrala rekompensaj cirkvitoj kaj rekompencas kondutojn en juna aĝo, predispozante al hiperfagio kaj obezeco poste en la vivo. Tiaj efikoj plej bone estas montritaj en genetike identaj musoj C57 / BL6J en idranco aŭ identaj ĝemeloj. En unu tia studo, nur ĉirkaŭ duono de masklaj musoj C57 / BL6J iĝis obezaj al manĝebla alta grasa dieto (55), sed rekompensaj funkcioj ne estis taksitaj.

Resume, diferencoj en mesolimbic dopamina signalado estas plej forte implikitaj en ŝanĝitaj manĝaĵoj anticipatoraj kaj konsumaj kondutoj kaj obezeco. Tamen, ankoraŭ ne estas klare, kiom antaŭekzistantaj diferencoj kaj / aŭ sekundaraj efikoj determinas tiujn kondutajn ŝanĝojn kaj kaŭzas obezecon. Nur longitudaj studoj en genetike difinitaj populacioj provizos pli decidajn respondojn.

Ĉu ripetata ekspozicio al dependigaj manĝaĵoj ŝanĝas rekompensajn mekanismojn kaj kondukas al akcelita evoluo de obezeco?

Estas fervora diskuto pri similaĵoj inter manĝaĵo kaj drogvaro.32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Kvankam la kampo de drogodependeco havas longan tradicion (ekz. Ref. 96, 132), la koncepto de manĝaĵa dependeco ankoraŭ ne estas ĝenerale akceptita, kaj ĝiaj kondutaj kaj neŭrologiaj mekanismoj restas malklaraj. Estas bone sciate, ke ripetata ekspozicio al medikamentoj de misuzo kaŭzas ŝanĝojn pri neuroadaptivaj kondukoj al plialtigoj en rekompencaj sojloj (malkreskita rekompenco) kiuj kondukas akcelitan drogokvanton4, 87, 96, 97, 110, 145). La demando ĉi tie estas ĉu ripetata ekspozicio al manĝebla manĝaĵo povas konduki al similaj neuroadaptivaj ŝanĝoj en la manĝo-rekompensasistemo kaj konduta dependeco (avido por manĝeblaj manĝaĵoj kaj retrenaj simptomoj) kaj ĉu ĉi tio estas sendependa de obezeco kiu tipe rezultas post longdaŭra ekspozicio al manĝeblaj manĝaĵoj . La limigita disponebla informo sugestas, ke ripetata sakarozo-aliro povas superreguli liberigon de dopamino (5) kaj dopamina transportilo (9), kaj ŝanĝo de dopamina D1 kaj D2-ricevila disponeblo (5, 8) en la kerno accumbens. Ĉi tiuj ŝanĝoj povas esti respondecaj por la observita grimpado de sakarozaj bingadoj, kruc-sentemo al amfetamino-induktita lokomotora agado, retiriĝaj simptomoj, kiel pliigo de angoro kaj depresio (5), kaj ankaŭ reduktita plifortiga efikeco de normalaj manĝaĵoj (33). Por neutunaj manĝaĵoj (tipe altaj grasaj manĝaĵoj), estas malpli konvinkaj pruvoj pri evoluo de dependeco (21, 31), kvankam intermita aliro al maizo oleo povas stimuli liberigon de dopamino en la kerno accumbens (106).

En Wistar-ratoj, ekspozicio al plaĉa manĝvestaĵa dieto kaŭzis daŭran hiperfagion laŭ 40-tagoj kaj flanka hipotalama elektra mem-stimula sojlo pliiĝis paralele al korpa pezo.89). Simila sensenceco de la kompensa sistemo antaŭe vidis en toksomaniaj ratoj, mem-administranta intravena kokaino aŭ heroino (4, 110). Plue, dopamino D2-ricevila esprimo en la dorsa striato estis signife reduktita paralele al plimalboniĝo de la rekompenta sojlo89), al niveloj trovitaj en kokain-dependaj ratoj (35). Kurioze, post 14-tagoj da abstinado de la agrabla dieto, premia sojlo ne normaligis eĉ kvankam la ratoj estis hipofagaj kaj perdis UMXNX% de korpa pezo.89). Ĉi tio kontrastas al la relative rapida (∼48 h) normaligo en sojloj de rekompenco en ratoj abstrakte de mem-administrado de kokaino.110) kaj povas indiki la ĉeeston de neinversigeblaj ŝanĝoj kaŭzitaj de alta enhavo de graso de la dieto (vidu sekvan sekcion). Pro la observo, ke kokainutuloj kaj obezaj homaj subjektoj montras malaltan haveblecon de D2R en la dorsa striato (190), ĉi tiuj trovoj sugestas, ke dopamina plasto pro ripetata konsumado de agrabla manĝo estas iom simila al tiu pro ripetata konsumado de drogoj de misuzo.

Kiel kun drogo (71, 96, 156) kaj alkoholon (18, 185) toksomanio, abstinado de sakarozo povas kaŭzi simptomojn de avido kaj retiro.5), eventuale kondukante al recidivo72, 73). Oni supozas, ke abstinado kovas plu neŭronajn kaj molekulajn ŝanĝojn (28, 185), faciligante elvokon de eltirado de aŭtomatigitaj kondutaj programoj. Tial, recidivo-konduto venis sub intensa enketo, ĉar ĝi estas ŝlosilo por interrompi la dependigan ciklon kaj malhelpi plian spiralan dependecon.156). Ne multe scias, kiel ĉi tiu kovado efikas sur "plaĉado" kaj "deziro" de manĝebla manĝo kaj kiel ĝi interagas kun obezeco, kaj la skema diagramo en Figo. 3 estas provo skizi la ĉefajn vojojn kaj procezojn.

 

Fig. 3.

Reprezenta koncepto de mekanismoj en bongusta manĝo-induktita hiperfagio. Ampleksa medio favoras kutiman konsumadon de manĝeblaj manĝaĵoj, kiuj povas akceli al dependeco-simila stato kiam normala komputila rekompenco estas koruptita per hiperaktiveco ...

Resume, fruaj observoj ĉe ronĝuloj sugestas, ke iuj agrablaj manĝaĵoj kiel sakarozo havas dependigan potencialon en iuj eksperimentaj bestaj modeloj, ĉar ili recapitulas almenaŭ kelkajn esencajn kriteriojn establitajn por medikamentoj kaj alkoholo. Tamen, multe pli da esploroj necesas por akiri pli klaran bildon pri la misuzo ebla de iuj nutraĵoj kaj la neŭraj vojoj implikitaj.

Ĉu la obesa ŝtato ŝanĝas rekompensajn mekanismojn kaj akcelas la procezon?

Obezeco estas asociita kun disregulaj signaladaj sistemoj, kiel leptino kaj insulina rezisto, same kiel pliigita signalado per proinflamaj citokinoj kaj vojoj aktivigitaj per streso oxidativo kaj endoplasmata.3). Klare iĝas, ke la toksa interna medio induktita de la obeseco ne ŝparas la cerbon.24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Oni kredas, ke cerba insulinrezisto induktita de obezeco havas rektan efikon al disvolviĝo de Alzheimer-malsano nun ankaŭ nomata diabeto tipo 346, 47) same kiel aliaj neŭroglenativaj malsanoj (161).

Kelkaj lastatempaj studoj direktis atenton al la hipotalamo, kie altaj grasaj dietoj perturbas la delikatan rilaton inter glialaj ĉeloj kaj neŭronoj tra pliigita endoplasma retikulo kaj oksida streso, kondukante al streĉ-respondaj vojoj kun ĝenerale citotoksaj efikoj.48, 121, 177, 198). La finaj efikoj de ĉi tiuj ŝanĝoj estas la centra rezisto de insulino kaj leptino kaj difektita hipotalama regulado de energi-ekvilibro, plue favorante la evoluon de obezeco kaj siavice neŭrogenerado. Tamen, ĉi tiuj toksaj efikoj ne haltas je la nivelo de la hipotalamo, sed ankaŭ povas tuŝi cerbajn areojn implikitajn en rekompensprilaborado. La obesa, leptina-manka muso estas multe pli sentema al kemie-induktita neŭrogenera generacio kiel ekzemple degenerado de metamfetamino-nerva fina finaĵo kiel indikite per reduktita striatal-dopaminaj niveloj (170). Obezeco kaj hipergliceridemio produktas kognan difekton en musoj, inkluzive de reduktita levilo premante por manĝa rekompenco59), kaj epidemiologiaj studoj montras asocion de korpa masa indekso kaj risko de Parkinson-malsano kaj kognitiva malpliiĝo (85). Obeseco-tendencaj ratoj permesitaj iĝi obeze sur regula ĉevaleto, aŭ provizitajn kvantojn de alta grasa dieto por ne akiri ekstran korpan pezon, ekspoziciis signife reduktitan operan respondon (progresiva rilatpaŭzo) por sakarozo, amfetamino-kondiĉita kondiĉita prefero, kaj dopamina spezo en la kerno accumbens (41). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke ambaŭ obezeco en si kaj dika graso povas kaŭzi ŝanĝojn en signalo de dopaminoj de mesolimbo kaj rekompencoj. Eblaj vojoj kaj mekanismoj, per kiuj dietaj manipuladoj kaj obezeco povus influi neuran rekompenscirkvitaron Figo. 4.

 

Fig. 4.

Malĉefaj efikoj de obezeco pri rekompencaj cirkvitoj kaj reguligo de hipotala teraĵa ekvilibra energio. Agrablaj kaj grasaj dietoj povas konduki al obezeco kun aŭ sen hiperfagio. Pliigita signaĵo de inflamaj, mitokondriaj kaj oksidativaj stresoj ene de la ...

Resume, ŝajnas klare, ke la interna toksa medio induktita de la obeseco ne haltas je la nivelo de la cerbo, kaj ene de la cerbo ne haltas ĉe la rekompenccirkvito. Uste kiel cerbaj areoj implikitaj en homeostata energia ekvilibro regulado, kiel la hipotalamo, kaj en kognan kontrolon, kiel ekzemple la hipokampo kaj neokortico, rekompencaj cirkvitoj en corticolimboj kaj aliaj areoj verŝajne estos tuŝitaj de obeseco-induktitaj ŝanĝoj en periferiaj signaloj al la Signalo de cerbo kaj loka cerbo per vojoj de inflamaj, oksidataj kaj mitokondriaj streĉoj.

Ni dankas al Laurel Patterson kaj Katie Bailey helpon pri redaktado kaj Christopher Morrison kaj Heike Muenzberg por multaj diskutoj.