J Addict Med. 2009 Marto; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
PLENA STUDO: Imaging de Brain-Dopaminaj Vojoj: Implicoj por Kompreni Obezecon
abstrakta
Obezeco estas tipe asociita kun nenormalaj manĝaj kondutoj. Studoj pri cerbaj bildigoj en homoj implikas la implikiĝon de dopamina (DA) -modulitaj cirkvitoj en patologiaj manĝokondutoj. Manĝoraj signaloj pliigas striatan eksterĉelan DA, havigante pruvojn por la implikiĝo de DA en la needonaj instigaj ecoj de manĝaĵo. Manĝaj signaloj ankaŭ pliigas la metabolon en la orbitofronta kortekso, indikante la asocion de ĉi tiu regiono kun la instigo por manĝa konsumo. Simila al drog-dependaj temoj, striatal DA D2-ricevila havebleco estas reduktita en obezaj subjektoj, kiuj povas predisponi obezojn al serĉado de manĝo kiel rimedo provizore kompensi malaptarajn cirkvitajn cirkvitojn. Malkreskinta DA-D2-riceviloj en la obezaj subjektoj ankaŭ estas asociita kun malpliiĝo de metabolo en antaŭfrontaj regionoj implikitaj en inhibicia kontrolo, kio povas baziĝi sur ilia nekapablo kontroli manĝon. La stimulo gástrico en subjektoj obesos aktivigas regionojn corticales kaj límbicas implikitaj en memregado, motivación kaj memoro. Ĉi tiuj regionoj estas ankaŭ aktivigitaj dum drogaj avidoj en drogemaj subjektoj. Obezaj subjektoj pliigis metabolon en la somatosensa kortekso, kio sugestas plibonigitan sentemon al la sensaj ecoj de manĝo. La redukto de DA-D2-riceviloj en obezaj temoj kune kun plibonigita sentiveco al manĝorapableco povus fari manĝaĵon sian plej elstaran plifortigon, endanĝerigante ilin pro manĝo kaj obezeco. La rezultoj de ĉi tiuj studoj sugestas, ke multnombraj sed similaj cerbaj cirkvitoj estas interrompitaj en obezeco kaj drogodependeco kaj sugestas, ke strategioj celantaj plibonigi DA-funkcion povus esti utilaj en la kuracado kaj antaŭzorgo de obezeco.
La superregado de obezeco pliiĝas tutmonde, kiu varias rimarkinde inter etnoj kaj kulturoj, kaj tra aĝoj. En Usono, proksimume 90-milionoj da usonanoj estas obezaj. Lastatempe la superregado de obezeco niveliĝas ĉe virinoj, sed kreskas en viroj, infanoj kaj junuloj.1 Obezeco estas asociita kun pliigita risko de ĉia-kaŭza malsorteco kaj mortado, kio metas senton de urĝaĵo por kompreni la procezojn, kiuj kontribuis al ĉi tiu epidemio. Obezeco reprezentas la supran finon de kontinua pezo pli ol kvalite malsama ŝtato. Obezeco povas derivi de diversaj kaŭzoj (te genetika, kultiva, nutra enigo, fizika agado).2 Plej rimarkinde, obezeco estas pli ofta (10-foje pli verŝajna) ĉe personoj kies gepatroj, fratoj aŭ fratinoj estas obesos. Studoj en identaj ĝemeloj klare montris, ke genetiko ludas gravan rolon.3 Ekzemple, neĝenaj ĝemeloj kunigitaj estis malpli pezaj ol identaj ĝemeloj disigitaj. Tamen, malgraŭ la graveco de genetiko, estas verŝajne, ke la ŝanĝoj en la medio estas la ĉefaj kontribuantoj al la rapida eskalado kaj grando de la obesecepidemio en la lastaj jardekoj. Oni supozas, ke la naturo kaj nutrado interagoj asociitaj kun obezeco okazas post koncepto sed antaŭ naskiĝo. Patrina nutra malekvilibro kaj metabola tumulto dum gravedeco povus influi genian esprimon kaj kontribui al la disvolviĝo de obezeco kaj diabeto mellitus de idoj en pli posta vivo.4 Lastatempaj eksperimentoj montris, ke nutraj ekspozicioj, streso aŭ stato de malsano post naskiĝo ankaŭ povas rezulti dumvive remodelado de gena esprimo.5
Precipe grava estas la medio, kiu igis manĝaĵojn ne nur vaste disponeblaj sed ankaŭ pli kaj pli diversajn kaj agrablajn. Tamen, la pura efiko de superpezo kaj obezeco pri malsaneco kaj morteco estas malfacile kvantigebla. Estas probable, ke gena-media interago (j), en kiu genetike susceptibles individuoj respondas al medio kun pli granda disponeblo de manĝeblaj dens-energiaj manĝaĵoj kaj reduktitaj ŝancoj por energipona elspezo, kontribuas al la aktuala alta prevalencia de obezeco.6
PERIFERIAJ Kaj CENTRALOJ SIGNOJ EN manĝante konduto
Manĝogesto estas modulata de ekstercentraj kaj centraj signaloj. La hipotálamo kaj ĝiaj diversaj cirkvitoj inkluzive de orexino kaj melanino koncentranta hormonon produktantan neŭronojn en la flanka hipotalamo same kiel neuropeptido Y / agouti rilatanta proteino kaj alfa-melanocito stimulanta hormono produktanta neŭronojn en la arktuate kerno estas la ĉefaj homeostatic cerbo regionoj respondeca la regulado de korpa pezoFig. 1A).7 Signoj de ekstercentraj hormonoj (te ghrelin, peptido YY3-36, leptino), kiu devenas de la intestoj kaj grasaj ĉeloj konstante informas la cerbon pri la stato de akuta malsato kaj sateco.8 La peptido de malsato, grelina, kutime pliiĝas dum fastado kaj gutoj post manĝo.9 Ghrelin pliigas manĝon kaj korpan pezon stimulante neŭronojn en la hipotalamo. Fastantaj niveloj de grelina estas pli malaltaj en obezaj individuoj kaj malsukcesas malpliiĝi post manĝo kaj tio povas kontribui al ilia manĝo-manĝo.10 Obezaj individuoj ofte pligrandigis adipocitojn kun reduktita amortuma kapacito por grasa stokado. La misfunkcio de grasa histo (precipe abdena graso) ludas gravan rolon en la evoluo de insulina rezisto. Adipocitoj modulas enfluon de dieta graso kaj sekrecias diversajn hormonojn (te, leptino). Leptino montras al la cerbo la nivelon de korpa graso stokas kaj induktas perdon de pezo subpremante nutraĵon kaj stimulante metabolon.11 I ankaŭ estas implikita en la neŭroendokrina respondo al malsato, energio, kaj reproduktado (inicado de homa pubereco).12 Komunaj formoj de obezeco en homoj asocias kun malsukceso de altaj leptinaj niveloj por subpremi nutradon kaj mediacan pezan perdon, kiu estas difinita kiel leptina rezistado.11,13 La rezisto al la leptina en la hipotalamo alvokas la malsaton kaj antaŭenigas manĝon. Insulino kunhavas komunan centran signalan vojon kun leptino kiu reguligas energion homeostasis tra la hipotalamo. Insulaj niveloj reflektas baldaŭajn ŝanĝojn en energio, dum leptiniveloj respegulas energian ekvilibron dum pli longa tempo.14 Insulino ankaŭ funkcias kiel endogena leptina antagonisto. Subpremo de insulino plibonigas leptinreziston. Kronike, pliiĝoj en insulino (te insulino-rezisto) malhelpas leptinon-signalan transducon kaj disvastigas obezecon.
La mezencefala dopamino (DA) sistemo reguligas plezurajn kaj motivigajn respondojn al manĝokvantoj kaj stimuloj,15,16 kiu tuŝas kaj ŝanĝas kondutajn komponentojn de energioheostatiko. La mezencefala DA-sistemo povas respondi al manĝaĵaj stimuloj eĉ en ĉeesto de postprandaj saketaj faktoroj.17 Kiam tio okazas, la regulado de manĝokonduto povas esti ŝanĝita de homeostatic-ŝtato al hedona kortikimbuma ŝtato. Krome, aliaj mekanismoj modulas manĝkonduton kiel ekzemple streĉo, kiu pliigas konsumon de alta energitententa manĝo,18 ankaŭ kontribuante al obezeco.19 La nuna artikolo diskutas la rolon, kiun DA-vojoj povas ludi en obezeco.
Neŭrobiologio de Manĝado de Konduto
Kondutaj studoj montras similecojn inter certaj manieroj de troaĝado kaj aliaj troaj kondutoj kiel ekzemple trinkado de tro da alkoholo kaj deviga vetludado. Ĉi tiuj kondutoj aktivigas cirkvitojn de cerboj, kiuj implicas rekompencon, instigon, decidofaradon, lernadon kaj memoron. Iuj ingrediencoj de agrabla manĝaĵo (te sukero, maiza oleo) povas esti submetitaj al deviga konsumado, kiun ni nomas misuzo kaj povas konduki al natura formo de perdo de regado super sia konsumado, kio similas al tio, kion oni observas per toksomanio.20,21 Efektive, ingestado de sukero instigas liberigon de cerbo al opioidoj kaj DA, kiuj estas neŭrotransmisiloj tradicie rilataj al la rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo. En certaj kondiĉoj (te intermite, troa sukero), ratoj povas montri kondutajn kaj neŭremiajn ŝanĝojn similajn al tiuj observitajn ĉe bestaj modeloj de drogodependeco.22 De evolua perspektivo, bestoj profitus de neŭra mekanismo (cirkvitoj), kiu subtenas la kapablon de besto trakti naturajn rekompencojn (manĝaĵo, akvo, sekso). Ĉi tiuj cirkvitoj, tamen, foje estas nefunkciaj kondukantaj al diversaj specoj de malsanoj.
Endogenaj opiáceos esprimas en la tuta sistemo límbico kaj ili kontribuas al la procesorado de signaloj de plifortigo, kaj manĝeblaj nutraĵoj pliigas la esprimon de la geno opioide endogena.23 Plue, injekto de mu-opioidaj agonistoj en la kerno accumbens plifortigas konsumadon de manĝeblaj manĝaĵoj.24 Kontraŭe, opioidaj antagonistoj reduktas la manĝokvalifikojn agrable sen tuŝi la malsaton.25 Estas verŝajne, ke la opio-sistemoj estas implikitaj kun la plaĉo kaj plaĉaj respondoj al manĝaĵoj, kiuj eble plifortigos la konsumadon de tre plaĉaj manĝaĵoj kiel tiuj konsumitaj en alta graso kaj sukero.26
DA estas neurotransmisoro konata kiel grava rolulo en motivado, kiu rilatas al rekompenco kaj antaŭdiro de rekompenco. La mesokorticolimbika DA-sistemo projektas de la areo ventral tegmental al la kerno accumbens (NAc), kun enigoj de diversaj komponantoj de la sistemo límbico inkluzive de la amigdalo, hipokampo, hipotalamo, striato, orbitofronta kortekso (OFC) kaj la antaŭfronta kortekso. NAc DA montris mediacii la plifortigajn efikojn de naturaj rekompencoj (te sakarozo).27 DA-vojoj plifortigas manĝon kaj ankaŭ rilatas al la plifortigaj respondoj al drogoj (te, alkoholo, metamfetamino, kokaino, heroino).28 Aliaj neurotransmisoroj (ekz. Acetilkolino, GABA, kaj glutamino) kiuj modulas DA-vojojn ankaŭ estas implikitaj en manĝaj kondutoj.29
SISTEMO DE CEREBROJ KAJ MANTA KONTAKTO
DA reguligas manĝokvantojn per la mesolimbaj cirkvitoj ŝajne per modulado de apetecaj instigaj procezoj.30 Ekzistas projekcioj de la NAc al la hipotalamo, kiuj rekte reguligas manĝadon.31 Aliaj antaŭsupraj projektoj de DA estas ankaŭ engaĝitaj. DAnergiaj vojoj estas kritikaj por supervivo, ĉar ili helpas influi la fundamentan movadon por manĝi. Cerbaj DA-sistemoj estas necesaj por deziri instigojn, kiuj estas klara ero de instigo kaj plifortigo.32 I estas unu el la naturaj plifortigaj mekanismoj, kiuj instigas beston plenumi kaj serĉi donitan konduton. La mesolimba DA-sistemo mezuras stimulajn lernajn kaj plifortigajn mekanismojn asociitajn kun pozitiva rekompenco kiel ekzemple bongusta manĝo en malsata besto.32
DAergika neŭtrotransmisio estas mediata de subtipoj de malsamaj riceviloj 5, kiuj estas klasifikitaj en ĉefajn klasojn 2 de riceviloj nomataj D1-similaj (D1 kaj D5) kaj kiel D2 (D2, D3 kaj D4). La loko kaj funkcio de ĉi tiuj receptoraj subtipoj estas listigitaj en tablo 1. En la kazo de mem-administrado de drogoj, aktivigo de similaj riceviloj D2 pruviĝas mediacii la instigon serĉi plian kokainan plifortigon en bestoj. En kontrasto, similaj D1-riceviloj medias redukton de la movado por serĉi plian kokainan plifortigon.33 Ambaŭ la similaj riceviloj D1- kaj D2 agas sinergie dum regulado de manĝaj kondutoj. Tamen, la preciza implikiĝo de subtipoj de DA-riceviloj en mediacio de manĝokonduto ankoraŭ ne estas klara. Similaj receptoroj DA D1 ludas rolon en motivado por labori por rekompenco-lernado kaj tradukado de nova rekompenco al agado.34,35 Neniuj homaj bildigaj studoj taksis la implikiĝon de D1-riceviloj pri manĝaj kondutoj ankoraŭ. Bestaj studoj montris, ke infuzo de DA-D1-receptoraj antagonistoj en la NAk-ŝelo malhelpas asocian gustan lernadon (te guston) lernadon kaj malakrigis la rekompencajn efikojn de agrabla manĝo.36 Selektiva D1-receptoragon povas plibonigi preferon de alta palpeblaj manĝaĵoj dum regula daŭrigada dieto.37 La rolo de DA D5-receptoroj sur manĝokondutoj ne estas establita pro la manko de selektema liganto kiu povas diskriminacii inter D1 kaj D5-receptorojn.
La D2-riceviloj estis asociitaj kun manĝigado kaj adictivaj kondutoj en bestaj kaj homaj studoj. D2-riceviloj ludas rolon en rekompenco, antaŭdiro, atendado kaj motivado.30 Manĝo serĉado estas komencita de malsato; tamen, ili estas manĝ-antaŭdiraj signaloj kiuj aktivigas kaj instigas bestojn. Multaj el la bestaj studoj estis taksitaj uzante miksitajn antagonistojn aŭ agonistojn de D2 / D3.38 D2-receptoraj antagonistoj blokas manĝaĵajn kondutojn, kiuj dependas de historio-unuiĝo (plifortigo) inter la indikoj kaj la rekompenco, kiun ili antaŭdiras kaj ankaŭ plaĉaj manĝaĵoj.39 Kiam manĝaĵo ne plu estas manĝiganta kaj rekompencanta por besto, D2-agonistoj povas esti uzitaj por reenpostenigi estingitan rekompencan konduton.40 Homaj bildigaj studoj pri manĝaj kondutoj ĉefe uzis studojn pri tomografio per positrono (PET) kun11C] racloprido, reversebla radiofaro de D2 / D3, kiu ligas ĉe receptoroj D2 kaj D3 kun simila afineco. Homa PET studas kun [11C] racloprido kiu mezuris DA-liverojn en la striato post konsumado de favorata manĝaĵo montris, ke la kvanto de DA-liberigo estis rilata al la rangigoj de manĝo-agrableco.41 Manĝaĵa senigo plifortigas la rekompencajn efikojn de manĝaĵo.42 Dum fastado, la rolo de DA ne estas selektema por manĝaĵo, sed prefere indikas elstaraĵon por vario de eblaj biologiaj rekompencoj kaj indikoj kiuj antaŭdiras rekompencojn.43 Kronika manĝo-privación ankaŭ plifortigas la rekompencajn efikojn de plej multaj drogoj.44 La striato, OFC, kaj amigdalo, kiuj estas cerbaj regionoj kiuj ricevas projekciojn DA, estas aktivigitaj dum la atendado de manĝaĵo.45 Fakte, uzante PET kaj [11C] racloprido por taksi ŝanĝojn en eksterĉela DA en striato responde al manĝ-signaĵoj (prezento de plaĉa manĝaĵo) en manĝ-senhavaj subjektoj, ni montris signifajn pliiĝojn de eksterĉela DA en la dorsa striato sed ne en la ventra striato (kie la NAc). situas).46 La DA kreskoj estis signife korelaciitaj kun la pliigoj en mem-raportoj de malsato kaj deziro por manĝo. Ĉi tiuj rezultoj montris pruvon de kondiĉita-indika reago en la dorsa striato. La implikiĝo de DA en la dorsa striato ŝajnas esti grava por ebligi la instigon bezonatan por konsumi la manĝon necesa por supervivo.47,48 I diferencas de la aktivigo en la NAc, kiu eble rilatas pli al motivado rilata al manĝoraboro.30,49
Estis postulite ke D3-riceviloj povus esti implikitaj en drogodependeco kaj dependeco.50 Us, pluraj selektemaj D3-receptoraj antagonistoj estis evoluigitaj. Ĉi tiuj antagonistoj havas pli altan selektivecon por la D3-ricevilo kompare kun aliaj DA-riceviloj.50 Administrado de selektema D3-ricevil antagonisto malhelpis nikotin-faligitan recidivon al nikotin-serĉanta konduto.51 I ankaŭ malpligrandigis kondukon serĉantan sakarozon induktitan per reenkonduko en sakarozo asociita.52 Ni ankaŭ montris, ke D3-receptoraj antagonistoj malpliigas manĝokvantojn en ratoj.53 Pluraj selektemaj radioligandoj de D3 receptoro PET estis disvolvitaj54-56 sed neniu scio estis uzata por esplori manĝon kaj obesecon en homoj. La D4-riceviloj estas ĉefe lokitaj en kortikaj regionoj en piramidaj kaj GABAergicaj ĉeloj,57 en striaj neŭronoj kaj en hipotalamo.58 Oni supozas, ke ĝi funkcias kiel inhibicia postsináptica ricevilo kontrolanta la neŭronojn de la frontala kortekso kaj striato.59 Ĉi tiuj riceviloj povas ludi rolon, kiu influas satecon.60
DOPAMINO KAJ SENSURAJ ESPERIECO DE KOLOJ
Sensa prilaborado de manĝaĵo kaj manĝorilataj esprimoj ludas gravan rolon en la instigo de manĝaĵo kaj ĝi estas aparte grava en la elekto de diversa dieto. Sensaj enigoj de gusto, vizio, olfakto, temperaturo kaj teksturo unue estas senditaj al la primaraj sensaj kortikoj (te, insula, primara vida kortekso, piriformo, primara somatosensia kortekso) kaj poste al la OFC kaj amigdalo.61 La hedona rekompenco valoro de manĝaĵo estas proksime ligita al la sensa percepto de la manĝaĵo. La rilato de DA en tiuj cerbregionoj dum sensa percepto de manĝaĵo estos diskutita.
La insula kortekso estas implikita en la interkaptan senton de la korpo kaj en emocia konscio.62 Nia bildarstudo, en kiu ni uzis balonon-etendon por imiti la stomakan distordon okazantan dum normala manĝokvanto, montris aktivigon de la posta posta insulaĵo, kiu implikas ĝian rolon en la konscio de korpstato.63 Efektive, en fumantoj, difekto de la insula interrompas ilian fiziologian bezonon fumi.64 La ínsula estas la primara aspira areo, kiu partoprenas multajn aspektojn de manĝokonduto kiel gusto. DA ludas gravan rolon en la gustado de manĝeblaj manĝaĵoj, kiuj estas mediaciitaj tra la insula.65 Bestaj studoj montris, ke gustumanta sakarozon pliigas la liberigon de DA en la NAc.66 Lezoj en la ventra areo tegmentala reduktis konsumon de preferata sakarosa solvo.67 Homaj bildigaj studoj montris, ke gustumado de agrablaj manĝaĵoj aktivigis la insulan kaj mez-cerbajn areojn.68,69 Tamen la homa cerbo povas distingi senkonscie la enhavon de kalorioj de la dolĉa solvo. Ekzemple, kiam normalaj pezaj virinoj gustumis edulcoranton kun kalorioj (sakarozo), ambaŭ la ínsulo kaj DAergaj mezaj cerbaj areoj estis aktivigitaj, dum kiam ili gustumis edulcorante sen kalorioj (sucralosa), ili nur aktivigis la insulon.69 Obezaj subjektoj havas pli grandan aktivadon en la ímbola ol normalaj kontroloj dum gustado de likva manĝo konsistanta el sukero kaj graso.68 En kontrasto, subjektoj, kiuj resaniĝis post anoreksio nervozaj, montras malpli da aktivado en la insula kiam gustumante sakarozon kaj neniun asocion de sentoj de agrableco kun insula aktivigo observas en la normalaj kontroloj.70 Estas probable, ke malreguligo de la ínsula en respondo al la gusto povus esti implikita en tumultoj en reguligo de apetito.
Estas limigita literaturo kiu traktas la rolon de la primara somatosensia kortekso en manĝokvanto kaj obezeco. Aktivigo de la somatosensiva kortekso estis raportita en bildiga studado de normalaj virinoj dum la vidado de bildoj de malaltaj kaloriaj manĝaĵoj.71 Uzante PET kaj [18F] fluor-deoksigliozo (FDG) por mezuri regionan cerbon-glukol metabolon (markilon de cerba funkcio), ni montris, ke malsanuloj estas pli altaj ol normala bazlinia metabolo en la somato-sensora kortekso (Figo. 2).72 Estas indikaĵoj, ke la somatosensiva kortekso influas cerban DA-aktivecon73,74 inkluzive reguligado de amfetamino-induktita striatal DA-liberigon.75 DA ankaŭ modulas la somatosensanĝan korturon en la homa cerbo.76 Plie, ni ĵus montris asocion inter striatalaj D2-riceviloj havebleco kaj glukoza metabolo en la somatosensory ŝelo de obesos subjektoj.77 Ekde DA stimulo signalas saliency kaj faciligas kondiĉanta,78 La modulado de DA de la somatosenzia kortekso al manĝostimuloj povus plibonigi ilian bonecon, kiu verŝajne rolas en la formado de kondiĉitaj asocioj inter manĝaĵo kaj manĝorilaj mediaj signoj.
La OFC, kiu estas parte reguligita de agado de DA, estas ŝlosila cerboregiono por regado de kondutoj kaj por atribuo de elstareco inkluzive la valoron de manĝaĵo.79,80 Kiel tia, ĝi determinas la agrablecon kaj manĝeblecon de manĝaĵo kiel funkcio de ĝia kunteksto. Uzante PET kaj FDG en normalaj pezaj individuoj, ni montris, ke ekspozicio al manĝaĵaj indikaĵoj (sama paradigmo kiel tiu, kun kiu ni rimarkis ke signoj pliigas DA en dorsta striato) pliigis metabolon en OFC kaj ke ĉi tiuj pliiĝoj asociis kun la percepto de malsato. kaj la deziro manĝi.81 La plibonigita OFC-aktivigo per la manĝostimulado verŝajne reflektas kontraŭfluajn efikajn efikajn efikajn efikajn efikojn kaj eble partoprenos la implikaĵon de DA en la veturado por manĝa konsumo. La OFC partoprenas lernadon de stimuloj-plifortigaj asocioj kaj kondiĉado.82,83 I ankaŭ partoprenas kondiĉitajn nutraĵojn.84 Tial ĝia aktivado malĉefa al nutraĵo-induktita DA stimulo povus rezultigi intensan instigon konsumi manĝaĵon. Malfunkcio de la OFC estas asociita kun devigaj kondutoj inkluzive de troaĵo.85 Ĉi tio estas grava ĉar manĝaĵ-kondukitaj kondiĉitaj respondoj verŝajne kontribuas al troaĝado sendepende de malsato signaloj.86
La amigdalo estas alia cerba regiono implikita en manĝokonduto. Pli specife, estas pruvoj, ke ĝi rilatas al lernado kaj rekono de la biologia signifo de objektoj dum manĝaĵa akiro.87 Extracelularaj DA-niveloj en la amigdalo estis pliigitaj en antaŭleĝa studo de manĝokvanto post mallonga periodo de fastado.88 Funkciaj neŭragehgaj studoj uzantaj PET kaj funkcian magnetan resurson (fMRI) montris aktivigon de la amigdalo per manĝorilaj stimuloj, gustoj kaj odoroj.89-91 La amigdalo ankaŭ implikas kun la emocia komponanto de manĝokvanto. Aktivigo de akcento induktita de streso povas malsekiĝi per la konsumado de densa energio.18 La amigdalo ricevas interokeptajn signalojn de la visceralaj organoj. En studo, en kiu ni taksis kun fMRI la cerbaj aktivigaj respondoj al distraĵo gástrica, ni montris asocion inter aktivigo en la amigdalo kaj subjektivaj sentoj de pleneco.63 Ni ankaŭ trovis, ke la subjektoj kun pli alta korpa maso-indekso (IMC) malpli aktivigeblas en la amigdalo dum gasta distordo. Estas verŝajne, ke percepto mezurita de la amigdalo povus influi la enhavon kaj volumojn de manĝaĵo konsumita en donita manĝo.
Interakcio inter perifera metabola signaloj kaj sistemo de cerbo
Multaj ekstercentraj metabolaj signaloj rekte aŭ nerekte interagas kun DA-vojoj. Tre bongustaj manĝaĵoj povas superregi internajn homeostatikajn me throughanismojn per ago sur cerbaj DA-vojoj kaj konduki al troaĝado kaj obezeco.17 Simplaj karbonhidratoj kiel sukero estas grava nutra fonto kaj kontribuas al ĉirkaŭ kvarono de la totala energio. Bestaj studoj montris, ke glukozo modulas DA neuronalan agadon en la ventra tegmentala areo kaj sub-stantia nigra rekte. La neŭronoj mezciklaj DA ankaŭ interagas kun insulino, leptino kaj ghrelino.11,92,93 Ghrelin aktivigas DA-neŭronojn; dum leptino kaj insulino malhelpas ilin (Fig. 1B). Manĝa restrikto pliigas cirkulante ghrelinon liberigita de la stomako kaj aktivigas la mesolimban sistemon pliigante DA liberigon en la NAc.93 FMRI-studo montris, ke infuzo de ghrelin al sanaj subjektoj plifortigis aktivigon al manĝoraj signaloj en cerbaj regionoj implikitaj en hedonaj kaj stimulaj respondoj.94 Insulino stimulas rekte la metabolon de glukozo, funkciante kiel neurotransmisoro aŭ stimulante neregulan glukozon, nerekte. Ekzistas indico ke cerbaj insulino ludas rolon en manĝokonduto, sensa prilaborado kaj kogna funkcio.95-97 Laboratoriaj bestoj kun interrompo de cerbaj insulinreceptoj montras pli bonan nutradon.98 Lastatempa homa studo uzanta PET-FDG montris, ke cerba insulinrezisto kunekzistas en subjektoj kun ekstercentra insulinrezisto, precipe en la striato kaj en la ínsula (regionoj kiuj rilatas al apetito kaj rekompenco).99 Insulinia rezisto en ĉi tiuj cerbregionoj en subjektoj kun insulina rezisto povas postuli multe pli altajn nivelojn de insulino por sperti la rekompencon kaj la interokepajn sentojn de manĝado. Leptin ankaŭ rolas en regulado de manĝokonduto parte per regulado de la DAa vojo (sed ankaŭ de la kanabinoida sistemo). FMRI-studo montris, ke leptino povus malpliigi manĝaĵan rekompencon kaj plialtigi la respondon al satecaj signaloj generitaj dum manĝokonsumo tra la modulado de neurona agado en la striato en leptino-mankantaj homaj subjektoj.100 Tiel, insulino kaj leptino povas agi komplete por modifi la DA-vojon kaj ŝanĝi manĝajn kondutojn. Leptin kaj insulinrezisto en la cerbo DA-vojoj igas manĝaĵan konsumon pli potenca rekompenco kaj antaŭenigas manĝeblan manĝon.101
BRAIN DA Kaj OBESITY
La implikiĝo de DA en manĝado kaj obezeco ankaŭ estis raportita en modeloj de rozuloj de obezeco.102-105 Traktado kun DA agonistoj en obezaj ronĝuloj induktis perdon de pezo, supozeble per DA D2- kaj DA-D1-similaj ricevilaj aktivigoj.106 Homoj, kronike traktitaj kun antipsikotikaj medikamentoj (D2R-antagonistoj) havas pli grandan riskon de pezokreado kaj obezeco, kiun mediacie parte blokas D2R.30 Administrado de DA agonistoj en obesaj musoj normaligas sian hiperfegion.105 Niaj PET studas kun [11C] racloprido dokumentis redukton de stria malforta D2 / D3-ricevila havebleco en obezaj subjektoj.107 La IMC de la obesos estis inter 42 kaj 60 (korpa pezo: 274-416 funt.) Kaj lia korpa pezo restis stabila antaŭ la studo. La skanadoj estis faritaj post subjektoj fastis por 17-19-horoj kaj sub ripozaj kondiĉoj (neniu stimulo, okuloj malfermitaj, minimuma brua ekspozicio). En obesos subjektoj sed ne en kontroloj, D2 / D3-ricevila havebleco estis inverse rilata al BMIFigo. 3). Por taksi ĉu malaltaj riceviloj D2 / D3 en obezeco reflektis la konsekvencojn de super-konsumado de manĝaĵoj, kontraste kun vundebleco antaŭanta obezeco, ni taksis la efikon de manĝokvanto sur ricevilo D2 / D3 en ratoj de Zucker (genetike manka leŭtina ronĝulo modelo de obezeco) uzante aŭtoradiografion.108 La bestoj libere taksis manĝaĵon por 3-monatoj kaj la niveloj de D2 / D3-ricevilo estis taksitaj je 4-monata aĝo. Rezultoj montris, ke ratoj de Zucker obesa (fa / fa) havis pli malaltajn nivelojn de ricevilo D2 / D3 ol la magraj (Fa / Fa aŭ Fa / fa) ratoj kaj ke manĝa limigo pliigis D2 / D3-receptorojn kaj en la malgrasa kaj obeza rato indikante tion malalta D2 / D3 reflektas parte la konsekvencojn de troa konsumado de manĝaĵoj. Simila al la homa studo, ni ankaŭ trovis inversan korelacion de niveloj de D2 / D3-ricevilo kaj korpa pezo en tiuj obezaj ratoj. La rilato inter IMC kaj cerba DA-transportilo (DAT) niveloj ankaŭ estis esplorita. Rakaj studoj montris signifajn malkreskojn en DAT-densecoj en la striato de obezaj musoj.104,109 En homoj, lastatempa studo uzis tomografion per ununura fotono kaj99mTc] TRODAT-1 por studi 50-azianojn (BMI: 18.7-30.6) en ripozstato montris, ke BMI estis inverse asociita kun striatalaj DAT-havebleco.110 Ĉi tiuj studoj sugestas implikiĝon de sistemo de DA DA stimulita de troa pezo. Ĉar la DA-vojoj estis implikitaj en rekompenco (antaŭdiro de rekompenco) kaj motivado, ĉi tiuj studoj sugestas, ke manko en DA-vojoj povas konduki al patologia manĝo kiel rimedo por kompensi senkapotan sisteman rekompencon.
Malpermeso-kontrolo kaj obeso
Aldone al la hedonaj rekompencoj respondoj, DA ankaŭ ludas gravan rolon en inhibicia kontrolo. Interrompo de inhibicia kontrolo povas kontribui al kondutaj malsanoj kiel ekzemple toksomanio. Estas pluraj genoj ligitaj al DA-transdono, kiuj ludas gravajn rolojn en drogaj premioj kaj inhibicia kontrolo.111 Ekzemple, polimorfismos en la geno de la ricevilo D2 en sanaj subjektoj asocias kun mezuroj conductuales de kontrolo inhibitorio. Individuoj kun la gena variaĵo ligata al pli malalta esprimo de D2-ricevilo havis pli malaltan inhibician kontrolon ol individuoj kun la gena varianto asociita kun pli alta esprimo de D2-ricevilo.112 Ĉi tiuj kondutaj respondoj estas asociitaj kun diferencoj en aktivigo de la cingulata giro kaj dorsolateral prefrontala kortekso, kiuj estas cerbaj regionoj kiuj estis implikitaj en diversaj komponentoj de inhibicia kontrolo.113 Antaŭfrontaj regionoj ankaŭ partoprenas la malhelpadon de tendencoj por netaŭgaj kondutaj respondoj.114 La signifa asocio inter D2R-havebleco kaj metabolo en antaŭfrontaj regionoj estas observata en niaj studoj en drog-dependaj temoj (kokaino, metamfetamino kaj alkoholo).115-117 Ni trovis, ke la redukto de D2R-havebleco en ĉi tiuj subjektoj estis asociita kun malpliiĝo de metabolo en antaŭfrontaj kortikaj regionoj,118 kiuj estas implikitaj en regulado de impulaj kontroloj, memekvotaj kaj cel-direktitaj kondutoj.119,120 Simila observado estis dokumentita ĉe individuoj kun alta familia familia risko por alkoholismo.121 Ĉi tiuj kondutoj povus influi la kapablon de individuo memregi sian manĝan konduton. Antaŭa laboro kun PET uzanta [11C] raclopride, [11C] d-threo-metilfenidato (por mezuri DAT-haveblecon) kaj FDG por taksi la asocion inter DA-agado kaj cerba metabolo en patologie grasaj subjektoj (BMI> 40 kg / m2)77 trovis, ke D2 / D3-ricevilo sed ne DAT estis asociita kun glukoza metabolo en dorsolateral prefrontala, orbitofrontal, kaj cingulate. La rezultoj sugestis, ke la D2 / D3-mediaciita per ricevilo de regionoj implikitaj en inhiba kontrolo de la obezaj subjektoj eble subtenas ilian nekapablon kontroli manĝokvantojn malgraŭ iliaj konsciaj provoj fari tion. Ĉi tio kondukis nin al konsideri la eblecon, ke la malalta D2 / D3-receptoro-modulado de la risko por troo de manĝo en la obezaj subjektoj ankaŭ povus esti kaŭzita de ĝia regulado de la antaŭfronta kortekso.
MEMORO Kaj OBESECO
La malstabileco akiri pezon estas parte pro la variemo en individuaj respondoj al mediaj ekigiloj kiel kaloria enhavo de manĝaĵo. La intensa deziro manĝi specifan manĝon aŭ manĝon bezonas gravan faktoron influantan apetiton. Manĝaĵa avido estas lernita apetito por energio tra la plifortigaj efikoj de manĝado de specifa manĝo dum malsato.79 Eventi estas ofta evento ofte raportita en ĉiuj aĝoj. Tamen manĝaĵa avido ankaŭ povas esti induktita de manĝaĵaj indikoj kaj sensa stimulo sendepende de la sateca stato indikante, ke kondiĉo estas sendependa de la metabola bezono de manĝaĵo.122 Funkciaj cerbaj bildigaj studoj montris, ke la deziro manĝi specifan manĝon asociis kun aktivigo de la hipokampo, kiu verŝajne reflektos ĝian implikiĝon stokante kaj reakirante la memorojn por la dezirata manĝo.123,124 La hipokampo ligas kun cerbaj regionoj implikitaj en satecaj kaj malsataj signaloj inkluzive de hipotalamo kaj insulano. En niaj studoj uzante stimulon gástrico kaj distordo gástrica, ni montris aktivigon de la hipocampo supozeble de laŭflua stimulo de la malcerta nervo kaj de la izolita kerno.63,125 En ĉi tiuj studoj, ni montris, ke la aktivigo de la hipokampo asociis kun sento de pleneco. Ĉi tiuj trovoj sugestas funkcian ligon inter la hipokampo kaj ekstercentraj organoj kiel la stomako en la regulado de manĝokvanto. La hipokampo ankaŭ modulas la potencon de stimuloj per regulado de DA-liberigo en la NAc126 kaj estas implikita en instigo-instigo.127 I ankaŭ reguligas agadon en antaŭfrontaj regionoj implikitaj kun inhibicia kontrolo.128 Studo pri bildigo montris, ke gustado de likva manĝo rezultigis malpliiĝon de agado en la posta posta hipokampo en obezoj kaj antaŭe obesos, sed ne en maldikaj temoj. Persistemo de eksternorma neŭrona respondo en la hipokampo en la antaŭe obesa estis asociita kun ilia susceptibilidad al recidivo. Ĉi tiuj trovoj implicas la hipokampon en la neŭobiologio de obezeco.129 Oni raportas, ke obezaj avidoj bezonas energiojn densajn nutraĵojn, kiuj igas ilin susceptibles al pezo.130
IMPLIKOJ POR TRATAMENTO
Ekde la evoluo de obezeco implikas plurajn cerbajn cirkvitojn (te rekompenco, motivado, lernado, memoro, inhibicia kontrolo),15 la antaŭzorgo kaj traktado de obezeco devas esti ampleksa kaj uzi multimodan aliron. Modifo de vivstilo (te edukado koncerne nutradon, aerobian ekzercon, efikan streĉan redukton) devus esti komencita en frua infanaĝo kaj ideale preventaj intervenoj komenciĝos dum gravedeco. Oni raportis, ke kronika malpliigita manĝokvanto havas sanajn avantaĝojn, kiuj inkluzivas moduladon de la cerba DA-sistemo. Nia lastatempa studo pri Zucker-ratoj, kiuj kronike manĝis por 3-monatoj, havis pli altajn nivelojn de D2 / D3-ricevilo ol la ratoj kun senlima aliro. Kronika manĝo-limigo ankaŭ malplilongigas la aĝon-induktitan perdon de ricevilo D2 / D3.108 Ĉi tiuj rezultoj kongruas kun antaŭ-klinikaj studoj, kiuj raportas, ke kronika manĝaĵa limigo influas konduton, motoron, rekompencon, kaj malrapidigas la aĝan procedon.43,131,132 Dietaj modifoj, kiuj reduktas la konsumon de energio, restas centraj en ajna strategio pri perdo de pezo. Studo, kiu komparis la efikecon de popularaj dietaj programoj en la merkato, trovis tendencon uzi malaltajn karbonhidraton, malaltan saturitan grason, moderan nesaturitan grason kaj altan proteinon kiel efika dieto-strategio.133,134 Tamen, multaj homoj perdas pezon komence sed komencas gajni pezon post periodo de perdo de pezo.135 La manĝaĵa industrio devus ricevi stimulojn evoluigi malaltajn kaloriojn, kiuj estas pli allogaj, plaĉaj kaj atingeblaj, tiel ke homoj povas longe sekvi dietajn programojn dum longa tempo.136 Dietaj strategioj, kiuj emfazas socian subtenon kaj familiajn bazajn konsilojn, ankaŭ estas gravaj por havi sukcesan pezan prizorgadon.137
Pliigita fizika aktiveco eĉ kun minimuma efiko ekzercado pruvis produkti mezureblan plibonigon en taŭgeco. Ekzerco generas plurajn metabolajn, hormonajn kaj neŭronajn signalojn, kiuj atingas la cerbon. Alta nivelo de taŭgeco asocias kun malkreskoj en ĉiuj kaŭzoj de morteco en ambaŭ normalaj pezoj kaj obezoj. Ekzerco sur kurteno pliigas signife la liberigon de DA en rato-striato.138 Laboratoriaj bestoj spertis endurance-trejnan ekzercadon (treadmill-kurado, 1-horon tage, 5-tagojn semajne por 12-semajnoj) pliigas DA-metabolon kaj DA-D2-receptorajn nivelojn en la striato.139 Bestoj praktikitaj libervole en siaj kaĝoj uzante ruliĝan rolon por 10-tagoj montris plibonigitan neŭogenezon en la hipokampo.140 La efikoj de fizika ekzercado al homa cerba funkcio estis raportitaj en studo pri cerbaj magnetaj resonoj, kiu komparis la cerban volumenon en grupo de sanaj sed pli maljunaj individuoj (60-79-jaraj) post 6-monatoj da aeroba ekzercado.141 La interveno plibonigis ilian kardian sperton. I ankaŭ pliigis sian cerbon-volumenon en kaj grizaj kaj blankaj materiaj regionoj. La partoprenantoj kun la pli granda aerobia taŭgeca agado havis pli grandajn volumojn en antaŭfrontaj kortikoj, kiuj tipe montras grandan aĝan difekton. Ĉi tiuj ŝanĝoj ne estis observitaj en la regaj subjektoj kiuj partoprenis neerobian ekzercadon (te streĉado, tonifiko). Estas verŝajne, ke aerobia prepariteca agado profitigas funkcion kaj sciiĝon de DA. Efektive, studoj en pli maljunaj individuoj dokumentis, ke fizika agado plibonigis kognan funkcion.142-145 Prepariteco-trejnado havas selektemajn efikojn sur kognaj funkcioj, kiuj plej bonas pri ekzekutivaj kontrolaj procezoj (te planado, labormemoro, inhibicia kontrolo), kiuj kutime malpliiĝas kun aĝo.146 Multaj obesos individuoj, kiuj sukcese konservas longperspektan perdon-raporton aktive okupiĝas pri fizika agado.147 Ilia sukcesa indico eble parte dependas de la fakto ke ekzercado malebligas redukton de metabola rapideco, kiu kutime akompanas kronikan perdon.148 Bone dizajnita aerobia ekzercadprogramo povas moduli instigon, redukti psikologian streson, kaj plibonigi kognan funkcion, kiu povas helpi individuan subteni pezan kontrolon.149
Medicinaj terapioj, aldone al vivstilaj ŝanĝoj, estas evoluigitaj por helpi perdon de pezo kombine kun vivmaniero-mastrumado por plibonigi perdon da prizorgado kaj redukti kuracajn konsekvencojn rilate al obeseco. Estas kelkaj celoj por drogaj terapioj. Oni raportis multajn malgrandajn molekulojn kaj peptidojn kiuj celas la hipotalamo pliigi satecon, redukti manĝokuton, kaj ekvilibrigi energioheostasis en ronĝulaj modeloj.150,151 Tamen, iuj el ĉi tiuj molekuloj kiam testitaj en klinikaj provoj malsukcesis montri signifan perdon de pezo.152 Peptido YY3-36 (PYY), fiziologia gut-derivita saksa signalo montris promesajn rezultojn en kreskanta sateco kaj reduktado de manĝokvanto en homoj.153 Studo pri bildigo montris, ke infuzo de PYY modulas neŭronan agadon en kortikbalaj, kognaj, kaj homeostatikaj cerbaj regionoj.17 En ĉi tiu studo, la fastaj partoprenantoj estis plenigitaj per PYY aŭ salajro dum 90-minutoj de fMRI-skanado. La fMRI-signalŝanĝoj en la hipotalamo kaj OFC eltiritaj de tempa serioj datumoj estis komparataj kun la posta kaloria konsumado por ĉiu subjekto en la PYY kaj salaj tagoj. En la saleta tago, la subjektoj fastis kaj havis pli malaltajn plasmajn nivelojn de PYY, la ŝanĝo en la hipotalamo rilatigxis kun posta konsumado de kalorioj. En kontrasto, en la PYY-tago, la altaj plasmaj niveloj de PYY imitis nutritan staton, la ŝanĝoj en la OFC antaŭdiris konsumon de kalorioj sendepende de manĝo-rilata sensa sperto; dum hipotalamaj signalŝanĝoj ne. Tiel, la regulado de manĝaj kondutoj povus facile ŝanĝiĝi de homeostata ŝtato al hedona corticolimbic ŝtato. Sekve, la strategio por trakti obezecon devus inkluzivi agentoj kiuj modulas la hedonan staton de manĝokvanto. Fakte, pluraj kuraciloj kun trajtoj de DA reuptake inhibitoro (te Bupropiono), opiode antagonisto (te Naltrexona), aŭ kombinaĵo de aliaj medikamentoj kiuj modulas DA-agadon (te Zonisamido, Topiramato) antaŭenigas pezan perdon en obeso. temoj.154-156 La efikeco de ĉi tiuj medikamentoj pri longdaŭra pezo-konservado bezonas pluan pritaksadon.
KONKLUDO
Obezeco reflektas malekvilibron inter energio kaj elspezoj, mediataj per la interagado de energio-homeostazo kaj hedona manĝokonduto. DA ludas gravan rolon en cirkvitoj (te motivado, rekompenco, lernado, inhibicia kontrolo) kiuj reguligas eksternorman manĝokonduton. Studoj pri Bildaj bildoj montras, ke obesaj individuoj havas signife pli malaltajn nivelojn de ricevilo D2 / D3, kiuj faras ilin malpli sentemaj kompensi stimulojn, kiuj siavice plialtigos ilin al manĝaĵo kiel rimedo por provizore kompensi tiun deficiton. La malpliiĝantaj niveloj de ricevilo D2 / D3 ankaŭ estas asociitaj kun malpliigo de metabolo en cerbaj regionoj implikitaj kun inhibicia kontrolo kaj prilaborado de manĝorapableco. Ĉi tio eble bazas la malkapablon kontroli manĝaĵon en obezaj homoj dum alfrontado de instigo kiel eksponiĝo al tre agrabla manĝo. La rezultoj de ĉi tiuj studoj havas konsekvencojn por la kuracado de obezeco, ĉar ili sugestas, ke strategioj celantaj plibonigi funkcion de cerba DA povus esti utilaj en la traktado kaj antaŭzorgo de obezeco.
Dankojn
La aŭtoroj ankaŭ dankas la sciencajn kaj teknikajn stabanojn de la Centro Brookhaven por Translational Neuroimaging por ilia subteno de ĉi tiuj esploraj studoj same kiel la individuoj, kiuj volontulis ĉi tiujn studojn.
Subtenita parte de subvencioj de la Usona Departemento pri Energio OBER (DE-ACO2-76CH00016), la Nacia Instituto pri Drogmanio (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), la Nacia Instituto pri Alkoholismo kaj Alkoholismo (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), kaj de la Ĝenerala Klinika Esplorcentro ĉe Stony Brook University Hospital (NIH MO1RR 10710).
;
