Malaltaj Dopamineaj Striataj D2-Receptoroj estas Asociitaj kun Antaŭfina Metabolo en Obesaj Temoj: Eblaj Kontribuaj Faktoroj (2008)

PET-bildado

PET-skanoj estis faritaj kun tomografo CTI-931 (Komputila Teknologio, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rezolucio 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15-tranĉaĵoj) kun [¹¹C] racloprido kaj []¹⁸F] FDG. Detaloj pri proceduroj por poziciigado, arteria kaj venena kateterismo, kvantigado de radiotracer kaj transdono kaj emisio-skanoj estis publikigitaj por [¹¹C] raclopride (Volkow et al., 1993a), kaj por [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Mallonge por [¹¹C] racloprido, dinamikaj skanadoj estis komencitaj tuj post iv-injekto de 4-10 mCi (specifa agado> 0.25 Ci / μmol en la tempo de injekto) por sume 60 min. Por [¹⁸F] FDG, unu emisia skanado (20 min) estis prenita 35 min post iv injekto de 4-6 mCi de [¹⁸F] FDG. La skanadoj estis faritaj en la sama tago; la [¹¹C] raclopride-skanado estis farita unue kaj estis sekvita de [¹⁸F] FDG, al kiu oni injektis 2 h post [¹¹C] raclopride por permesi la kadukiĝon de ¹¹C (duonviva 20 min). Dum la studobjektoj oni kuŝis en la PET-fotilo kun la okuloj malfermitaj; la ĉambro estis malhele lumigita kaj bruo estis minimuma. Flegistino restis ĉe la subjektoj dum la tuta proceduro por certigi, ke la subjekto ne endormiĝis dum la studo.

Asocio inter D2-receptoroj kaj antaŭfrontal-metabolo

La signifa asocio inter la havebleco de receptoroj de D2 kaj metabolo en antaŭfrostaj regionoj konformas al niaj antaŭaj trovoj en drog-toksomaniaj subjektoj (kokaino, metamfetamino kaj alkoholo), ĉe kiuj ni montris, ke la reduktoj de D2-receptoroj estis asociitaj kun malpliigita metabolo en antaŭfrontalaj kortikaj regionoj. (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Simile ĉe individuoj kun alta familia risko por alkoholismo ni dokumentis asocion inter la disponebleco de receptoroj de D2 kaj antaŭfronto (Volkow et al., 2006). Ambaŭ obezeco kaj toksomanio dividas komune la nekapablo bremsi la konduton malgraŭ konscio pri ĝiaj negativaj efikoj. Dum antaŭfrontaj regionoj estas implikitaj en diversaj komponantoj de inhiba kontrolo (Dalley et al., 2004) ni proklamas, ke la malalta havebleco de riceviloj de D2 en la striato de obesaj subjektoj (Wang et al., 2001) Kaj en ronĝaj modeloj de obesidad (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos kaj kunlaborantoj, 2008) povas kontribui al obezeco parte per la modulado de DA de antaŭfrontaj regionoj, kiuj partoprenas inhibician kontrolon.

La trovoj ankaŭ sugestas, ke dopaminergia regulado de antaŭfrostaj regionoj rilate al la risko por obezeco povas mediti per D2-receptoroj. Ĉi tio konformas al genetikaj studoj, kiuj specife implikis la genan receptoron D2 (polimorfismo TAQ-IA), kiel unu, kiu estas implikita en vundebleco al obezeco (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat kaj Oscar-Berman, 2005). Plie, la TAQ-IA-polimorfismo, kiu ŝajnas rezultigi pli malaltajn nivelojn de D2-receptoroj en cerbo (striatum) (Ritchie kaj Nobla, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) estis trovita lastatempe asociita kun malpliigita kapablo inhibi kondutojn, kiuj rezultigas negativajn konsekvencojn kaj kun difektita aktivigo de antaŭfrontaj regionoj (Klein et al., 2007). Simile preklinikaj studoj montris tĉapelaj bestoj kun malaltaj D2-receptor-niveloj estas pli impulsemaj ol iliaj litotagoj kun altaj D2-receptor-niveloj (Dalley et al., 2007). Tiel la trovoj de nia studo donas pliajn pruvojn, ke la asocio de D2-receptoroj kun inhibitora kontrolo kaj kun impulsemo estas mediaciita parte per ilia modulado de antaŭfrontaj regionoj. Tiurilate, estas interese noti, ke cerbaj morfologiaj studoj raportis reduktitajn volumojn de griza materio en kortekso prefrontal en obesaj subjektoj kompare kun maldikaj individuoj (Pannacciulli et al., 2006).

La asocio inter D2-riceviloj kaj la DLPFC estas precipe interesa, ĉar ĉi tiu regiono estis lastatempe implikita en endogena inhibo de intenca ago. (Brass and Haggard, 2007). La indico ke neuronal agado antaŭas la konscian konscion de individuo pri intenco de 200-500 m (Libet et al., 1983), igis iujn pridubi la koncepton de "libera volo" malantaŭ intencitaj agoj kaj proponi, ke kontrolo reflektas la kapablon malhelpi agojn, kiujn ni ne volas. Efektive, oni sugestis, ke ĉi tiu veto-potenco aŭ "libera volo" eble estas la maniero, kiel ni praktikas "liberan volon" (Mirabella, 2007). Kaze de obezeco, oni povus postuli, ke ekspozicio al manĝaĵoj aŭ manĝaĵoj kondiĉigitaj de nutraĵoj rezultigos nevolan aktivadon de neŭronaj sistemoj implikitaj en aĉeto kaj manĝo de la manĝaĵo kaj ke la kontrolo reflektas la kapablon malhelpi ĉi tiujn intencajn agojn voli manĝi. la food. Oni povas koncepti, kiel netaŭga funkcio de DLPFC, kiu ebligas malhelpadon de agoj, kiuj rezultas en negativaj rezultoj, kiel manĝi, kiam ni ne malsatas, ĉar ni ne volas perdi pezon, povus rezultigi superteradon. Imagaj trovoj montrante pli grandajn malpliiĝojn de aktivigo de la DLPFC post manĝo en obesaj subjektoj ol ĉe maldikaj individuoj subtenas ĉi tiun hipotezon (Le et al., 2006).

La asocio inter la disponebleco de receptoroj de D2 kaj meza orbitofrontala kortekso (OFC) kaj antaŭa CG estas konforma al ilia implikiĝo en apetita regulado (Pliquett et al., 2006). Estas kelkaj manieroj, kiujn oni povas proponi, per kiu interrompis dopaminergian aktivadon de la OFC kaj CG povus pliigi la riskon por trogluado. La meza OFC okupiĝas pri saleca atribuo inkluzive de la valoro de manĝaĵo (Rolls kaj McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay kaj Schultz, 1999) kaj tiel ĝia aktivigo sekundara al manĝaĵ-induktita DA-stimulado povus rezultigi intensan instigon konsumi manĝaĵon kun samtempa nekapablo inhibi ĝin. Plie, ĉar interrompo en la agado de la OFC rezultigas malplibonigon en la inversigo de lernitaj asocioj kiam plifortigilo malvalorigas (Gallagher et al., 1999) tio povus rezultigi daŭran manĝon kiam la valoro de manĝaĵo estas devalorigita de saĝeco kaj povus klarigi kial damaĝo de la OFC estas asociita kun devigaj kondutoj inkluzive de manĝado excesiva (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Ankaŭ la OFC partoprenas en lernado de stimulo-plifortigaj asocioj kaj kondiĉado (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) kaj tial povus partopreni kondiĉitan nutraĵonWeingarten, 1983). Ĉi tio gravas ĉar manĝeblaj respondoj induktitaj de manĝaĵoj tre probable kontribuas al manĝado sendepende de malsataj signaloj (Ogden kaj Wardle, 1990).

La dorsala CG (BA 32) estas implikita en inhiba kontrolo en situacioj, kiuj postulas monitoradon de aktiveco kaj tiel ĝian malhelpitan agadon kune kun tiu de DLPFC kun kiu ĝi interagas (Gehring kaj Knight 2000) verŝajne pli malhelpas la kapablon de la obesa individuo inhibi la tendencon al manĝado. La ventrala CG (BA 25) estas implicita en mediado de la emociaj respondoj al elstaraj stimuloj (rekompencantaj kaj avindaj) (Elliott et al., 2000) kaj bildaj studoj montris, ke BA 25 estas aktivigita per naturaj kaj drogaj rekompencoj (Breiter et al., 1997, Francis kaj aliaj, 1999; Berns et al., 2001). Tiel la negativa asocio inter D2-receptoroj kaj la inklino manĝi kiam eksponite al negativaj emocioj ni antaŭe raportis en sanaj kontroloj (Volkow et al., 2003) povus esti mediaciita per modulado de BA 25.

La asocio inter metabola aktiveco en prefrontalaj regionoj kaj D2-receptoroj povus reflekti projekciojn al la prefrontal-kortekso de ventralo kaj dorsal striatum (Ray kaj Prezo, 1993), kiuj estas regionoj implikitaj en la plifortigaj kaj motivaj efikoj de manĝaĵoj (Koob kaj Bloom, 1988) kaj / aŭ de la ventra tegmenta areo (VTA) kaj substantia nigra (SN), kiuj estas la ĉefaj projekcioj de DA al striatum (Oades kaj Halliday, 1987). Tamen, la prefrontal-kortekso ankaŭ sendas projekciojn al la striatum do la asocio povus reflekti la antaŭfrontalan reguladon de la striatala aktiveco de DA (Murase et al., 1993).

En ne-obesaj kontroloj la korelacioj inter D2-receptoro kaj antaŭfrontal-metabolo ne estis signifaj. En antaŭaj trovoj ni montris signifan korelacion inter D2-receptoro kaj antaŭfrontal-metabolo en toksomaniuloj kun malalta D2-receptoro-havebleco sed ne en kontroloj (Volkow et al., 2007). Tamen, komparo de la korelacioj inter la obesoj kaj la kontrolaj grupoj ne estis signifa, kio sugestas, ke estas malverŝajne, ke la asocio inter D2-receptoroj kaj antaŭfrontal-metabolo estas unika al obesidad (aŭ al toksomanio laŭ ĉ. Volkow et al., 2007). Estas pli verŝajne, ke la pli fortaj korelacioj viditaj ĉe la obesaj individuoj reflektas la pli grandan gamon de mezuroj de striataj D2-receptoroj en obesoj (Bmax / Kd-rango 2.1-3.7) ol en kontrolaj subjektoj (Bmax / Kd-rango 2.7-3.8).

Por interpreti ĉi tiujn trovojn, ankaŭ gravas konsideri ke [¹¹C] raclopride estas radiotracer kies ligado al D2-receptoroj estas sentema al endogena DA (Volkow et al., 1994) kaj tiel la reduktoj de la disponebleco de receptoroj de D2 en obesaj subjektoj povus reflekti malaltajn nivelojn de riceviloj aŭ pliigojn de liberigo de DA. Preklinaj studoj en bestaj modeloj de obezeco dokumentis redukton en la koncentriĝo de D2-receptoroj (Thanos kaj kunlaborantoj, 2008), kio sugestas, ke la reduktoj de obesaj subjektoj reflektas malpliiĝojn de D2-receptor-niveloj.

Korelacio inter D2R kaj somatosensoria kortekso

Ni ne "priori" hipotezis asocion inter D2-receptoroj kaj metabolo en somatosensoria kortekso. Se kompare kun la antaŭaj aŭ tempaj regionoj, estas relative malmulte pri la influo de DA en la parietala kortekso. En la homa cerbo la koncentriĝo de D2-receptoroj kaj D2 mRNA en parietala kortekso dum multe malpli ol en subkortikaj regionoj estas ekvivalenta al tiu raportita en fronta kortekso (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Kvankam ekzistas limigita literaturo pri la rolo de la kortego somatosensoria en la konsumado de manĝaĵoj kaj obezeco. Bildartaj studoj raportis aktivigon de la somatosensoria kortekso en normalaj pezaj subjektoj kun ekspozicio al vidaj bildoj de malaltaj kaloriaj manĝaĵoj (Killgore et al., 2003) Kaj kun saĝeco (Tataranni et al., 1999), kaj ni montris pli alte ol la normala basa metabolo en la somatosensoria kortekso en obesaj subjektoj (Wang et al., 2002). Lastatempa studo raportis, ke en obesaj homoj kun leptina manko administrado de leptino normaligis sian korpan pezon kaj malpliigis cerban aktivadon en parietala kortekso dum spektado de manĝaĵaj stimuloj (Baicy et al., 2007). La funkcia konektebleco inter la striatum kaj la somatosensoria kortekso estis lastatempe konfirmita por la homa cerbo per meta-analiza studo pri funkciaj bildaj studoj de 126, kiu dokumentis kunaktivigon de la kortekso somatosensoria kun tiu de la dorsal-striatumo (Postuma kaj Dagher, 2006). Tamen el la korelacioj en nia studo ni ne povas konstati la direkton de la asocio; do ni ne povas determini ĉu la asocio kun D2-riceviloj reflektas la moduladon de DA de la somatosensa kortekso kaj / aŭ la influon de la somatosensa kortekso sur stria D2-ricevilo-havebleco. Ja ekzistas multaj pruvoj, ke la somatosensa kortekso influas cerban DA-agadon inkluzive de stria DA-liberigo (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ankaŭ estas evidenteco, ke DA modulas la somatosensan kortekson en la homa cerbo (Kuo et al., 2007). Koncerne DA-stimulo signalas malhelpadon kaj faciligas kondiĉadon (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), La modulado de DA pri la respondo de manĝa kortekso somatosensa ludas rolon en la formado de kondiĉigita asocio inter manĝaĵoj kaj ĉirkaŭmanĝaj rilataj manĝaĵoj kaj en la plibonigita plifortiga valoro de manĝaĵoj, kiuj okazas en obezeco (Epstein et al., 2007).

Studoj limigoj

Limigo por ĉi tiu studo estas, ke ni ne akiris neuropsikologiajn mezurojn kaj tial ni ne povas taksi ĉu la agado en antaŭfrontaj regionoj estas asociita kun kondutaj mezuroj de kognitiva kontrolo ĉe ĉi tiuj obesaj subjektoj. Kvankam neuropsikologiaj studoj pri obezeco estas limigitaj kaj la trovoj estas konfuzitaj de la medicinaj komplikaĵoj de obesidad (t.e. diabeto kaj hipertensio), estas evidenteco, ke ĉe obesaj subjektoj, malhelpaj kontroloj. Specife, se kompare kun normalaj pezaj individuoj, obesaj subjektoj faras malpli avantaĝajn elektojn, kio estas konstato kun malhelpita inhiba kontrolo kaj kun antaŭfronta disfunkcio (Pignatti et al., 2006). Krome taksoj de hiperactiveco kun deficito de atento (ADHD), kiu implikas interrompon en impulsemo, estas levitaj en obesaj individuoj (Altfas, 2002). Simile impulsiveco estis ligita kun alta IMC en iuj populacioj (Fassino et al., 2003) Kaj en sanaj kontroloj, IMC ankaŭ estis asociita kun agado en taskoj de plenuma funkcio, kiu mediacias impulsecon (Gunstad et al., 2007).

Ankaŭ dum ĉi tiu artikolo ni koncentras la rolon, kiun la prefrontal-kortekso havas en inhiba kontrolo kaj impulsiveco, ni rekonas, ke la prefrontal-kortekso estas implikita kun vasta gamo de kognaj operacioj, multaj el kiuj ne estas malordigitaj en obesaj subjektoj (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Eblas, ke la funkcioj de la prefrontal-kortekso, kiuj kontribuas al la obezeco, estas la sentivaj al DA-modulado per striataj antaŭfrontaj vojoj (Robbins, NENIU; Zgaljardic et al., 2006).

Nek la malregulado de prealfronta agado nek la difekto de plenuma funkcio estas specifaj por obezeco. Efektive anomalioj en prealfronta metabolo kaj difekto en plenuma funkcio estis dokumentitaj en vasta gamo de malordoj inkluzive de tiuj kun dopaminergiaj implikiĝoj kiel drogmanio, skizofrenio, Parkinson-malsano kaj ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, NENIU; Zgaljardic et al., 2006).

Alia limigo estis, ke la limigita spaca rezolucio de la PET [₁₁C] racloprida metodo ne permesis al ni mezuri la haveblecon de D2-receptoroj en malgrandaj cerbaj regionoj, kiuj gravas por mediacii manĝajn asociitajn kondutojn kiel la hipotalamo.

Fine korelacioj ne implicas kaŭzajn asociojn kaj pliaj studoj estas bezonataj por taksi la konsekvencojn de interrompita DA cerba aktiveco en antaŭfronto en obesaj subjektoj.

Ni dankas David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog kaj Linda Thomas pro iliaj kontribuoj. Ĉi tiu esplorado estis subtenata de la Interna Esplora Programo de NIH (NIAAA) kaj de DOE (DE-AC01-76CH00016).