Naloxone atenuates incubate sarkosa avido en ratoj (2007)

. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2010 Jun 5.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

abstrakta

raciaĵo

Indico-induktita avido antaŭas al drogo-recidivo kaj kontribuas al manĝaj malordoj. Antianĝuloj de opakuoj montriĝis efikaj ĉe redukto de avidoj por drogoj kaj manĝaĵoj. Deziro, kiel difinita kiel respondo al stimulo antaŭe asociita kun rekompenco, pliigas aŭ kovas super devige abstinado en best-modelo de recidivo.

Celoj

Ĉi tiu artikolo celas determini kontraŭrave efikojn de la opiofago-antagonisto, naloksono, pri la kovado de sakarozaj avidoj.

metodoj

106 masklaj Long-Evans-ratoj levas premitan por 10% sakaroziosolvaĵo 2 h / tago por 10-tagoj. Ambaŭa tago 1 aŭ 30 de devigita abstinado, ratoj reagis en formorto por 6 h kaj tiam estis injektitaj (ip) kun aŭ sala aŭ naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1 aŭ 10 mg / kg). La ratoj tiam respondis por 1 h por prezento de tono + malpeza spuro antaŭe prezentita kun ĉiuj sakarozaj liveraĵoj dum mem-administrada trejnado.

rezultoj

La ratoj pli formortis kaj sekvis solvon dum tago 30 kontraŭ tago 1 (kovado de avido). Krom tendenco por malkresko respondante post 10 mg / kg tage 1, naloxone estis ĉefe efika tage 30. Tage 30, naloxone signife reduktis respondon ĉe ĉiuj dozoj escepte de 0.1 mg / kg.

konkludoj

La dependa tempo de sentiveco al opia opozicia antagonisto kongruas kun temp-dependaj ŝanĝoj en la opieca sistemo post deviga abstinado de sakarozo. Ĉi tiuj ŝanĝoj eble parte subtenas la kovadon de sakarozaj avidoj. Krome, ĉi tiuj rezultoj povus esti uzataj por subteni la uzon de naloksono kiel kontraŭtrajnanta medikamento en longdaŭra abstinado.

Ŝlosilvortoj: Dependeco, Manĝado, Nalteksona, Obezeco, Opiaĉoj, Plifortigo, Recaŝo

Enkonduko

Toksomanio al drogoj kaj toksomanaj kondutoj ligitaj al manĝo estas oftaj (; ; ). Obezeco, en multaj kazoj rezulto de troaĵo, estas precipe elstara publika krizo, ĉar tarifoj en Usono duobliĝis en la pasintaj jaroj 20-jaroj (CDC). Por mildigi tiajn dependajn problemojn, estas do grave kompreni procezojn, kiuj kontribuas al troa konsumado de drogoj kaj manĝaĵoj.

Manĝaĵo kaj medikamentaj rekompencoj estas similaj al neŭraj cirkvitoj (). Dum la longperspektivaj konsekvencoj de droguzo verŝajne diferencas de malĝustaj manĝkutimoj laŭ ekstraestructraj cerbaj ŝanĝoj (), neŭralaj adaptiĝoj intermetantaj lernadon pri rekompencoj de malsamaj klasoj (ekz. manĝo kontraŭ medikamento) probable similas (). Tiaj adaptoj, kaj la kondutaj ŝanĝoj (lernado) al kiuj ili respondas, estas ofte studataj per bestaj modeloj de dependeco-konduto.).

Indico-induktita recidivo por rekompenci serĉadon estas unu modelo, kiu provizis komprenon pri la neŭobiologio de drogoserĉado.) kaj plej lastatempe komprenon pri serĉado de manĝaĵoj, ; ). En ĉi tiu besta modelo, ratoj respondas por la prezento de stimulo (tono + lumo), kiu antaŭe estis asociita kun mem-administrado de rekompenco. La amplekso de la respondo prenas kiel mezuro de rekompenco serĉado kaj servas kiel mezuro de "avido". Uzante ĉi tiun modelon, ni kaj aliaj identigis kaj karakterizis tempon-dependan kreskon respondon pri drogoj kaj manĝaĵoj dum abstemio de mem-administrado (; por recenzoj). Krom la trovo, ke la "kovado" de avido de sakarozo estas rezistema al manipuladoj dizajnitaj por redukti ĝin (ekz. Satigado kun sakarozo; ), ni trovis, ke ratoj estas malpli sentemaj pri la efikoj de responda potenco de kokaino ĉe 1-monato da deviga abstinado kontraŭ 1-tago (). Ĉi tiu trovo sugestas ŝanĝojn en la sentiveco de tempo en la sentiveco de sistemoj de cerbo-rekompenco kaj kondukis nin al konsiderado kiel tiaj dissendaj sistemoj povus esti influitaj de aŭ kontribuas al la kovado de avido de sakarozo.

La opiaĵoj estas unu kandidata sistemo. Kontraŭasaj oponantoj (kutime naloksono aŭ naltrexona) malpliiĝis manĝaĵa avido kaj manĝokvanto de manĝaj bingeroj kaj / aŭ obezaj individuoj (; ). Ili ankaŭ malpliigas deziron por cigaredoj kaj alkoholo (; ). En studoj kun ratoj, naltrexono malpliiĝas respondante pri kokainaj indikoj.), alkoholo post alkoholaĵo), kaj reagante en ĉeesto de alkohol-parigita diskriminacia stimulo (). Krome en kokain-edukitaj ratoj, trovis, ke heroino havis pli grandajn efikojn poste en abstino kontraŭ frua dum reinstali kokainon serĉantan konduton - kruc-sentiveco sugestanta ke aŭ la DA aŭ opiigaj sistemoj (aŭ ambaŭ) estas ŝanĝitaj pro la kovado de avido. DA-liberigo en la kerno accumbens (NAcc) estas pliigita / malpliiĝita de microinjekcio de opia agonisto / antagonisto en la ventralan regionan areon (VTA; ; ) kaj endogenaj opiaĵoj mediacias la manĝon en ratoj () inkluzivanta instigon konsumi manĝaĵojn (). Tial, ĉar ni observis efikon de deviga abstinado sur DA sentemo rilatita al reagi por sakar-parigita memklavo (), ni hipotezis, ke ni ankaŭ vidus tempon-dependan efikon de manipulado por afekcii la opiaĵan sistemon dum reagado por malplimulto de sakarozo.

En la nuna studo, ni taksis la efikojn de la opio-antagonisto-naloksono pri la kovado de sakarozaj avidoj. Ĉar la efikoj de opia antagonismo sur kondiĉita rekompenco, eĉ malpli pri kovado de rekompenco, ankoraŭ ne vaste karakterizitaj, ni elektis ampleksan dozon por nia studado. Antaŭaj esploristoj (; ; ; ; ; ; ; ) priskribis kutime gravajn efikojn de naloksono kaj la simila naltrexona en la maldelekta (ĝis 1 pg / kg), tre malalta (30 ng / kg), kaj modera (1-5 mg / kg) al relative alta dozo (supren) al 20 mg / kg). Ni elektis dozojn en la submodera al alta teritorio ĉar dozo en la tre malaltan / malpezan teritorion povas antagonigi per ne klasikaj (ne ricevil-blokantaj) mekanismoj ().

Materialoj kaj metodoj

bestoj

Temoj estis ratoj Long-Evans de 106 (350-450 g) breditaj en la vivejo de la Western Washington University Psychology Department. La ratoj peziĝis ĉiun lundon, merkrede kaj vendrede por la daŭro de la eksperimento. La ratoj estis konservitaj en Mazuri-Rulaĵoj-Buletoj, kaj akvo estis provizita ad libitum krom kiel notite en eneralaj proceduroj. La buletoj kaj akvo ankaŭ estis disponeblaj ad libitum en la mem-administraj ĉambroj krom kiel notite en ĝeneralaj proceduroj. Ĉiuj ratoj restis solece loĝigitaj en la vivario krom dum ĉiutagaj trejnado aŭ testaj kunsidoj kiam ili estis alportitaj al la mem-administraj ĉambroj. La ratoj estis konservitaj sur dorsflankita 12: 12 h malpeza-malluma ciklo kun lumoj malŝaltitaj ĉe 7 AM Ĉiuj proceduroj faritaj sur la ratoj sekvis la NIH-gvidliniojn por bestaj prizorgoj kaj estis aprobitaj fare de la Western Washington University-Bestaĵa kaj Uza Komisiono.

aparato

La mem-administraj ĉambroj, kontrolitaj de sistemo de Med Associates (Kartvelio, VT), havis du levilojn, sed nur unu levilo (aktiva, retractila levilo) aktivigis la infuzian pumpilon. Premoj sur la alia levilo (neaktiva, senmova levilo) ankaŭ estis registritaj. La solvo de 10% sakarozo estis liverita al likva guto ujo por parola konsumado (Med Associates). La ĉambroj havis kvar infraruĝajn elsendilojn (Med Associates) vicigitaj laŭ tic-tac-to-toe-padrono (antaŭaj traboj ĉiu 10.5 cm de muro; flankaj traboj ĉiu 6 cm de la muro) trans la mem-administra ĉambro, ĉiu 4.5 cm supre la neoksidebla ŝtala stango. La elsendiloj / detektiloj estis fiksitaj al la plexiglas de la pordo aŭ malantaŭa muro aŭ sur plexiglasaj enmetoj en la flankaj muroj. La traboj estis difinitaj por kalkuli la nombron de kompletaj paŭzoj. La lokomotora agadsistemo estis integrita en la sistemo de kolekto de datumoj de Med Associates.

Eneralaj procedoj

La ratoj estis senigitaj de akvo en siaj hejmaj kaĝoj 17 h antaŭ la unua trejnado. Akvo ne estis disponebla en la memadministraciaj ĉambroj komence, sed estis redonita al la memadministraciaj ĉambroj kiam ratoj lernis fidinde respondi pri sakarozo (> 20 sakarozaj liveroj / tago), aŭ post 3 tagoj da memadministrado trejnanta por ratoj, kiuj malrapide lernis premi sakarozon. Akvo estis redonita al hejmaj kaĝoj post 48 h da senigo. La eksperimento inkluzivis tri fazojn: trejnado, abstinado kaj testado. Kiel priskribite en la Enkonduko, respondi en la testa fazo (reinstalaj kondiĉoj) estas konsiderata kiel indico de avido. Levilaj gazetaroj dum testado neniam estis plifortikigitaj per sakarozo. Trejnado kaj testado komenciĝis je 8:30 a.m.

Fazo de trejnado

Ratoj estis trejnitaj por mem-administri sakarozon (0.2 ml) liveritan en likvan eluzeblan ujon. Trejnado estis farita en 10 ĉiutagaj sesioj 2-h sub kontinua plifortikigado-horaro (ĉiu paŭza gazetaro estis plifortigita) kun 40-s tempolimo post ĉiu gajnita rekompenco. Lever-premoj estis kalkulitaj dum paŭzoj sed estis sen konsekvenco. Ĉiu sesio komenciĝis per la enmeto de la aktiva levilo kaj la lumigo de ruĝa ĉambro, kiu restis por la tuta kunsido. 5-s tono (2,900 Hz, 20 dB supre fono) + lumo (7.5 W blanka lumo super la aktiva levilo) diskreta komponaĵo sugesto akompanis ĉiun rekompencon. Je la fino de ĉiu sesio, la nokta nokta domo estis malŝaltita kaj la aktiva levilo retiriĝis. Ne estis limo pri la nombro da rekompencoj.

Fazo de devigata abstinado

Je la fino de la trejnfazo, ratoj (n= 8-11-ratoj / grupo) estis hazarde asignitaj al unu el la devigaj-abstinaj periodoj (1 aŭ 30-tagoj). Trejnaj kondutoj (sakarozo, aktiva, kaj neaktiva levilo respondante) estis komparitaj inter grupoj por certigi ke grupoj ne signife malsamis unu de la alia dum trejnado. La ratoj vivis en la vivario dum daŭra deviga abstinado. Salaj estis administrita en la posttagmezoj de la 2-tagoj antaŭ elprovado por alklimatigi la bestojn kontraŭ injektoj.

Fazo de Provoj: Estingo de respondoj

En la tagtago, ĉiuj ratoj ricevis 6, 1-h-estingajn sesiojn, kiuj estis apartigitaj per 5-min ĝis ili atingis formorton de malpli ol 15-respondoj / 1 h sur la antaŭe aktiva levilo. La tono + malpeza diskreta indiko ne ĉeestis dum ĉi tiuj kunsidoj. Ĉiu 1-h-sesio komenciĝis per la enkonduko de la aktiva levilo kaj lumigo de la ĉambrego. Je la fino de ĉiu sesio, la nokta nokto estis malŝaltita, kaj la aktiva levilo retiriĝis. Du ratoj ricevis aldonan 1-h-formortan sesion por atingi la 15-respondojn / 1 h-kriterion.

Testado fazo: Respondante por indiko

Ĉi tiu kunsido komenciĝis 5 post la lasta sesio de 1-h. Intraperitonea injekto de salaĵo aŭ naloxono (0.001, 0.01, 0.1, 1, aŭ 10 mg / kg) okazis tuj antaŭ ĉi tiu sesio. La testo por indico-induktita sakarosa avido konsistis el 1-h-sesio, kie respondoj al la antaŭe aktiva levilo kondukis al la prezento de la tono + malpeza spuro pri kontinua plifortigo-kalendaro kun 40-s tempolimo.

Testado fazo: Lokomotora agado

La lokomotora agado estis kolektita dum la testfazo.

Analizo de datumoj

Fazo de trejnado

Ĉiutagaj sakarozaj prezentoj (infuzoj), aktivaj levilaj respondoj kaj neaktivaj respondoj estis analizitaj per apartaj ripetaj mezuroj ANOVA (RM ANOVA) uzante Tempo (tagoj 1-10 de trejnado) kaj la aldonaj inter-grupaj faktoroj de Tago (1 aŭ 30) kaj Dozo (sala, 0.001, 0.01, 0.1, 1 aŭ 10 mg / kg naloxone) por kontroli, ke la ratoj testis en malsamaj tempopunktoj kaj kun malsamaj dozo de naloxona ricevis ekvivalentan trejnadon.

Testado fazo

Datumoj de la formorto-sesioj (Extinction respondanta) kaj testoj por indeksita sakarosa serĉado (Responding for cue) estis analizitaj aparte por totalaj ne-truditaj respondoj al la antaŭe aktiva levilo kaj respondoj al la neaktiva levilo. Ĉi tiuj datumoj estis analizitaj uzante ANOVA kun la inter-grupaj faktoroj de Tago (1 aŭ 30) kaj Dozo (salaj, 0.001, 0.01, 0.1, 1, aŭ 10 mg / kg naloxone). Posta RM ANOVA estis farita pri Formorto responda aktiva levilo reaganta por konfirmi ke grupoj por esti testitaj kun saleta aŭ naloxone ne diferencis antaŭ la drogmanipulado. En ĉi tiu ANOVA, Tempo estis la sesioj de formorto 6, 1. Entutaj lokomotoraj nombroj de formorto respondanta kaj Respondado por sugestaj sesioj ankaŭ estis analizitaj per apartaj ANOVA-aj uzante la faktorojn de Tago kaj Dozo. Parigitaj specimenoj t testoj estis faritaj inter aktiva levilo respondanta en la sesa horo de formorto kaj la Respondado por cue-kunsido por la salaj-traktataj grupoj por kontroli ke la reinstala proceduro produktis fortan indukton induktitan respondon ĉe ambaŭ devizaj tempopunktoj. Sendependa specimenoj t testo estis farita kun aktiva levilo reaganta en la Respondado por cue sesio inter la sala traktato tago 1 grupo kaj la sala traktato tago 30 grupo por kontroli inkubacio de sakarozo avido.

Ĉiuj statistikaj komparoj estis faritaj per SPSS-versio 12.0. Post hoc komparoj post ANOVA estis faritaj uzante la LSD-teston. Grupaj datumoj estas prezentitaj kiel la meznombra ± SEM en la teksto kaj figuroj.

rezultoj

Fazo de trejnado

La kvin ratoj, kiuj ne montris konsekvencan memadministran konduton (averaĝaj infuzaĵoj super trejnado estis pli grandaj ol 2-normaj devioj sub la mezumo) estis forigitaj de la studo. De tiuj, kiuj akiris mem-administradon (N= 106), la nombro de liveraĵoj de sakarozo pliiĝis super la dek ĉiutagaj trejnadaj sesioj [efiko de Tempo, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Krome respondi per la aktiva levilo pliiĝis dum trejnado [efiko de Tempo, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] dum reago al la neaktiva levilo malpliiĝis [efiko de Tempo, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] indikante fortan diskriminacion inter leviloj. Ratoj premis mezume 167 ± 11.4 fojojn sur la aktiva levilo kaj 3.4 ± 0.5 fojojn sur la neaktivan levilon en la fina tago de trejnado. Ne estis signifaj ĉefaj efikoj aŭ interagoj de Tago aŭ Dozo por iuj ajn mezuroj, kiuj indikas, ke ĉiuj grupoj ekvivalentis antaŭ efektivaj manipuladoj de Tago kaj Dozo por testado.

Fazo de Provoj: Estingo de respondoj

La ratoj testitaj por formorto en la tago 30 de deviga abstinado reagis pli al la aktiva levilo ol ratoj testitaj en la tago 1 [efiko de Tago, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], montrante kovadon de sakarosa avido. Aktiva levilo respondanta en la unua tago averaĝis 1 ± 63.3 respondojn dum 5.2 h kompare kun 6 ± 135 respondoj dum 8.9 h en la 6a tago. Kiel indikite en la Materialoj kaj metodoj, posta RM ANOVA de levilo respondanta dum la 30 h de Respondo de Formorto ( 6, 6-h-sesioj) konfirmis tempon-dependan kreskon de ĝenerala respondado kun ĉefa efiko de Tago, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 kaj signifa interago Tago post Tempo, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ĉi tiu interago kune kun signifa ĉefa efiko de Tempo, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 konfirmis signifan malkreskon en respondado dum la 6 h de Respondo de Formorto. Ne estis signifaj efikoj de Dozo, nek signifaj interagoj krom la interago Tago post Tempo, indikante, ke grupoj en la unua tago aŭ 1-tago poste injektitaj kun salo aŭ naloksono estis statistike similaj antaŭ la drogmanipulado. Ambaŭ tagojn, la tempa kurso de la 30-h-Formorta respondado estis drasta malkresko en la indico de respondado en respondado en horo 6 (1 ± 36.6 vs 3.5 ± 64.6 respondoj, tago 4.9 kontraŭ tago 1) multe pli granda ol en horo 30 ( 6 ± 3.0 vs 0.4 ± 7.8 respondoj, tago 1.1 kontraŭ tago 1).

Neaktiva levila reago estis ankaŭ iomete pli alta en la tago 30 kun mezumo de 7.4 ± 1.8 kontraŭ 20.2 ± 1.7 respondoj super 6 h, tagoj 1 kaj 30, respektive, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Ankaŭ estis pli da paŭzoj de lumradioj dum estingado respondanta testadon en tago 30 kontraŭ tago 1 kun mezumo de 3,154.4 ± 113.1 kontraŭ 3,932.8 ± 111.4 paŭzoj de lumradio dum 6 h, tagoj 1 kaj 30, respektive, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Ne estis signifaj efikoj de DOSE kaj neniuj signifaj interagoj por neaktiva levilo aŭ lokomotora konduto (p valoroj kiuj iras de 0.2 ĝis 0.8) plue pruvante, ke terapiaj grupoj ne diferencas antaŭ saleta aŭ naloxona injekto.

Testado fazo: Respondante por indiko

Por la salaj-traktataj grupoj, aktiva levila respondo estis pli granda en la Respondado por cue sesio vs la sesa horo de formorto en ambaŭ tagoj 1 kaj 30 de deviga abstinado. La t valoroj estis t (10) = - 2.6, p<0.05 por tago 1 kaj t (6) = −5.8, p<0.001 por la 30a tago (datumoj ne montritaj). Sekve, la ratoj en saloza stato fidinde respondis por la sakarose-parigita signalvorto. ANOVA de aktiva levilo respondanta dum Respondado por signalaj kunsidoj rivelis signifan efikon de Tago, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Dozo, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, kaj Tago post Dozo-interagado, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Ĉi tio, kune kun identigo de signifa diferenco inter sala tago 1 kontraŭ sala tago 30 respondanta, t (16) = - 6.1, p<0.001, kaj inspektado de la datumoj (Figo. 1) indikis kovadon de avido por parigo de sakarozo. Kiel indikite en la Materialoj kaj metodoj, ĉi tiu unuopaĵo t testo estis farita kiel manipulada kontrolo kontrolanta ke kovado de avido estis observita en sal-traktitaj ratoj. Tiam necesis forigi la efikojn de kovado por ekzameni la efikojn de naloxono ĉe ĉiu tempopunkto. Ni faris ĉi tion per du metodoj. Unue, ni simple ekzamenis datumojn en tagoj 1 kaj 30 sendepende. ANOVA de aktiva levilo respondanta en tago 1 rivelis neniun ĉefan efikon de naloxone, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Tamen, komparo inter la sala grupo kaj la grupo 10 mg / kg indikis tendencon al respondo de naloxona mildiganta ()p= 0.06). ANOVA de aktiva levilo respondanta en tago 30 rivelis gravan ĉefan efikon de naloxone, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Gravaj post hoc-diferencoj estas indikitaj sur Figo. 1. Due, por provi eksplicite kompari la efikecon de naloxono en la tago 1 kontraŭ tago 30, ni forigis la efikojn de kovado per transformado de la datumoj al elcento de meza saleta respondo. procento de tago 1 sala salaĵo. ANOVA tiam estis farita kun ĉi tiuj transformitaj datumoj uzante la inter-grupajn faktorojn de Tago (1 aŭ 30) kaj Dozo (30, 1, 30, 0.001, aŭ 0.01 mg / kg naloxone). ANOVA montris gravan efikon de Tago, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Dozo, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, kaj preskaŭ signifa interago de Tago per Dozo, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Ĉar ĉi tio estis inter-subjekto-dezajno, ĉi tiu aliro ne provizas tiom multe da statistika potenco kiel komparado de drogokombita konduto de subjekto al sia propra bazo (ene de subjektoj); tamen, ĝi disponigas statistikan metodon kompari efikojn de drogoj en grupoj, kiuj jam malsamas pro la efikoj de alia variablo. Kiel indikite en Figo. 2, Naloxone estis pli efika tage 30 kontraŭ tago 1 ĉe la plej malaltaj dozo 2 testitaj (0.001 kaj 0.01 mg / kg). figuro 2 prezentas procenton de salaj datenoj subtrahitaj de 100 por transdoni la efikecon de naloxono ĉe mildigado Respondante pri respondo aktiva levilo (100% estus kompleta elimino de respondo).

Figo. 1 

Efikoj de naloxone dum Respondado por la parokozia beko tage 1 kontraŭ tago 30. Rimedoj ± SEMs estas indikitaj por respondado de aktiva levilo. Asterisko indikas signifan diferencon de la tago 1 (indikita nur por salaj grupoj por elstarigi la kovadon ...
Figo. 2 

Efikeco de naloxono dum Respondado por la paro-sakarosa tago 1 kontraŭ tago 30. Rimedoj ± SEMs estas indikitaj por 100 minus procento de sala respondo (procento de Saline kalkulita por ĉiu grupo kiel Respondanta al indiko dividita de sala respondo ...

Neaktiva levila reago estis pli alta tago 30 kontraŭ tago 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, sed ne estis efiko de Dozo, kaj ne estis signifa interago. La "inkubacio" de neaktiva levilo respondanta efektive estis sufiĉe malgranda, kun mezumo de 0.8 ± 0.4-respondoj en la unua tago kaj 1 ± 2.4-respondoj en la 0.4a tago.

La lokomotora agado dum Respondado por indiko, kiel kun neaktiva levila reago, estis pli alta tage 30 kontraŭ tago 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Same, ne estis efiko de DOSE kaj ne estis signifa interago. Lokomotora agado averaĝis 516 ± 53.3-fotoradajn paŭzojn en la unua tago kontraŭ 1 ± 672-fotorumaj paŭzoj en la 52.5a tago.

diskuto

La nuna studo ekzamenis la efikecon de la opia antagonisto, naloksono, pri mildigado de respondo por parigo de sakarozo ĉe frua kaj pli posta tempoa momento en deviga abstinado. Oni trovis naloksonon mildigantan respondon preskaŭ ekskluzive ĉe 1-monato kontraŭ 1-tago de deviga abstinado (Figo. 1). Krome rilato do-efiko estis observita en la tago 30, kie naloxono mildigis respondon je sufiĉe malaltaj dozo (0.001 kaj 0.01 mg / kg) kaj pli altaj dozo (1 kaj 10 mg / kg), sed ne je intera dozo (0.1 mg) /kg; Figo. 1). Ĉi tiuj rezultoj subtenas nian hipotezon, ke naloxono estus efika por redukti respondon pri manĝa paro sugesto. Ĉi tio plie kondukas nin konsideri, ke estas tempo-dependa ŝanĝo en iu (j) aspekto (j) de la opieca sistemo dum pluraj semajnoj de devigita abstinado de sakarozo mem-administrado kiu egalas la kovadon de sakarozo-avido. Enerale, ĉar la ratoj estis pli sentemaj al malaltaj dozoj de naloxone tage 30 (Figo. 2), ni konkludas ke iu aspekto de la opieca sistemo iĝas pli kaj pli sentema dum 1-monato da deviga abstinado de sakarozo mem-administrado.

La malpliigo de avido de naloxone en ĉi tiu rato-modelo de recidivoj paralele priskribis kontraŭtraveblajn efikojn de naloxone ĉe ekspozicio al cigaredo, alkoholo kaj manĝorajho en homoj.; ; ; ). Efektive, la best-modelo estas validigita. Tamen, lastatempa studo pri la efiko de ununura dozo de naltrexona sur reagi en ĉeesto de diskriminacia stimulo, antaŭe indikante la haveblecon de sakarozo, ne trovis efikon de naltkrexono sur kondiĉita respondo (). Ĉi tiu malkonsekvenco verŝajne estas pro pluraj metodikaj temoj. Unue, ni studas recidivojn pro kontingenta prezento de diskreta indiko antaŭe parigita kun sakarozo, dum taksis la efikojn de diskriminacia stimulo. La prilaborado de ĉi tiuj malsamaj specoj de indikoj ŝajnas bezoni malsamajn neŭrajn substratojn (; ). Due, ni observis la plej fidindajn efikojn de naloksono dumtage 30 de deviga abstinado dum testita reagi post ĉirkaŭ 15-tagoj de formorto. Ekzistas ankaŭ la konsidero de diferencoj en efikeco por klarigi la diferencon inter naloksono kaj naltrexona; tamen, ĉi tio estas neprobabla, ĉar la naltrexona dozo (2.5 mg / kg) estis simila al niaj pli altaj dozoj. Krom la pli longa duono de vivo de naltrexona, dozo de naloxona kaj naltrexona estas kompareblaj unu al la alia ().

Ni ne kredas, ke la efikoj de naloxono en la nuna studo ŝuldiĝis al konduta subpremado per precipita somata retiriĝo de simptomoj. Niaj ratoj ne montris evidentajn somajn signojn de dependeco kontraŭ opiáciuloj antaŭ aŭ post naloxona administrado. Kvankam ne taksitaj sisteme, ni ne observis klasikan opiecan retiriĝon (piloerektado, diareo, dentoj babilantaj aŭ aliaj tremoj) aŭ dum deviga abstinado aŭ dum testotagoj. Plue, korpaj pezoj pliigis super devigita abstinado kaj lokomotora agado ne estis trafita de naloxono (datumoj ne montritaj). Tiaj somataj signoj de naloxono-precipita retiro estis priskribitaj sekvante reĝimon de glukozo-konsumado (). Tamen, tiu reĝimo (12 h 25% glukozo en ĉow alternante kun 12-h devigita fastado ĉiutage por 8-tagoj) diferencis multe de la nuna studo kaj en terminoj de kvanto de sukero kaj manĝaĵaj kondiĉoj (niaj ratoj havas malpli da sukero kaj neniam manĝis senhavigita). Krome, uzis dozon da naloxono duoble pli granda, 20 mg / kg, kiel nia plej alta dozo.

Unu limo de la nuna studo por interpreti tempon-dependajn efikojn de naloxone estis la relative malalta respondo por la kunigo-sakarozo en la tago 1. Dum ĉi tio reliefigas la kovadon de avido efikante kompare al la tago 30, ĝi lasas malfermita la eblon, ke ĝenerala manko de efiko al naloxono dum tago 1-respondo ŝuldiĝis al dependeco de la efikeco de naloxone je rapideco de respondo kaj / aŭ "planko. efiko. ”Ambaŭ ĉi tiuj alternativaj hipotezoj kaŭzas, ke ni zorgas pri nia interpreto de la efikeco de naloxone en la nuna studo; tamen, studoj pri taksodependeco subtenas la ĝeneraligon, ke pli malaltaj indicoj de reago devus efektive esti pli sentemaj al interrompo (; ). Krome, kvankam ne statistike signifa, estis tendenco ke la alta dozo de naloxona reduktas Respondon por indiko dum la tago 1 (p= 0.06, 10 mg / kg kontraŭ sala, ĝenerale ANOVA ns; vidu Figo. 1). Ĉi tio indikas mankon de planko-efiko.

La kurzo dozo-efiko por naloksono dum Respondado de indiko je tago 30 estis propra. La fakto, ke la medikamento estis efika je tre malaltaj dozoj kaj je pli altaj dozoj, sed ne je meza dozo, povus indiki multajn mekanismojn por mildigi respondon pri la parigo de sakarozo.

Mekanismo por la bifaza efiko povus esti regiona efikeco de la antagonisto dum la dozoj, kiujn ni provis. Ekzemple, estas pli da opiiciaj receptoroj en la Nccc kontraŭ VTA.; ) kaj microinjekciaj studoj direktante opiecajn agonistojn (; ) en NAcc kaj VTA observis lok-specifajn opiecajn subtipojn kaj ĝeneralajn do-efikecajn diferencojn. Povus esti pli malaltaj dozoj de naloxone pli efikaj en unu el tiuj regionoj, dum ĉe pli altaj dozoj ambaŭ regionoj estas tuŝitaj. La meza dozo povus produkti "malekvilibron" en la ĝenerala inhibicio de la sistemo DA kiu konektas ĉi tiujn regionojn de cerbo. Efektive, ĉi tio povus produkti pliiĝon de la variado de motivita respondo. Jen kion ni observis post la dozo 0.1 mg / kg. Inspektado de respondaj datumoj rivelitaj, de la dek ratoj en la grupo, tri ratoj en la 0.1 mg / kg grupo 70 aŭ pli da respondoj (70, 70, 72) dum tri ratoj malpli ol 25-respondoj (15, 18, 24) . La ceteraj ratoj en tiu grupo respondis 29-41-fojojn (29, 32, 38, 41), dum la sala mezo estis 46.4. Tiel entute, la tendenco de inspektado de datenoj de individuaj ratoj estis por malkresko en respondado kontraŭ sala teo post 0.1 mg / kg dum iuj ratoj fakte montris potencigon de reagado.

Fine, kvankam naloxono sufiĉe selekte mildigis respondo induktita de indico 30, ĝi ne malpliiĝis tage 30 respondante al tagaj 1-niveloj (Figo. 1). Tial ni eble observis nur partan mildigon de ĉiuj ĝeneralaj neŭraadaptadoj sub la kovado de sakarozaj avidoj. Aliaj elsendaj sistemoj kiel moduliloj de la kovado de avido estas kandidatoj por plia studado. Glutamato estas probable elekto kiel ĵus trovis ke inhibicio de liberigo de glutamato kun la glutamata autoreceptor agonisto LY379268 mildigas la kovadon de sakarozaj avidoj kiam oni administras lin sisteme aŭ estas direktita al la centra kerno de la amigdalo (). GABA estas alia ebla celo ĉar VTA GABA-neŭronoj probable malhelpas mesolimbajn DA-neŭronojn (; ); tial, GABA-receptoroj estus celo por influado de motivigita konduto. Finfine, DA mem estus bona kandidato, precipe pro nia antaŭa observado de tempo-dependa malkresko en la efikoj de kokain-plifortigita respondo por kunigo-sakarozo.).

konkludoj

Ĉar naloxona poste estis plej efika en deviga abstinado, ĝi povas esti dezirebla ebla kuracilo opcio por redukti manĝovidojn. Ekzemple, super 90% de dietistoj malsukcesas atingi pezan redukton celojn (). La nunaj rezultoj ankaŭ kompletigas klinikajn studojn uzante naloksonon kaj naltrexonon por redukti la recidivon al manĝaĵa avido kaj bulimio, alkoholokreado kaj fumado de cigaredo.; ; ; ). Ĉi tiuj rezultoj subtenas ĝeneralan rolon de la opieca sistemo en recidivo, inkluzive de avida konduto, rilata al pluraj rekompencaj klasoj.

Dankojn

Ĉi tiu esplorado estis subtenita de NIDA / NIH-subvencio DA016285-01 kaj subrepresentita malplimulto-studenta suplemento-premio (DA016285-01-S2).

Referencoj

  • Bossert JM, Ghitza EU, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neŭobiologio de recidivo al serĉado de heroino kaj kokaino: ĝisdatigo kaj klinikaj implikaĵoj. Eur J Pharmacol. 2005: 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Efikoj de naltrexona sur kokain-kaj sakarozaj kondutoj responde al rilataj stimuloj en ratoj. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (en gazetaro) [PubMed]
  • Centroj por Kontrolo kaj Preveno de Malsanoj (KDK) Superpezo kaj Obezeco: Tendencoj. 2007. Feb, Prenita aprilo 18, 2007, de Centroj por Kontrolo kaj Antaŭzorgo de Malsanoj: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Efiko de selektema blokado de mu (1) aŭ delta-opiidaj riceviloj pri reenpostenigo de alkolorekta konduto de drog-rilataj stimuloj en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 2002: 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, kadeto JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Troa konsumado de sukero ŝanĝas ligadon al dopaminaj kaj mu-opioidaj riceviloj en la cerbo. Neŭroreporton. 2001: 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Indico ke intermita, troa sukerokutimo kaŭzas endogena opio-dependeco. Obes Res. 2002: 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Kontraŭaj efikoj de spertado de mem-administrado de amfetamino pri dendritaj dornoj en la mediala kaj orbita antaŭfronta kortekso. Cereb Cortex. 2005: 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Antagonismo de nalteksona de morfina kontraŭinocicepo en ratoj kun sakarozo kaj manĝovesto. Nutr Neurosci. 2004: 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Saĝa RA. Diferenciala implikiĝo de ventralaj tegmentaj mu, delta kaj kappa opioidaj receptoroj en modulado de baza mezolimbika dopamino: liberaj en vivaj studoj. J Pharmacol Exp. 1993: 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, opieca blokanto, reduktas la konsumon de dolĉaj altaj grasaj manĝaĵoj en obezaj kaj malgrasaj inaj manĝantoj. Am J Clin Nutr. 1995: 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrexono mildigas akran cigared-fuman konduton. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 29-37. [PubMed]
  • Vitro MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. La efiko de naloxono sur manĝ motivita konduto en la obeza Zucker rato. Psikofarmacologio (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Efikoj de kokaino kaj d-amfetamino pri konduto konservita sub diversaj horaroj de manĝoprezento en sciuroj. J Pharmacol Exp. 1977: 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Kovado de sakarozaj avidoj: efikoj de reduktita trejnado kaj malŝarĝo de sakarozo. Physiol Behav. 2005: 84: 73-79. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Tempo-dependa distancado de kokainaj dozo-respondaj efikoj al sakarozo-avido kaj movado. Behav Pharmacol. 2006: 17: 143-149. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Tri-jara sekvado de partoprenantoj en komerca perdo-programo. Ĉu vi povas reteni ĝin? Arch Intern Med. 1996: 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hipokampo kaj kunteksto en klasika kondiĉo. Curr Opin Neurobiol. 1999: 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Komenco de drogagado: konciza, ne-teknika gvidilo pri la agoj, uzoj kaj flankaj efikoj de psikozaj drogoj. 9. Worth Publishers; Novjorko: NENIU.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-malalta-dozon naltrexona reduktas la rekompencan potencon de oksikodono kaj de recidivo vundebleco en ratoj. Pharmacol Biochem Behav. 2005: 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokaino serĉanta dum plilongigitaj retiraj periodoj en ratoj: tempo-dependaj kreskoj de respondoj induktitaj de heroina formuliĝo dum la unuaj 3 monatoj. Psikofarmacologio (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacio de koka-avido post retiriĝo: revizio de antaŭleĝaj datumoj. Neŭrofarmakologio. 2004: 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efikoj de la opio-antagonisto-naltrexona dum nutrado induktita de DAMGO en la ventra tegmenta areo kaj en la kerno accumbens-ŝela regiono en la rato. Am J Physiol Regul Integr Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, chatchatchatian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Aŭtoradiografia diferencigo de opioidoj mu, delta kaj kappa en la rato antaŭsigno kaj meza cerbo. J Neurosci. 1987: 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Truddolora malsano: respondo al naltrexona. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995: 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kvanta aŭtoriarografio de mu-opioidaj riceviloj en la SNC-oj de alkohol-naivaj alkohol-preferaj P kaj-ne pretendantaj NP-ratoj. Alkoholo. 1998: 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Esploraj progresoj en la kompreno kaj traktado de dependeco. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-malalta-dozon naltrexona subpremas rekompencajn efikojn de opiaĵoj kaj aversivaj efikoj de retenado de opiuloj en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • Aŭ'Malley-SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexono malpliigas avidon kaj alkohol-mem-administradon en alkohol-dependaj temoj kaj aktivigas la akson hipotalamo-hipofizo-adrenokortika. Psikofarmacologio (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Diferenciala kontribuo de amigdalo kaj hipokampo al koncerna kaj contextual tima kondiĉo. Behav Neurosci. 1992: 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Dependaj tempoj, horaroj kaj plifortigantoj de pimozido kaj anfetamino. Psikofarmacologio (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-induktita konduta aktivigo: nova modelo de alkohola avido? Psikofarmacologio (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoksaj efikoj de la opio-antagonisto naltrexona sur morfina analgezio, toleremo kaj rekompenco en ratoj. J Pharmacol Exp. 2002: 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogenaj opioidaj peptidoj kaj regulado de trinkado kaj nutrado. Am J Clin Nutr. 1985: 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neŭrobiologio pri recidivo al heroo kaj kokaino serĉanta: revizio. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Deziro de manĝo elvokita: nova aliro al la studo de ekscesa manĝo. Apetito. 2005: 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Kontraŭstaraj tone aktivaj endogenaj opioidaj sistemoj modulas la mezolimban dopaminergian vojon. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poloj GC, Lu L. injektaj sistemaj kaj amigdalaj injektoj de la mGluR (2 / 3) agonisto LY379268 mildigas la esprimon de kovado de sakarozo-avido en ratoj. Behav Brain Res. 2007 (Majo 1, Epub antaŭ print.)PubMed]
  • Volkow ND, Saĝa RA. Kiel povas drogomanio helpi nin kompreni obesecon? Nat Neurosci. 2005: 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Opiaĝaj agonistoj microinjektitaj en la kernon accumbens plifortigas sakarozan trinkadon en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]