Moduladores de Receptores Neuronales de Nicotina Akotilolina Reduktas Sukzukon (2016)

Citaĵo: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Neŭra Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators Redukti Sukeron. PLOS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

redaktanto: James Edgar McCutcheon, Universitato de Leicester, UNITED KINGDOM

Ricevita: Septembro 30, 2015; Akceptita: Februaro 11, 2016; Eldonita: Marto 30, 2016

Kopirajto: © 2016 Shariff et al. Ĉi tio estas artikolo pri nefermita aliro distribuita sub la kondiĉoj de la Krea Komunaĵo Atribuka Permesilo, kiu permesas senrestran uzadon, distribuadon kaj reprodukton en iu ajn rimedo, kondiĉe ke la originala aŭtoro kaj fonto estas akredititaj.

Datumoj Haveblo: Datumoj estas haveblaj de interreta datumdeponejo www.figshare.com kun asistanto DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Financado: Ĉi tiuj studoj estis financitaj de la jenaj: 1. Aŭstralia Esplora Konsilio - donaco ID FT1110884 (al SEB), www.arc.gov.au; 2. Nacia Konsilio pri Sanaj kaj Kuracaj Esploroj - donu ID 1049427 (al SEB), www.nhmrc.gov.au; kaj 3. Nacia Instituto pri Sano - donu ID NS59910 (al MQ), www.nih.gov.

Konkurantaj interesoj: La aŭtoroj deklaris, ke ne ekzistas konkurencantaj interesoj.

1. Enkonduko

Troa sukero-konsumo estas unu el la esencaj kaj subaj komponentoj de la nuna obezema epidemio, kiu nun estas tutmonda fenomeno [1, 2]. Efektive, pruviĝis ke trinkita sukerkena trinkado plurfoje levas dopaminajn nivelojn en la kerno accumbens (NAc) [3-6], ŝlosila ĉefaĵo de drogoj pri misuzo [7-14]. Plie, kronika intermita sukero konsumado kaŭzas kreskon de la esprimo de dopaminaj D1-receptoroj en la NAc, malpliiĝon de la esprimo de D2-receptoroj en la NAc kaj striatum [15-17] kaj ankaŭ pliigo de dopamina D3-ricevilo mRNA en la NAc kaj la caudate-putamen. Similaj ŝanĝoj estas rimarkitaj en respondo al kokaino kaj morfino [18-24].

Plue, malpliigo de enkephalin-mRNA-niveloj en la NAc [25] estis observita post intermita sukero-konsumo [17], kun similaj observoj en respondo al ripetitaj injektoj de morfino [22, 23] aŭ en homaj subjektoj dependantaj de kokaino [26]. Fine, dum retiriĝo el kronika sukeroza ekspozicio, ratoj montras malekvilibron en dopamino kaj acetilkolino, t.e., dopamina nivelo malpliiĝas dum acetilkolina nivelo pliigas [27], simila al ŝanĝoj observitaj kun pluraj drogoj misuzoj, inkluzive morfinon, nikotinon kaj alkoholon [28-30]. Ĉi tio aldonas impeton esplori la lombikan sistemon kiel eblan terapian celon redukti sukeron.

La limia sistemo estas interligita kolekto de cerbaj strukturoj inkluzive de la NAc kaj la ventra tegmenta areo (VTA), kiuj kodas emociajn statojn kiel antaŭvido de rekompenco kaj instigo [31]. Rilate al sukero-konsumo, la mezolimbia sistemo montris troigitan stimulan salan respondon al krizoj por sukerozo [32-34]. Efektive, bestaj studoj montris, ke longtempa konsumado de plaĉa manĝaĵo povas kaŭzi ŝanĝojn en la cerbaj rekompencaj vojoj, sugestante malekvilibron en la normala rekompenco de homeostazo. [35, 36].

Je la molekula nivelo, Acetilkolino (ACh) el la kolinergiaj interneŭronoj de la NAc ligas al neuronaj nicotinaj acetilcolinaj riceviloj (nAChR), kaj modulas la liberigon de dopamino (DA) kaj plifortigitajn kondutojn [37]. Interese, pruvis sukerozo, kvankam nerekte, influante la liberigon de DA en la NAc per nAChRs [38], sugestante ke la nAChRs estas promesplena celo por farmakoterapio.

Dum multnombraj nAChR-subtipoj estis identigitaj en la limia sistemo, inkluzive de la NAc, identigo de la nAChR-subtipo (j) implikitaj por mediacii kaj konservi sukerozan konsumon estas ne konata. Varenicline, parta agonisto ĉe α4β2 *, α6β2 *, kaj α3β2 * -nAChRs (* nomas la ĉeeston de aliaj eblaj subunuoj en la ricevilo-komplekso) kaj plena agonisto ĉe α7 kaj αNNX * x39, 40] reduktas avidojn de nicotino kaj simptomoj de retiriĝo [41] same kiel en reduktado de alkohola konsumado [42]. Varenicline montras efikecon por ĉesigi fumadon unue, modere plibonigante DA-liberigon en la NAc kaj dua, atenktante DA-liberigon de induktita nikotino per konkurenciveco blokante la nAChR-ligantan retejon [43, 44]. Konsiderante la implikiĝon de acetilkolina en apetito, ĝi estos interesa testi la efikecon de varenicline en redukto de sukeroza krome, testado de aliaj nAChR-drogoj eble helpos identigi la eblajn nAChR-subordojn celataj.

2. Materialoj kaj metodoj

2.1 Drogoj

5% (w / v) sukerozo kaj 0.2% (p / v) sakarina solvaĵo (Sigma, ST. Louis, Usono) estis pretigitaj en RO-krano-akvo. Varenicline (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-methano-6)H pirazino [2,3-h] [3] benzazepina tartrato), mekanamamino (N, 2,3,3-Tetrametilbiciclo [2.2.1] heptan-2-amina hidroklorido), kaj (-) - citisino ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-8H-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocino-8-unu) estis aĉetitaj de Tocris (Bristol, Britujo).

2.2 Bestoj kaj Loĝado

Kvin-semajnaj masklaj Wistar-ratoj (183g ± 14g) (ARC, WA, Aŭstralio), estis individue loĝataj en ventolitaj du-nivelaj Plexiglas-kaĝoj. La ratoj estis aklimigitaj al la unuopaj loĝkondiĉoj, uzado kaj inversa luma ciklo 5 tagojn antaŭ la komenco de la eksperimentoj. Ĉiuj ratoj estis loĝigitaj en klimat-kontrolita 12-h inversigita lumo / malhela ciklo (lumoj malŝaltitaj ĉe 9 am) ĉambro kun senlima aliro al manĝaĵo (norma rato chow) kaj akvo. La eksperimentaj proceduroj sekvis la direktivojn ARRIVE kaj estis aprobitaj de la Komitatoj pri Etika Komitato de Etika Besto-Komitato de Universitato de Kvinslando kaj la Komitato pri Etika Besto de Universitato de Kvinslando, konforme al la eŭropa leĝaro (Directiva Konsilio de Eŭropaj Komunumoj de 24 Novembro 1986, 86 / 609 / KEE).

2.3 Intermittent-alira du-botela elekto-trinka paradigmo

La intermita aliro 5% sukrosa du-botela elekta trink paradigmo estis adaptita de [45]. Ĉiuj fluidoj estis prezentitaj en gradigitaj plastaj boteloj de 300-ml kun trinkakvotruoj en neoksidebla ŝtalo enmetitaj tra du ŝirmiloj en la antaŭo de la kaĝo post la komenco de la malhela ciklo. Du boteloj estis prezentitaj samtempe: unu botelo enhavanta akvon; la dua botelo enhavanta 5% (w / v) sukroso. La lokigo de 5% (w / v) sukerosa botelo estis alternita kun ĉiu ekspozicio por kontroli por flankaj preferoj. Boteloj estis pesitaj 30 min, 2 h, kaj 24 h post la prezentado de la fluidoj, kaj mezuroj estis prenitaj al la plej proksima 0.1gram. La pezo de ĉiu rato ankaŭ estis mezurita por kalkuli la gramojn da sukroza ingesta po kilogramo de korpa pezo. La lundon post la fino de la aklimatiga periodo, ratoj (183 ± 14 g, n = 10 – 12) ricevis aliron al unu botelo da 5% (w / v) sukerozo kaj unu botelo da akvo. Post 24 h, la sukerosa botelo estis anstataŭigita per dua akvo-botelo, kiu estis disponebla por la sekva 24 h. Ĉi tiu mastro ripetiĝis merkredon kaj vendredon; La ceterajn tagojn la ratoj havis senliman aliron al akvo. Administrado de drogoj komenciĝis post kiam la ratoj subtenis stabilajn bazajn trinknivelojn (20 ± 5 g / kg) de la 5% (p / v) sukrosa solvo por (a) mallongdaŭra ekspozicio [~ 4 semajnoj (13-trinkaj sesioj)]; kaj, (b) longtempa ekspozicio [~ 12 semajnoj (37 trinkaj sesioj)]. La meza korpa pezo komence de drogtestado estis 373 ± 26g por mallongatempa, kaj 550 ± 48 g longtempe. La nAChR-agonistoj, antagonistoj, kaj veturilo estis administritaj kiel priskribite.

Por kompari libervolan bazan sukrozan konsumon en bestoj per la intermita-alira protokolo kontraŭ la kontinua alira protokolo, aparta grupo (n = 10) de 5-semajnaj maljunaj sorĉaj ratoj estis konservita sur kontinua alira 5% sukrosa protokolo por 4 semajnoj. Ĉi tiuj ratoj ricevis aliron al unu botelo da 5% sukrozo kaj unu botelo da akvo 24 horojn ĉiutage, sep tagojn semajne dum la daŭro de la eksperimento. Sukero kaj akvo-boteloj estis pesitaj ĉiutage (entute 56-sesioj kun la boteloj pesitaj) por kalkuli sukeroran preferon kaj preferon. Bestaj pezoj ankaŭ estis registritaj en ĉi tiuj tagoj. Ĉiutage oni alternis la lokadon de la sukerosa botelo por kontroli por flankaj preferoj.

Plue, por determini la efikon de varenilino sur la konsumado de ne-kaloria dolĉigilo, sakarino 0.2% (p / v), estis prezentita al aparta grupo de ratoj (n = 10) laŭ la intermita aliro-protokolo priskribita ĉi tie. 4 semajnoj de la komenco de sakarina konsumo, ratoj estis administritaj varenicline uzante latinan kvadraton ĉe dozoj kiel priskribite. Laste, aparta grupo de ratoj sur la sukroza intermittent-alira protokolo nomumita por aŭtradiografio estis mortigitaj per decapitado kaj la cerbo rapide forigita, frostita en izopentano sur seka glacio kaj konservita je -80 ° C. La cerboj tiam sekciis (8 μm) je la nivelo de la striato uzante krioostat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) fiksita je -15 al -20 ° C. La sekcioj estis dishakitaj sur pol-L-lisino tegitaj lumbildoj, sekigitaj kaj konservitaj ĉe -80 ° C ĝis uzite por aŭtradiografio. Ratoj konsumantaj akvon (t.e. neniun sukerozon) estis uzataj kiel kontrolo.

2.4-Traktado-horaroj

Wistar-ratoj estis dividitaj en grupojn de 10-12. Por ratoj pri mallongdaŭra trinkado kaj ankaŭ longtempa trinkado, Varenicline (veturilo, 0.3, 1 kaj 2 mg / kg) estis administrita al ĉiu besto per latina kvadrata desegno. Plue, en grupo de ratoj (n = 8), manĝaĵa konsumo post administrado de varenicline estis registrita al la plej proksima 0.1-gramo en ĉiuj tempopunktoj. Poste, post reveno al trinka trinkado, mekanamamino (veturilo, 0.5, 1 kaj 2 mg / kg), estis administrita kiel antaŭe. En aparta grupo de ratoj, (-) - cytisine (veturilo, 2 kaj 4 mg / kg) estis administrita uzante la latinan kvadratan desegnon. Laste, aparta grupo de ratoj trinkantaj sakarinon mallongtempe estis administrita varenicline kiel antaŭe. Laŭ ĉiu latina kvadrata desegno, ĉiu rato servis kiel propra rego. La dozoj uzitaj en ĉi tiu studo reflektas tiujn uzatajn en la ekzistanta literaturo [46-51].

Ĉiuj drogoj dissolviĝis en salo kaj administriĝis kiel subkutanan (sc) injekton, en volumo de 1 ml / kg, 30 min antaŭ ol sukerozo kaj akvobutoj estis prezentitaj. Ĉiuj drogaj solvoj prepariĝis tuj antaŭ ĉiu injekto.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidina Aŭradiografio

Ligado de ¹²⁵I-epibatidino (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, Usono) estis farita kiel antaŭe raportita [52]. Glitiloj estis antaŭ-inkubataj je 22 ° C por 15 min en bufro enhavanta 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, kaj 1.0 mM MgCl₂. Ili estis inkubataj dum 40 min kun 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidino en ĉeesto aŭ foresto de α-konotoxino MII (α-CtxMII) (100 nM). Ili tiam estis lavitaj, sekigitaj kaj elmontritaj al Kodak MR Film ¹²⁵I-mikroskalaj normoj (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, UK) por 5-7 tagoj. Nespekta ligado estis taksita en ĉeesto de 100 μM-nikotino kaj estis simila al la blanka filmo.

Aŭradiografio de dopamina transportilo 2.6

Ligado al la dopamina transportilo (DAT) estis mezurita per ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, Usono), kiel antaŭe priskribita [53]. Malhelaj sekcioj estis antaŭ-inkubataj dufoje por 15 min ĉiu je 22 ° C en 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, kaj 5 mM KCl, kaj poste inkubitaj por 2 h en bufro kun 0.025% bovina serumo albumino, 1 μM fluoksetino, kaj 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Fluoxetino estis uzata por bloki ekster-celan ligadon al la serotoninaj transportiloj. Sekcioj estis lavitaj ĉe 0 ° C por 4 × 15 min ĉiu en bufro kaj unufoje en glacia malvarma akvo, sekigitaj al la aero, kaj eksponitaj dum 2-tago al la filmo Kodak MR kun ¹²⁵I-mikroskalaj normoj (GE Healthcare). Nomifensino (100 μM) estis uzita por difini nespecifan ligadon.

2.7-datumaj analizoj

La programo ImageQuant de GE Healthcare estis uzata por determini la optikajn densecajn valorojn de aŭradiografiaj filmoj. Fona histo valoroj estis subtrahitaj de totala histo ligado por taksi specifan ligadon de la radioligandoj. Specifaj ligaj valoroj tiam estis konvertitaj al fmol / mg-histo uzante normajn kurbojn determinitajn de ¹²⁵Mi normas. Oni prizorgis certigi, ke legaj specimenoj de optika denseco estas ene de la lineara gamo.

Ĉiuj statistikoj kaj kurbaj agordoj estis efektivigitaj per GraphPad Prism 6 (Graph Pad Program. Co., San Diego, CA, Usono). Statistikaj komparoj estis faritaj uzante neparan t-testan analizon, unudirektan analizon de varianco (ANOVA) sekvita de Newman-Keuls-multnombraj komparoj-testo aŭ dudirekta ANOVA sekvata de Bonferroni post hoc testo. Valoro de p ≤0.05 estis konsiderita signifa. Ĉiuj valoroj estas esprimitaj kiel la mezumo ± SEM de la indikita nombro de bestoj, kun liberigaj valoroj por ĉiu besto reprezentanta la mezumon de 6-15-signaloj de 1-2-tranĉaĵoj.

3. Rezulto

3.1 Varenicline reduktas sukerozan konsumon uzante la intermittent-aliron du-botelajn elektajn paradigmojn

Por ekzameni la efikojn de varenicline en mallongatempa (4 semajno) kaj longdaŭra (12 semajno) sukeroza konsumado de ratoj, ni uzis la intermittent-aliritan du-botelan elektan trinkan paradigmon [54]. Sub-cutanea (sc) administrado de varenilino ĉe ratoj konsumantaj sukrozan mallongperspektivan (Fig 1A) malpliigita sukeroza konsumado [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Post hoc-analizo malkaŝis, ke nur 2 mg / kg signife malpliigis konsumon de sakarozo. Kontraŭe, ĉe longdaŭraj sakarozaj trinkaj ratoj (Fig 1B), dum varenilino malpliigis sukerozan konsumon [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], post hoc-analizo malkaŝis ambaŭ 1 kaj 2 mg / kg signife malpliigis sakrosan konsumon laŭ dozo-dependa maniero kompare kun veturilo. Ankaŭ, sistema vareniclino ne influis manĝokonsumon ĉe iuj el la provitaj tempopunktoj kaj ĉiuj efikaj dozoj, kaj baldaŭ kaj longtempe. Kurioze, sc administrado de vareniclino ĉe ratoj konsumantaj sakarinon baldaŭ (4 semajnoj) (Fig 1C) malpliiĝis sakarina ingestaĵo [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Post-analiza analizo malkaŝis, ke nur 2 mg / kg signife malpliigis la konsumon de sakarino. En ĉiuj supraj kazoj, signifo estis observita ĉe la 30-minuta tempopunkto, sen signifo ĉe 2hr kaj 24hr-tempopunkto.

   

• originala bildo (603KB)

Fig 1. Longdaŭra ekspozicio al sukrozo (12-semajnoj) en ratoj uzantaj la intermittent-aliron du-botelajn elektajn paradigmojn pliigis la efikecon de varenilino.

Varenicline (2 mg / kg) signife malpliiĝis sukerozon (Fig 1A) post mallongperspektiva (4-semajnoj) ekspozicio al sukerozo. Dum, ambaŭ (1 kaj 2 mg / kg da varenilino signife malpliigis sukerozan konsumon) (Fig 1B) post longtempa (12-semajnoj) sukroza ekspozicio. Varenicline (2 mg / kg) signife malpliigis konsumon de sakarinoj (Fig 1C) post mallongatempa (4-semajnoj) ekspozicio al sakarino. La valoroj estas esprimitaj kiel meznombro de sukerkena ing (g / kg) ± SEM (ripetaj mezuroj ANOVA sekvataj de Newman — Keuls post-testo). *, P <0.05; **, P <0.01 kompare kun veturilo, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Plue, kontraste al la efiko de varenilino sur sukeroza kaj sakarina konsumado en mallongperspektivaj (4-semajnoj) sukerozaj bestoj sur la intermittent-alira protokolo, vareniclino ne malpliigis sukerozan konsumon en bestoj dum kontinua aliro al sukrosa baldaŭ. (4-semajnoj) (Datumoj ne montritaj). Oni devas rimarki, ke ratoj en intermita aliro konsumis signife pli sukrozon en la unuaj 30-minutoj de prezento de boteloj ol ratoj en kontinua aliro, kiel determinite de neperfekta du-vosta t-testo (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Sekve, ĉiuj pliaj eksperimentoj en ĉi tiu studo uzis la intermitan aliran protokolon. En ĉiuj kazoj, akvokonsumo ne estis trafita.

3.2 Mecamylamine, ne konkurenciva, ne-selektema nAChR-antagonisto reduktas sukerozan konsumon uzante la intermittent-aliron du-botelajn elektajn paradigmojn

Ni poste ekzamenis la efikon de mecamilamino, ne konkurenciva, ne-selektema nAChR-antagonisto, sur sukeroza konsumo en la sama intermittent-alira du-botela elekta paradigmo kiel dirite supre. Mecamilamina malpliigis sukerozan konsumon mallongtempe [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2hr] kaj longdaŭraj ratoj konsumantaj sakarozon [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2hr]. Post hoc-analizo malkaŝis, ke la dozo de 2 mg / kg signife malpliigis sakarozan konsumon ĉe la 30-minuta tempopunkto baldaŭ (Fig 2A) kaj longtempaj sukerozaj ratoj (Fig 2B), kaj ankaŭ ĉe la 2hr-horloĝo. Ankaŭ 1 mg / kg estis signifa baldaŭ dum la 2hr-tempoponto. La konsumado de sukrozo ne estis tuŝita ĉe la tempodaŭro de 24hr por la dozoj testitaj. Akvo-konsumo ne estis tuŝita ĉe iu tempopunkto kaj dozo.

  

Fig 2. Mecamilamino signife malpliiĝis sukerozan konsumon ĉe ratoj konsumantaj sukerozan mallongperspektivan (4-semajnojn) kaj longperspektivan (12-semajnojn) uzante la intermitan aliron du-botelajn elektajn paradigmojn.

Mecamilaminoj (2 mg / kg) signife malpliigis sukerozan konsumon en mallongtempaj (4 semajnoj) kaj longtempaj (12 semajnoj) ekspozicio al sukerozo ratoj (Fig 2A kaj 2B). La valoroj estas esprimitaj kiel meznombro sukrosa konsumita (g / kg) ± SEM (ripetaj mezuroj ANOVA sekvataj de Newman — Keuls post-testo). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 kompare kun veturilo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine reduktas sukerozan konsumon uzante la intermittent-aliron du-botelajn elektajn paradigmojn

Dua grupo de ratoj estis provitaj kun (-) - citisino, agonisto de β2-selektema nAChR. Cytisine signife malpliigis sukerozan konsumon baldaŭ [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2hr] kaj longdaŭraj ratoj konsumantaj sakarozon [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2hr). Post-analiza analizo malkaŝis, ke la dozo de 4 mg / kg signife malpliigis sakarozan konsumon ĉe la 30-minuta tempopunkto baldaŭ (Fig 3A) kaj longtempaj sukerozaj ratoj (Fig 3B), kaj ankaŭ ĉe la 2hr-horloĝo. La konsumado de sukrozo ne estis tuŝita ĉe la tempodaŭro de 24hr por la dozoj testitaj. Ankaŭ la konsumado de akvo ne influis iun ajn tempopunkton kaj dozon.

  

Fig 3. Cytisine signife malpliiĝis sukerozan konsumon ĉe ratoj konsumantaj sukerozan mallongperspektivan (4-semajnojn) kaj longtempan (12-semajnojn) uzante la intermitan aliron du-botelajn elektajn paradigmojn.

Cytisine (4 mg / kg) signife malpliigis sukerozan konsumon (Fig 3A kaj 3B) post la komenco de trinkado en mallongtempaj (4-semajnoj) kaj longdaŭraj (12-semajnoj) ekspozicio al sukeroza ratoj. La valoroj estas esprimitaj kiel meznombro sukrosa konsumita (g / kg) ± SEM (ripetaj mezuroj ANOVA sekvataj de Newman — Keuls post-testo). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 kompare kun veturilo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 Ekspono al kaj mallongperspektiva (4 semajno) kaj longperspektiva (12 semajno) sukeroza konsumo pliigas α4β2 * kaj malpliiĝas α6β2 * nAChR-subtipon ligante en la kerno accumbens

La striatum enhavas du gravajn nAChR-populaciojn, la α4β2 * kaj α6β2 * subtipojn [55]. Por determini kiom longdaŭra traktado kun sukroso modifis α4β2 * kaj α6β2 * modulitan subtipan esprimon en la cerbo, ni mezuris ¹²⁵I-epibatidina ligado sen manko kaj ĉeesto de α-CtxMII, kiu blokas α6β2 * nAChRs (Fig. 4A kaj 4B). Ligado determinita en la ĉeesto de α-CtxMII reprezentas tion okazantan ĉe α4β2 * nAChRs, dum la diferenco inter totala kaj α4β2 * nAChR-ligado estas difinita kiel α6β2 * nAChR-ligado. α4 (ne α6) β2 * nAChRs signife pliiĝis en la NAc de kaj baldaŭ kaj longtempaj sakarozaj bestoj (neparigita T-testo; p = 0.024 kaj <0.0001, respektive). Male, α6β2 * nAChRs (Fig 4C kaj 4D) estis signife malpliiĝintaj mallongdaŭraj (senpapera t-testo; p = 0.028) same kiel longtempa (senpapera t-testo; p = 0.0035) kun sukroza traktado. Laste ni ankaŭ komparis la ligadon de la dopamina transportilo (DAT) per ¹²⁵I-RTI-121-ligado por taksi la moduladon de dopamina ŝutado en sukeroza traktitaj ratoj. Neniu signifa ŝanĝo estis observita mallongatempa (4 semajno) kaj longdaŭra (12 semajno) (senpapera T-testo; p = 0.290 kaj 0.263, respektive).

   

Fig 4. Longtempa sukera konsumado (12-semajnoj) pliigas α4 (neα6) β2 * nAChR kaj malpliiĝas α6β2 * nAChR-niveloj en rato-kerno acumbens (NAc).

Kvantaj analizoj de α4 (neα6) β2 * nAChR ligante ¹²⁵I-Epibatidina ligado en foresto kaj ĉeesto de α-CtxMII montras signifan kreskon en α4 (neα6) β2 * nAChRs (A kaj B) kun malkresko en α6β2 * nAChRs (C kaj D) post mallongdaŭra (4 semajno) ) kaj longtempa (12 semajno) sukroza ekspozicio en la intermittent-alira du-botela elekta paradigmo. Dopamina transportilo (DAT) kiel determinite de ¹²⁵I-RTI-121-ligado ne montras signifan ŝanĝon baldaŭ (4 semajnoj) kaj longtempe (12 semajnoj) (E kaj F respektive). Ĉiu valoro reprezentas la averaĝan _ SEM de kvar bestoj por grupo. Signifo de diferenco de veturiloj traktitaj kun ratoj, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Diskuto

La aktuala studo montras, ke sistema administrado de varenilino produktis dozon-dependan redukton de sukeroza konsumo uzante la intermitan alireblan du-botelan elektan paradigmon, precipe post longtempa sukeroza konsumo. Estas konate, ke varenicline, parta agonisto ĉe neŭronaj α4β2 *, α6β2 *, kaj α3β2 * -nAChRs kaj plena agonisto ĉe subtipoj α7 kaj α3β4 * nAChR [39, 40], Reduktas avidojn de nicotino kaj reago simptomoj [41], same kiel mildigas etanolan konsumon en bestaj studoj [42]. Plue, varenicline pruviĝis mediacii ĝian efikon sur la nivelo de la NAc [56], ŝlosila regiono de la limia rekompenca vojo en la cerbo. Ĝi antaŭe estis montrita, ke nutrado al sateco pliigas ACh en la akciuloj [57], specife en la kunteksto de sukeroza konsumo [58]. MiNeregure, ĝi estas la malreguligo de ekvilibro inter dopamino (DA) kaj acetilkolina (ACh) en la limia sistemo, precipe en la NAc trovita konduki kaj konservi kondutojn kiuj eternigas toksomanion al substancoj de misuzo. [59, 60]. Interese, varenicline ne influis sukerozan konsumadon en la mallongdaŭra kontinua alira du-botela elekta paradigmo sugestante, ke intermita aliro al sukerozo eble kontribuas al neŭrologiaj ŝanĝoj, por kiuj varenicline efikas. Estontaj studoj tamen estos necesaj por konstati ĉi tion. Cetere ĝi estas aparte interesa varenicline malpliiĝis ne nur sukerozon, sed ankaŭ sakarinon sen tuŝi akvon de akvo, sugestante plaĉecon al dolĉaj manĝaĵoj tiel gravan, precipe koncerne la eblan implikiĝon de la limfika sistemo. Plue, post pli longa (12-semajnoj) ekspozicio al sukerozo, pli malalta dozo de varenilino estis tiel efika dum reduktado de sukeroza konsumo kiel la pli alta dozo. Ĉi tiu diferenca respondo povus esti atribuita al la ŝanĝoj observitaj en ligado por la α4β2 enhavanta nAChR-subunuojn, kiel montrite en ĉi tiu studo.

Ni ankaŭ observis, ke mecamilamino, ne-selektema ne-konkurenciva nAChR-antagonisto reduktis sukerozan konsumon. Nia trovo estas subtenata de lastatempa studo, kiu trovis, ke mecamilamino malpliigas pavlovian instigan motivon por sukeror [61] kaj kontraŭvola administrado, kvankam je multe pli altaj dozoj [62]. Plue, an en vitro apliko de mecamilamino en la NAc, malpliiĝis akcel-mezurita akcelo de DA-liberigo [63]. Cytisine, β2-selektema nAChR-agonisto, surmerkatigita kiel taba ĉesiga helpo Tabex en orient-eŭropaj landoj, ankaŭ reduktis sukerozan konsumon. Pli frua raporto, tamen, esplorante la efikojn de citisino sur konsumado de etanolo konkludis, ke citosina (3 mg / kg, sc) ne reduktis libervolan sukerozan konsumon [64]. Krom la eblaj diferencoj de specioj [65], estis multaj proceduraj diferencoj inter niaj eksperimentoj kaj tiuj raportitaj de Sajja kaj Rahman (2011). Plej precipe, Sajja kaj Rahman (2011) uzis pli malaltan dozon (3 mg / kg) kontraŭ 4 mg / kg en nia studo. Tamen, se ĉi tiuj faktoroj povas esti atribueblaj al la observitaj diferencoj nuntempe ne estas klaraj.

Plue, Oni devas rimarki, ke la efiko de mecamilamino kaj citisino sur reduktado de sukarosa konsumado dum pli longa tempo en nia studo (2hr vs 30min), eble pro la pli vasta gamo de nAChR-subunuoj celataj per mecamilamino kaj citisino kompare kun tiuj celita de varenicline [66, 67]. Plue, diferenca farmacokinetiko de mecamilamino kaj citisino kompare kun varenilino, ankaŭ povas kontribui al ĉi tiu observita efiko. Ĉi tiuj eblecoj tamen estas konjektaj kaj necesos esplori en estontaj studoj. Ankaŭ, naŭzo aŭ lokomotora efiko povas esti forĵetita ĉar la dozo uzata en nia studo por varenilino (0.3 – 2 mg / kg), mecamilamina (0.5 – 2 mg / kg) kaj citisino (2 – 4 mg / kg) similas al la dozoj uzitaj en antaŭaj studoj, nome varenilino (0.3 – 3 mg / kg), mecamilamina (0.5 – 4 mg / kg) kaj citisino (0.3 – 5 mg / kg) [46-51, 68-70].

La observo, ke ne nur la partaj agonistoj vareniclinaj kaj citisinoj, sed ankaŭ la antagonismaj mecamilaminoj, reduktita sukeroza konsumo povas klarigi la molekulan mekanismon, per kiu β2 * nAChR-drogoj indikas ilian efikon. Unu ebla lego estas, ke ĝi implikas malĉifriĝadon de nAChR. Kvankam estas sufiĉe bone establite, ke agilistoj de acetilcolino kaj nAChR komence kondukas al nAChR-aktivigo, ĉi tio rapide sekvas molekulajn modifojn, kiuj kondukas al fermo de kanalo kaj blokado de receptoro aŭ desensibilizado [71-73]. Oni sugestis, ke nikotino kaj nikotinaj receptor-drogoj praktikas siajn ĝeneralajn kondutajn efikojn per malentensiiĝo de nikotinaj riceviloj, estis sugestite ke ili bazu sian mekanismon de agado, almenaŭ parte, pri analgesio, depresio, fumado kaj aliaj [74-76]. Se nAChR-agonistoj praktikas siajn bonajn efikojn per blokada ricevilo, antagonistoj povas esti pli utilaj de klinika vidpunkto. Alternative, partaj nAChR-agonistoj, kiel varenicline, povus esti pli efikaj terapie.

En la nuna studo, ni ankaŭ trovis, ke longtempa sukroza ekspozicio rezultigis pliigon de α4β2 * kaj malpliiĝon de α6β2 * nAChR-receptoroj en la NAc. Interese, administrado de nikotino rezultas en similaj ŝanĝoj en la niveloj α4β2 * kaj α6β2 * nAChRs, kaj al simila grando kiel tiu akirita en la nuna studo kun sukerozo [77-79]. Kvankam la mekanismoj respondecaj pri tio ankoraŭ ne estas plene komprenitaj, oni sugestis, ke ŝanĝoj en α4β2 * kaj α6β2 * nAChRs kontribuas al rebonigo kaj memadministrado de nikotino. [80-84]. Analogie, la observitaj ŝanĝoj en nAChRs kun sukerozo povas subesti la toksajn proprietojn de sukerozo. Oni devas rimarki, ke nuntempe ne klaras se la observitaj ŝanĝoj en la niveloj de α4β2 * kaj α6β2 * nAChRs estas pro palatabileco de sukerozo aŭ pro pliigita kaloria konsumado. Dum varenicline havis similajn efikojn sur sacarina kaj sukerosa konsumo en nia studo, sugestante palativecon kiel alloga propono, estontaj studoj estas garantiitaj ekskludi pliigitan kalorian konsumon kiel putan kaŭzan faktoron por la observitaj ŝanĝoj en nAChR-esprimo-niveloj. Ĉi tio ankaŭ helpos klarigi la mekanismon sub la riceviloŝanĝoj prezentitaj en nia studo. Rilate al sukero kaj pli ĝenerale al manĝaĵa konsumo, konjekto restas pri la toksomaniaj propraĵoj de ĉi tiuj nutraĵoj. Efektive, lastatempa recenzo de Hebebrand kaj kolegoj [85] konstatas la nuancan diferencon inter manĝa toksomanio kaj la multe preferata nomado de manĝanta toksomanio. Malgraŭ ĉi tiuj konjektoj, la kondutaj kaj neŭralaj korelacioj rilate al sukero-konsumo pozas la mezolimban vojon kiel allogan celon por farmacoterapia interveno.

Konklude, farmakologia interfero kun nAChRs efikas sur sukeroza konsumo. Plue, surbaze de la diversaj nAChR-agonistoj kaj antagonistoj testitaj, ni konkludas, ke β2 * nAChR-oj okupiĝas pri mediaciaj farmakologiaj efikoj sur sukeroza konsumo. Ni pruvas, ke sukrozo mediacias kreskon de α4β2 * kaj malpliiĝon de α6β2 * nAChRs en la NAc, sugestante ĉi tiun regionon kiel tre plaŭdebla kandidato en modulado de sukeroza konsumo. Pluaj studoj estas garantiataj por validigi la pozitivan rolon de la NAc en modulado de sukeroza konsumanta konduto kiel funkcio de la nAChRs. Laste, nia studo sugestas tute novan putativan traktadon por redukti sukeron.

Subtenanta Informon

Dankojn

La aŭtoroj ŝatus danki Carla Campus pro bonega teknika helpo en ĉi tiuj studoj.

Aŭtoro Kontribuoj

Konceptis kaj desegnis la eksperimentojn: MS SEB JH MM MQ. Faris la eksperimentojn: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analizis la datumojn: MS MQ VT AB OLP. Kontribuitaj reagiloj / materialoj / analizaj iloj: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Verkis la paperon: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Referencoj

1. 1 KIU. Obezeco: preventado kaj administrado de la tutmonda epidemio. Raporto de konsulto de WHO. Teknika raporto pri Monda Organizo pri Sano. 2000; 894: i-xii, 1 – 253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Ĉiutaga eksceso de sukero plurfoje liberigas dopaminon en la ŝelo de accumbens. Neŭroscienco. 2005; 134 (3): 737-44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar Vidi Artikolon PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Diferenca aktivigo de akciĉeloj kaj kerna dopamino per sakrosa plifortigo per nazotuko kaj per levilo premado. Komprenebla cerba esplorado. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Monitado de dopamina transdono en la kerno de la rato akuzas ŝelon kaj kernon dum akiro de naso-pokado por sukerozo. Komprenebla cerba esplorado. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens ŝelo kaj kerna dopamina respondeco al sukrozo en ratoj: rolo de responda kontento kaj diskriminaciaj / kondiĉitaj indikoj. La eŭropa ĵurnalo pri neŭrikeco. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neŭralaj sistemoj sub la opia toksomanio. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Drogoj misuzitaj de homoj prefere pliigas sinaptikajn dopaminajn koncentriĝojn en la mezolimbia sistemo de libere moviĝantaj ratoj. Proceedings de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. pmid: 2899326; PubMed Centra PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Lupo ME. Psikomotora stimula toksomanio: neŭra sistemoj perspektivo. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Manĝaĵa rekompenco kaj kokaino pliigas eksterĉelajn dopaminojn en la kerno akciuloj laŭ mezuro per mikrodisizo. Vivsciencoj. 1988;42(18):1705–12. pmid: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo mikrodializo kiel tekniko por monitori drogajn transportojn: korelacio de eksterĉelaj kokainaj niveloj kaj dopamina superfluo en la rato-cerbo. Ĵurnalo de neurokemio. 1988;51(4):1314–6. pmid: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neŭralaj sistemoj subaj kondutoj rilataj al nikotina toksomanio: neŭralaj cirkvitoj kaj molekula genetiko. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamina mikrodialysis en la kerno akcenta dum akra kaj kronika morfino, naloxone-precipitita retiriĝo kaj klonidina traktado. Esplorado pri cerbo. 1991;566(1–2):348–50. pmid: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodializo pruvas, ke acetilkolino en la kerno akciza estas implikita en morfina retiriĝo kaj ĝia traktado kun klonidino. Esplorado pri cerbo. 1991;561(2):354–6. pmid: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. Troa konsumado de sukero ŝanĝas ligon al dopamino kaj mu-opioidaj riceviloj en la cerbo. Neuroreporto. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Ripeta alira sukero influas la dopaminan D2-ricevan densecon en la striatumo. Neuroreporto. 2002;13(12):1575–8. pmid: 12218708; PubMed-centra PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opia-similaj efikoj de sukero sur gena esprimo en rekompencaj lokoj de la rato-cerbo. Cerba esplorado Molekula cerba esplorado. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Ripeta kokainadministrado reguligas kappa kaj mu, sed ne deltajn, opioidajn ricevilojn. Neuroreporto. 1994;5(13):1613–6. pmid: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. La ofteco de kokainadministrado efikas sur kokain-induktitaj ricevilaj ŝanĝoj. Esplorado pri cerbo. 2001;900(1):103–9. pmid: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Transformoj en la dopaminergika ricevilo post kronika administrado de kokaino. Synapse (Novjorko, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efekto de kokaina memregado pri dopamina D2-riceviloj en rhesus-simioj. Synapse (Novjorko, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Kronika morfina ekspozicio kaj spontanea retiriĝo estas asociitaj kun modifoj de dopamina ricevilo kaj neuropeptida gena esprimo en la rata striatumo. La eŭropa ĵurnalo pri neŭrikeco. 1999;11(2):481–90. pmid: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efikoj de ununura kaj ripetita morfina administrado sur la gena esprimo de prodynorphin, proenkephalin kaj dopamina D2 en la musa cerbo. Neuropeptidoj. 1997;31(1):24–8. pmid: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. MRNA de D3-dopamina ricevilo en dopaminergaj kaj dopaminoceptivaj regionoj de la rato-cerbo en respondo al morfino. Cerba esplorado Molekula cerba esplorado. 2003;111(1–2):74–83. pmid: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfino ŝanĝas genan esprimon de preproenkephalin. Esplorado pri cerbo. 1988;459(2):391–7. pmid: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Pliigita mu opioid-receptoro ligita de PET en kokain-dependaj viroj estas asociita kun kokaa avido. Naturmedicino. 1996;2(11):1225–9. pmid: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Evidentas, ke intermita kaj troa sukero konsumas endogenan opioidan dependecon. Esplorado pri obezeco. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfino kaj naloksono, ip aŭ surloke, tuŝas eksterĉelajn acetilkolinon en la akciza kaj prefrontal-kortekso. Farmakologio, biokemio kaj konduto. 1996;53(4):809–16. pmid: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Efikoj de retiriĝo induktita de nikotino kaj mekanamamino sur eksterĉelaj dopamino kaj acetilkolina en la rato kerno accumbens. Psikofarmacologio. 2001;157(1):105–10. pmid: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Ĉe alkohol-traktitaj ratoj, naloxono malpliiĝas eksterĉela dopamino kaj pliigas acetilcolinon en la kerno accumbens: evidenteco de opioida retiriĝo. Farmakologio, biokemio kaj konduto. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. De antaŭdira eraro ĝis incita saĝeco: mezolimbia kalkulado de rekompenca instigo. La eŭropa ĵurnalo pri neŭrikeco. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Centra PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Peĉino S, Aldridge JW. Neŭralaj ventraj kodaj motivaj motivoj: amplifado per mezolimbia sentivigo kaj amfetamino. La eŭropa ĵurnalo pri neŭrikeco. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens-amfetamino pliigas la kondiĉigitan stimulan elstaraĵon de sakarosa rekompenco: plibonigo de rekompenco "deziranta" sen plibonigita "ŝato" aŭ responda plifortigo. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. pmid: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Instiga sentiveco per antaŭa ekspozicio al amfetamino: pliigita signalvorto "deziranta" por sakarosa rekompenco. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. pmid: 11567074.35. Kenny PJ. Komunaj ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj en obesidad kaj drogmanio. Naturo recenzas Neŭrosciencon. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidenteco por sukero toksomanio: kondutaj kaj neŭkemiaj efikoj de intermita, troa konsumado de sukero. Neurokienco kaj biokomportaj recenzoj. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Centra PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Kolinergia modulado de mezolimbic dopamina funkcio kaj rekompenco. Fiziologio kaj konduto. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Efikoj de 18-metoxicoronaridino sur ghrelin-induktitaj kreskoj en sukeroza konsumado kaj akumula dopamina superfluo en inaj ratoj. Psikofarmacologio. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Centra PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Strukturaj diferencoj determinas la relativan selektivecon de nikotinaj komponaĵoj por denaskaj alfa 4 beta 2 * -, alfa 6 beta 2 * -, alfa 3 beta 4 * - kaj alfa 7-nikotinaj acetilcolinaj riceviloj. Neurofarmacologio. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Centra PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline estas parta agonisto ĉe alpha4beta2 kaj plena agonisto ĉe alfa7 neŭronaj nikotinaj riceviloj. Farmacología molecular. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garnizono GD, Dugan SE. Varenicline: unua-linia kurac-eblo por ĉesigi fumadon. Klinikaj terapeŭtoj. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, alfa4beta2 parta agonisto de niketina acetilcolina, selektive malpliigas kaj serĉas etanolon. Proceedings de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Centra PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Farmakologia profilo de la alfa4beta2 nikotinika acetilkolina ricevilo parta agonista vareniklo, efika helpo pri ĉesigo de fumado. Neurofarmacologio. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, kaj aliaj. Antaŭklinikaj ecoj de la alfa4beta2 partaj agonistoj de nikotinaj acetilkolina partoj de agonistoj varenicline, cytisine kaj dianicline tradukiĝas al klinika efikeco por dependeco de nikotino. Brita revuo pri farmakologio. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Saĝa RA. Volontula konsumado de etanolo en ratoj post eksponiĝo al etanolo laŭ diversaj horaroj. Psikofarmakologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. pmid: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Dependaj de dozo kaj daŭraj efikoj de varenicline sur la disponebleco de dopamina D2 / 3 en ratoj. Eŭropa neuropsikofarmakologio: la revuo de la Eŭropa Kolegio pri Neuropsikofarmakologio. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Efektoj de varenilino kaj mekamilamino sur la akiro, esprimo kaj restarigo de nikotino-kondiĉita loko-prefero per drogmalsano ĉe ratoj. Arkivoj de farmakologio de Naunyn-Schmiedeberg. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Malpura R. La nikotinaj antagonismaj mecamilaminoj prefere inhibicias kokainon vs. manĝaĵa memadministrado en ratoj. Fiziologio kaj konduto. 2000;71(5):565–70. pmid: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Pollando RE, Pechnick RN. Reintegriĝo de serĉado de nikotino per drog-rilataj stimuloj post formorto en ratoj. Psikofarmacologio. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Centra PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytisine por kuracado de nikotina toksomanio: de molekulo ĝis terapia efikeco. Farmakologiaj raportoj: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. pmid: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Cytisine inhibas la kontraŭkonvulsian aktivecon de fenitoino kaj lamotrigino en musoj. Farmakologiaj raportoj: PR. 2013;65(1):195–200. pmid: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Malsamaj ŝanĝoj en nikotinaj riceviloj alpha6 kaj beta3 subunaj mesaĝaj RNAoj en simio substantia nigra post nigrostriatala degenerado. Neurokienco 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. pmid: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Vundebleco de 125I-alfa-konotoxina MII-ligaj retejoj al nigrostriataj damaĝoj en simio. The Journal of neuroscience: la oficiala taglibro de la Socio por Neŭroscienco. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. pmid: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Intermita aliro al 20% etanolo induktas altan konsumon de etanolo en ratoj Long-Evans kaj Wistar. Alkoholismo, klinika kaj eksperimenta esplorado. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Centra PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alpha} 6 {beta} 2 * kaj {alpha} 4 {beta} 2 * Nikotinaj Acetilkolinaj Riceviloj Kiel Drogaj Celoj por Parkinson-Malsano. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline malpliigas konsumon de etanolo kaj pliigas liberigon de dopamino pere de neuronaj nicotinaj acetilcolinaj riceviloj en la kerno accumbens. Brita revuo pri farmakologio. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efikoj de nutrado kaj trinkado de liberigo de acetilcolina en la kerno accumbens, striatum kaj hipokampo de libere kondutantaj ratoj. Ĵurnalo de neurokemio. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. pmid: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sukcena ŝafa nutrado laŭ bengala horaro liberigas akombensan dopaminon ree kaj forigas la acetilkolinan satigan respondon. Neurokienco 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamine-acetylcholine-ekvilibro en alproksimiĝo kaj evitado. Nuna opinio en farmacologio. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Hipotezo pri acetilcolina-dopamina ekvilibro en la striatumo: ĝisdatigo. Internacia geriatrio kaj gerontologio. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Malsamaj efikoj de sistema kolinergika ricevilo blokado sur Pavloviana instiga agado kaj cel-direktita agada selektado. Neuropsikofarmakologio: oficiala publikigo de la usona Altlernejo pri Neuropsikofarmakologio. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Forta MN, Yoneyama N, et al. La influo de mekamilaminoj sur mem-administrado de etanolo kaj sukeroza. Neurofarmacologio. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghrelin amplifas la dopamin-liberigon de nikotino induktita en la rat-striatumo. Internacia neŭkemio. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahman S. Lignolibro kaj cytisine reduktas libervolan konduton de etanolo en masklaj C57BL / 6J-musoj. Progreso en neŭro-psikofarmacologio kaj biologia psikiatrio. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Specioj-diferencoj en la biotransformado de alfa 4 beta 2 parta agonisto de niketinaj acetilkolina nikotinaj: la efikoj de apartaj glukuronidaj metabolitoj sur entuta kompona dispozicio. Droga metabolo kaj dispozicio: la biologia sorto de kemiaĵoj. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, VP Grinevich, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Eblaj terapiaj uzoj de mecamilamino kaj ĝiaj stereoisomeroj. Farmakologio, biokemio kaj konduto. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Centra PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nicotinic-ricevilo-modulado por trakti alkoholon kaj drogan dependecon. Limoj en neŭroscienco. 2014; 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Centra PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Efiko de vareniklo sur la akraj kaj ripetaj lokomotoraj respondoj al nikotino en ratoj. Synapse (Novjorko, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. La efiko de varenicline sur la disvolviĝo kaj esprimo de kondutisma sensibilizado kaj kruc-sentivigo de ratoj ĉe ratoj. Addikcia biologio. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Aleksandro JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Varenicline kaj citosino malpliigas la disfor-similan staton asociitan kun spontanea retiriĝo de nikotino ĉe ratoj. Neuropsikofarmakologio: oficiala publikigo de la usona Altlernejo pri Neuropsikofarmakologio. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Centra PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilizado de delta-opioidaj riceviloj en nukleaj akciferoj dum nicotina retiriĝo. Psikofarmacologio (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibilización de nikotinaj acetilcolinaj riceviloj kiel strategio por disvolviĝo de drogoj. J Pharmacol Floto Ther. 2009;328(2):364–70. pmid: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Ĝi ne estas "aŭ / aŭ": Aktivigo kaj malsentemo de nikotinaj acetilkolinaj riceviloj ambaŭ kontribuas al kondutoj rilataj al nikotina toksomanio kaj humoro. Prog Neurobiolo. 2008; 84: 329-42. pmid: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neŭralaj retoj de toksomanio. Int J Biochem Ĉela Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Analgezaj efikoj mediaciitaj de neŭronaj nikotinaj acetilkolinaj agonistoj: korelacio kun desensibilizado de alfa4beta2 * receptoroj. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Receptoroj kaj depresio de nikotino: revizii kaj revizii la kolinergian hipotezon. Tendencoj Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. Kronika nikelina pretrapido sufiĉas por reguligi alfa4 * nikotinajn ricevilojn kaj pliigi parolan administradon de nikotino en musoj. BMC-neŭrikeco. 2014; 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Centra PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Striatala dopamina transdono reduktiĝas post kronika nikotino kun malkresko de alfa6-nikotinaj ricevilo-kontroloj en kerno accumbens. La eŭropa ĵurnalo pri neŭrikeco. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Longtempa nikotina traktado malsupren-reguligas alpha6beta2 * nikotinajn receptor-esprimojn kaj funkcion en kerno accumbens. Ĵurnalo de neurokemio. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Centra PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Rolo de nikotinaj riceviloj alfa4- kaj alpha6 en akiro kaj konservado de mem-administrado de nikotino. Addict Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekulaj mekanismoj sub la kondutoj rilataj al nikotina toksomanio. Perspektivo Med Malvarma Harb. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Centra PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotinaj riceviloj en toksomaniaj vojoj. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Rekompenco, toksomanio, retiriĝo al nikotino. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Centra PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Rolo de nikotinaj alfa6-receptoroj en dopaminergia funkcio de CNS: graveco por toksomanio kaj neŭrologiaj malordoj. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Centra PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. "Manĝodependeco", anstataŭ "manĝodependeco", pli bone kaptas kutimigan manĝokonduton. Neurokienco kaj biokomportaj recenzoj. 2014; 47: 295-306.

• 2 Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Dietaj sukeroj kaj korpa pezo: sistema revizio kaj metaanalizoj de randomigitaj kontrolitaj provoj kaj kohortaj studoj. BMJ (Klinika esplorado ed). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Vidi Artikolon
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar