Diabeta Prizorgo. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer-ID, Volkow ND, Patterson BW, MS Ansari, Li R, Markoj-Shulman P, Abumrad NN.
abstrakta
OBJETO:
Neŭronoj de Midbrain-dopaminoj (DA), kiuj estas implikitaj kun rekompenco kaj motivado, estas modulataj de hormonoj kiuj reguligas manĝokvantojn (insulino, leptino, kaj acil-gheleno [AG]). Ni hipotezis, ke ĉi tiuj hormonoj estas asociitaj kun deficitoj en DA-signalado en obezeco.
PROJEKTOJ KAJ METODOJ:
Ni taksis la rilatojn inter fastantaj niveloj de insulino kaj leptino, kaj AG, IMK kaj indika sentiveca indekso (S (I)) kun la havebleco de centra DA-tipo 2-ricevilo (D2R). Ni mezuris D2R-haveblecon uzante pozitrokonsona tomografion kaj [(18) F] fallypride (radioligando kiu konkurencas kun endogena DA) en sveltaj (n = 8) kaj obezaj (n = 14) inoj. Fastaj hormonoj estis kolektitaj antaŭ skanado kaj S (I) estis determinita per modifita parola glukoza toleremo.
REZULTO:
Analizoj de parametra bildo montris asociojn inter ĉiu metabola mezuro kaj D2R. La plej ampleksaj trovoj estis negativaj asocioj de AG kun aretoj implikantaj la striaton kaj malsuperajn temporajn kortices. Regionaj malprogressaj analizo ankaŭ trovis ampleksajn negativajn rilatojn inter AG kaj D2R en la kaudata, putameno, ventra striato (VS), amigdalo kaj tempaj loboj. S (I) estis negative asociita kun D2R en VS, dum insulino ne estis. En la kaŭdata BMI kaj leptino estis pozitive asociitaj kun la disponeblo de D2R. La direkto de asocioj de leptino kaj AG kun D2R-havebleco kongruas kun iliaj kontraŭaj efikoj al DA-niveloj (malkreskantaj kaj kreskantaj, respektive). Post ŝanĝado por BMI, AG konservis signifan rilaton en la VS. Ni hipotezas, ke la pliigita disponeblo de D2R en obesosas reflektas relative reduktitajn DA-nivelojn konkurencantajn kun la radioligando.
Konkludoj:
Niaj trovoj provizas pruvon pri asocio inter la neŭroendokriaj hormonoj kaj DA cerbo-signalado ĉe obezaj inoj.
Kontrolo de manĝokvanto de la cerbo postulas kompleksan integriĝon de informoj homeostatikaj kaj hedonaj, kaj ĝia interrompo povas rezulti en obezeco (1). Energiaj postuloj transdonitaj tra ekstercentraj sintezitaj hormonoj de neuroendokrino, precipe insulino, leptino kaj acil-gheleno (AG), pelas homeostatikajn signalojn en la hipotalamo. Malfacila insulino kaj leptina sentemo kontribuas al la konservado de la obesa ŝtato (2). La mezolimbika dopamino (DA) vojo, kiu estas centra al motivado kaj rekompenco, estas ankaŭ esenca por la hedona kontrolo de manĝokvanto. Estas supozite, ke malpliigita dopaminerĝa neurotransmisio en obezeco povas antaŭenigi troan manĝon kiel rimedon kompensi malpliigon de rekompenco al rekompenco.1). Studoj pri bildigado montras, ke la liberigo de DA en la dorsa striato estas asociita kun plezuro pro manĝokvanto.3) kaj ke obezaj individuoj reduktis nervan aktivigon en la dorsa striato kiam ili konsumas tre bongustajn manĝaĵojn kompare kun maldikaj temoj (4). Ĉe ekstreme grasegaj individuoj (IMC> 40 kg / m2), Disponibilidad de la ricevilo tipo 2 DA (D2R) en la striato ventral kaj ventral estis reduktita kompare kun subjektoj de magra kontrolo kaj estis simila al la trovoj en uzitaj drogemuloj en homoj (5).
La homeostatikaj kaj neomajstostaj vojoj implikitaj en manĝokvanto interagas unu kun la alia. Hipotalamaj kaj dopaminergiaj kernoj neŭroanatomike interligitaj (6), kaj DA-neŭronoj en la ventra tegmenta areo (VTA) [projekto al ventra striato (ronekvivalento estas la nukleokampo)) kaj substantia nigra (projekcii al dorsa striato) esprimaj receptoroj por insulino, leptino (2), kaj AG (7). Insulino kaj leptino, kiuj estas malaltaj antaŭ la manĝoj kaj poste pliiĝas per manĝokvanto, funkcias kiel dominantaj anoreksiaj signaloj en la hipotalamo. Ili ankaŭ malpliigas la sentivecon de DAaj vojoj al manĝokompenso.2), kiu povas reflekti la kapablon de insulino (8) kaj leptino (9) plibonigi forigon de DA de la sinapta fendo de la DA-transportilo. Ĉi tiuj agoj kondukas al reduktita signalado de DA. Kontraŭe, AG stimulas neŭronojn de VTA DA kaj kaŭzas liberigon de DA en la kerno accumbens (6). AG estas la primara oreksigena signalo kaj pliiĝas antaŭ manĝoj (10). Fori estas esenca por rekompenco de ne nur alta-dika dieto.11) sed ankaŭ drogoj de misuzo (12). Ĉi tie ni hipotezis, ke la ŝanĝoj en insulina sentemo kaj en niveloj de insulino, leptino kaj AG kiuj okazas en obezeco kontribuas al misfunkcio de homaj cerbaj DA-vojoj.
Por ĉi tiu celo, ni studis la rilaton inter neuroendocrine-hormonoj (fastanta insulino, leptino, kaj AG-niveloj), ekstercentra insulina sentemo, kaj BMI kun dopaminergia tono en 8-malgrasa kaj 14 obesos inaj partoprenantoj. Oni mezuris dopaminergikan tonon uzante tomografion kun positrono (PET) kun [2]18F] fallypride, kiu estas alta afineco D2R-radioligando kun bona sentiveco por kvantigi striatal-kaj-extrastriatal-regionojn (te hipotalamo) (13) kiu ankaŭ estas sentema al konkurenco kun endogena DA por ligilo D2R14); sekve, la termino ricevilo de riceviloj estas uzata por konkludi ke mezuro de radioligando liganta potencialo (BPND) reflektas ĉi tiun konkurson.
PROJEKTOJ KAJ METODOJ
Protokola aprobo estis akirita de la Institucia Revizia Komisiono de la Universitato Vanderbilt, kaj ĉiuj partoprenantoj donis skriban konsentan konsenton. La studo inkluzivis 14 inojn (12 lertaj, 2 maldekstramanaj) kun obezeco (BMI> 30 kg / m.)2) kaj 8 sanaj, lertaj, maldikaj inoj (IMC <25 kg / m2). Ekrana taksado inkluzivis elektrokardiogramon, laboratorian testadon, urinan drogekranon, kaj ampleksan intervjuon kaj ekzamenon, inkluzive pezan historion por ekskludi tiujn kun signoj aŭ simptomoj por duarangaj kaŭzoj de obezeco (ekz. Rapida aŭ lastatempa apero de obezeco kaj strioj). Ĉe ekzameno kaj antaŭ la PET-skanadoj, inoj kapablaj fekundiĝi suferis seruman gravedecan testadon. Ekskludaj kriterioj inkluzivis uzon de diabetaj agentoj (ekz., Metformino kaj tiazolidinonoj); signifaj malsanoj, kiel ekzemple neŭrologia, rena, hepata, kora aŭ pulma; gravedeco aŭ mamnutrado; historio de antaŭa aŭ aktuala tabaka misuzo; drogmanio; peza alkoholuzo; aktuala alta kafeina konsumado (> 16 oz kafo ĉiutage aŭ ekvivalente); uzo de centraj kuraciloj (ekz., antidepresiaĵoj, kontraŭpsikozuloj kaj anoreksaj agentoj) en la pasintaj 6 monatoj; subjektoj aktive provantaj perdi aŭ plipeziĝi aŭ kiuj havis ≥ 10% pezŝanĝon en la pasintaj 12 monatoj aŭ kiuj nuntempe ekzercis pli ol moderajn nivelojn (ekz.,> 30 min, kvin fojojn semajne da marŝado aŭ ekvivalenta); psikiatriaj malordoj; kaj signifaj deprimaj simptomoj aŭ dum intervjuo aŭ kun dudekopo ≥20 ĉe la Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).
.Enerala protokolo pri studado
Partoprenantoj spertis bazan strukturon de magneta resono (MRI) por koregi kun la PET bildoj. Du tagojn antaŭ kaj en la tago de la PET studado, oni petis partoprenantojn ne ekzerci kaj trinki alkoholon kaj limigi kafon al ≤8 oz ĉiutage. En la tago de la PET-esplorado, subjektoj matenmanĝis kaj poste malgrandan manĝon tuj antaŭ 1000 h kaj akvo nur poste. Proksimume 30 al 60-min antaŭ la komenco de la PET-analizo, sango-specimeno estis kolektita por fastado de hormonaj niveloj. PET-esploroj komenciĝis proksimume 1830 h kaj finis 3.5 h poste. Post skanado, partoprenantoj estis manĝigataj vespermanĝan vespermanĝon antaŭ 2300 kaj poste petis dormi.
Provo por parola glukozo
Komencante proksimume 0730 h (tempo 0), subjektoj konsumis 75-g glukozon ŝarĝon, kun sango specimeno akiris tra arterialigita mana vejno fojojn 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, kaj 300 min. La indekso de insulina sentemo pri eligo de glukozo (SI) estis taksita de plasmo-glukozo kaj insulino akirita dum la modifita parola glukozotestestaĵo (OGTT) uzante la buŝan glukozon minimuman modelon (16).
Neuroimaging
MRI-strukturaj esploroj de la cerbo estis akiritaj por koregistradaj celoj. Maldikaj sekcioj T1-pezigitaj bildoj estis faritaj sur ĉu 1.5T (General Electric; 1.2- al 1.4-tranĉa dikeco, en ebena voxel-grandeco de 1 × 1 mm) aŭ 3T MRI-skanilo (Philips Intera Achieva; 1-mm-tranĉaĵo dikeco en ebena grando de 1 × 1 mm). PET esploras kun la D2/D3 ricevilo radioligand [18F] fallypride estis farita sur skanilo STE General Electric Discovery kun tri-dimensia emisión akiro kaj transdono mildigo, kiu havas rekonstruitan rezolucion de 2.34 mm en ebeno, ∼5 mm axialmente, kaj provizas 47 ebenaj super 30-cm aksa kampo de vido. Serial PET-skanado estis akirita dum 3.5-h periodo. La unua scan-sekvenco (70 min) estis komencita per bolusinjekto dum 15-periodo por liveri 5.0 mCi [18F] fallypride (specifa agado> 2,000 Ci / mmol). La dua kaj tria skanadsekvencoj komenciĝis je 85 kaj 150 min, daŭrante 50 kaj 60 min, respektive, kun 15-minaj paŭzoj inter skanadsekvencoj.
Analizo de bildado
PET analizitaj bildoj estis kompletigita kiel antaŭe priskribita de nia grupo (17). Du aliroj estis prenitaj por identigi areojn de la cerbo, kiuj havis signifajn asociojn kun DA D2R BPND kaj la elektitaj metaboloj: 1) Analizo kaj regiono pri intereso (ROI) 2) parametra bildo-analizo. Multnombraj ROI en la cerbo estis selektitaj apriore por havi altan densecon de DA D2R kaj graveco por rekompenci kaj / aŭ manĝi kondutojn. Por la analizo de ROI, ni faris univariante analizon por ĉiu individua metabola mezuro kaj uzis multvarieblan regresian analizon por determini rilatojn sendependaj de BMI. Parametra bilda analizo estis uzata por determini signifajn asociojn sur voksela bazo tra la cerbo kun ĉiu individua metabola mezuro. Ĉi tio permesas determini rilatojn en areoj ne elektitaj al priori.
La seria PET-esplorado estis kunmetita unu al la alia kaj al la maldika sekcio T1-pezita MRI-skanado kaj estis koreregistritaj uzante reciprokan informon rigida korpo algoritmo. Bildoj reorientis al la antaŭa linio de komisuro-posta komisuro. La referenca regiona metodo estis uzata por kalkuli regionan DA D2R BPND (18) kun la cerebelo kiel referenca regiono. ROI inkluzivis dekstran kaj maldekstran caudaton, putamenon, ventralan striaton, amigdalon, substancan nigrajn, temporalajn lobojn, kaj median tajlamon, kiuj estis detale priskribitaj en la magnetaj resursoj de la cerbo kaj transdonitaj al la koreproduktitaj PET-esploroj. Ni ankaŭ priskribis la hipotalamon kiel antaŭe detalita (13). Por regionoj, kiuj estis bilateral, la BPND de dekstra-kaj maldekstraj regionoj averaĝis por analizo ĉar nia grupo montris ambaŭ en obeso (13) kaj neobesaj temoj limigis lateralecajn efikojn (17).
Parametraj bildoj de DA D2R estis koreregistritaj tra ĉiuj subjektoj kun elasta algoritmo de deformado (19). Korelacioj de kovariantoj (IMC, insulinensibilidad, kaj insulino, leptino, kaj AG-niveloj) kun parametraj DA-D2R-bildoj en ĉiuj subjektoj estis kalkulitaj sur voxel-per-voxela bazo (4 × 4 × 4 mm voxels) kun Pearson-produkta moma korelacio , kaj signifo estis taksita per du-vostaj t testoj. Korektoj por multoblaj komparoj kiel proponita de Forman et al. (20) estis uzitaj por taksi la signifon de faskoj de signifaj korelacioj. Agrupaciones estis markitaj kun kortego de P <0.01 por ĉiu voksel kaj P <0.01 por ĉiu areto kun minimuma aretgrandeco de 21. Aretoj kun <21 vokseloj havis signifan nivelon fortranĉita de P <0.05 krom se malgranda volumena korekto finiĝis, permesante signifan nivelon de P <0.01 (17). Trans grandaj amasoj, la meznombra korelacia koeficiento estis raportita.
Provoj
Specimenoj estis kolektitaj por plasmo-glukozo, insulino, leptino kaj AG. Specimeno 10-mL kolektis en tuboj enhavantaj 10 µL / ml de Ser protease inhibitor Pefabloc SC (4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoruro; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasmo por AG estis acidigita kun 1 N-klorita acido (50 µL / mL plasmo). Plasma insulina koncentriĝo estis determinita per radioimmunoanalizo kun intra-analiza koeficiento de variado de 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Koncentriĝoj de leptino kaj AG ankaŭ estis determinitaj de radioinmunoanalizo (Linco Research, Inc.). Insulino, leptino kaj AG estis duobligitaj. Plasma glukozo estis mezurita triplicate per la glukoza oxidase-metodo per Beckman-glukoza analizilo.
Statistikaj metodoj
studento t testoj estis uzitaj por kompari priskribajn kaj metabolajn mezurojn inter la magra kaj obesa grupoj. Resumaj datumoj estas reprezentitaj kiel meznombro kaj SD kaj kiel frekvencoj. Esplori la rilatojn de individuaj metabolaj mezuroj kun DA D2R BPND, Pearson-produkta momento-korelaciaj koeficientoj estis uzitaj por kalkuli parametrajn DA-D2R-bildojn sur voxel-per-voxel-bazo kaj ankaŭ kun priori-selektitaj ROI. Multvariebla regreso estis difinita la rilato inter D2R BPND kun OGTT SI kaj fastantaj hormonaj niveloj post kontrolado de BMI. Ĉar antaŭa literaturo raportas signifajn rilatojn inter IMC kaj DA D2R BPND (5,21), Ni celis determini ĉu iu signifa rilato inter fastantaj neuroendokriaj hormonoj aŭ insulina sentemo okazis sendepende de BMI. Por priskriba statistiko kaj inter-grupaj komparoj, statistika signifo estis taksita uzante nondirektajn testojn ĉe la nivelo α 0.05. Por la ROI-analizo de ok regionoj, ni fiksas sojlon de ≤0.006 por statistika signifo por klarigi familiajn saĝajn erarojn kaj malpliigi la verŝajnecon de fari tipon I eraro (falsaj pozitivaj). Analizoj estis faritaj per SPSS-versio 18.0 (IBM Korporacio, Somers, NY).
REZULTO
Demografiaj kaj metabolaj mezuroj
La studo inkludis 22 inojn (nigra 6, blanka 16), 8 en la maldika grupo (IMK = 23 ± 2 kg / m)2) kaj 14 en la obesa grupo (IMC = 40 ± 5 kg / m.)2), kiuj estis kompareblaj laŭ aĝo (P = 0.904) kaj poentaroj sur la BDI-II (P = 0.430) (tablo 1). Fastado hormonaj valoroj estis havebla por ĉiuj subjektoj, dum insulino sentemo de OGTT estis havebla por ĉiuj malgrasa kaj 12 de la obesos temoj. Unu obesa subjekto havis diet-kontrolitan tipon 2-diabeton. La obesosaj subjektoj estis malpli insulinaj ol la maldikaj temoj kiel mezurite per OGTT SI (P <0.001) kaj, konkorde, la grasaj temoj havis pli altajn koncentriĝojn de plasmaj insulinoj (P = 0.004). Dum meznivelaj glukozaj niveloj estis pli altaj en la obesa grupo, ili ne diferencis signife de tiuj en la maldika grupo (P = 0.064). La obesos partoprenantoj ankaŭ havis pli altajn leptinajn nivelojn (P <0.001) kaj pli malaltaj AG-koncentriĝoj (P = 0.001) kompare kun la maldikaj partoprenantoj.
Analizoj pri parametra bildigo
Korelativoj inter D2R BPND kaj la individuaj metabolaj mezuroj (IMK, insulina sentemo, kaj fastanta insulino, leptino kaj AG-niveloj) estis determinitaj per parametraj bildaj analizoj (tablo 2). La plej grandaj grupoj de signifaj korelacioj kun DA D2R BPND estis kun niveloj de AG. AG havis negativajn rilatojn kun duflankaj grupoj (Figo. 1A-C) kiu inkluzivis la ventran striaton kaj etendiĝis en la ventran kaŭdaton kaj putamenon. Ankaŭ, AG-niveloj estis negative asociitaj kun grandaj duflankaj aretoj, ĉiu> 400 vokseloj, en la malsuperaj tempaj loboj etendiĝantaj en la tempajn polusojn kaj partojn de la insula kortekso duflanke kaj la dekstra amigdalo.
La korelacioj kun BMI kaj DA D2R BPND estis multe pli limigitaj ol tiuj observitaj kun AG. Estis pozitiva asocio kun malgranda grapolo, kiu implikis la duflankan ventralan caudaton (20 kaj 26-vokaloj, maldekstra kaj dekstra, respektive) (Suplementa Fig. 1A) kaj malgranda areo en la maldekstra tempa lobo (33 voxels) laŭ la flanka sulc (Suplementa Fig. 1B). Sentema de insulino (Suplementa Fig. 2A kaj B) havis negativan korelacion kun areto en la maldekstra kapo de la kaudato. Fastaj niveloj de insulino ne havis rilaton en la striato, sed estis pozitive asociitaj kun areto centrita kie troviĝas la dorsa mediala baldakeno (Suplementa Fig. 3A) kaj pli malgranda areto en la dekstra insula kortekso (Suplementa Fig. 3B). La niveloj de leptino estis pozitive kunrilataj kun DA D2R BPND en la hipotalamo (Suplementa Fig. 4A kaj B), duflankaj areoj en la flankaj sulkoj (Suplementa Fig. 4C), kaj la maldekstra ventra striato kaj kaudato (Suplementa Fig. 4D).
Analizo de ROI por la asocioj inter metabola mezuro kaj regiona DA D2R BPND
Asocioj de regiona DA D2R BPND konfirmis multajn el la trovoj de la parametraj bildigaj analizoj kiel detalita en Suplementa Tablo 1. La plej vastaj trovoj denove estis kun niveloj de AG. AG-niveloj havis signifajn negativajn asociojn kun D2R BPND en la kaŭdatar = -0.665, P = 0.001), putamenr = -0.624, P = 0.002), ventra striatum (r = -0.842, P <0.001), amigdalo (r = -0.569, P = 0.006), kaj tempaj loboj (r = -0.578, P = 0.005). Regionaj analizoj ankaŭ subtenis pozitivajn asociojn kun ambaŭ BMIr = 0.603, P = 0.003) kaj niveloj de leptino (r = 0.629, P = 0.002) en la Caudate. La pozitiva asocio kun BMI malkaŝas, ke la obezeco estis asociita kun pliigo de DA D2R BPND en la kaudato (reprezentita kiel punkta intrigo en Suplementa Fig. 5). Insulina sentemo havis negativan rilaton kun D2R BPND en la ventra striator = -0.613, P = 0.004). Insulaj niveloj ne havis signifan rilaton kun iu regiona D2R BPND.
Multivariable regresioj kun regiona DA D2R BPND
Post alĝustigo por BMI, nur AG-niveloj konservis ajnajn signifajn asociojn kun regiona ricevila disponeblo (tablo 3), dum regresioj kun insulina sentemo kaj insulino kaj leptino niveloj estis ĉiuj neniuj signifaj (Suplementa Tablo 2). Post ĝustigado por BMI, AG-niveloj konservis signifan negativan korelacion kun DA D2R BPND nur en la ventra striatoP <0.001).
KONKLUDOJ
Niaj trovoj montras fortajn asociojn inter disponeblo de DA D2R kaj metaboloj, inkluzive neŭroindokrinajn hormonojn, insulinan sentemon kaj BMI, kiuj estis konfirmitaj de ambaŭ parametraj bildigaj analizoj kaj ROI-analizo.17). La signifaj trovoj kun ROI-analizo ne estis tiom ampleksaj kiel tiuj observitaj per parametraj bildigaj analizo; tamen, ĉi tio ne estis neatendita ĉar ni adaptis por familiara saĝa eraro en nia interpreto de P-valoraj sojloj por la ROI-analizo. Dum korelacioj estis akiritaj kun IMC kaj ĉiuj el la metabolaj parametroj, la plej fortaj kaj pli vastaj korelacioj estis kun AG-niveloj.
En la ventra striatum, insulina sentemo estis negative asociita kun la disponeblo de D2R, dum fastantaj insulinaj koncentriĝoj ne estis. Ĉi tiuj rezultoj kongruas kun antaŭa raporto ke insulino-elvokita neŭrona agado en la DA-riĉa ventra striato estas malpliigita en tiuj kun insulina rezisto (22). La negativa efiko de insulino sur rekompenco estas konata de iom da tempo (2), dum pli lastatempaj studoj montras, ke la dua mesaĝilo de insulino modulas la ĉelan surfacan esprimon de la DA-transportilo (23). Male, plibonigado de signalado de DA plibonigas insulinan sentemon en obezaj ronĝuloj (24). Plue, en klinikaj provoj, rapid-liberiga formulaĵo de bromocriptino, DA D2R-agonisto, plibonigis insulinan sentemon kaj glicemian kontrolon en tipo 2-diabeto (25). Nia datumo subtenas, ke rilato inter insulina sentemo kaj centra DA-signalado estas grava en homoj; pliaj studoj necesas por difini ĉi tiun rilaton.
Ambaŭ fastaj leptinoj kaj AG-koncentriĝoj antaŭdiris la haveblecon de D2R en la dorsa striato, sed en kontraŭaj direktoj. Ĉi tio kongruas kun la kontraŭaj efikoj de leptino kaj AG sur DA-signalado. Specife, leptino malpliigas VTA DA neŭronan pafadon kaj nukleon accumbens DA liberigo26), dum AG pliigas la pafadon de neŭronoj de VTA DA kaj nuligo de kerno accumbens DA27). Kiel la mezuro de DA-D2R-havebleco uzata en ĉi tiu studo, [18F] fallypride BPND estas sentema al eksterĉelaj DA-niveloj; pliigoj aŭ malpliiĝoj en eksterĉelaj DA-niveloj produktos ŝajnajn malkreskojn aŭ pliiĝojn en BPNDrespektive14). Ekde la direkto de la asocioj inter leptino kaj AG kun D2R BPND estas konsekvencaj kun la efiko de ĉi tiuj hormonoj sur DA-niveloj, ni hipotezas ke la asocioj estas kaŭzitaj de diferencoj en la eksterĉelaj DA-niveloj anstataŭ per diferencoj en la esprimo de D2R-niveloj. Ĉi tio klarigus la pliigitan disponeblo de D2R kun pligrandiĝanta IMC kiel vidita en ĉi tiu studo. En antaŭaj antaŭleĝaj studoj, ni montris, ke plenkreskaj obezaj ratoj, kompare kun maldikaj kolegoj, havis pli altan striatecan D2R-haveblecon kiel taksite per PET kaj11C] racloprido (radioligand sentema al konkurenco kun endogena DA) kaj reduktita D2R-niveloj kiel taksite kun aŭtoradiografio kaj [3H] spiperono (metodo sensenca al konkurenco kun endogena DA) (28). Ĉi tio estis interpretita por indiki, ke obezaj ratoj montris malpliiĝan liberigon de DA kaj tiel reduktis konkurencon por11C] racloprido por ligi al D2R, rezultanta en pliigita striatal ligado de la radioligand. Ĉi tio kongruas kun niaj nunaj trovoj. Pliaj homaj studoj necesas por konfirmi reduktitajn nivelojn de DA en obezeco.
La pozitiva asocio, kiun ni observis inter BMI kaj D2R-havebleco implikanta la striaton, estas kontraŭa al antaŭaj raportitaj rezultoj (5,21). Ni suspektas, ke ĉi tio rilatas al la kondiĉoj de bildigo, precipe la horon de la tago. Niaj partoprenantoj estis bildigitaj nokte post 8 h rapide, dum aliaj plenumis bildadon ĉefe matene aŭ kun relative mallonga rapida (minimuma 2 h) (5) aŭ post tranoktejo (21). La tago de la tago estas konsiderata taŭga ĉar DA-D2R-mediaciita neurotransmisio kaj DA-tajdo varias diurne, same kiel rekompenc-rilataj kondutoj (29). Neuroendocrine-reguliloj de DA-neŭrotransmisio, inkluzive insulinon, leptinon kaj AG, ankaŭ sekvas cirkadajn padronojn, kaj ilia cirkaa sekrecio estas ŝanĝita en obezeco (30). Krome, subtenante la gravecon de la cirkaa ritmo de DA-signalado, oni konsideras, ke la efikeco de rapid-liberiga bromocriptino por kuracado de tipo 2-diabeto estas kondiĉa al ĝia matena administrado kaŭzanta "rekomencadon" de centraj ritmoj. Kiam oni prenas ĝin matene, sangaj glukozaj niveloj malpliiĝas dum la tuta tago malgraŭ rapida senigo de la medikamento. Tamen, la programistoj de ĉi tiu agento konkludas, ke "pliaj studoj necesas" por kompreni la mekanismon en homoj (25). Finfine, ni hipotezas ke la malfrua taga bildigo kontribuis al niaj rezultoj 'reflektante relativajn diferencojn en DA-niveloj inter malaltuloj kaj malgrasaj subjektoj. Ĉi tiuj trovoj povas esti specifaj al la fastita ŝtato. La interpreto ke niaj datumoj reflektas diferencojn en eksterĉelaj DA-niveloj estas subtenata de la direkto de la asocioj de leptino kaj AG-niveloj kun D2R-havebleco. Malaltaj DA-niveloj estas raportitaj en bestaj modeloj de obezeco (28,31) kaj en homa drogomanuo32), alia stato de difektitaj hedonaj procezoj. Sekve, nia interpreto de malpliigitaj DA-niveloj kun obezeco estas kongrua kun nunaj hipotezoj, ke la obezeco estas stato de reduktita DA-signalado en rekompencoj kaj motivigaj cirkvitoj (1).
Nur AG-koncentriĝoj havis ajnan signifan rilaton kun DA-D2R-havebleco sendepende de BMI, kiu okazis en la ventra striato. AG-niveloj pliiĝas antaŭ manĝoj kaj estas grava faktoro en ina iniciato plibonigante la instigon serĉi manĝon (10). Antaŭaj homaj neŭrilezadaj bildoj subtenas, ke la ventra striatum estas aparte grava por nutraĵa antaŭvido kaj malpli por efektiva manĝokutimo33). Niaj partoprenantoj fastis por 8 h antaŭ bildado kaj konsciis, ke ili manĝos je la fino de la skanada procedo. AG-niveloj reduktiĝas en obezeco, kaj kelkaj supozis, ke malalta AG-signalado en obezeco estas taŭga malreguligo por malpliigi apetiton.34). Tamen, pruvoj subtenas AGon havas aliajn rolojn krom funkciigi apetiton ĉar ĝi estas esenca por la rekompencanta valoro de altaj grasaj manĝaĵoj (11) kaj ankaŭ por drogoj de misuzo (12). Nia interpreto, ke pli malaltaj niveloj de AG okazas kun pli malaltaj endogenaj niveloj, kongruas kun rolo de AG en rekompenco. Ni hipotezas, ke almenaŭ en fastita stato, AG havas gravan rolon en dopaminergia tono kaj, tiel, rekompenco, kiu povas predisponi al ŝanĝita sentemo al manĝa rekompenco.
La parametrika bildanalizo rivelis la asocion de AG kun la tempaj loboj esti pli specifaj al la pli malaltaj tempaj loboj kaj tempaj polusoj. Ĉi tiuj estas evolue antaŭitaj regionoj de la neokortikso, kiuj partoprenas diversajn kognajn funkciojn, inkluzive de memora senta integriĝo, kiuj antaŭe estis implikitaj en obezeco (35) kaj misuzo de drogoj (36). La malsupera tempa kortekso estas implikita kun vida percepto37) sed ankaŭ partoprenas satigadon (38). La tempaj poloj estas implikitaj en peranto de emocia emocio de diversaj stimuloj (39). Konsiderante ĉi tiujn funkciojn, ĉi tiu regiono verŝajne taŭgas por alfronti medion kun troa manĝorajho kaj tre agrabla manĝaĵo. Tamen, post adaptiĝo por BMI, la asocio en la tempaj loboj inter AG-niveloj kaj D2R-havebleco jam ne signifas. Pluaj studoj necesas por pruvi ĉi tiun perspektivon.
Limigoj de nia studo inkluzivas la relative malgrandan specimenan grandon. Ni studis nur inojn, dum aliaj raportoj inkluzivis kaj virojn kaj inojn (5,21). Ankaŭ, ni ne faris diferencigon bazitan sur manĝokondutoj, kiuj estis raportitaj kiel gravaj al DA signalado.40). Kiel diskutite supre, ni hipotezas, ke niaj rezultoj de pliigita havebleco de D2R reflektas relativajn malkreskojn en eksterĉelaj DA-niveloj en obezaj inoj en fastita malfrua tago-ŝtato. Studoj mezurante sinaptajn DA-nivelojn estas necesaj por konfirmi niajn trovojn, same kiel studoj implikantaj ambaŭ fruajn kaj malfruajn tagajn mezurojn de DA-signalado.
Ĉi tie ni raportas rilatojn inter DA D2R-mediaciita signalo en la striato kaj BMI, insulino sentemo, kaj fastanta leptino kaj AG niveloj. Ni interpretas la pozitivan korelacion kun BMI por reflekti ke en fastita stato, obesos inoj eble malpliigis dopaminergian tonon kaj ĉi tio povas esti specifa al malfrua tago. La plej forta interrilato okazis inter AG-niveloj kaj DA-D2R-havebleco en la ventra striato, kiu sugestas, ke en fastita stato, AG-niveloj estas aparte gravaj por DA-signalado. Ĉi tiuj rezultoj subtenas la kreskantan rekonon de la rolo de AG en rekompenco kaj instigo. Obeseco estas rezistema al plej multaj disponeblaj terapioj nuntempe, kvankam individuoj havas grandan deziron ŝanĝi sian staton. Pli bona kompreno de la interagoj inter neuroendokrataj hormonoj, kiuj reguligas manĝokuton kaj cerbon DA-neŭrotransonadon, faciligos evoluon de plibonigitaj terapiaj aliroj por obezeco.
Dankojn
Ĉi tiu studo estis subtenita de la Nacia-Institutoj de Sano-Donacoj UL1-RR-024975 de la Nacia Centro por Esplorado-Rimedoj (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 de la Nacia Instituto pri Diabeto kaj Digestaj kaj Renaj Malsanoj (NIDDK; Diabeto de Vanderbilt) Premio pri Esplorado kaj Trejnado), DK-058404 de la NIDDK (Centro de Esploro de Digestiaj Malsanoj Vanderbilt), P30-DK-56341 de la Centro de Esploro de Nutrado kaj Obesidad de Vaŝingtono, K12-ESTAS-015855 de la Nacia Mezlernejo de Sciencoj de Mediaj Sanoj (Vanderbilt) Programo pri Sciencaj Sanaj Sciencaj Sciencoj) al JPD, kaj DK-70860 de la NIDDK al NNA
Neniuj eblaj interesaj konfliktoj rilate al ĉi tiu artikolo estis raportitaj.
JPD akiris financadon; koncipita, direktita kaj kontrolata de la studo; datumoj akiritaj, analizitaj kaj interpretitaj; kaj skribis, kritike reviziis, kaj aprobis la manuskripton. RMK akiris, analizis kaj interpretis datumojn kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. IDF faris statistikan analizon kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. NDV interpretis datumojn kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. BWP analizis kaj interpretis datumojn kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. MSA kaj RL disponigis teknikan subtenon kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. PM-S. akiris datumojn, disponigis administran subtenon, kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. NNA akiris financadon; koncipita, direktita kaj kontrolata de la studo; analizitaj kaj interpretitaj datumoj; kaj kritike reviziis kaj aprobis la manuskripton. JPD kaj NNA estas garantiuloj de ĉi tiu laboro kaj, kiel tia, havis plenan aliron al ĉiuj datumoj en la studo kaj respondecas pri la integreco de la datumoj kaj la precizeco de la datenanalizo.
La aŭtoroj ŝatus danki la personaron de la Vanderbilt Klinika Esplor-Centro kaj Marcia Buckley, RN, kaj Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University School of Medicine, Fako de Kirurgio, por sia klinika subteno de ĉi tiu studo.
Piednotoj
Klinika testo. ne. NCT00802204, klinikoj.
Ĉi tiu artikolo enhavas aldonajn datumojn rete ĉe http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Gliteca aro resumanta ĉi tiun artikolon haveblas rete.
Referencoj
;