La konsumado de sukero malaltigas la haveblecon de µ-opioidoj kaj dopamino D2 / 3 en porka cerbo (2020)

Troa sukeroza konsumo provokas toksomaniulon avida, kiu eble subtenos la epidemion de obezeco. Opioidoj kaj dopamino amasigas la bonvolajn efikojn de drogoj misuzoj kaj naturaj rekompencoj de stimuloj kiel aĉa manĝaĵo. Ni esploris la efikojn de sukarosa uzado de PET-bildado kun [¹¹C] karfentanilo (agonisto de ricevilo μ-opioida) kaj [¹¹C] raclopride (antagonisto de la dopamina D2 / 3) en sep inaj anestezitaj Göttingen-minifikoj. Ni tiam donis al minipigaj aliroj al sakrosa solvo dum unu horo dum 12 sinsekvaj tagoj kaj realigis bildadon denove 24 horojn post la fina aliraksa aliro. En pli malgranda specimeno de kvin minifiguroj, ni realigis aldonan [¹¹C] karfentanil PET-sesio post la unua ekspozicio al sukeroza. Ni kalkulis voxel-saĝajn ligajn potencialojn (BP)_ND) uzante la cerebelon kiel regionon de neŝanĝebla ligado, analizis diferencojn kun statistika ne-parametrika mapado kaj elfaris regionan analizon. Post 12 tagoj da sakrosa aliro, BP_ND de ambaŭ spuristoj malpliiĝis signife en striato, kerno accumbens, tálamo, amigdala, cingulata kortekso kaj prefrontal-kortekso, konforme al malsuprenregulado de la ricevilaj densecoj. Post unu elmontro al sukerozo, ni trovis malpliigitan ligadon de [¹¹C] carfentanil en kerno cortingens kaj cingulata kortekso, konforme al opioida liberigo. La pli malalta havebleco de opioidoj kaj dopamaj riceviloj povas klarigi la toksomanian potencialon asociitan kun konsumado de sukerozo.

Kvin procentoj de la monda loĝantaro estas klinike obesaj¹. Kiel signo de la metabola sindromo, la obezeco estas asociita kun tipo 2 diabeto, kardiovaskula malsano, spiraj problemoj, kaj risko de depresio kaj eventuale demenco.². La pliigita konsumo de energiaj densaj manĝaĵoj troigis la fiziologian distingon inter homeostatika malsato, kiu sekvas manĝon senvalora, kaj hedonan malsaton, aŭ "avidon", kiu okazas sen manko de senvalorigo.^3,4. Ĉar la homeostatika regulado sole ne povas kalkuli la nunan pliiĝon de obezeco, estas devige testi la efikon al cerbaj mekanismoj de rekompenco kaj plezuro de la toksodonaĵoj de tre agrabla manĝaĵo.

La konsumado de sukerozo estas asociita kun la obesidad, kaj sukrozo estas pli kaj pli konsiderata kiel toksomania substanco⁵. Iuj trovoj varias kun ĉi tiu aserto pro malfacilaĵoj por disigi neateneblan konsumon de manĝaĵoj disde hedonaj manĝaj respondoj, kaj por determini la toksomanian ingrediencon en procesita manĝaĵo, same kiel la malsamajn mekanismojn per kiuj manĝaĵo ŝanĝas cerban cirkviton tra naturaj vojoj.⁶. Tamen, en specifaj kuntekstoj, la konsumado de sukerozo induktas rekompencon kaj avidecon, kompareblan en grando al tiuj induktitaj de toksomaniuloj, kiuj kondukas al troa konsumo kaj eventuala obezeco.^6,7.

Malsato estas asociita kun "voli", kiu rilatas proksime al efikoj de dopaminergia neŭtransmono en kelkaj rekompencaj cirkonstancoj.⁸, sed ankoraŭ ne klaras, kiel la ago de dopamina (DA) estas modulita responde al deviga manĝado. Konsumo de plaĉa manĝaĵo estas ligita al "plaĉo", mediata ĉefe de la endogena opioida sistemo, precipe μ-opioida ricevilo (μOR)^9,10, kiu povas antaŭenigi superkonsumon kiam malreguligita. En la aktuala raporto, ni testas la aserton, ke sukerozo kondukas al liberigo de opioidoj kaj dopamino, kiu malpliigas la haveblecon de riceviloj de μOR kaj DA D2 / 3. La havebleco estas indekso de la nombro de neokupitaj riceviloj haveblaj por trakorbado kaj principe ne distingas inter okupado de ligando kaj denseco de riceviloj¹¹.

La ekapero de deviga manĝo dependas de multoblaj faktoroj, kaj kaŭzaj studoj ĉe homoj levas etikajn problemojn. La plej multaj studoj tial fokusigas nutradan konduton ĉe ratoj¹². Kvankam ratoj havas "dolĉan denton", iliaj homeostataj mekanismoj gravas por akirado en pezo, metabolo kaj speco de akumulado de grasoj diferencas signife de tiuj de homoj. La Göttingen-minipig estas granda ĉiomanĝema besto kun bonevoluinta grencefalia cerbo, kiun oni povas imagi kun sufiĉa rezolucio. Ĝiaj bone difinitaj subkortikaj kaj prefrontalaj kortikaj regionoj¹³ ebligi pli rektan tradukadon al homa cerba funkcio. Ĉi tie, ni uzas bildon de emisioj de pozitronoj (PET) por testi en vivo μOR kaj DA D2 / 3 havebleco en minipigmodelo de subkronika sukroza ekspozicio. En pli malgranda specimeno, ni esploris la tujajn efikojn de μOR-okupado post la unua ekspozicio al sukerozo. Fine ni testis la rilaton inter la ŝanĝoj en ricevilo haveblaj de la du spuristoj.

Averaj parametraj mapoj de [¹¹C] karfentanil kaj¹¹C] racloprida liganta potencialo (BP)_ND) estas montritaj en Fig. 1. Analizi la ŝanĝojn okazantajn post la unua ekspozicio al sukerozo en kvin minifiguroj kompare kun baslinio, kaj unu tagon post la 12^th sukroza aliro en sep minifiguroj kompare kun bazlinio, ni uzis permuta teorio kaj neregiona restrikta tuta cerba analizo, la preferata metodo por specimenoj de ĉi tiu grandeco¹⁴.

Averaĝa voxel-saĝa nelokigebla liganta potencialo (BP)_ND) mapas supermetitajn MRI-bildojn laŭ sagita vido. Datumoj estas prezentitaj por [¹¹C] karfentanil BP_ND el la 5 minipigoj bildigitaj ĉe la bazlinio, post komenca eksponiĝo al sukroso kaj post 12 tagoj de sukroza ekspozicio (supra vico). [¹¹C] karfentanil BP_ND el ĉiuj 7 minifiguroj bildigitaj ĉe la bazlinio kaj post 12 tagoj da sakrosa aliro estas prezentitaj en la meza vico. [¹¹C] raclopride BP_ND el ĉiuj 7 minifiguroj bildigitaj ĉe la bazlinio kaj post 12 tagoj da sakrosa aliro estas montritaj en la suba vico. Notu, ke la kolora skalo estas eksponenta por reliefigi la [¹¹C] raclopride BP_ND en eksterteraj regionoj.

Plena grandeca bildo

Komenca ekspozicio al sukerozo

En la kvin minifiguroj bildigitaj kun [¹¹C] carfentanil ĉe la bazlinio kaj tuj post la unua ekspozicio al sukrozo, ni trovis signife reduktitan spurilon ligitan en la antaŭa cingulada kortekso kaj la kerno akcentita en respondo al sukerozo, montrita en koloro en Fig. 2, indikante p <0.05. Ni detektis tiom multe kiom 14% malpliigis ligilon de spurilo en ambaŭ areoj kompare kun baza linio.

Signifaj malpliiĝoj de [¹¹C] karfentanil BP_ND post la unua sukera akva ekspozicio kompare kun bazlinio (n = 5). Nur vokaloj kun signifaj (p <0.05) malkreskoj montriĝas kiel koloraj areoj projekciitaj sur T1-pezbalancitaj MR-tranĉoj sur la nivelo de la antaŭa cingula kortekso (maldekstre) kaj kerno accumbens (meze) de stereotaksa minipig-cerba atlaso. Notu, ke la maksimuma signifa nivelo atingebla ĉe 5 bestoj estas 2^-5 ≈ 0.031 (vidu koloron). Datenoj estas prezentitaj pri koronaj sekcioj de porka cerbo ĉe la niveloj indikitaj sur la sagaca bildo (dekstre).

Plena grandeca bildo

12 tagoj da sakrosa aliro

Ni tiam realigis la analizon de sep minifiguroj bildigitaj per [¹¹C] carfentanil ĉe la bazlinio kaj post 12 tagoj da sakrosa aliro kaj trovis signife reduktitan spurilon ligitan ĉe sukeroza-bestoj kompare kun bazlinio. La plej signife trafitaj regionoj estas montritaj en ruĝo en Fig. 3 (p <0.01) kaj inkluzivas partojn de la flaraj strukturoj, kerno accumbens / ventra striato kaj la tempa kortekso / lobo, sekvitaj de areoj montritaj flavece (p <0.015), kiuj inkluzivis partojn de la prealfronta kortekso, cingulata kortekso, amigdalo kaj cerbotrunko. . Por akiri BP_ND valorojn kaj taksi procentŝanĝon, ni realigis regionan analizon kaj akiris mezajn valorojn en ĉiu regiono ĉe la bazlinio kaj post sukeroza konsumo (Fig. 4).

Signifaj malpliiĝoj de [¹¹C] karfentanil-liganta potencialo (BP)_ND) inter bazlinio kaj post 12 tagoj da sukero-akva akvo (n = 7). La vokaloj kun signifaj (p <0.05) malkreskoj montriĝas kiel koloraj areoj projekciitaj sur T1-pezbalancitaj MR-tranĉoj de stereotaksa minipig cerba atlaso. Datumoj estas prezentitaj pri koronaj cerbaj sekcioj ĉe la niveloj indikitaj sur la sagita bildo (sube dekstre). Notu, ke la maksimuma signifa nivelo atingebla ĉe 7 bestoj estas 2^-7 ≈ 0.0078 (vidu koloron).

Plena grandeca bildo

Regiona analizo de [¹¹C] karfentanil-liganta potencialo (BP)_ND) inter bazlinio kaj post 12 tagoj da sukero-akva akvo (n = 7). Datumoj estas prezentitaj kiel rimedoj ± norma eraro.

Plena grandeca bildo

Ni uzis [¹¹C] raclopride kiel la spurilo de DA D2 / 3-riceviloj en striataj kaj ekstertriaj cerbaj regionoj en minifigiloj ĉe la bazlinio kaj post 12 tagoj de sukeroza aliro (Fig. 1). Ni trovis malpliigitan spuron ligantan ĉe sakrozaj bestoj, kompare kun bazlinio kun plej grandaj efikoj (p <0.01) en areoj de la prealfronta korto, kerno accumbens / ventra striato, cingulata korto, amigdalo, talamo, mesencefalo, hipokampaj regionoj kaj flaraj areoj (Fig. 5). Datumoj de regiona analizo estas prezentitaj en Fig. 6.

Signifaj malpliiĝoj de [¹¹C] racloprida liganta potencialo (BP)_ND) inter bazlinio kaj post 12 tagoj da sukero-akva akvo (n = 7). La vokaloj kun signifaj (p <0.05) malpliiĝoj montriĝas kiel koloraj areoj projekciitaj sur T1-pezbalancitaj MR-tranĉoj de stereotaksa minipig-cerba atlaso. Datumoj estas prezentitaj pri koronaj sekcioj de la porka cerbo ĉe la niveloj indikitaj sur la sagita bildo (sube dekstre). Notu, ke la maksimuma signifa nivelo atingebla ĉe 7 bestoj estas 2^-7 ≈ 0.0078 (vidu koloron).

Plena grandeca bildo

Regiona analizo de [¹¹C] racloprida liganta potencialo (BP)_ND) inter bazlinio kaj post 12 tagoj da sukero-akva akvo (n = 7). Datumoj estas prezentitaj kiel rimedoj ± norma eraro.

Plena grandeca bildo

Korelacioj inter [¹¹C] racloprido kaj []¹¹C] karfentanilaj datumoj

Ni testis la ebla korelacio inter [¹¹C] racloprido kaj []¹¹C] karfentanil valoroj de BP_ND en striataj kaj ne-striataj regionoj en minifikoj ĉe la bazlinio kaj post 12 tagoj de sukera ingestaĵo, kun neniuj asocioj observitaj. Ni tiam testis, ĉu malkreskoj de trak-ligado rilatis, kaj ni komparis la ŝanĝojn de BP_ND por [¹¹C] raclopride kun la ŝanĝoj de BP_ND por [¹¹C] carfentanil nur en la minifiguroj, kiuj havis pli malaltan BP_ND de ambaŭ spuroj post sukeroza konsumado (n = 6). Ni trovis signifajn negativajn korelaciojn en averaĝe ekstertriata (r² = 0.91, p <0.01), sed ne en striataj regionoj (Fig. 7).

Korelacioj inter antaŭ-minusaj post malkreskoj de [¹¹C] racloprido kaj []¹¹C] karfentanil-ligaj potencialoj (BP)_ND) en minifrekvencoj kun malpliigita spurilo post sukeroza konsumado (n = 6). Datenoj de la mezaj eksterteraj regionoj (supro) kaj striato (fundo) estas prezentitaj. La koeficiento de determino (r²) kaj la p valoroj montras por ĉiu grafeo.

Plena grandeca bildo

Ni determinis la efikojn de ripeta intermita aliro al sukrozo sur opioida kaj DA-neurotransmisio en mamula cerbo. Longitudinal en vivo PET-bildigo de la riceviloj μOR kaj DA D2 / 3 rivelis reduktitan haveblecon de la riceviloj tra la cirkvita rekompenco, inkluzive de la kerno accumbens, prefrontal-kortekso, kaj la antaŭa cingulata kortekso. La rezultoj klare pruvas, ke sukrozo influas rekompencan mekanismon simile al tiu de drogoj pri misuzo.

La ingesta sukerozo kiel plaĉa substanco estas konata liberigi DA kaj indiki dependecon en ronĝuloj¹⁵, kun sukrozo montrita esti eĉ pli plaĉa ol kokaino en ronĝuloj en certaj kuntekstoj. Tiel, ronĝuloj laboras pli intense por akiri sukerozon ol kokaino, eĉ en foresto de manĝaĵo senigita⁵. Tamen, la efikoj de sukrozo estas reguligitaj ambaŭ de la homeostata sistemo kaj de hedonaj rekompencaj cirkvitoj^16,17 tio eble mediados la distingon inter nutraj kaj hedonaj aspektoj de sukara agado¹⁸. Ni elektis horaron por unu horo tage por antaŭenigi "bingadon", ĉar antaŭaj studoj ĉe ratoj malkaŝis pli altan konsumon dum la unua horo de ĉiutaga aliro en intermita horaro.^15,19. Kondutaj studoj pri manĝaĵa konsumado ofte celas manĝ-restriktitajn bestojn, sed la dezajno eble ne nepre reflektas la samajn neŭrajn mekanismojn aktivajn en obezeco. Porkoj en la nuna studo ne estis restriktitaj manĝaĵoj kaj nutris la kutimajn kvantojn de sia normala dieto aldone al aliro al sukrozo.

Opioidaj riceviloj (OR) estas vaste esprimitaj en la cerbo, specife en strukturoj sciataj moduli manĝajn kaj rekompencajn procezojn²⁰. Oni pruvis, ke OR-oj estas gravaj en la rekompencaj kaj reaperantaj efikoj de kokaino^21,22,23,24. Aliformigoj en ligado ankaŭ estis ligitaj al la homeostataj respondoj al manĝado kaj al la plezuro asociita kun plaĉa manĝaĵo²⁵. Precipe, "ŝati" manĝaĵon estas ligita al la endogena opioida sistemo, precipe μOR^9,10 en la ŝelo de la kerno accumbens kaj la ventra pallidum²⁶. Infuzoj de agonisto μOR en distingajn porciojn de la kerno acumbens kaj ventral pallidum forte plibonigas "plaĉajn" kondutojn, inkluzive de langaj protrudoj kaj paka lekado, sekvante pliigitan aĉan konsumon de manĝaĵoj.^27,28,29. Pliaj evidentecoj por opioida signalado en prilaborado de hedonaj reguladoj venas de μOR-antagonistoj, kiuj mildigas konsumon de plaĉa chow ad libitum-fraj kaj manĝaj restriktitaj bestoj, sed kun pli limigita efiko al la konsumado de nereigeblaj normaj buletoj^30,31. Ĉe homoj, μOR-antagonistoj malpliigas mallongperspektivan manĝaĵon kaj reduktas agrablecon de gustoj^32,33,34. Opioida signalado en la bazolateral amigdala ankaŭ kontribuas al manĝo "deziranta" per modulado de rekompenco-serĉado kaj stimula valoro de manĝaĵo³⁵.

Kun [¹¹C] carfentanil, ni akiris bildojn de trakorbado, kiu estas sentema ambaŭ al μOR-niveloj kaj al la cerbo liberigi endogenajn opioidojn^36,37. Ni detektis tujan perdon de μOR-havebleco en areoj de la kerno-akciuloj kaj antaŭa cingula kortekso, specifaj cerbaj regionoj de la rekompenca vojo, post komenca konsumo de sukrozo per kvin minipiguloj, konformaj al endogena opioida liberigo. Antaŭaj studoj montris, ke plaĉa manĝaĵo povas konduki al sentoj de plezuro³⁸ stimulante liberigon de opioidoj. Post 12 tagoj da sukroza aliro, ni observis malpliiĝon [¹¹C] karfentanil-ligado, kiu havas plurajn eblajn klarigojn³⁹ inkluzive de endogena opioida liberigo kaj ligado al μOR, μOR-internigo kiel rezulto de pliigita opioida ligado, kaj pliigita DA D2 / 3-receptoro-aktivigo kondukanta al heterologa malkombiniĝo de μOR⁴⁰.

Helpe de la nunaj trovoj, [¹¹C] karfentanilaj studoj pri pacientoj kun bulimio⁴¹, obezeco^42,43,44, kaj binge-manĝanta malordo⁴⁵, montras malpliigitan haveblecon de riceviloj. Tamen, ĉi tiuj estas kronikaj kondiĉoj, dum la konsiletoj nur ricevis sukerozon dum 12 tagoj. En studo pri akra nutra konduto ĉe sanaj viroj, nutrado kondukis al fortika kaj vasta endogena cerba opioida liberigo, ambaŭ en ĉeesto kaj foresto de hedonio, sugestante, ke opioida liberigo reflektas metabolajn kaj homeostatikajn, same kiel hedonajn, respondojn.²⁵. Ĉi tiu studo, kune kun alia, kiu imagis pacientojn post ĉokolada aromigita likva manĝo⁴⁴, estas rekte rilata al la akra studo de kvin minipigaj post la unua ekspozicio al sukarosa, sed diferencas de la studo subkronika al sukeroza ekspozicio dum 12 tagoj, kie la reduktita havebleco de receptoroj pli verŝajne reflektas ripetan superestimuladon kaj koncomitan malreguladon de μOR.

La antaŭfrosta kortekso gravas en decidiĝo kaj atribuo de valoro al eroj kaj tial la μOR en la antaŭfronta kortekso respondecas pri la ŝanĝita takso de manĝa saŭco, kio povas levi la toksomanian potencialon de manĝaĵo. Ni trovis malpliigitan ligadon en la antaŭfronta kortekso, konforme al antaŭaj studoj montrantaj, ke alta grasa dieto reduktas nivelojn de μOR-mRNA en la antaŭfrontal-kortekso.⁴⁶ kaj tiu infuzaĵo de μOR-agonisto en la antaŭfronta kortekso pliigas konsumon de dolĉa manĝaĵo⁴⁷. Denove, tamen, ekestas la demando, ĉu la alta grasa dieto estas pli kronika kondiĉo, ke pli verŝajne mediacias receptoro-malsuprenregulo, kompare kun la pli mallongatempa dezajn-nutra dezajno, sugestante daŭran liberigon de endogenaj opioidoj, kiuj delokigas spuron de karfentanilo ligita al μOR , eĉ post 12 tagoj da sukrozo.

DA estis implikita en rekompencoj ambaŭ de drogoj kaj konduto. Kronika uzo de kokaino estis trovita malhelpi DA-signaladon⁴⁸. La niveloj de riceviloj DA D1 kaj D2 / 3 estas ŝanĝitaj de nikotino en cerba cerbo⁴⁹, kaj en ne-homaj primatoj kun historio de kokainuzo⁵⁰konforma al malreguligo de D2 / 3-receptoroj en la cerbo de homaj kokainuloj^51,52. Rilate al drogoj, pruviĝis sukerozo reguligas la receptorojn de DA D1¹⁹ kaj pliigi DA-liberigon⁵³, plifortiganta la rolon de DA en "voli" rilate al plaĉa manĝaĵo. Antaŭaj PET-studoj pruvis malpliiĝon de la striata DA D2 / 3-receptoro en morbila obezeco kontraŭ averaĝa pezo^54,55, simila en grando al la redukto de drog-toksomaniuloj⁵⁶, kaj en bestoj kun modeloj de obezeco⁵⁷. En rodaj studoj, D2 / 3-ricevilo frapita en la striatumo antaŭenigas la disvolviĝon de deviga manĝaĵo serĉanta ratojn kun aliro al plaĉa manĝaĵo⁵⁷.

Niaj rimarkoj pri malpliigita D2 / 3-receptoro de la porko povus indiki pliigitajn DA-nivelojn en respondo al la stimula saleco asociita kun la sukera konsumado ĉar DA estas liberigita kiel parto de la deziro de drogoj pri misuzo kaj aliaj plaĉaj agadoj.^52,58,59,60. Ĉar la porkoj estis anestezitaj dum la bildado kaj ne ricevis sukrozon en 24 horoj, la malpliigita D2 / 3 BP_ND pli verŝajne reflektas redukton en la nombro de riceviloj en respondo al plilongigita kresko de DA-liberigo ĉe ĉiu el la 12 tagoj de sukeroza aliro. La redukto povas levi sojlojn de cerba rekompenco, asociita kun malreguligo de striaj DA D2-riceviloj. Ĉi tio eble klarigos la pliigitan susceptibilidad al drogoj de misuzo viditaj en antaŭaj studoj de ratoj suferantaj sukerozon, kiu kondukis al kruc-sensibilizado al kokaino, hiperactiveco post malalta doza amfetamino, pliigita konsumado de alkoholo absteninte de sukerozo kaj toleremon al la analgésikaj efikoj de opiatoj.⁶.

Antaŭa studo pri obezeco en la Göttingen-minipig-identigita malpliiĝis cerba sango-fluo en la kerno accumbens, ventral-tegmenta areo (VTA) kaj prefrontal-kortekso, kun ununura fotono-komputita tomografio (SPECT) de cerbo.⁶¹. Konsentite kun ĉi tiuj trovoj, ni observis reduktitan ligon de DA D2 / 3 en la ventroforebena regiono enhavanta la kernon accumbens kaj en la prefrontal-kortekso. Ekstelaj niveloj de DA estas pliigitaj 3-oble en la nukleo acumbens post sukeroza konsumado en libere moviĝantaj ratoj sub mikrodialysis⁶². En sukero-dependaj bestoj, ripetita sukerosa konsumado povas konduki al liberigo de DA el la ŝelo de kerno accumbens⁶³. Bestoj, kiuj manĝis restriktan dieton kun limigita aliro al sukerozo, havis pli malaltan DA-D2-receptoron ligantan en la nukleo accumbens-ŝelo kaj la dorsan striatumon.⁶⁴. Restriktaj altaj grasoj kaj sukerosa dieto povas konduki al daŭra malreguligo de DNA kaj D1-ricevilo mRNA en la kerno accumbens⁶⁵. Mikrodialysis studo de la efikoj de plaĉa manĝaĵo rivelis pliigitan liberigon de DA en la kerno cortumbens kaj prefrontal kortekso kiam la manĝaĵo estis ankoraŭ konsiderata nova; post kiam la ratoj alkutimiĝis al la nova manĝaĵo, la pliigita liberigo estis malakceptita en la kerno accumbens, sed ne en la antaŭfrontalaj kortekso.⁶⁶. La diferenca susceptibilidad al kutimado kaj kondiĉado de la agado en du regionoj povas klarigi la pli grandan kreskon observitan en prefrontalaj kortekso ol en kerno akciuloj de minipigoj eksponitaj al la sama plaĉa substanco, kiu perdis novecon post dek du tagoj. Tamen, ĉar ni ne bildigis minipigojn kun [¹¹C] raclopride post la unua administrado de sukeroza, ĉi tiu klarigo estas konjekta.

La antaŭfrosta kortekso modulas plenuman funkcion, decidadon kaj memregadon⁶⁷. Malfunkcia DA neurotransmisio en la antaŭfrontal-kortekso malhelpas moduladon de rekompenc-prilaborado, sugestante malplibonigan plenuman funkcion kaj decidan kapablon en obesaj individuoj^68,69. Plie, homa PET-studo korelaciis malpliiĝan frontan korteksa metabolon kun malpliigita striatala D2-ligado en obezeco⁷⁰. Ĉi tie, ni trovas reduktitan haveblecon de riceviloj D2 / 3 en la antaŭfrontal-kortekso inkluzive de la orbitofrontala kortekso de porkoj eksponitaj al la sakrosa reĝimo.

Dopaminergiaj neŭronoj de la VTA sendas projekciojn al la hipokampo kaj amigdalo, kie ili subtenas kutimajn kondutojn⁷¹ kaj mediacii la kodigon kaj retrovon de kondiĉado por drogo^72,73 kaj manĝaĵoj^74,75. Homa cerba bildado montris hipokampan aktivadon responde al manĝa avido kaj gustumo⁷⁶. Konforma al niaj trovoj de reduktita hipokampo kaj amiggdalara D2 / 3-havebleco en respondo al sukerozo, homa cerba mapado kun [¹⁸F] Fallypride montris DA-liberigon de kokaino-induktita DA en amigdala kaj hipokampo⁷⁷. En cerbaj cerboj, eksponiĝo al kokaino kuregis liberigon de DA en la amigdala⁷⁸, kaj ŝanĝoj de amigdala DA-niveloj influis kviet-induktitan kun kokain-serĉanta konduto⁷⁹.

En studo de obesaj individuoj, la asocio inter D2 / 3 kaj μOR-haveblecoj, sciataj ekzisti en striktaj regionoj de maldikaj individuoj, estis malordigita en la ventra striato⁸⁰. Ni komparis la valorojn de BP_ND el la du spuristoj por testi ĉu la datumoj reproduktis ĉi tiun efikon. Male al malgrasaj homoj, la nunaj cerboj de porkoj havis neniun korelacion inter la valoroj de BP_ND de la du spuristoj, ĉe bazlinio aŭ post la ekspozicio al sukrozo. Ni tiam testis, ĉu la bestoj kun la plej grandaj malkreskoj de rastroprida ligado havus ankaŭ la plej grandajn malpliiĝojn de ligita karfentanil-ligado, sed anstataŭe ni trovis negativan korelacion en la mezaj ekstertriaj regionoj, sugestante ke bestoj kun la plej granda ŝanĝo de la liganta potencialo de traka racloprido havis la plej malgrandan ŝanĝon de la liganta potencialo de trakfantanil. La inversa rilato inter la ŝanĝoj sugestas, ke la efikoj de sukera konsumado sur la haveblecoj de la respektivaj riceviloj estas reguligitaj en kontraŭaj direktoj. Estas sciate, ke troa konsumo de plaĉa manĝaĵo, aŭ drogoj, povas esti kondukata de deziro aŭ plaĉo, aŭ ambaŭ^60,81. Eblas, ke la grando de volado de dopamino neas la grandon de ŝatado movita de opioidoj, aŭ inverse. Lastatempaj provoj notas rolojn de GABA_A riceviloj en la VTA kaj kolinergiaj finaĵoj en striato kaj eble kortekso, kiuj agas kiel ŝaltiloj inter dopamin-dependaj kaj dopamin-sendependaj mekanismoj de opioida ago^82,83 tio eble klarigas la reciprokecon de dopamino kaj opioidaj efikoj en porkaj ekstertriaj regionoj determinitaj ĉi tie.

Manko de PET, ankaŭ ĉe kompare grandaj bestoj, estas la limigita spaca rezolucio de la tomografio, kiu efikas sur la rezultoj de malgrandaj cerbaj regionoj implikitaj en manĝaĵ-rilataj kondutoj. Tamen, malgraŭ ĉi tiuj zorgoj, [¹¹C] raclopride-ligado antaŭe estis registrita ambaŭ en striatal kaj ekstertriaj regionoj^84,85,86,87. La uzo de [¹¹C] raclopride por etikedi la saman tipon de riceviloj ne levas zorgon pri eblaj afinaj diferencoj, kiuj povas influi la uzon de apartaj spuriloj por samaj riceviloj en malsamaj regionoj. Lastatempaj studoj inkluzivis registrojn de eksterterana ligado de [¹¹C] raclopride. Alakurtti et al. trovis bonan reprodukteblecon de mezuroj de striatala racloprido liganta en la striatumo, kun nur bona ĝis modera reproduktebleco en la kortekso⁸⁵. En posta studo, Svensson et al. diskutis plurajn temojn influantajn la uzon de [¹¹C] raclopride kiel markilo de ekstertriaj D2 / 3-receptoroj en studo pri sanaj homoj, inkluzive de malbona reproduktebleco en kortekso kaj limigita malkresko de ekstertria ligado en frontala kortekso kiel respondo al D2 / 3 blokanta agento⁸⁸. La test-retestaj komparoj malkaŝis variaĵojn de 4-7% en striato kaj 13-59% en kortikaj regionoj, sed la tempo inter ekzamenoj averaĝis 20 tagojn, male al la pli informaj 1-2 tagoj de plej multaj studoj. Multaj faktoroj en la vivo de tiuj subjektoj eble havis tempon influi la trovojn. Vere, ni montras ĉi tie ke simple aldono de sukeroza matena rutino dum 12 tagoj eble influis ligajn mezurojn akiritajn du semajnojn poste. Aliaj faktoroj kiel ludado de videoludoj, butikumado, eniro de novaj romantikaj rilatoj kaj seksa agado, uzado de drogoj aŭ ŝanĝo de dieto kaj ekzercado povas influi eksterteranajn dopaminajn nivelojn kun potencialo de granda variado de datumaroj. La nuna studo en minifiguroj enkondukis bone kontrolitan aranĝon, kun la sola variablo estas la foresto aŭ ĉeesto de sukrozo en la dieto. En ĉi tiu kunteksto, la datumoj de sep bestoj havis sufiĉe malaltan variablon en koncernaj ekstertriaj regionoj por identigi statistike signifan redukton de ligado en respondo al sukerozo.

Limigo de la nuna studo estas uzo de anestezikoj postulataj por certigi senmovecon dum en vivo bildigo de bestoj. La efikoj de specifaj anestezikoj kaj iliaj interagoj kun drogoj aŭ aliaj intervenoj povas konfuzi la ligadon de radioligandoj^89,90. Ketamina estas kontraŭ-glutamatergika drogo kun rapidaj antidepresivaj efikoj en sub-anestezaj dozoj^91,92,93, tio ne reduktas striatal [¹¹C] racloprida ligado en homoj⁹⁴. Tamen, S-ketamina estis trovita malpliigi ligan haveblecon de dopaminaj D2 / 3-receptoroj en striato de konsciaj ne-homaj primatoj.⁹⁵. Isoflurano estas ofta anestezilo en besto-PET. En antaŭaj studoj, ni trovis striitan amasiĝon de [¹¹C] SCH23390, radioligando de la dopaminaj D1-receptoroj por esti signife pli alta en minipigs anestezitaj kun isoflurano anstataŭ propofolo, sugestante susceptibilidad de la dopaminergic neŭtransmisio al efikoj de anestezio.⁹⁶. En la nuna studo, ĉiuj minifiguroj estis bildigitaj ĉe ambaŭ tempopunktoj sub ketamina antaŭmedikamentado kaj isoflurana anestezio, igante la aktualajn komparojn validi.

Troa konsumo de gustuma manĝaĵo povas ambaŭ kaŭzi, kaj fariĝi la rezulto de toksomanio kun rektaj konsekvencoj al sano per obezeco. Ni testis la aserton, ke opioidoj kaj dopamino amasigas rekompencojn, gravajn por travivi kaj ankaŭ misuzi drogojn. Minipigs kun intermita aliro al sukrosa solvo dum 12 sinsekvaj tagoj pruvis malpliiĝon de dopamina D2 / 3 kaj μ-opioid-receptoro havebleco en striataj kaj ekstertriaj cerbaj regionoj, implicante ke nutraĵoj altaj en sukerozo influas cerban rekompencon en manieroj similaj al tiuj observataj kiam toksomaniuloj. estas konsumitaj. Komenca ununura ekspozicio al sukerozo estis konsekvenca kun opioida liberigo en cerbaj regionoj aktivaj rekompence. La ŝanĝoj de opioido kaj dopamina havebleco klarigas la toksomanian potencialon de sukerozo konsumita troe.

Besto-etiko

Ĉi tiu studo estis aprobita kaj reguligita de la Dana Inspekta Eksperimentado pri Bestoj kaj ĉiuj eksperimentoj estis efektivigitaj konforme al la direktivo 2010/63 / EU de la Eŭropa Parlamento kaj de la Konsilio pri Protekto de Bestoj Uzitaj por Sciencaj Celoj kaj la gvidiloj ARRIVE. Ni uzis sep dek kvar-monatajn inajn Göttingen-minipigojn (Ellegaard, Dalmose, Danio). Minipigs estis nutrata pelta dieto (6 dL, 2 fojojn ĉiutage, Special Diets Services, Aarhus, Danio) kun krano-akvo havebla ad libitum. La media temperaturo estis 20–22 ° C, relativa humideco 50–55%, kaj aero estis ŝanĝita ok fojojn ĉiun horon.

Intermitan sukerozan konsumon

Ni imagis sep minipigojn kun [¹¹C] racloprido kaj []¹¹C] carfentanil ĉe la bazlinio, kaj denove unu tagon post 12 sinsekvaj tagoj da sukero-akva akvo. Ekspozicio al sukerozo konsistis el unu horo da sukrosa (sukrosa, Dansukker, Kopenhago, Danlando) akva aliro (500 gramoj da sukroso en 2 litroj da akvo), ĉiutage dum 12-taga periodo. La kvanto da sukeroza konsumado estis registrita kaj ĉiuj minifiguroj konsumis 2 litrojn ĉiutage. Ni ankaŭ imagis kvin el la samaj minifiguroj kun [¹¹C] carfentanil, 30 minutojn post la unua aliraksa aliro, por studi akran opioidan liberigon.

La miniporkoj gajnis mezumon de 13.6% korpa pezo de 25.4 kg (± 0.73 SEM) ĉe baza linio ĝis 28.9 kg (± 0.69 SEM) post la 12-taga sakarosa ekspozicio, kiu estis signife pli alta (unutosta t-testo, p < 0.001) ol la kreskoj observitaj en specimeno de kontrolaj miniporkoj akiritaj en antaŭaj studoj, kie pezoj pliiĝis averaĝe nur 4.9%, dum la sama evolua periodo.

Cerba PET-bildigo

Ni fastis porkojn nokte kun senpaga aliro al akvo antaŭ ol bildado. Ni predikis kaj anestezis minifigurojn kiel priskribite antaŭe⁹⁷ kaj metis ilin supine en PET / CT-aparaton (Siemens Biograph 64 Truepoint PET). Ni realigis malalt-dozan CT-skanadon antaŭ ĉiu PET-akiro por anatomia difino kaj atenua korektado de PET-emisiaj datumoj. Ni intravene administris [¹¹C] raclopride ĉe bazlinio (360 ± 18 MBq, specifa aktiveco 77 ± 76 GBq / μmol, injektita maso 0.12 ± 0.08 μg / kg) kaj post 12 tagoj da sukerozo (374 ± 54 MBq, specifa aktiveco 127 ± 85 GBq / μmol, injektita maso 0.06 ± 0.05 μg / kg), kaj [¹¹C] carfentanil ĉe bazlinio (377 ± 43 MBq, specifa aktiveco 311 ± 195 GBq / μmol, injektita maso 0.03 ± 0.02 μg / kg) kaj post 12 tagoj da sukerozo (337 ± 71 MBq, specifa aktiveco 177 ± 157 GBq / μmol, injektita maso 0.06 ± 0.08 μg / kg) per orela vejno, en 10 ml salo, dum la unua minuto de 90-minuta skanado. Ni rekonstruis PET-datumojn per TrueX 3D OSEM (3 iteracioj, 21 subaroj), 256 × 256 × 109-matrico, kaj 2-mm Gauss-filtrilo, uzante tempokadran strukturon de 5 × 60, 3 × 300, 4 × 600 , 2 × 900 sekundoj (entute 14 kadroj, 90 minutoj). Ĉe bazlinio kaj post 12 tagoj da sukerozo, minipigs estis bildigitaj per ambaŭ spuriloj injektitaj almenaŭ 100 minutojn dise, pro la duonvivo de [¹¹C] PET-trakciistoj. Kompletiginte la finan PET-sesion, ni eutanasis minipigojn sub profunda anestezo per intravena dozo de pentobarbital (100 mg / kg).

Kvantaj analizoj kaj statistikoj

Ni plenumis preprocesajn paŝojn per PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd, Zuriko, Svislando). Por difini la stereotaktajn transformajn parametrojn de PET-tempaj bildoj, ni uzis ligand-specifajn ŝablonojn. Ni aplikis la generitajn transformajn matricojn kaj deformadajn kampojn sur la respondajn dinamikajn PET-seriojn. Ni generis parametrajn bildojn de [¹¹C] racloprida liganta potencialo (BP)_ND) per la multlingva referenca histo-metodo de Ichise kaj kunlaborantoj⁹⁸. Ni kreis laŭmendan maskon de la cerebelo, kiu ekskludis la vermon por akiri la radioaktivecon de la cerebela histo en la tempo en neglektebla denseco de la ricevilo DA D2 / 3. Ni generis parametrajn bildojn de [¹¹C] carfentanil uzante efektivigon de la modelo de referenca histo de Logan^99,100 kun t * = 30 min. Studoj de [¹¹C] karfentanil-ligado en homa cerbo uzis la okcitanan kortekson kiel referencan regionon³⁶; tamen ĉe la porko, laŭ la tempaj aktivecaj kurboj, neŝanĝebla ligado estis pli malalta en la cerebelo ol en la okcipita kortekso, konforme al trovoj de studo pri aŭtradiografia rato.¹⁰¹. Ni do elektis la cerebelon kiel la referencan regionon en la nuna studo.

Statistika analizo

Ni submetis mapojn al voxel-saĝa analizo kun Statistika Ne-Parametria Mapado (SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm) SPM-skatolo, kiu uzas ne-parametrian permuta teorio por provizi kadron por statistika inferenco, aliro montrita funkcianta bone por malgrandaj specimenoj pro strikta kontrolo de falsaj pozitivaj¹⁴ kaj aplikita kiel antaŭe priskribita¹⁰². Sperta pri neŭroanatomio porka (DO) komparis la rezultantajn bildojn sojlitajn al 5% signifa nivelo al alt-rezolucia Göttingen minipig atlaso^103,104 difini kaj etikedi regionojn de malpliigita DA D2 / 3 kaj μOR BP_ND de la bazlinio ĝis la post-sakrosa kondiĉo. Ni tiam elfaris regionan intereson (ROI) analizon por ĉerpi BP_ND valoroj de specifaj regionoj trovitaj interesaj bazitaj sur la analizo de SnPM, inkluzive de la striato, kerno accumbens, tálamo, amigdala, cingulada kortekso kaj prefrontal-kortekso. Neniuj pliaj statistikoj estis faritaj pri la ROI-analizo, ĉar ĉi tiuj regionoj jam estis signifaj uzante SnPM.

Universitato de Aarhus "AU Ideas Project Development Grant" al AML financis la studon. Ni dankas la teknikan subtenon de la dungitaro ĉe la PET-a Centro de la Aarhus-Universitato-Hospitalo kaj la Aarhus-universitata bieno por helpo pri kuracado de la bestoj. Ni dankas profesoron Morten Kringelbach, profesoron Jørgen Scheel-Kruger kaj asociitan profesoron Arne Møller pro helpo pri la komenco de ĉi tiuj studoj.

Afiliaciones

1. Fako de Nuklea Medicino kaj PET-Centro, Aarhus University, Aarhus, Danio
   • Mikaelo Winterdahl
   • , Ove Noer
   • , Anna C. Schacht
   • , Steen Jakobsen
   • , Aage KO Alstrup
   • , Albert Gjedde
   •  & Anne M. Landau
2. Fako de Neŭrokirurgio kaj CENSE, Aarhus University Hospital, Aarhus, Danio
   • Dariusz Orlowski
3. Fako de Nuklea Medicino, Universitato de Suda Danio & Universitato Odense Hospitalo, Odense, Danio
   • Albert Gjedde
4. Fako de Neŭroscienco, Universitato de Kopenhago, Kopenhago, Danio
   • Albert Gjedde
5. Sekcio de Neŭrologio kaj Neŭkirurgio, Universitato McGill, Montrealo, Kanado
   • Albert Gjedde
6. Translusa Neuropsikiatria Unueco, Aarhus University, Aarhus, Danio
   • Anne M. Landau

kontribuoj

MW kaj AML desegnis la studon kaj analizon; ACS kaj SJ sintezis la PET-spurilojn; MW, AKOA kaj AML pritraktis la minipigojn kaj plenumis la PET-skanojn; MW, ON kaj AML realigis la datuman analizon; DO provizis anatomian kompetentecon, MW, AG kaj AML interpretis la datumojn; MW kaj AML verkis la manuskripton kun subteno de AG; ĉiuj aŭtoroj aprobis la finan version de la manuskripto.

Respondema aŭtoro

Korespondado al Anne M. Landau.

Konkurantaj interesoj

La aŭtoroj deklaras neniujn konkurenajn interesojn.

Eldonejo Springer Nature restas neŭtrala rilate al jurisdikciaj asertoj en publikaj mapoj kaj instituciaj afiliaĵoj.

Reproduktoj kaj Permesoj