Aŭtomata administracio de Cukro kaj CNS en la rato (2011)

. 2011 Apr; 300 (4): R876 – R884.

Eldonita enreta 2011 Feb 9. doi:  10.1152 / ajpregu.00655.2010

PMCID: PMC3075076

abstrakta

Ni antaŭe raportis, ke administrado de insulino en la arĉan kernon de la hipotalamo malpliigas motivon por sukerozo, taksita de memadministra tasko, ĉe ratoj. Ĉar la ŝablono de centra nerva sistemo (CNS)-aktivado en asocio kun sukeroza mem-administrado ne estis taksita, en la nuna studo, ni mezuris esprimon de c-Fos kiel indekso de neurona aktivado. Ni trejnis ratojn bari-presi por sukerozo, laŭ fiks-proporcia (FR) aŭ progresiva-proporcia (PR) horaro kaj mapita esprimo de c-Fos-imunoreaktiveco en la CNS, kompare kun c-Fos-esprimo en pritraktataj kontroloj. Ni observis unikan esprimon de c-Fos en la meza hipotalamo (la arka, paraventricular, retrochiasmatic, dorsomedial, kaj ventromedaj kernoj) lige kun la ekapero de PR-agado, kaj esprimo de c-Fos en la flanka hipotalamo kaj la lito-kerno. de stria terminalis lige kun la ekapero de FR-agado. Esprimo c-Fos estis pliigita en la kerno de ambaŭ FR kaj PR-ratoj. Nia studo emfazas la gravecon de ambaŭ hipotalamaj energiaj homeostazaj cirkvitoj kaj lombikaj cirkvitoj en la plenumado de manĝaĵa rekompenca tasko. Konsiderante la rolon de la meza hipotalamo en regulado de energia ekvilibro, nia studo sugestas, ke ĉi tiu cirkvito povus kontribui al rekompenci reguladon en la pli granda kunteksto de energia homeostazo.

Ŝlosilvortoj: manĝaĵa rekompenco, c-Fos, hipotalamo

la mezolimbaj dopaminergic (DA) cirkvitoj, inkluzive de la ventra tegmentala areo (VTA) kaj projekcioj al la striatumaj kaj kortikaj ejoj, estis identigitaj kiel ludantaj kritikan rolon en la instigaj aŭ rekompencaj aspektoj de multnombraj klasoj de drogoj de misuzo (, -, , ). Lastatempaj esploroj de nia laboratorio kaj aliaj sugestas, ke ĉi tiu cirkvito same ludas grandan rolon en la motivaj aŭ rekompencaj aspektoj de manĝaĵoj. Funkcia kaj anatomia interagado kun cirkvitoj reguligantaj energian homeostazon estas sugestita de raportoj pri modulado de manĝaĵa rekompenco laŭ nutra stato de bestoj (, , , ). Modulado de rekompenco, inkluzive de nutraĵa rekompenco, de nutra aŭ metabola stato, estas forte influita de neŭralaj kaj endokrinaj signaloj, inkluzive de insulino (), leptino (, , , , ), ghrelin (), melanino-koncentra hormono (MCH)), kaj oreksino (, ): la ĉeesto de riceviloj, la biokemia kaj ĉela efikeco, kaj la vivo aŭ kondutiga efikeco de ĉi tiuj signaloj en la centra nerva sistemo (CNS) estas abunde pruvitaj en la lastaj jaroj.

La plilongigita limfaj cirkvitoj same montris rolon en rekompenco de nutrado kaj manĝo (, , ). Tamen estas pliaj kontribuaj CNS-retejoj. Notinde, la flanka hipotalamo (LH) estas delonge konata kiel ejo mediante nutradajn kaj mem-stimulajn kondutojn (, ). Orexinergiaj neŭronoj kaj leptina signalado en la LH estis identigitaj kiel gravaj por nutrado kaj manĝaĵa rekompenco (, , ). Lastatempe ni observis, ke insulino administrita ĉu en la tria cerba ventriklo aŭ en la arka kerno de la hipotalamo (ARC) povus malpliigi sukerozan memadministradon, sed administrado de insulino en la VTA aŭ kerno accumbens havis neniun efikon al ĉi tiu specifa rekompenca paradigmo (). Tiel, ŝajnas, ke multaj hipotalamaj lokoj povas ludi signifan rolon en motivita serĉado kaj akirado de nutraĵoj, kaj konforma al ĉi tio, oni hipotezus, ke hipotalamaj regionoj estas substance aktivigitaj lige kun manĝaĵa memadministrado. Por komenci testi ĉi tiun hipotezon, ni mapis c-Fos-esprimon en la CNS de ratoj trejnitaj en sakrosa memadministra paradigmo, post trejnado al fiks-proporcioj (FR), aŭ post progresiva raporto (PR) trejnado, pli striktan taskon por taksi instigon ().

MATERIALOJ KAJ METODOJ

Temoj.

Temis pri viraj albinaj ratoj (325–425 g) de Simonsen (Gilroy, CA). Ratoj estis prizorgitaj sur manĝaĵo ad libitum. Ili estis prizorgataj sur 12: 12-h hel-malhela ciklo kun lumoj ŝaltitaj ĉe 6 a.m. kaj estis trejnitaj kaj testitaj inter 7 a.m. kaj tagmezo, en la postprandial kaj postabsorptive-kondiĉo. Ĉiuj proceduroj plenumitaj sur la ratoj sekvis la gvidliniojn de la Naciaj Institutoj pri Sano pri bestoprizorgo kaj estis aprobitaj de la Subkomitato pri Prizorgo kaj Uzo de Bestoj de la Komitato pri Esploro kaj Disvolviĝo ĉe la San-Puza San-Sistemo VA.

Sukrosa memadministrado.

Procedoj baziĝis sur nia publikigita metodaro () kaj estis efektivigitaj sur nutritaj ratoj. La eksperimento inkluzivis tri fazojn: aŭtoshapingo por komenci trejnadon, FR-trejnadon, kaj progresivajn rilatojn (PR) trejnadon uzante la PR-algoritmon de Richardson kaj Roberts (). La algoritmo PR bezonas 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 28, 36, 48, 63, 83, 110, 145, 191, 251, 331, 437, 575, 759, 999, 999 ktp) levilo premas por sukcesi liverajn rekompencojn en kunsido (). Ratoj estis trejnitaj por mem-administri 5% sukrozon (0.5 ml-rekompenco) transdonita en likvan guton. La operantaj skatoloj, kontrolitaj de sistemo Med Associates (Kartvelio, VT), havis du levilojn, sed nur unu levilo (aktiva, retrola levilo) aktivigis la infuzan pumpilon. Gazetoj sur la alia levilo (neaktiva, senmova levilo) ankaŭ estis registritaj. Kiel ni observis antaŭe, la nombro de gazetaroj sur la neaktiva levilo estis tre malalta (malpli ol 10-gazetaroj / sesio). La sukerosa solvo estis liverita en likvan guton por buŝa konsumado (Med Associates, St. Albans, VT). Komenca trejnado estis farita dum 1-h-sesioj sub kontinua plifortiga horaro (FR1: ĉiu levil-gazetaro plifortiĝis). Ĉiu kunsido komenciĝis per la enmeto de la aktiva levilo kaj la lumigado de blanka domo-lumeto, kiu restis por la tuta sesio. Tono de 5-s (2900 Hz, 20 dB super fono) kaj lumo (7.5 W-blanka lumo super la aktiva levilo) diskreta kompona kvoto akompanis ĉiun rekompencan liveradon, kun 20-s-tempo komenciĝanta kun la liverado de sukeroza. FR-trejnado estis farita dum 10-tagoj; stabila respondado estas atingita per la kvina sesio. PR-trejnado estis efektivigita maksimume ebla 3 h / tago dum 10-tagoj. PR-sesioj finiĝis post 30-min de neniu aktiva levil-gazetaro respondanta, en kiu punkto la luma domo estas malŝaltita aŭtomate kaj la aktiva levilo estis retirita; ratoj estis prenitaj el la ĉambroj kaj revenitaj al siaj hejmaj kaĝoj. "Haltas tempo" raportita en tablo 2 reprezentas la tempon en kiu la sistemo estis malŝaltita; sekve, la lasta aktiva levilpremilo okazus 30 min antaŭ la haltejo. Kondutaj datumoj (tablo 2) reprezentas mezumojn de sesioj 6-10 por FR-trejnado, kaj sesioj 1-9 por PR-trejnado. Kontrolitaj ratoj estis prenitaj el la loĝejo kaj metitaj en puran ĉambron kun luma domo en 60-min, ene de la proceda ĉambro, por simuli la uzadon kaj ĉambrajn spertojn de la ratoj mem-administrantaj sukerozon. Oni ne donis al ili ion por manĝi aŭ trinki dum ili estis en la kestoj, kaj ne havis aliron al leviloj.

Tablo 2. 

Kondutaj parametroj por ratoj FR kaj PR

En la fina tago, ratoj estis metitaj en la ĉambrojn laŭ trejnotagoj kaj konservitaj en la ĉambroj dum 90 min, post kiuj ili estis forigitaj, por anestezo, trafluo kaj posta imunohistoochememio. Kontrolaj ratoj same estis alportitaj en la proceduran ĉambron kaj konservitaj en pura operacia ĉambro, kiel dum trejnaj tagoj, dum 90 minutoj, post kiuj ili estis anestezitaj kaj perfuzitaj. Tuj post tiu lasta 90-min-sesio, ratoj estis profunde anestezitaj per izoflurana enspiro kaj perfuzitaj kun 0.9% NaCl sekvita kun malvarma 4% paraformaldehida solvo. La tempo por anestezilo kaj eŭtanazio baziĝis sur la konata tempokurso de pinta esprimo de c-Fos-proteino je 90-120 minutoj post la evento. Tiel, c-Fos-esprimo reflektus la aktivigon de la CNS ĉe la komenco de la konduta tasko, anstataŭ esti la rezulto de la spertado de la bestoj de la tasko kaj konsumado de sakarozo. Cerboj estis forigitaj kaj postfiksitaj en paraformaldehido dum kelkaj tagoj; tiam ili poste estis metitaj en 20% sakarozon-PBS, post kio ili estis metitaj en 30% sakarozon-PBS-solvon. Cerboj estis sekcitaj sur kriostato (Leica CM 3050S-kriostato) por imunohistoochememio.

c-Fos-imunohistokemio kaj kvantigado.

Ni uzis nian establitan metodaron por kvantigi imunoreaktivan c-Fos-proteinon en cerbaj sekcioj (). Komenca kvalita ekrano de la tuta cerbo estis kondukita por esprimo de c-Fos. Glit-montritaj 12-μm tut-cerbaj koronaj sekcioj estis lavitaj 3-fojojn en PBS (Oxoid, Hampshire, Britujo). Sekcioj tiam estis blokitaj por 1 h ĉe ĉambra temperaturo en PBS enhavanta 5% normalan kaprinan aŭ azenan serumon. Sekcioj tiam estis lavitaj multfoje en PBS kaj inkubitaj dum la nokto ĉe 4 ° C en primaraj antikorpaj solvoj konsistigitaj en PBS. Sekcioj estis lavitaj tri fojojn en PBS kaj poste inkubitaj en la mallumo ĉe ĉambra temperaturo en sekundara antikva solvo formita en PBS por 1 h. Sekcioj poste estis lavitaj denove en PBS kaj muntitaj kaj kovrilo glitis en malmola fiksita sistemo de Vectashield (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Ciferecaj bildoj de sekcioj estis akiritaj per fluoreska mikroskopo Nikon Eclipse E-800 konektita al Optiphot-fotilo kaj uzante Image Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) programaro.

Poste ni koncentriĝis sur limigita nombro da areoj montrantaj ŝajnan diferencon inter kondiĉoj, por kvantigo kaj por neŭronotipado. Specife, ni koncentriĝis sur kerno kaj ŝelo (NAc) de nucleus accumbens; antaŭa kaj posta lito-kerno de stria-terminalo (aBNST, pBNST); mezaj hipotalamaj regionoj [ventromedia kerno (VMH), dorsomedia hipotalamo (DMH), paraventricula kerno (PVN), retrokiasma areo (RCh), kaj ARC]; laterala hipotalamo (LH), inkluzive de dorsaj kaj ventraj regionoj kaj la perifornia (peF) areo; VTA; cerba tigo [malsupera oliva, hipoglossal (nXII) kerno de la soleca vojo, flanka retikula kerno kaj C1 / A1-adrenalino / noradrenalina kernoj]. Atlas-parigitaj 12-μm-sekcioj estis taksitaj por c-Fos-esprimo kaj kvantigo en egalitaj sekcioj kaj regionoj, surbaze de la atlaso de Paxinos kaj Watson (). Bonvolu vidi tablo 1 por specifaj stereotaksaj koordinatoj. La ĉefa fokuso de la provoj estis kompari ĉiun kondutan taskon kun ĝia respektiva kontrolo (PR vs PRC; FR vs. FRC). Por optimumigi eblajn diferencojn bazitajn sur konduto vs kontrolkondiĉoj, pintaj prezentistoj de la PR kaj FR-grupoj estis elektitaj por analizo. Tiel, 4 / 12 PR kaj 3 / 12 FR-ratoj estis analizitaj: Ĉi tiuj ratoj havis aktivan levilan gazetan numeron (la primara kondutisma fino) kiu estis pli granda ol unu norma devio super la mezumo por ilia respektiva konduta grupo. Subkohorto de la kontrolaj ratoj (5 PRC kaj 3 FRC-ratoj, prezencoj en la procedura ĉambro samtempe kun la FR aŭ PR-ratoj) ankaŭ estis analizita. Plia grupo de tri ratoj estis prenita per la FR-proceduro ("FRext") por imiti la aldonan daŭron de la PR-procedo (t.e. por tuta 20-tagoj, ĉar PR-ratoj estas prenitaj tra FR kaj tiam PR) por taksi ĉu diferencoj inter FR kaj PR ŝuldiĝis al la kondutisma tasko aŭ la daŭro de la proceduro. La FRext-cerboj ne estis analizitaj kaj kribritaj sisteme, sed specifaj regionoj de intereso estis analizitaj kun la aliaj kvar grupoj, por permesi komparan kvantadon, kiel indikite specife en rezultoj.

Tablo 1. 

Stereotaksaj koordinatoj por c-Fos-kvanto

Por kvantigo (ĉe 40 × pligrandiĝo), atlas-egalitaj regionoj estis elektitaj. La programaro ImagePro Plus (Amaskomunikilaro-Kibernetiko) estis utiligita por kapti bildon de la dezirata areo. Areo estis delimitita por kalkulado, kaj sojlo por pozitivaj ĉelkalkuloj estis establita. La identaj areo kaj fono (sojlo) estis utiligitaj por sekcioj de la respektivaj eksperimentaj grupoj, kaj programada kalkulado de pozitivaj ĉeloj (kvantigo) estis efektivigita en la sama sesio por ĉiuj eksperimentaj grupoj, por malhelpi inter-sesajn ŝanĝojn en fona agordo. Por statistika analizo, kalkuloj estis prenitaj de individua rato nur se respondaj aŭ kompletaj sekcioj tra ĉiu areo (kiel difinita en tablo 1) estis haveblaj; datumoj por specifa areo ne estis prenitaj de rato se ekzistis nekompleta bilatera reprezentado por tiu areo.

Kvalita duoble-markita imunofluoreska analizo.

Cerbaj sekcioj estis prenitaj de la ratoj, en kiuj c-Fos estis kvantigita, por duoble etikedita imunohistoochememio. Ĉar ni ne volis ĝeni la kondutan agadon de la bestoj, ili ne estis pretraktataj per kolĉicino por optimumigi bildigon de peptidaj neŭrotransmitoroj. Sekve, vidigo de neuronaj fenotipoj aktivigitaj lige kun la memadministra tasko estis limigita. Tamen, por komenci la taksadon de la fenotipoj de aktivigitaj neŭronoj en kelkaj CNS-lokoj, ciferecaj bildoj (akiritaj kiel priskribite en la sekcio supre) estis prenitaj ĉe 20 ×, 40 × aŭ 60 × (kiel indikite en figuraj legendoj) pligrandigo . La du-makula proceduro por glutamatodekarboksilazo (GAD), tirozina hidroksilazo (TH), CRF, neuropeptido Y (NPY), Agouti-rilata peptido (AgRP) kaj triptofana hidroksilazo kompareblis al la analizo de c-Fos-imunoreaktiveco sur ĝia propra, krom ke miksaĵo de c-Fos-Ab kaj unu el la aliaj primaraj antikorpoj estis uzata por tranokta inkubacio je 4 ° C; same, ambaŭ sekundaraj antikorpoj estis en la sama solvo kaj kovis dum 1 h en la mallumo ĉe ĉambra temperaturo. 20-min 50% etanola lavado antaŭ la blokada paŝo estis uzata por la oreksina analizo. Komencaj optimumigaj analizoj estis efektivigitaj por determini taŭgan diluadon de la primaraj antikorpoj. Unuarangaj antikorpoj uzataj estis kuniklo kontraŭ-c-Fos (1: 500) (sc-52) kaj muso kontraŭ-c-Fos (1: 800) (ambaŭ de Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA); muso kontraŭ-GAD (1: 1,000), muso kontraŭ-tirosina hidroksilazo (1: 500), kaj ŝafoj kontraŭ-triptofana hidroksilazo (ĉiuj el Chemicon, Temecula, CA); kuniklo kontraŭ-CRF (1: 500) (donaco de D-ro Wylie Vale, Salk-Instituto, CA); kuniklo kontraŭ-NPY (1: 1,000), kuniklo kontraŭ-AGRP (1: 1,000), kaj kapra kontraŭ-oreksino A (1: 5,000) ĉio el Phoenix Pharmaceutical (St. Joseph, MO). Sekundaraj antikorpoj uzitaj estis Cy3-konjugita kapra kontraŭkuniklo aŭ kontraŭmuso (Jackson Immunoresearch; West Grove, PA), Alexa Fluor 488 kapra kontraŭmuso aŭ kontraŭkuniklo aŭ azena kontraŭ-ŝafa IgG (Molecular Probes, Eugene, OR) ; ĉiuj duarangaj antikorpoj diluiĝis je 1: 500. c-Fos / MCH-duobla imunokoloro estis provita serie; unue, por MCH (1: 2,500 primara antikorpo, Millipore) kun Alexa-488-kapra kontraŭkuniklo (1: 500) duaranga antikorpo. Glitiloj estis reblokitaj kun 5% normala kapra serumo kaj makulitaj por kontraŭ-c-Fos (1: 500) kaj cy3-kapra kontraŭ-kuniklo kiel duaranga antikorpo. 20-min 50% etanola lavado antaŭ la blokada paŝo estis uzata por la MCH-analizo.

Statistikaj analizoj.

Grupaj datumoj estas prezentitaj kiel rimedoj ± SE en la teksto, tabloj kaj ciferoj. Signifo estas difinita kiel P ≤ 0.05. Statistikaj komparoj estas faritaj inter eksperimentaj grupoj (FR vs. PR) aŭ inter eksperimentaj grupoj kaj respondaj kontroloj (PR vs. PRC; FR vs. FRC) uzante neparitan Studenton t-testo. Pearson-korelaciaj koeficientoj inter aktivaj levilaj gazetaroj kaj c-Fos-esprimo en malsamaj cerbaj regionoj, same kiel korelacio de c-Fos-esprimo inter diversaj cerbaj regionoj sub identaj eksperimentaj kondiĉoj, estis kalkulitaj per la statistika analizo de StatPlus: mac LE por versio de Mac OS 2009 de AnalystSoft. Ni testis pri linearaj korelacioj (tiu de Pearson R statistika) inter c-Fos-esprimo en malsamaj regionoj de CNS. Ni ankaŭ ekzamenis korelaciojn inter c-Fos-esprimo en malsamaj aktivigitaj CNS-regionoj kaj konduto. Por ĉi tiuj korelacioj estis uzataj datumoj de FR kaj PR de ratoj, por kiuj oni kalkulis c-Fos-kvanton.

REZULTO

c-Fos-kvantigo.

Kiel ni observis antaŭe, la nombro de aktivaj levilaj premiloj estis signife pli granda por PR-FR-agado (tablo 2), kaj la nombro de sukeroza rekompenco estis pli granda dum FR-agado. Sesio longa por la PR-ratoj estis ĉirkaŭ 90-min (halttempo - 30). tablo 3 listigas imunoreaktivajn kalkulojn de c-Fos en ĉiuj regionoj de CNS, kie efektivigis kvantigo. La mastro de esprimo c-Fos por la ratoj FR kaj PR estas resumita en Figo. 1. Estis signifa aktivigo de la meza hipotalamo (MH)tot, kunmetaĵo de ARC, PVN, RCh, DMH, kaj VMH) de ratoj okupiĝantaj pri PR-levilo premi por sukerozo, sed neniu ĝenerala aktivigo en ratoj okupitaj pri FR-levilo premanta sukerozon, kompare kun respektivaj kontroloj. Ene de la meza hipotalamo de PR-ratoj, ĉi tiu aktivado okazis en la PVN, ARC, kaj VMH (Figo. 2). FR-levilpremado, sed ne PR-levilo-premado, estis asociita kun signifa aktivigo ene de la LH (bazita ĉefe sur aktivigo en la perifornia areo). Ambaŭ aktivaj levilaj gazetaroj kaj hipotalamika c-Fos-esprimo estis kompareblaj inter la FRext kaj FR-grupoj (MHtot, 946 ± 26 kaj 911 ± 118; ARC, 176 ± 18 kaj 186 ± 10; LHtot, 468 ± 79 kaj 378 ± 34; LHpeF, 200 ± 31 kaj 173 ± 15, respektive), sugestante, ke la diferenco de esprimo inter FR kaj PR-grupoj rilatas ne al la daŭro de la trejnado / sperto sed al la naturo de instrumenta tasko. Por la grupo FR, estis signifa kresko de c-Fos-esprimo en la BNST, observita en kaj aBNST kaj pBNST. Ambaŭ FR kaj PR-levilpremado estis asociitaj kun pliigita c-Fos-imunopozitivaj neŭronoj en la ŝelo de NAc; C-Fos-kalkuloj estis signife pliigitaj en la NAc-kerno de ratoj okupitaj pri FR-levilo-premado, kun sensignifa tendenco al pliigita esprimo de c-Fos en ratoj okupitaj pri PR-levilo. c-Fos ne estis pliigita en la VTA kun la PR-tasko, kvankam sensignifa tendenco al kresko estis observita kun la FR-tasko. Finfine, c-Fos estis signife pliigita en la hipoglosa (krania nervo XII) kerno en la cerba tigo de ratoj trejnitaj por PR, sed ne por FR.

Tablo 3. 

cFos Esprimo en la CNS
Fig. 1. 

C-Fos-imunopozitivaj ĉelaj kalkuloj en regionoj de centra nerva sistemo (CNS) de fiksa rilatumo (FR) - kaj progresiva rilatumo (PR) - plenumantaj ratoj relative al uzado de kontroloj. Ĉelkalkuloj por FR-kontrolo (FRC) kaj PR-kontrolo (PRC) estis agorditaj al 100%. Vidu tablo 2 ...
Fig. 2. 

Immunopositiv-ĉelaj kalkuloj en hipotalamaj regionoj de PR-plenumantaj ratoj relative al PR-kontroloj (*P <0.05). Ĉelaj kalkuloj por PR-kontroloj estas agorditaj al 100%. Vidu tablo 2 por krudaj datumoj. Datumoj estas esprimitaj kiel rimedoj ± SE.

Esprimo de c-Fos estis observita en aliaj regionoj de la CNS, inkluzive de la amigdala kaj cerba kortico (Figo. 3). Tamen, esprimo estis observita tiel en kontrolkondiĉoj kiel en asocio kun PR kaj FR-taskoj, sugestante ke la nespecifaj aspektoj de la proceduro (uzado, movo en la procedoĉambron) eble rezultigis ĉi tiun aktivigon. Kvantumado en ĉi tiuj regionoj ne efektivigis. Same, oni observis aktivadon ene de cerbaj tigo-regionoj krom nXII, sed okazis en asocio kaj kontrolo kaj tasko-rilataj kondiĉoj, sugestante ankaŭ rolon en nespecifaj ekscitiĝo aŭ konduta aktivado.

Fig. 3. 

c-Fos-imunostokado en piriforma kortekso (AP, −0.26 de bregma). Imunostaining estis observita en ĉiuj kvar eksperimentaj grupoj (FR, PR, FRC, kaj PRC). 20 × pligrandigo.

Ni provis rilatojn inter c-Fos-esprimo en malsamaj CNS-regionoj. Kombinante datumojn de levilpremaj grupoj, ni trovis negativan korelacion inter c-Fos-esprimo en la LH kaj la VMH; tiel, aktivigo de la VMH estis asociita kun malpliigita ĝenerala aktivigo de la LH (Pearson's R, −0.7986; t = −3.7534; P = 0.0056). Ankaŭ ni observis signifan pozitivan korelacion inter c-Fos-esprimo en la perifornika regiono de la LH kaj la VTA (Pearson's R, 0.7772; t = 3.493; P = 0.0082), konforme al konata monosinaptika konektebleco inter ĉi tiuj du regionoj (vidu diskuton en Ref. kaj ). Ni trovis signifan negativan korelacion inter c-Fos-esprimo en la VTA kontraŭ la NAc-ŝelo, ĉu testite aparte pri FR-agado (Pearson's R, −0.9262; t = −4.9125; P = 0.008) aŭ por PR-agado (Pearson's R, −0.9897; t = −9.7624; P = 0.0103), konforma al konataj reciprokaj enigoj inter striaj regionoj al la substantia nigra kaj VTA (, ). Ni ankaŭ provis rilatojn inter c-Fos-esprimo en malsamaj CNS-regionoj kaj konduto. Kombinante datumojn de levil-premantaj grupoj, ni observis signifan pozitivan korelacion inter c-Fos en la ARC, kaj aktivaj levilaj gazetaroj (Pearson's R, 0.8208; t = 3.8017; P = 0.0067).

Identigo de neŭronoj aktivigitaj kun sukeroza konsumado kaj instigo por sukerozo.

En la cerba tigo, c-Fos-pozitivaj neŭronoj ne montris pozitivan imunostainadon por TH, la ritmo-limiga enzimo por epinefrino kaj norepinefrino (kaj dopamino); tiel, ĉi tiuj nekolaminergiaj neŭronoj ne ŝajnis esti aktivigitaj de la taskoj FR aŭ PR. Tamen, iuj c-Fos-pozitivaj neŭronoj montris pozitivan imunostainadon por triptofana hidroksilase, indikante ke loĝantaro de serotoninaj neŭronoj estis aktivigita. Kiel montrite en Figo. 4, en la ARC, c-Fos-pozitivaj ĉelaj korpoj estis ĉirkaŭitaj de AGRP-makulitaj fibroj, kaj simila mastro por NPY-fibro / c-Fos-imunostainado estis observita (ne montrita). En la PVN, c-Fos-pozitivaj neŭronoj ŝajnis ĉirkaŭi CRF-pozitivajn neŭronojn, sed neniu kolokalizo estis observita (datumoj ne montritaj). Figo. 5 montras imunostainadon por kaj oreksino kaj MCH en la LH. Oreksaj neŭronoj estis trovitaj kaj en la dLH kaj en peLH. Kvankam ni observis MCH-pozitivajn neŭronojn en la peLH, esence ne estis kolokalizo kun c-Fos en tiu regiono de la LH. Tamen ni observis c-Fos-kolokaligon en orexin-pozitivaj neŭronoj ene de la peLH (Figo. 6, supro), kaj tre limigita c-Fos-kolokaligado kun MCH en la vLH (Figo. 6, fundo). Oni devas rebonigi, ke ambaŭ lokalizado, kaj kolokalizo kun c-Fos, povus esti subestimataj por la peptidaj neurotransmisiloj kiel CRH, ĉar ratoj ne estis pretretigitaj kun colchicino. Fine, ene de la kerno, ĝi akcentas kernon kaj ŝelon (Figo. 7), c-Fos koimmunostaining kun GAD, la sinteza enzimo por la neurotransmisilo GABA, estis observita, por kaj FR kaj PR-ratoj. Estis fortika makulado por TH ene de la VTA; tamen, c-Fos-pozitivaj neŭronoj malofte estis observitaj kaj ne ŝajnis kolokaliĝi kun TH.

Fig. 4. 

Malperforto por AGRP (verda) kaj c-Fos (ruĝa) en la ARC (AP −2.8) de PR-rato. 20 × pligrandigo.
Fig. 5. 

Imunostokado de oreksino kaj MCH en la LH. 20 × pligrandigo.
Fig. 6. 

c-Fos-kolokalizo en FR-rato kun oreksino en la periferia LH (AP −3.3) (supro) kaj kun MCH en la vLH (−AP-3.0) (fundo). × 40-pligrandigo.
Fig. 7. 

Kolokaligo de imunostenado por GAD (verda) kaj c-Fos (ruĝa) en la kerno accumbens kerno (supro) kaj ŝelo (fundo).

DISCUSO

En la nuna studo, ni uzis esprimon de la tuja frua geno, c-Fos, por taksi la ŝablonon de akra CNS-aktivigo asociita kun la apero de sukera mem-administra levilo premanta aktivecon, ĉu kiel relative nedemandantan taskon (FR) aŭ kiel Iom post iom pli defia tasko pensis reflekti instigitan serĉadon de rekompenco, kiel ekzemple sukroso, kaj forte impliki lombikajn cirkvitojn (, , ) (PR). Hipotalamikaj ŝablonoj de aktivado diferencis inter la du taskoj, kun LH / limia aktivado superreganta la FR-taskon kaj median hipotalamikan / lombikan aktivadon superregantan en la PR-tasko (vidu Figo. 1). Estas multaj eblaj kialoj por ĉi tio. Unue, ĉi tiuj paradigmoj povus "mapi" kiel kvalite malsamaj spertoj en la CNS. Ratoj trejnitaj pri FR-agado atendus facilan, altan rekompencan agadon. Antaŭvidado de rekompenca manĝaĵo devas peze influi la c-Fos-ŝablonon observitan en la FR-ratoj. La ŝajna kvalita diferenco de aktiviga mastro sugestas, ke dua ebleco, ke la PR-bestoj simple havas pli da sperto kun la tasko, estas malpli probabla, kaj ĉi tio estis subtenata de nia mezurado de c-Fos en la hipotalamo de ratoj, kiuj ricevis 20-FR-sesiojn. , kiu montris aktivecon similan al la grupo FR, ne la PR-grupon. Ambaŭ ĉi tiuj eblecoj povus esti provitaj sisteme pliigante la malfacilon de trejnado de FR kaj taksante ŝanĝojn en CNS-aktivado, en kiu kazo, oni antaŭdirus kvalitan ŝanĝon de aktiviga mastro. Tamen, dum nombro da trejnaj spertoj eble ne enkalkulas la CNS-aktivan ŝablonon, la averaĝa nombro de sukroza rekompenco en kunsido eble: la PR-tasko povus simple esti lernita kiel "malpli rekompencanta" sperto, kaj ĉi tio povus esti funkcie ligita kun la manko de LH-aktivado. Tiel, la CNS-aktiva aranĝo ĉe la komenco de la sesio eble reflektas interkaptan staton, kiel ekzemple la kondiĉita loko paradigmo: forto de aktivigo en limuzikaj cirkvitoj estas ligita al lernado kaj al instigo. Ni observis variecon de c-Fos-esprimo en la meza hipotalamo de la FRC-bestoj. Precipe ene de la PVN, ĉi tiu ŝanĝebleco povus maski aktivadon ĉe la FR-ratoj, por kiuj oni observis tendencon al pliigita c-Fos vs FRC-ratoj (tablo 3). Tamen entuta hipotalamika aktivado ne diferencis inter FR kaj FRC-bestoj.

Oni devas rimarki, ke kvankam nia celo estis identigi CNS-ejojn, kiuj kontribuas al la ekapero de konduto, tempa rezolucio iomete konsideras. Kiel diskutita sube, estas nun aprezi, ke malsamaj subkomponentoj de instrumentaj aŭ operantaj kondutoj estas mediaciitaj per aktivigo de malsamaj loĝantaroj de neŭronoj (, , , ). Ni ne povas tute forĵeti, ke aktivado pro tre tuja premado de baroj aŭ lektado de rekompencoj eble kontribuis iomete al la aktivaj ŝablonoj, kiujn ni observis. Niaj trovoj donas la bazon por plua enketo pri la roloj de specifaj CNS-retejoj en malsamaj aspektoj aŭ komponantoj de la memadministra tasko, kaj por tiaj studoj, mezurado de aliaj tujaj fruaj genoj kun malsamaj "sur" kaj "for" tempoj.) estos tre utila.

La korelacioj, kiujn ni trovis en c-Fos-esprimo inter malsamaj cerbaj regionoj, subtenas la konatan funkcian konekteblecon de hipotalamaj kaj primaraj limbaj regionoj por ĉi tiu aparta rekompenca tasko, kiel inter la LH kaj la VMH, kaj inter la perifornia regiono de la LH kaj la VTA (vidu diskuton en Ref. kaj ). Ni ankaŭ ekzamenis korelaciojn inter c-Fos-esprimo en malsamaj aktivigitaj regionoj, kaj konduto. La korelacio inter c-Fos en la ARC kaj aktivaj levilaj premiloj kongruas kun la bone difinita rolo de ARC-agado en konsumado de manĝaĵoj (); kun nia antaŭa observado, ke injekto de insulino specife en la ARC malpliiĝis mem-administrado de sukeroza (); kun antaŭaj raportoj pri la kritika rolo de la ARC, kaj ĝiaj endorfinergiaj neŭronoj, en akiro kaj agado de kokain-memadministrado (-); kaj kun la identigitaj projekcioj de la ARC al la NAc (). Tiel, la ARC verŝajne ludas ŝlosilan rolon en la instigita konduto por serĉi kaj akiri multajn specojn de rekompencaj stimuloj, inkluzive de, sed ne limigite, manĝaĵon. Fine ni observis signifan aktivadon de PVN kaj VMH kun la apero de PR-sukroza serĉado. Ĉi tio kongruas kun la bone karakterizitaj roloj de ĉi tiuj mezaj hipotalamaj kernoj en la regulado de konsumado de manĝaĵoj, rekta sinaptika konektebleco kun la ARC, kaj identigitaj ligoj kun la limfika cirkvito (, , ).

Ni trovis signifan negativan korelacion inter c-Fos-esprimo en la VTA vs la NAc-ŝelo, ĉu provita por FR aŭ PR-agado. Iom mirinde, ke pli forta VTA-aktivigo ne estis observita en asocio kun PR-aŭ sukera mem-administrado (kontraŭ respektivaj kontroloj). Eble ĉi tiu trovo respegulas la tempigon de nia mezurado, fokusante pri eblaj CNS-ejoj aktivaj en la komenco de la tasko, por kiu ĉi tiuj bestoj estis bone trejnitaj. Ĉi tio konformus al la observoj kaj tezoj de Schultz (), tiu dopamina neŭrona aktivado servas kiel markilo de neatenditaj stimuloj aŭ rekompencoj, kaj ĉi tiu aktivado malpliiĝas lige kun trejnado. Tamen, striatala dopamina liberigo dum prirapado de bestoj en trejnitaj bestoj pruviĝis esti tre preciza kaj laŭtempa diskreta okazaĵo (). Tiel, eblas ke la tendencoj, kiujn ni observis, estus forte signifaj kun pli granda studgrupo (t.e., pli statistika povo). Ni observis NAc-aktivigon en asocio kun apero de ambaŭ FR kaj PR-sukroza preno. Ambaŭ aktivado kaj malhelpo de NAc-neŭronoj estis raportitaj en asocio kun instrumenta rekompenco-agado, kaj la ŝablono de aktivado / agado dependas de trejnado kaj medio, kaj estas asociita kun malsamaj komponantoj de la konduto (ekz. Orienti, alproksimiĝi, konsumado) (, , ). Kiel diskutita pli supre, mezurado de c-Fos ne kaptus tian specifan agadon. Carlezon proponis, ke "rekompenco" ĉefe asocias kun malpliigo de aktiveco de la neŭronaj NAc, t.e., mezaj spinecaj neŭronoj (). Ĉi tio ne kongruas kun niaj observaĵoj - substance plibonigita NAc c-Fos kompare kun uzado-kontroloj kaj c-Fos-pozitivaj neŭronoj kolokaligitaj kun GAD, konformaj al aktivigo de mezaj spinecaj neŭronoj (GABAergic) - sed ni ne specife taksis NAc-neuronajn "inhibiciojn ”. NAc-aktivigo kaj malhelpo ambaŭ povas okazi dum instrumentaj taskoj, kun kaj anatomia kaj tempa specifeco. El la perspektivo de ĉi tiu studo, oni povas konkludi, ke la NAc estas implikita en la apero de instrumenta sukrosa preno, kun la NAc-kerno kontribuanta al motoriga aktivado kaj la NAc-ŝelo kontribuante al kaj motoraj kaj motivaj aspektoj de la tasko.

Ni ankaŭ observis aktivigon de ambaŭ ĉefaj regionoj de BNST (antaŭa kaj posta) en FR-ratoj. La BNST estas porcio de limfaj cirkvitoj, kiuj modulas neŭroendokrinajn respondojn al ripetaj stimulaj spertoj (, ), kaj en pli granda senco, estas asociita kun la lernado pri ripetaj stimuloj. Kvankam ĝia rolo estis ellasita plej kompreneble rilate al ripetaj streĉaj spertoj, nia trovo sugestas pli larĝan rolon por la BNST: La BNST eble modulas CNS-respondojn al ripetaj pozitivaj, same kiel negativaj aŭ streĉaj stimuloj. Ĉar ni observis ĉi tiun aktivadon en la komenco de FR, sed ne PR, agadon, BNST-varbado eble ligita al la pliigitaj sakrosaj rekompencoj de FR-trejnado. Nia observado pri neniu rekta aktivado de CRF-neŭronoj sugestas, ke instrumenta respondado por sukerozo ne estas ĉefa streĉisto; tamen, c-Fos-esprimo en aliaj PVN-neŭronoj konformas al modulado de streĉcirkvitoj (). Fakte, Ulrich-Lai kaj kolegoj raportis, ke, uzante malsaman paradigmon de dieto / nutrado, sukerozo modulas PVN-funkcion (). Finfine, ni observis aktivigon de la kerno de la hipoglosa nervo en asocio kun PR sed ne agado de FR. La signifon de ĉi tio eblas spekulado nur; unu ebleco estas, ke la gusto-graveco de sukroso povas esti pliigita ĉe ratoj, kiuj konsumas malpli da sukeroza rekompenco.

Serĉado de sukerozo kaj prenado de sukerozo devas esti konsiderataj kiel multimodala sperto, dinamika en la tempo, ĉar ingestaĵo rezultus periferiajn signalojn ligitajn al la kaloria enhavo de sukerozo, same kiel kutimado kaj en-sesia alianco (). Dum niaj esploroj koncentriĝis al la influo de periferiaj endokrinaj signaloj, t.e., insulino kaj leptino, por moduli manĝan rekompencon, iliaj efikoj povas siavice esti rekte mediaciitaj centre de dissendiloj kaj neuropeptidoj, kiuj ludas rolon mallongdaŭre aŭ longtempe. rekompenco pri nutrado aŭ manĝaĵo (vidu diskuton en Ref. ). La nuna studo donas iom da kompreno pri tio; ni observis ian aktivadon de neŭronoj, kiuj esprimas aŭ MCH aŭ oreksinon, du neuropeptidojn, kiuj estas oreksigenaj. Ĉi tiuj trovoj povas, fakte, subtaksi la rolon de MCH aŭ oreksino en manĝaĵa rekompenco, ĉar imunokitokemio en ratoj ne kolikicinaj sendube limigis la videblon de ambaŭ de ĉi tiuj neuropeptidoj. La identigo de aktivigitaj oreksaj neŭronoj en la LH estas konsekvenca entute kun la multnombraj studoj implikantaj orexinajn neŭronojn en nutrado, manĝaĵa rekompenco kaj pli ĝeneraligita stimula rekompenco (ekz. 5, 7, 29). Ni observis aktivigon de neŭronoj de oksinino peFLH. Aston-Jones kaj kolegoj () disigis la rolojn de malsamaj populacioj de neŭronoj de LH-oksino en konduto de rekompenco kaj implicis neŭronojn de peksina oreksino en ekscitiĝo, male al rekompenco per si. Nia trovo, do, sugestas rolon por LH-oksino en ekscitiĝo, kaj eble orientiĝo al la aktiva levilo aŭ limo por sukeroza prenado.

Signifa estonta konsidero estas la unikeco aŭ ĝeneraligebla sukrozo kiel rekompenca stimulo. Ĉu la mastro de frua CNS-aktivado, kiun ni raportas ĉi tie, estas specifa por manĝaĵo kiel stimulo, aŭ ĝenerala al aliaj rekompencaj stimuloj, restas ankoraŭ determini. Kiel aludite supre, precipe en la tasko de FR, oni atendus ingestadon de sukeroza rekompenco, kiuj havas metabolajn konsekvencojn, kun modulado de hormona liberigo (ekzemple, kolecistokinino, ghrelino, insulino) kaj ŝanĝoj en periferia kaj neŭra aktivigo de CNS. Ĉi tiuj ŝanĝoj ne atendus ludi rektan rolon en la fruaj CNS-aktivaj ŝablonoj, kiujn ni mezuris, sed eble ludos rolon en la lernado pri sakrosa rekompenco dum trejnado. Denove, neuropeptidoj kiel oreksino povas esti maltrankviligaj.

Nia studo reprezentas, laŭ nia scio, la unuan pruvon de aktivigo de specifaj mezaj hipotalamaj kernoj ĉe la ekapero de sukeraza memadministrado, inkluzive de ambaŭ PVN, implicita en homeostazo kaj streĉa respondeco, kaj la ARC, kiu estas kritika por energia homeostazo, sentanta nutraĵon kaj reguladon de manĝaĵa konsumado. Grave, ni observis aktivigon de la meza hipotalamo kaj la NAc, en asocio kun PR-komenco, sugestante, ke ambaŭ homeostatikaj kaj iuj limuzikaj lokoj ludas rolon en la komenco de sukera mem-administrado. Pliaj limuzikaj cirkvitaj ejoj povas esti rekrutitaj ĉe posta kronpoŝto en la tasko.

Perspektivoj kaj Signifeco

Dum historie, studoj pri instigaj kaj rekompencaj kondutoj plej forte implikus CNS-limfakajn cirkvitojn, granda kvanto da evidentoj akcentis, ke emfazas la kritikan funkcian interagadon inter cirkvitoj de limo kaj energia homeostasis. La nuna studo nun sugestas la verŝajnan gravecon de specifaj mezaj hipotalamaj kernoj en motivita laboro por sukerozo. Ekstrapolante de ĉi tiu studo, estontaj studoj povas taksi ĉu la rolo de la meza hipotalamo estas necesa kaj ĉu ĝia aktivado estas implikita en instigita serĉado de aliaj rekompencoj kiel drogoj de misuzo. Aldone, la trovoj de ĉi tiu studo provizas la bazon por studi ŝanĝojn de motivitaj kondutoj en cirkonstancoj samtempaj kun ŝanĝita mez-hipotalamika fiziologio, kiel en obesidad.

Subvencioj

Ĉi tiu esplorado estis subtenita de Naciaj Institutoj pri Sano-Grantaro DK40963. Dianne Figlewicz Lattemann estas Altranga Scienca Kuracista Sciencisto, Biomedicina Laboratoria Esplorprogramo, Sekcio de Veteranaj Aferoj Puget Sound Health Care System, Seatlo, Vaŝingtono. Sipols estas subtenata de latva Konsilio pri Scienca Grant 04.1116.

Malkaŝado

Neniuj konfliktoj de intereso, financaj aŭ alie, estas deklaritaj de la aŭtoroj.

Dankojn

Ni dankas Drs. Yavin Shaham, Stephen Benoit, Christine Turenius, kaj JE Blevins por konsiloj kaj helpaj diskutoj.

Referencoj

1 Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ, Woods SC, Porte D, Jr, Schwartz MW. Insulino kaj leptino: dualaj adiposaj signaloj al la cerbo por reguligo de manĝa konsumado kaj korpa pezo. Cerbo Res 848: 114 – 123, 1999 [PubMed]
2 Berthoud HR. Interagoj inter la "kognaj" kaj "metabolaj" cerbo en la kontrolo de manĝaĵa konsumado. Fiziolo Behav 91: 486 – 498, 2007 [PubMed]
3 Carlezon WA, Thomas MJ. Biologiaj substratoj de rekompenco kaj aversio: kerno antaŭigas hipotezan agadon. Neŭrofarmakologio 56 Suppl 1: 122 – 132, 2009 [PMC libera artikolo] [PubMed]
4 Carr KD. Nutrado, droguzado kaj sentivigo de rekompenco laŭ metabolaj bezonoj. Neurochem Res 21: 1455 – 1467, 1996 [PubMed]
5 Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rolo de oreksino / hipokretino en rekompenco kaj toksomanio: implicoj por obezeco. Fiziolo Behav 100: 419 – 428, 2010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
6 Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ. Elektrofisiologia kaj farmakologia indico por la rolo de la kerno akuzanta en kokain-memadministrado en libere moviĝantaj ratoj. J Neurosci 14: 1224 – 1244, 1994 [PubMed]
7 Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC. La rolo de oreksino-A en manĝaĵa instigo, rekompenco-nutra konduto kaj manĝaĵo-induktita neuronal aktivado en ratoj. Neŭroscienco 167: 11 – 20, 2010 [PubMed]
8 Choi DL, Evanson NK, Furay AR, Ulrich-Lai YM, Ostrander MM, Herman JP. La anteroventra lito-kerno de la stria-terminalo malsame reguligas respondojn de hipotalamo-pituitaria-adrenokortika akso al akra kaj kronika streĉado. Endokrinologio 149: 818 – 826, 2008 [PMC libera artikolo] [PubMed]
9 Choi DL, Furay AR, Evanson NK, Ulrich-Lai YM, Nguyen MM, Ostrander MM, Herman JP. La rolo de la posta meza lito-kerno de la stria-terminalo en modulado de hipotalamo-pituitaria-adrenokortika akso-respondeco al akra kaj kronika streĉiteco. Psikoneuroendocrinologio 33: 659 – 669, 2008 [PMC libera artikolo] [PubMed]
10 Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Insulino, leptino kaj rekompenco. Tendencoj Endo Metab 21: 68 – 74, 2010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
11 Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, Figlewicz DP, Benoit SC. Leptino reguligas energian ekvilibron kaj motivon per agado ĉe apartaj neŭralaj cirkvitoj. Biol Psikiatro En gazetaro [PMC libera artikolo] [PubMed]
12 Evans SB, Wilkinson CW, Bentson K, Gronbeck P, Zavosh A, Figlewicz DP. PVN-aktivigo estas subpremita per ripeta hipoglikemio sed ne precedenta kortikosterono en la rato. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 281: R1426 – R1436, 2001 [PubMed]
13 Kampoj HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Neŭralaj ventraj areaj neŭronoj en lernita apetita konduto kaj pozitiva plifortigo. Ann Rev Neurosci 30: 289 – 316, 2007 [PubMed]
14 Figlewicz DP, Benoit SB. Insulino, leptino kaj manĝaĵa rekompenco: Ĝisdatigu 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: R9 – R19, 2009 [PMC libera artikolo] [PubMed]
15 Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulino agas ĉe malsamaj CNS-ejoj por malpliigi akran sukeraran konsumon kaj mem-administradon de sakrosa ĉe ratoj. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295: R388 – R394, 2008 [PMC libera artikolo] [PubMed]
16 Figlewicz DP, Sipols AJ. Energiaj reguligaj signaloj kaj manĝaĵa rekompenco. Pharm Biochem Behav 97: 15 – 24, 2010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
17 Finley JC, Lindstrom P, Petrusz P. Imunocitokemia lokalizo de beta-endorfinaj neŭronoj en la cerbo de rato. Neŭroendocrinologio 33: 28 – 42, 1981 [PubMed]
18. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulado de certaj rekompensaj cirkvitoj per leptino. Scienco NENIU: NENIU -NOMPAO, NENIU [PubMed]
19 Vitra MJ, Billington CJ, Levine AS. Opioidoj kaj konsumado de nutraĵoj: distribuitaj funkciaj neŭralaj vojoj? Neuropeptidoj 33: 360 – 368, 1999 [PubMed]
20 Hodos W. Progresema rilatumo kiel mezuro de rekompenca forto. Scienco 134: 943 – 944, 1961 [PubMed]
21. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. La signalado de leptina ricevilo en mezkazaj dopamino-neŭronoj reguligas manĝon. Neŭrono 51: 801-810, 2006 [PubMed]
22 Ikemoto S. Dopamina rekompenco-cirkvitoj: Du projekciaj sistemoj de la ventra mezkerno al la kerno accumbens-olfakta tuberkulo. Brain Res Rev 56: 27 – 78, 2007 [PMC libera artikolo] [PubMed]
23 Ikemoto S, Panksepp J. Dispartiĝoj inter apetitaj kaj konsumaj respondoj per farmacologiaj manipuladoj de rekompencaj cerbaj regionoj. Behav Neurosci 110: 331 – 45, 1996 [PubMed]
24 Ikemoto S, Saĝa RA. Mapado de kemiaj ellasaj zonoj por rekompenco. Neŭrofarmakologio 47: 190 – 201, 2004 [PubMed]
25 Jiang T, Soussignan R, Rigaud D, Martin S, Royet JP, Brondel L, Schaal B. Alliesthesia al manĝaĵoj: heterogeneco tra stimuloj kaj sensaj kategorioj. Fiziolo Behav 95: 464 – 470, 2008 [PubMed]
26. Kelley AE, Berridge KC. La neŭroscienco pri naturaj rekompencoj: signifo por la dependigaj medikamentoj. J Neurosci 22: 3306 – 3311, 2002 [PubMed]
27 Kelley SP, Nannini MA, Bratt AM, Hodge CW. Neuropeptido-Y en la paraventricula kerno pliigas etanol-memadministradon. Peptidoj 22: 515 – 522, 2001 [PMC libera artikolo] [PubMed]
28. Kim EM, Quinn JG, Levine AS, O'Hare E. Dudirekta mu-opioida-opioida ligo inter la kerno de la ŝelo accumbens kaj la centra kerno de la amigdalo en la rato. Brain Res 1029: 135-139, 2004 [PubMed]
29 Kotz CM. Integriĝo de nutrado kaj spontanea fizika agado: rolo por oreksino. Fiziolo Behav 88: 294 – 301, 2006 [PubMed]
30 Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H, Barrera JG, Wilson H, Opland DM, Faouzi MA, Gong Y, Jones JC, Rodas CJ, Chua S, Jr, Diano S, Horvath TL, Seeley RJ, Becker JB, Münzberg H, Myers MG., Jr Leptino agas per laterala hipotalamika neŭronoj de la ricevilo por moduli la mezolimban dopaminan sistemon kaj subpremi la nutradon. Ĉela Metabolo 10: 89 – 98, 2009 [PMC libera artikolo] [PubMed]
31 Li D, Olszewski PK, Shi Q, Grace MK, Billington CJ, Kotz CM, Levine AS. Efiko de ligoj de opioidaj riceviloj injektitaj en la vizaĝa flanka hipotalamo sur c-Fos kaj nutra konduto. Cerbo Res 1096: 120 – 124, 2006 [PubMed]
32 Morton GJ, Blevins JE, Kim F, Matsen M, Nguyen HT, Figlewicz DP. Leptina ago en la ventra tegmentala areo reduktas konsumon de manĝaĵoj per mekanismoj sendependaj de IRS-PI3K kaj mTOR-signalado. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E202 – E210, 2009 [PMC libera artikolo] [PubMed]
33 Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, Kampoj HL. Pafo de kerno akrigas neŭronojn dum la konsuma fazo de diskriminacia stimula tasko dependas de antaŭaj rekompencaj antaŭvidoj. J Neŭrofiziol 91: 1866 – 1882, 2004 [PubMed]
34 Paxinos G, Watson C. Atlaso de la Cerbo de Rato en Stereotaksaj Koordinatoj, 5th ed San Diego, CA: Elsevier Academic Press, 2005
35 Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Woloszyn Yanagisawa M, Lutter M, Zigman JM. Ghrelin pliigas la rekompencan valoron de alta grasa dieto laŭ ore-dependa maniero. Biol Psikiatro 67: 880 – 886, 2010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
36 Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M. Amygdalar kaj prefrontalaj vojoj al la flanka hipotalamo estas aktivigitaj per klera stelulo, kiu stimulas manĝadon. J Neurosci 25: 8295 – 8302, 2005 [PubMed]
37. Quinn JG, O'Hare E, Levine AS, Kim EM. Indico pri mu-opioida-opioida ligo inter la paraventrikla kerno kaj ventra tegmenta areo en la rato. Brain Res 991: 206-211, 2003 [PubMed]
38 Richardson NR, Roberts DC. Progresemaj raportaj horaroj en drogaj memadministradaj studoj ĉe ratoj: metodo taksi plifortigan efikecon. J Neŭrosciaj Metodoj 66: 1 – 11, 1996 [PubMed]
39 Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Dopamino funkcias kiel subsekunda modulatoro de serĉado de nutraĵoj. J Neurosci 24: 1265 – 1271, 2004 [PubMed]
40 Roth-Deri I, Maya R, Yadid G. Hipotalamika endorfina lezo mildigas akiron de kokain-memadministrado en la rato. Eur Neuropsychopharmacol 16: 25 – 32, 2006 [PubMed]
41 Roth-Deri I, Schindler CJ, Yadid G. Kritika rolo por beta-endorfina en koka-serĉanta konduto. Neuroreport 15: 519 – 521, 2004 [PubMed]
42 Roth-Deri I, Zangen A, Aleli M, Goelman RG, Pelled G, Nakash R, Gispan-Herman I, Green T, Shaham Y, Yadid G. Efiko de kokaina liverata de eksperimentanto kaj mem-administrita kokaino sur eksterĉelaj beta-endorfinaj niveloj. en la kerno accumbens. J Neurochem 84: 930 – 938, 2003 [PubMed]
43. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. La efikoj de Naloxone sur operacia respondado dependas de nivelo de senigo. Pharm Biochem Behav 49: 377-383, 1994 [PubMed]
44 Schultz W. Formaliĝi kun dopamino kaj rekompenco. Neŭra 36: 241 – 263, 2002 [PubMed]
45 Sears RM, Liu RJ, Narayanan NS, Sharf R, Yeckel MF, Laubach M, Aghajanian GK, DiLeone RJ. Reguligo de kerno akcenta agado per la hipotalamo neuropeptida hormono-koncentriĝanta hormono. J Neurosci 30: 8263 – 8273, 2010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
46 Ulrich-Lai YM, Herman JP. Neŭra regulado de endokrinaj kaj aŭtonomaj streĉaj respondoj. Nature Rev Neurosci 10: 397 – 409, 2009 [PMC libera artikolo] [PubMed]
47 Ulrich-Lai YM, Ostrander MM, Herman JP. HPA-akso malsekiĝanta per limigita sukera konsumado: rekompenca frekvenco kontraŭ kaloria konsumo. Physiol Behav. En gazetaro [PMC libera artikolo] [PubMed]
48. Saĝa RA. Fonoj de rekompenco kaj motivado. J Comp Neurol 493: 115-121, 2005 [PMC libera artikolo] [PubMed]
49 Zahm DS, Becker ML, Freiman AJ, Strauch S, DeGarmo B, Geisler S, Meredith GE, Marinelli M. Fos post ununura kaj ripeta memadministrado de kokaino kaj salo en la rato: emfazo al la basa antaŭprojekto kaj rekalibrado de esprimo. Neuropsychopharm 35: 445 – 463, 2010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
50 Zanger A, Shalev U. Nucleus accumbens beta-endorfinaj niveloj ne estas levitaj per cerba stimulila rekompenco sed pliiĝas kun formorto. Eur J Neuroscience 17: 1067 – 1072, 2003 [PubMed]