Biol-psikiatrio. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2014 Jan 8.
Biol Psikiatrio. 2013 Majo 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Eldonita en linio 2013 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Biol-psikiatrio
Vidu komenton "Bestoj-Modeloj Gvidas la Vojon por Pli Kompreni Manĝaĵon-Diskutadon tiel kiel Provizi Evidon, ke Drogoj Uzitaj Sukcese en Addikcioj povas esti Sukcesaj Traktantaj Ekspremadon"En Biol-psikiatrio, volumo 10 sur paĝo e11.
abstrakta
fono
Estas multe da intereso esplori, ĉu rekompenco-nutrado povas produkti druglike-plastikecon en la cerbo. La sistemo de gamma-aminobutira acido (GABA) en la ŝelo de la nukleo acumbens (Acb), kiu modulas hipotalamajn nutrajn sistemojn, estas bone metita por "uzurpi" homeostatikan kontrolon de nutrado. Tamen oni ne scias, ĉu nutrado-induktitaj neŭroadaptadoj okazas en ĉi tiu sistemo.
metodoj
Apartaj grupoj de konservitaj ratoj ad libitum estis elmontritaj al ĉiutagaj akvenoj de dolĉigita grasa konsumado, predanto-streso aŭ intra-Acb-ŝelaj infuzaĵoj de aŭ d-amfetamina (2 aŭ 10 μg) aŭ la μ-opioida agonisto D-[Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), tiam defiita kun intra-Acb-konko-infuzaĵo de la GABAA agonisto, muskimolo (10 ng).
rezultoj
Eksponado al dolĉigita graso forte sentivigita per muscimol-induktita nutrado. Sensacio ĉeestis 1 semajnon post ĉeso de la plaĉa nutra reĝimo, sed malpliigis 2 semajnojn. Ratoj eksponitaj al dolĉigita graso ne montris ŝanĝitan manĝaĵan respondon al senhava manĝo. Ripetitaj intra-Acb-ŝelaj infuzaĵoj de DAMGO (2.5 μg) ankaŭ sentivigis intra-Acb-ŝelon-movitan de muscimol-nutrado. Tamen, nek ripetaj infraciaj d-amfetaminaj ŝeloj intra-Acb (2 aŭ 10 μg) nek intermita eksponiĝo al aversiva stimulo (predema streso) ŝanĝis sentivecon al muscimol.
konkludoj
Agrabla nutrado kreas hipersensivecon de GABA-respondoj de Acb-ŝelo; ĉi tiu efiko povas impliki manĝeblan liberigon de opioidaj peptidoj. Pliigita ekscitiĝo, avversaj spertoj, aŭ pliigita katenolamina transdono sole estas nesufiĉaj por produkti la efekton, kaj malsat-induktita nutra veturado estas nesufiĉa por malkaŝi la efikon.. Ĉi tiuj trovoj malkaŝas novan tipon de manĝaĵ-induktita neŭroadapto ene de la Acb; diskutindaj eblaj implikoj por komprenado de interkruciĝaj efikoj inter manĝaĵa rekompenco kaj drogoprezo.
Oni hipotezas, ke grava kontribuanta faktoro al la aktuala obezeco "epidemio" estas la prevalenco de malmultekostaj, tre plaĉaj, energiaj densaj manĝaĵoj, kiuj kondukas nehomostatikajn manĝajn kondutojn per siaj forte rekompencaj propraĵoj (1-3). Ĉar ĉi tiuj manĝaĵoj okupas la samajn centrajn vojojn implicitajn en toksomanio (4-6), estis konsiderinda intereso determini ĉu ilia konsumado naskas neuroplastajn ŝanĝojn similajn al tiuj produktitaj de drogoj de misuzo. La sistemoj, kiuj plej atendas tiurilate, estas la dopamino kaj opioidaj sistemoj en la nucleus accumbens (Acb). Pluraj grupoj montris, ke ripetita ekspozicio al plaĉa nutrado, precipe al sukero aŭ grasigitaj riĉaĵoj, forte ŝanĝas dinamikon de neurotransmisiloj, receptoro-sentiveco kaj gena esprimo ene de ĉi tiuj sistemoj kaj produktas bingelikeajn nutrajn ŝablonojn kaj aliajn kondutajn ŝanĝojn rememorigajn pri toksomaniulaj procezoj. (7-13).
Alia ŝlosila ludanto en la neŭra kontrolo de apetita konduto estas la Acb-lokalizita gama-aminobutira acido (GABA) sistemo. Akra malhelpo de Neŭbaj ŝelaj neŭronoj kun GABA-agonistoj provokas amasan nutran respondon en satigitaj ratoj; ĉi tiu efiko estas inter la plej dramaj sindromoj de hiperfagio-induktita de drogoj eliritaj de ie ajn en la braion (14-19). Ĉi tiu hiperfagio derivas, parte, de la varbado de hipotalamaj sistemoj kun peptidaj koditaj peptidoj, kiuj estas engaĝitaj en regulado de energia bilanco (20-22). Plue, la antaŭa Acb-ŝelo estas la sola telencefika loko konata por subteni GABA-faciligitan hedonan gustan reaktivon (23). La Acb-ŝelo tial estis proponita kiel esenca nodo en la antaŭĉela reto, kiu modulas malsuprenfluajn energi-ekvilibrajn sistemojn konforme al afekciaj / motivaj kontingentoj (24-26). Reto-nodo kun ĉi tiuj propraĵoj povus tial reprezenti kernan lokon por plaĉa nutrado-induktita neuroplasticity; surprize tamen la GABA-sistemo de Acb-ŝelo ne estis studita tiurilate.
Nia celo en ĉi tiu studo estis taksi, ĉu ripetita sperto kun rekompencita nehomeostata nutrado naskas neŭroadaptojn en sistemoj GABA de ŝelo de Acb. Ni malkovris, ke modesta reĝimo de intermita dolĉigita grasa konsumado fortike sentumigas nutrajn respondojn eliritajn de rekta stimulado de GABAA riceviloj en la Acb-ŝelo. Ni esploris la kondutajn kaj farmakologiajn mekanismojn sub tiu efiko, kun emfazo al la ebla implikiĝo de lokaj intra-Acb-opaj kaj al dopaminergiaj mekanismoj.
Metodoj kaj Materialoj
temoj
Viraj Sprague-Dawley-ratoj (Harlan Laboratories, Madison, Viskonsino) pezantaj 300 ĝis 325-g al la alveno estis loĝigitaj en paroj en klaraj kaĝoj kun ad libitum-aliro al manĝo kaj akvo (krom iuj eksperimentoj kiel priskribitaj poste) malpeze kaj temperaturo. -kontrolita vivarium. Ili estis konservitaj sub 12-h lumo / malhela ciklo (lumoj en 7: 00 AM). Ĉiuj instalaĵoj kaj proceduroj konformis al la gvidlinioj pri uzado kaj prizorgado de bestoj de la usonaj naciaj institutoj pri sano kaj estis kontrolitaj kaj aprobitaj de la Institucia Komitato pri Prizorgado kaj Uzo de la Universitato de Viskonsino.
Kirurgio kaj Placement Verification
Bilateralaj gvidaj kanalaj gvidaj kaneloj celitaj al la Acb-ŝelo (23-mezurilo) estis enplantitaj laŭ normaj stereotaksaj proceduroj [por detaloj, vidu Baldo kaj Kelley (27)]. Koordinatoj de la infuzaĵa loko (en milimetroj de la bregma) estis + 3.2 (anteroposterior); + 1.0 (lateromedial); −5.2 de krania surfaco (dorsoventra). Drataj stiletoj estis metitaj en la kanelojn por eviti blokadon, kaj ratoj reakiris dum 7 tagojn antaŭ testado. Ĉe la fino de ĉiu eksperimento, kanulae-lokigoj estis determinitaj per spektado de Nissl-makulitaj cerbaj sekcioj sub malpeza mikroskopo (por pliaj detaloj, vidu Suplemento 1). Ratoj kun malĝustaj kanajlaj pozicioj estis faligitaj de la statistika analizo; la grupgrandoj donitaj en ĉi tiu sekcio reprezentas la finajn grupajn grandojn post kiam subjektoj kun malĝustaj allokigoj estis preterlasitaj.
Drogoj kaj Mikroinfuzioj
Neoksideblaj ŝtalaj injektiloj (30-mezurilo) malaltiĝis por etendi 2.5 mm preter la pinto de la gvidaj kanuletoj. Bilatelaj premaj injektoj estis faritaj per mikrodrivepumpilo. Oni administris drogojn je rapideco de .32 μL por minuto. La tuta daŭro de infuzaĵo estis 93 sek., Kio rezultis en tuta infuza volumo de .5 μL por flanko. Post infuzaĵoj, injektiloj estis restitaj en loko por 1 min por permesi disvastigon de la injektilo antaŭ anstataŭigo de stiletoj. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO), kaj d-amfetamino (AMPH) ĉiuj estis solvitaj en .9% sterila salo.
Regebla Manĝaĵo-Regimento
Ratoj estis elmontritaj al du 30-minutaj sesioj (matena kaj posttagmeza kunsido) tage dum sinsekvaj 5-tagoj. Ĉi tiuj sesioj okazis en Plexiglas-testaj kaĝoj identaj al la hejmaj kaĝoj, krom per drataj kradaj plankoj por permesi facilan kolekton de verŝado de manĝaĵoj. Dum la matena kunsido (11: 00 – 11: 30 AM), ratoj estis ofertitaj aŭ dolĉigitaj grasoj (eksperimenta grupo; n = 14) aŭ norma chow (kontrolgrupo; n = 14) kaj rajtas manĝi libere. La dolĉigita graso estis Teklad-eksperimenta dieto (TD 99200) konsistanta el mallongigo kun 10% sukroso, kun energia denseco de 6.2 kcal / g (por pliaj detaloj, vidu Suplemento 1). Akvo estis havebla por ambaŭ grupoj. Ili tiam estis revenitaj al siaj hejmaj kaĝoj, kun manĝaĵo kaj akvo libere haveblaj. En la posttagmezaj kunsidoj (3: 00 – 3: 30 PM), ratoj estis denove metitaj en la testajn kaĝojn, sed ambaŭ grupoj ricevis norman ĉukon (kaj akvon). Tiel, ratoj en la eksperimenta grupo spertis ambaŭ plaĉan manĝon kaj norman kokidon en la prova medio. Ĉi tio estis farita por aklami la eksperimentan grupon al ricevi chow en la testaj kaĝoj, ĉar chow estis uzata en la dua fazo de la eksperimento (vidu "Malalta doza Muscimol-Defio en la Prova Medio", sube). Enportado en la testaj kaĝoj estis registrita ĉiutage. Norma chow (laboratoria dieto de ronĝuloj Teklad) kaj akvo estis disponeblaj ĉiam en la hejmaj kaĝoj.
Reĝimo pri Ekspozicia Streĉisto
Ĉi tiu manipulado imitis la 5-tagan plaĉan manĝan horaron, krom tio, ke ratoj en la eksperimenta grupo (n = 11) ricevis avancan stimulon (predanto-streso), anstataŭ aĉan manĝon, en la matenaj kunsidoj. Ĉiu rato estis metita ĉiutage en protektan metalan kradon (7 en × 8 en × 9 en) kiu estis metita por 5 min ene de la hejma kaĝo de la furaĝo (natura predanto de ratoj). La protektaj kaĝoj permesis al la bestoj vidi, aŭdi kaj odori unu la alian, sed malpermesis fizikan kontakton. Ĉi tiu nivelo de ekspozicio estas konata, ke signife altigas plasmajn kortikosteronajn nivelojn kaj antaŭenigas pli altan ekscitiĝon kaj viglecon, kiu daŭras almenaŭ 30-min preter la fino de la ferita ekspozicio (28,29). Kontrolo ratoj (n = 10) estis metitaj en identajn malgrandajn protektajn kaĝojn kaj translokigitaj al romano, sed neŭtrala (t.e., ne ferretoj) ĉambro. Post 5-min-neŭtrala aŭ neŭtrala ekspozicio, eksperimentaj kaj kontrolaj ratoj estis forigitaj el la malgrandaj kaĝoj kaj tuj metitaj en la normajn Plexiglas-testajn kaĝojn (vidu "Regula Manĝebla Regimento" por detaloj) en provĉambro malsama al la ureta aŭ neŭtrala ĉambro. , por sesio 30-min (11: 00 – 11: 30 AM). Manĝaĵo (norma rato) kaj akvo estis libere havebla. Ĉiuj ratoj estis revenitaj al siaj hejmaj kaĝoj post ĉi tiu kunsido. Por plie imiti la plaĉan manĝoprogramon, ĉiuj ratoj tiam estis elmontritaj al dua 30-min ĉiutaga kunsido (3: 00 – 3: 30 PM) en la samaj provaj kaĝoj kiel iliaj matenaj kaĝoj. . Denove manĝaĵo kaj akvo estis libere haveblaj por ĉi-posttagmeza kunsido. Ratoj estis revenitaj al siaj hejmaj kaĝoj post finiĝo de provoj.
Ripetita AMPH-reĝimo
Ĉi tiu manipulado imitis la 5-taga plaĝan manĝadon, krom ke ratoj en la eksperimenta grupo ricevis ĉiutagajn intra-Acb-ŝelajn infuzaĵojn de AMPH, anstataŭ aĉaj manĝaĵoj, por iliaj ĉiutagaj matenaj kunsidoj. Intra-Acb-ŝelaj infuzaĵoj de AMPH (2 aŭ 10 μg, n = 11 por ĉiu dozo) aŭ salo (n = 20) estis donitaj tuj antaŭ ol la ratoj estis metitaj en la testajn kaĝojn por siaj matenaj kunsidoj (11: 00 – 11: 30 AM). Norma rato kaj akvo estis libere haveblaj dum tiu tempo, kaj konsumado estis registrita. AMPH-induktita hiperaktiveco estis kontrolita de eksperimentisto blinda al kuracado, uzante temp-specimenan kondut-observan proceduron, en kiu la nombro de okazoj de kvar kondutoj (kaĝo-krucanta, kroĉanta, direktita snufado, kaj brilado) estis registrita en 20-sek. tempo enŝovas ĉiun 5-min por ĉiu rato. Ratoj de la predanto-streĉa eksperimento estis reuzitaj por la 2-μg AMPH-grupo.
Ĉiuj ratoj ricevis duan ĉiutagan ekspozicion al la testaj kaĝoj (3: 00 – 3: 30 PM) kun norma akvejo kaj akvo aktualaj sed sen drogaj infuzaĵoj. Ratoj estis revenitaj al siaj hejmaj kaĝoj post finiĝo de provoj.
Malalt-doza Muscimol-Defio en la Provo-Medio
Post 5-tagoj da ekspozicio al la dolĉigita graso, predanto-streso, aŭ ripetaj manipuladoj de AMPH, ratoj ricevis bilateralajn intra-Acb-ŝelajn defiojn kun salo kaj muscimolo (10 ng / .5 μL por ĉiu flanko) en la prova medio. Salino estis donita al ĉiuj ratoj en la sesa tago (t.e., 1-tagon post ĉeso de iliaj respektivaj 5-tagaj kuracaj manipuladoj), kaj intra-Acb-ŝelo muscimol en la sepa tago. En ĉiu el ĉi tiuj tagoj, ratoj ricevis siajn intra-Acb-ŝelajn infuzaĵojn tuj antaŭ lokado en la testaj kaĝoj por sia alkutimiĝinta posttagmeza kunsido (3: 00 – 3: 30 PM). Neniuj matenaj kunsidoj estis donitaj en ĉi tiuj tagoj. Manĝaĵo (norma chow) kaj akvo estis libere haveblaj. La ingestaĵo estis mezurita, kaj ratoj estis redonitaj al siaj hejmaj kaĝoj post la fina provo. Chow estis uzita por ĉi tiu fazo de la eksperimento ĉar ĉiuj grupoj antaŭe ricevis chow en la testo-medio, tiel forigante la konfuzon de manĝaĵo noveco. Plue, ĉar bazaj niveloj de konsumado de kokinoj estis malaltaj, estis malpli da ebleco renkonti plafonajn efikojn por muskimol-induktita hiperfagio.
Subaro de la ratoj elmontritaj al la plaĉa nutra reĝimo (n = 10 dolĉigita graso, n = 10 chow-kontroloj) ricevis pliajn salajn kaj muscimolajn infuzaĵojn 7 tagojn post la fino de la dolĉigita-grasa ekspozicia protokolo kun neniu dolĉigita grasa ekspozicio intere. Tria infuza salo / muscimol-sekvenco estis donita al ĉi tiuj ratoj 14 tagojn post la fino de la protokolo, denove sen intertempe dolĉigita grasa graso.
Rimarku, ke la ordo de salaj kaj muskimolaj infuzaĵoj ne estis malekvilibra (t.e., salo ĉiam venis unue), tiel ke iu ajn ebla kunteksto aŭ taŭg-induktitaj kondiĉitaj nutraĵaj respondoj povus esti detektitaj en la salin-defia tago sen la interpretado de antaŭanta muskimolo. defio. Notu ankaŭ, ke por la AMPH-grupo 10-μg, aldona muscimol-defio (50 ng) estis donita en Tago 8.
Manĝaĵo-Senpova Defio en la Provo-Medio
Ratoj estis submetitaj al la plaĉa nutra reĝimo dum 5-tagoj kiel priskribite antaŭe (n = 10 por la dolĉigita grasa grupo, n = 11 por la grupo de kontrolo de chow). En la sesa tago, ĉiuj bestoj ricevis salan infuzaĵon kaj estis provitaj en sia alkutimiĝinta posttagmeza kunsido (3: 00 – 3: 30 PM) kun norma chow kaj akvo havebla. Neniu matena kunsido estis donita. Tuj poste ĉiuj ratoj ricevis defion de manĝaĵ-prirabado, en kiu manĝaĵo estis forigita de la hejmaj kaĝoj 18 horojn antaŭ testado (t.e., la vesperon de la salina defia tago). En la sekva tago, al ĉi tiuj manĝataj ratoj ricevis intra-Acb-ŝelajn salajn infuzaĵojn kaj metis en la testajn kaĝojn (kun norma chow kaj akvo ĉe la posttagmeza testado tempo, sen matena kunsido). La ingestaĵo estis mezurita, kaj ratoj estis redonitaj al siaj hejmaj kaĝoj post la fina provo.
Kruco-Sensibilizado de DAMGO / Muscimol
Ni uzis iomete malsaman dezajnon por ĉi tiu eksperimento, ĉar 2.5-μg DAMGO kaŭzas sedadon ĉe la unuaj drogekspozicioj de la ratoj; ĉi tiu sedado reduktas proksimume 30 ĝis 45 min (sekve, kial ratoj komencas manĝi dum ~ 90 min). Tial ni uzis solan 2-horan tagan sesion sen posttagmeza kunsido. Ĉe libitum-konservitaj ratoj ricevis kvar intra-Acb-ŝelajn infuzaĵojn (unu infuzaĵo ĉiutage, ĉiun alian tagon) de aŭ senfruktaj. 9% salo (n = 7) aŭ DAMGO (2.5 μg /. 5 μL por flanko; n = 6). Post infuzaĵo, ratoj estis tuj metitaj en testajn kaĝojn por 2 h (11: 00 AM – 1: 00 PM) kun aliro al norma akvo kaj akvo. Kvardek ok horojn post la lastaj el la ripetitaj traktadoj, la subjektoj ricevis infranan ŝelan infuzaĵon de senfrukta salo kaj estis metitaj en la testajn kaĝojn dum 2-horoj kun norma chow kaj akvo. Du tagojn poste, ili estis defiitaj kun muskimolo (10 ng / .5 μL), denove metitaj tuj post infuzaĵo en la testajn kaĝojn dum 2-horoj kun norma chow kaj akvo. En ĉiu prova tago, la konsumado estis registrita, kaj la ratoj estis redonitaj al siaj hejmaj kaĝoj tuj post la fino de la testo.
Statistika Analizo
Du-faktaj analizoj de varianco (traktado × tago, aŭ traktado-historio × drog-defio, laŭbezone) kun planitaj komparoj estis uzataj por taksi diferencojn inter eksperimentaj manipuladoj (dieto, kuracilo, streĉado) kaj respektivaj kontroloj. Alfa estis agordita ĉe p <.05. Analizoj estis faritaj per programaro StatView (SAS-Instituto, Cary, Norda Karolino).
rezultoj
Intermitaj Bouts de Dolĉigita-Grasa Konsumo Sensibiliza La Manĝaĵa Respondo Eligita De Intra-Acb-Ŝelo-Muscimol
La konsumado de dolĉigitaj grasoj dum la matenaj nutraj kunsidoj grimpis dum la 5-taga intermita-alira protokolo [F(4,52) = 13.3; p <.0001; Figuro 1A]. En la kvina tago, meza dolĉigita grasa konsumado estis 4.9 g, ekvivalenta al 30.4 kcal, kompare kun la averaĝa konsumado de 1.8 kcal de chow en la kontrolgrupo. Grave, ne estis ĝeneralaj diferencoj en korpa pezo inter la dolĉigitaj grasaj kaj grasaj grupoj dum la 5-taga protokolo [F(1,26) = .3; ne signifa (ns)], kaj neniu dieto × taga interagado sur korpa pezo [F(4,104) = 1.2; ns]. Tial, ratoj en la eksperimenta grupo ŝajnis kompensi la pliigitan kalorian konsumon, probable reduktante sian konsumon de libitum chow en la hejmaj kaĝoj (t.e., la mallongaj epizodoj de dolĉigita grasa ekspozicio ne kaŭzis efikojn de obezeco). Por la posttagmezaj kunsidoj, en kiuj ambaŭ grupoj estis ofertitaj chow, ne estis inter-grupoj diferencoj en konsumado kaj neniu dieto × taga interago (Fs = .2 – 1.3; ns). Sekve, la matena dolĉa grasa ekspozicio ne influis la malaltan indicon de nutrado vidita posttagmeze en la posttagaj kunsidoj.
Al la kompletigo de ĉi tiu intermittent-alira protokolo ĉiuj ratoj estis defiitaj kun intra-Acb-ŝelaj infuzaĵoj de salo kaj muscimolo (10 ng). Ratoj eksponitaj al dolĉigita graso ne montris ŝanĝitan nutrantan respondon al salina defio kompare kun kontroloj de chow-elmontritaj. Tamen, ili montris fortikan, tre signifan sentivigon al konsumado de muscimol-induktita manĝaĵo (dieto × drog-interago [F(1,26) = 13.6p =. 001; figuro 2 por specifaj komparoj]. Akvo de akvo estis ne tuŝita. Kiel montrite en figuro 2, muscimol-sentivigo ankoraŭ ĉeestis 7 tagojn post la dolĉigita grasa reĝimo [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 tagojn post eksponiĝo, tamen, la sentivigita respondo malpliiĝis [F(1,14) = 1.6; ns]. Laste, ratoj eksponitaj al la dolĉigita graso-reĝimo ne montris pliigitan nutraĵan respondon al defio de 18-hora manĝaĵa senhavigo kompare kun iliaj koliziitaj kontraŭuloj.F(1,19) = .004, ns; figuro 2].
Kruco-Sensibilizado Inter μ-Opioid-Ricevilo kaj GABA-Ricevilo-Stimulado en la Acb-Ŝelo
Kiel montris figuro 3, intra-Acb-ŝelo DAMGO eligis fortikan hiperfagion sur ĉiu el la 4-injektaj tagoj de la "ripetita DAMGO" fazo [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Post ĉi tiuj ripetaj traktadoj, ni defiis la ratojn per salo kaj muscimolo; por ĉi tiuj defioj, analizo de varianco donis fortajn ĉefajn efikojn de kronika traktado-historio [F(1,11) = 7.8; p = .018] kaj drogoprovo [F(1,11) = 12.1; p = .005], sed neniu interagado [F(1,11) = 1.4; ns]. Tamen, planitaj komparoj inter la DAMGO kaj salaj grupoj por ĉiu el la defiaj injektoj malkaŝis, ke konsumado de manĝaĵoj en respondo al intra-Acb-ŝelo muscimol estis signife pli alta ĉe DAMGO-traktitaj ratoj kompare kun salaj pretrapataj ratoj (p <.05) sed ke la respondo al sala defio ne diferencis inter la grupoj.
Absento de Muscimol-Hipersensibilidad Post Repetita, Intermita Stresa Ekspono aŭ Intra-Acb-Ŝelo-AMPH-Infuzaĵoj
Du eksperimentoj estis efektivigitaj por testi la efikojn de predantekspozicio kaj ripetaj AMPH-traktadoj sur posta respondeco al muscimol. Unue, ratoj suferis 5-taga intermita predanto-ekspozicio-reĝimo sekvita per intra-Acb-ŝelo-salo kaj muscimol (10 ng) defioj. Kiel montrite en figuro 4, ĉi tiu historio de streĉa ekspozicio ne ŝanĝis la nutran respondon al posta muscimol-defio [F(1,19) = 1.1, ns]. Tuj poste, la samaj ratoj estis submetitaj al 5-taga reĝimo de ĉiutagaj intra-Acb-ŝelaj AMPH-infuzaĵoj (2 μg). Kiel atendite, AMPH produktis fortikan motoraktivadon kiel reflektita en "kunmetaĵaj agadkombinoj" de kaĝo krucanta, levado, direktita snufado kaj brilado (vidu Metodojn kaj Materialojn) kompare kun salaj traktitaj ratoj [F(1,22) = 53.9; p <.0001; Figuro 5A], indikante ke la dozo estis klare kondute aktiva. Akutaj AMPH-traktadoj tamen ne ŝanĝis ingestan konduton [traktado × taga interago: F(4,76) = .5, ns; datumoj ne montritaj]. Post kompletigo de la ripetita AMPH- aŭ salina traktado-fazo de la eksperimento, ĉiuj ratoj estis defiitaj kun intra-Acb-ŝelo-salo kaj muscimolo. AMPH ne ŝanĝis signife la sentivecon al muscimol-induktita nutrado (Figuro 5B). Estis signifa pretratado × kurac-efiko [F(1,19) = 3.6; p = .02]; tamen laŭplanaj komparoj malkaŝis, ke ĉi tiu interago estis plejparte pro granda diferenco ene de subjektoj en respondoj al salaj kontraŭ muscimolaj defioj en la grupo AMPH (p = .0009). Tamen, estis neniu signifa diferenco inter la salaj kaj AMPH-grupoj en respondo al la muscimol-defiop =. 11).
Por plue esplori la efikojn de multoblaj AMPH-infuzoj sur muscimol-sentiveco (konsiderante, ke streĉitaj ratoj estis reuzitaj por la AMPH-eksperimento kaj ĉi tiu antaŭa stresa sperto povus esti modifinta iliajn AMPH-respondojn), dua eksperimento estis farita en aparta grupo de naivaj ratoj en kiuj subjektoj suferis 5-taga reĝimo de intra-Acb-ŝelaj infuzaĵoj de pli alta AMPH-dozo (10 μg), sekvita de intra-Acb-ŝelaj defioj kun salo kaj du dozo de muscimolo (10 kaj 50 ng). Denove, ni observis fortikan akran motor-aktivadon en respondo al la AMPH-infuzaĵoj [F(1,22) = 83.7; p <.0001; figuro 6], sed neniuj efikoj sur nutrado [F(4,76) = 1.7, ns]. Kiam ĉi tiuj ratoj estis defiitaj kun 10-ng aŭ 50-ng intra-Acb-ŝelo muscimol, ili ne montris sentivajn respondajn nutraĵojn [F(2,38) = 1.4; ns]. Kiel pozitiva kontrolo, ratoj en la AMPH-grupo tiam estis elmontritaj al la dolĉ-grasa reĝimo de 5-tago (kaj ratoj en la sala grupo al la chow-reĝimo); ĉiuj ratoj tiam estis defiitaj kun intra-Acb-konko-infuzaĵo de 10-ng muscimol. Ni observis sentivan muscimol-manĝadan respondon en ĉi tiuj ratoj post dolĉigita grasa ekspozicio [F(1,19) = 5.8; p = .027; enmeta, figuro 6], pruvante ke la samaj ratoj, kiuj malsukcesis montri sentivigon post ripetaj AMPH-infuzaĵoj, kapablis disvolvi kaj esprimi muscimol-sensibilizadon en respondo al dolĉigita grasa ekspozicio.
Cannulae Placements
figuro 7 montras skeman mapadon de kanulaaj lokoj de ĉiuj eksperimentoj en ĉi tiu studo. Kiel videblas en la figuro, la vasta plimulto de lokigoj (95%) falis ene de la antaŭa duono de la mezaj Acb-ŝelo, inkluzive de la fora vizaĝa sektoro. Kvin elcentoj de enloĝigoj falis nur kaudaj ĝis la meza punkto de la anteroposterior amplekso de la ŝelo, ene de la sektoro kiu donas apetitajn respondojn sed rostral al la zono kiu donas defendajn similajn kondutojn (18). Lokoj ene de ĉi tiuj zonoj estis egalaj reprezentitaj en ĉiuj eksperimentoj, kaj ne estis sistemaj diferencoj en kondutaj aŭ farmacologiaj efikoj pro variado de lokigo en la anteroposterior akso.
diskuto
En ĉi tiu studo, ni pruvas novan tipon de nutrado-induktita adapto en la cerbo. Intermitaj farboj de dolĉigita grasa konsumo forte sentis la manĝigan efikon induktitan de malalt-doza muscimol-defio en la Acb-ŝelo; la sentivigita efiko estis proksimume egala al tiu produktita de kvinoble pli alta dozo de muscimolo en naivaj ratoj. Ĉi tiu hipersensiveco ne ŝajnis esti la ne specifa sekvo de ĝeneraligita ekscitiĝo aŭ media diversigo asociita kun la intermita dolĉa graso-ekspozicio. Laŭ tio, ripetita ekspozicio al stimuloj tre ekscitiĝantaj (intermita ekscentra ekspreso), eĉ tiuj kun pozitiva instiga valento (intra-Acb-ŝelo AMPH) (30-33), ne sufiĉis sentivigi muskimol-induktitan manĝadon. En kontrasto, intra-Acb-ŝelo-DAMGO-infuzaĵoj, kiuj provokis nutradon dum la sensibiliza-indukta fazo de la eksperimento, produktis fortikan kruc-sensibilizadon al muskimolo. Tial ofta posedaĵo de dolĉigita grasa konsumado kaj μ-opioid-movita chow-konsumado, krom ilia plibonigo de ĝenerala ekscitiĝo, estas necesa por la indukto de GABA-sento. Ĉi tio pruvas, ke orosensoriaj aŭ postestestaj proprietoj specifaj por sukero aŭ graso ne estas devigaj por la disvolvo de muscimol-sensivigo. Anstataŭe, la komuna indukta mekanismo povus esti ripetita μ-opioida signalado en la Acb-ŝelo, produktita aŭ per ekzogena DAMGO-administrado aŭ endogena μ-opioida peptido-liberigo provokita de dolĉigita grasa frukto.
Tiurilate, pruviĝis, ke stimulo de intra-Acb μ-opioidaj riceviloj ĉe la nivelo de Acb produktas opioid-sentivigon kaj kondiĉitan nutraĵan respondon al posta salina defio (34). Ĉi tiuj efektoj estas dopamin-sendependaj (35), same kiel aliaj Acb-lokalizitaj, μ-opioid-mediataj procezoj kiel la plibonigo de hedonaj gustaj reagoj (30,36,37). En ĝenerala senco, la malsukceso de ripetaj AMPH-infuzaĵoj por sensibilizi muskimol-induktitan nutradon konsentas kun ĉi tiuj trovoj; tiel, opioid-GABA-kruc-sensibilizado povas reprezenti specon de dopamina-sendependa neŭroadaptiĝo en la Acb. Interese, ke ni ne observis kondiĉitan nutrantan respondon al salina defio ĉe kuracistoj kun DAMGO-traktataj. Rimarku, tamen, ke indukto de la efika nutrado de opioid-kondiĉita povas esti ŝanĝiĝema kaj postulas pli ol kvar ripetajn traktadojn (V. Bakshi, persona komunikado, junio 2012). Sendepende, ĉi tiuj rezultoj indikas, ke kondiĉita nutrado-efiko (almenaŭ, kapabla esti rivelita per salina defio) ne bezonas por la esprimo de kruc-sentiviga opioid-GABA. Plie, ni neniam observis pliigitajn nutrantajn respondojn en dolĉigitaj grasaj eksponitaj ratoj en la posttagmeze chow-sesioj, aŭ en respondo al salaj aŭ malsataj defioj, indikante iom da specifeco en la provokanta mekanismo por la sentivigita nutra respondo.
La neŭra mekanismo sub la nutra konduto eligita de muscimolo kaj aliaj aminoacidaj manipuladoj en la Acb-ŝelo ŝajnas esti la perturbo de la ekvilibro de AMPA-meditata ekscitita kaj GABA-mediaciita inhibitoro signalanta sur mez-spinajn neŭronojn. Kiam la neta efiko estas redukto de la agado de ĉi tiuj neŭronoj, ĉu per GABA-mediata inhibicio aŭ per blokado de AMPA-tipaj glutamataj riceviloj, fortika hiperfagio ekigas (14,23,38,39). Sekve, paranimika klarigo pri niaj rezultoj estas, ke ripeta aktivado de μ-opioidaj riceviloj (per ekzogena administrado de DAMGO aŭ per endogena opioida peptida liberigo eligita de dolĉigita grasa frukto) enkondukas ĉu rektan ŝanĝon en GABAA sentiveco de la ricevilo per si mem, aŭ pli ĝenerala ŝanĝo en la ekvilibro de ekscitiga / inhibitora transdono tia ke la sojlo por GABA-mediata inhibo pli facile atingeblas. Ripeta opioida agonisma (morfina) traktado produktas certajn efikojn ĉi-direkte, kiel ekzemple reguliga GABA.A ligaj retejoj kaj muscimol-stimulita klorida konsumado en sinaptosomoj (40), pliigo de GABAA δ-subuneca esprimo en la Acb-ŝelo (41), kaj internigo de la GluR1-subunuo de AMPA-riceviloj en la Acb-ŝelo (42). Ĉiu el ĉi tiuj mekanismoj (aŭ ilia kombinaĵo) je la nivelo de la Acb-ŝelo povus koncepte produkti hipersensivecon al muskimol-induktita neŭra inhibicio. Tamen, aliaj klarigoj estas eblaj; ekzemple, povas ekzisti ankaŭ neŭroadaptiĝoj en "elirejaj" nodoj de la reto, per kiuj oni esprimas nutradan konduton de Acb-ŝelo-mediado (kiel la flanka hipotalamo). Pliaj studoj estas bezonataj por testi ĉi tiun eblon.
Koncerne la klinikan gravecon de ĉi tiuj trovoj, interesa ebleco estas, ke GABA-hipersensemo en la Acb-ŝelo disvolviĝas en respondo al mediaj kontingentoj, kiuj provokas intermitajn, fazajn altojn en µ-opioida signalado, kiel ripetaj "bingoj" de plaĉa nutrado.. miEn ĉi tiu kunteksto, la ŝanĝo de GABA povus reprezenti nutra-mekanismon por plia malreguligita apetita konduto. Niaj rezultoj povas ankaŭ havi implicojn por kompreni efikojn "interkruciĝo" inter manĝaĵo rekompenco kaj iuj drogoj misuzo. Unu evidenta kandidato estas alkoholo (EtOH), kies efikoj estas modulitaj per ambaŭ μ-opioidaj kaj GABA-sistemoj en la Acb (43-45). Interese, kelkaj studoj raportis asociojn inter manĝaj avidoj, fleksado, kaj patologia uzo de alkoholo en homoj (46,47). En bestaj studoj, aŭ GABA aŭ opioida ricevilo blokado en la Acb-ŝelo reduktas EtOH-konsumon [(48,49), sed vidu Stratford kaj Wirtshafter (50)], kaj, okulfrape, EtOH mem-administras rekte en la Acb-ŝelon (51). Plue, lastatempa studo pri tomografia emisión de pozitronoj malkaŝis, ke signalado de μ-opioidoj en la Acb akompanas la konsumadon de dolĉigita alkohola trinkaĵo (52). Je la ĉela nivelo, estis montrite ke Acb-ŝel-lokalizita GABAA riceviloj enhavantaj la δ subunecon modulas la kondutajn efikojn de malalta dozo EtOH-konsumado (53); kiel menciite antaŭe, esprimo de la geno por ĉi tiu subuneco estas reguligita en la Acb-ŝelo per ripetita μ-opioida ricevilo stimulado (41). Tiel estas eble, ke liberigo de μ-opioidaj peptidoj per gustmanĝa "manĝado" kuntekste de EtOH-trinkado aŭ konsumado de dolĉigitaj EtOH-trinkaĵoj (kiel tiuj vendataj al junaj drinkuloj) povas kunlabori rapide, neoadaptado de opioid-dependaj. en Acb-ŝelaj aminoacid-koditaj cirkvitoj. Ĉi tiu hipotezo, kvankam spekulativa, kondukas al testeblaj prognozoj pri ebla kunteksto, en kiu GABA-sentivigo en cerbaj rekompencaj cirkvitoj de vundeblaj individuoj povus rajtigi gustatajn manĝaĵojn servi kiel "enireja drogo" por la grimpado de manĝaĵaj bingoj kaj EtOH-konsumado.
Suplementa Materialo
Suplementa Arkivo
Dankojn
Ĉi tiu laboro estis subtenita de Naciaj Mezlernejoj de Sano-Grantaj Nombroj DA 009311 kaj MH 074723. Subaro de ĉi tiuj datumoj estis prezentita en abstrakta formo en la kunveno de 2009 de la konferenco de la Socio por la Studo de Ingesta Konduto en Portlando, Oregono.
Piednotoj
La aŭtoroj raportas ne biomediajn financajn interesojn aŭ potencajn konfliktojn de intereso.
Suplementa materialo citita en ĉi tiu artikolo haveblas interrete.
Referencoj
;
