Physiol Behav. Aŭtoro manuskripto; disponebla en PMC 2012 Jul 25.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
Physiol Behav. 2011a Jul 25; 104 (1): 149-156.
Eldonita en linio 2011 Majo 8. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063
PMCID: PMC3304465
NIHMSID: NIHMS297622
Sarah L Parylak,a,b,c George F Koob,a,c kaj Eric P Zorrillaa,b,c,1
abstrakta
En drogemulo, la transiro de hazarda drog-uzo al dependeco estis ligita al ŝanĝo de pozitiva plifortigo kaj al negativa plifortigo. Tio estas, kuraciloj finfine dependas por malhelpi aŭ malpezigi negativajn statojn, kiuj alie kaŭzas abstinencon (ekz. Retiriĝon) aŭ kontraŭ adversaj mediaj cirkonstancoj (ekz. Streso). Lastatempa laboro sugestis, ke ĉi tiu "malhela flanko" ŝovilo ankaŭ estas ŝlosilo en la disvolviĝo de manĝaĵo. Komence, plaĉa manĝaĵa konsumo havas ambaŭ pozitivajn plifortigajn, agrablajn efikojn kaj negativan plifortigon, "konsolajn" efikojn, kiuj povas normale respondi al organismaj respondoj al streso. Ripetita, intermitenta ingesta de plaĉa manĝaĵo eble anstataŭigas cerbon-streĉan cirkvitadon kaj malregulajn cerbajn rekompencajn vojojn, tiel ke la ingesta daŭro devigas malhelpi negativajn emociajn ŝtatojn per negativa plifortigo. Streso, angoro kaj deprimita animo montris altan komorbidecon kun kaj la ebleco deĉenigi batalojn de toksomanio-kiel manĝa konduto en homoj. Bestoj-modeloj indikas, ke ripetita kaj intermita aliro al plaĉaj manĝaĵoj povas konduki al emociaj kaj somataj signoj de retiriĝado kiam la manĝaĵo jam ne estas disponebla, toleremo kaj amortigo de cerbaj rekompencaj cirkvitoj, deviga serĉado de plaĉa manĝaĵo malgraŭ potenciale aversivaj konsekvencoj kaj reapero al palatable Provizanta manĝaĵon en respondo al anksiogeniaj similaj stimuloj. La neurocircuitry identigita ĝis nun en la "malhela" flanko de manĝaĵo estas kvalifike simila al tiuj, kiuj estas asociitaj kun drogoj kaj alkoholaj dependecoj. La nuna recenzo resumas la teritoriajn konceptajn kaj empiriajn kontribuojn de Bart Hoebel por kompreni la rolon de la "malhela flanko" en manĝaĵo kun la rilata laboro de tiuj, kiuj sekvis lin.
1. Enkonduko
Drogmanio estas kronika, recidiva malsano kun tri apartaj fazoj: ekscesa ebriiga fazo pelata kaj karakterizata de la rekompencaj ecoj de la drogo, fazo de retiriĝo akompanata de negativa emocia stato, ĉar la akraj rekompencaj drogaj propraĵoj malpliiĝas, kaj maltrankvilo kaj anticipa fazo, kiu antaŭas renovigitan drogokonsumadon. D-ro Bartley Hoebel estas unu el la plej fruaj pioniroj, kiuj hipotezis, ke la ingestaĵo de sukero, kaj eble de aliaj bongustaj manĝaĵoj, ankaŭ povus esti regata de ĉi tiuj tri fazoj de toksomanio. Lia gvidado estis instrumenta ne nur por transponti la kampojn de dependeco kaj nutri konduton per sia eksperimenta laboro, sed ankaŭ en siaj klopodoj pliigi konscion kaj legitimi tion, kio iam estis nepopulara kaj eĉ polemika hipotezo en la scienca komunumo - ke oni povus fariĝi "Manĝaĵo dependigita." Nun, simpozioj pri manĝaĵaj toksomanioj, kiel la Manĝaĵo kaj Toksomanio-Konferenco pri Manĝado kaj Dependeco, aranĝita de la Rudd-Centro por Manĝaĵa Politiko kaj Obezeco ĉe Yale, la kunsido "Manĝaĵo-Toksomanio: Fakto aŭ Fikcio" ĉe la 2008-Eksperimenta Biologia kunveno en San-Diego, kaj la Pintkunveno de Obezeco kaj Manĝodependeco de 2009, regule kunvenigas sciencistojn, kuracistojn, decidantojn de publikaj politikoj kaj sanprotektantoj el diversaj medioj. Plue, la pionira laboro de D-ro Hoebel helpis instigi la kreon de institutoj dediĉitaj specife al antaŭenigo de esplorado pri manĝaĵaj toksomanioj, inkluzive de la Instituto pri Manĝaĵaj Toksomanioj kaj la Fondaĵo Esplora Manĝaĵo Pri Toksomanio.
Kiel drogaj uzantoj progresas de hazarda uzo al toksomanio, la faktoroj motivantaj drog-uzon estas hipotezitaj por ŝanĝi en graveco. Dum komenca uzo estas motivita de la hedonie rekompencaj posedaĵoj de la drogo, uzado en malkleraĵoj estas hipotezita por esti malpli motivita per pozitiva plifortigo (ekz. Eŭfora altaĵo), sed prefere per negativa plifortigo: malhelpi aŭ malpezigi negativan emocian ŝtaton de abstinenco (ekz. drogokaptado) aŭ de adversa sperto de la medio (ekz. streso) [1]. Ĉe la neurobiologia nivelo, ĉi tiu ŝanĝo korespondas al malalta reguligo de cerbaj rekompencaj sistemoj, kiuj submetas apetitajn respondojn al la drogo kaj samtempe ampleksigo de cerba streĉiĝo aŭ "kontraŭstaraj" sistemoj. En ĉi tiu kadro, la ŝanĝo al la "malhela flanko" de manĝaĵo de la manĝaĵo eble povus esti konceptita kiel ŝlosila transiro en la toksomanio. Ĉar individuoj progresas al kompensa ingesta manĝaĵo, la akra rekompencanta valoro de manĝaĵoj povas havi malpli gravecon por instigi plian ingeston ol malhelpi aŭ plibonigi negativajn statojn (ekz. Angoro, depresio, irritabilidad, kaj eble eĉ somataj forigo de simptomoj), kiuj estas spertis kiam tiaj preferaj manĝaĵoj ne estas haveblaj aŭ kiam medioj estas malfavoraj.
2. Evidenteco por la "malhela flanko" de homaj studoj
Por determini ĉu la "malhela flanko" de toksomanio instigas ingestablan manĝeblan manĝon, utila komenca punkto estas identigi la homajn loĝantojn, kies kutimaj kutimoj kutime similas al adictivaj kondutoj. Kvankam la obesidad kaj la toksomanio-similaj manĝaj kondutoj verŝajne koincidas, "manĝaĵo" ne klarigas ĉiujn kazojn de homa obesado, kaj iuj normalaj pezaj individuoj verŝajne atakos similajn toksomaniojn. Ekzistas nuntempe neniu kriterio de konsento por "manĝaĵo"2, 3]. Ĵus, tamen, la Yale Food Addiction Scale (YFAS) estis enkondukita kiel indekso de manĝaj kondutoj kiel miksaĵo de la diagnozaj kriterioj por substanca dependeco en la DSM-IV-TR [4]. La YFAS mezuras la amplekson, ke (individuoj) mankas specifajn nutraĵojn malgraŭ ripetitaj provoj limigi ilian konsumon, (b) iliaj manĝaj kondutoj interferas sociajn kaj profesiajn aktivecojn, kaj (c) retiriĝaj simptomoj aperiĝas kiam abstenado de specifaj manĝaĵoj. Preliminala apliko de ĉi tiuj kriterioj sugestas, ke la komprenebla, nekontrolabla ingestaĵo de pli grandaj ol atendataj kvantoj da manĝaĵoj viditaj en binge manĝanta malordo montras plej tipe al la aktualaj diagnozaj kriterioj por substanca dependeco. Sekve, interpunkcioj sur la YFAS antaŭvidis binge manĝantan konduton kaj emocian manĝadon [4] sed ne kongruis kun korpa masa indekso (BMI) en virinoj partoprenantaj en peza bontenado kiu informis ne manĝanta malordon [5]. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la "malhela flanko" de manĝaĵo, kiel funkciigita fare de la YFAS, povus esti pli frukte studita en individuoj kun binge manĝaĵo ol en hazarde elektitaj obesaj individuoj.
2.1 Psikiatra komorbideco en binge manĝado
Konsentite al ebla rolo por "malhela flanko" en manĝaĵo, manĝantaj manĝantoj havas pli grandajn taksojn de psikiatraj diagnozoj kun negativaj emociaj statoj kompare kun la ĝenerala loĝantaro. Ekzemple, plenkreskuloj kaj adoleskantoj kun bulimia nervosa aŭ binge manĝanta malordo montras pliigitan oftecon de plej granda depresio, bipolar malordo, angoro-malordoj, kaj alkoholo aŭ drog-misuzo ol individuoj sen manĝa malordo [6-8]. La tarifoj de plej granda depresio ankaŭ estas levitaj en la obesaj, sed la asocio de manĝado kun pliiĝintaj depresiaj punktoj restas eĉ en peza komparitaj komparoj de tropezaj kaj obesaj individuoj [9]. Eksterordinaraj impostoj de suicidaj ideoj en bangaj manĝantoj atestas la severecon de la mizero en ĉi tiu loĝantaro. Pli ol duono da adoleskaj bulimikoj kaj triono de tiuj kun binge manĝanta malordo informas suicidan ideon, kaj triono de adoleskantoj bulimikoj raportas provanta memmortigon [6]. La direkto de kaŭzo inter binge manĝado kaj grava depresio ne estas firme establita kaj povas esti reciproka [10-12]. Tia psikiatra komforto estas asociita kun malriĉa longdaŭra traktado rezulto [13] kaj pli granda ofteco de binge manĝado [14]. Male, multaj antidepresivos, kiel SSRIs aŭ tricicikloj, povas redukti la oftecon kaj severecon de binge manĝantaj simptomoj [15].
2.2aj negativaj emociaj ŝtatoj pliigas mirindajn manĝaĵojn en vundeblaj populacioj
La prevalencia kaj severeco de depresio kaj angoro en binge manĝantoj sugestas la hipotezon, ke negativaj emociaj statoj povas malhelpi reaperon al bingea konduto. Efektive, mem-raportitaj negativaj emociaj trajtoj de depresio, malalta memestimo kaj neurotikeco estas asociitaj kun binge manĝado en ambaŭ viroj kaj virinoj [16]. Dum negativaj emociaj ŝtatoj kaj situacioj, normalaj kaj malsuperaj individuoj raportas konsumi malpli manĝaĵon ol dum pozitivaj statoj kaj situacioj emocionales. Kontraŭe, ĉi tiu malaprobata respondo al negativaj statoj ne estas observata en tropezaj individuoj, kiuj raportas manĝi signife pli dum negativaj ŝtatoj ol aliaj grupoj [17]. Konsekvenca de rolo por negativaj emociaj ŝtatoj en kondukado de binge konduto, mood-punktoj en bulimikoj estas pli malalte tuj antaŭ lumo ol dum tagoj, kiam neniuj bingoj okazas [18].
Alia konstruo, kiu implicas streson kaj negativajn emociojn, pro tio, ke la ekspluatado de superpremado estas nutraĵo. Provoj por kontroli korpon de pezo (ekz. Per dieto, ekzercado, apetito-supresantoj aŭ laxantoj) estas paradokse asociitaj kun pliigita peza gajno en virinaj adoleskantoj [19]; Dieta limigo simile asocias kun longatempa peza akiro en inaj plenkreskuloj [20]. Ebla klarigo por ĉi tiuj ŝajnaj kontraŭdiroj estas la konsekvenca trovo, ke batalantaj manĝantoj ŝprucas en respondo al diversaj stresaj situacioj [21]. Ekzemple, la antaŭvido de socia streĉiĝo (publika parolanta tasko) pliigis manĝaĵojn en manĝigitajn manĝantojn dum ne ŝanĝante tiun de nerestrenitaj manĝantoj [22]. Simile, malpermesitaj manĝantoj, kiuj raportis altan subjektivan streson kaj negativan efikon sekvantan serion de taskoj cognitivaj, montris pli grandan ingestaĵon post la streso, ol tiuj raportis malaltajn nivelojn de subjektiva streso [23]. Rezervo de kuracistoj ankaŭ povas havi tempon limigitan gravecon en bangaj manĝantoj ĉar la intenco restrikti la ingestaĵon estas pli granda antaŭ bingeo en komparo al tagoj, sur kiuj neniu bingoj okazas [18].
Kvankam laboratoriaj mondaj indukaj studoj povas esti kritikataj kiel ne modelanta praktikojn pri realaj manĝantaj praktikoj sub naturaj kondiĉoj [24], ili ankaŭ ampleksas la hipotezon "malhelan flankon", kiu eksplodiĝas, povas esti kaŭzita de streĉaj aŭ negativaj emociaj respondoj en subaroj de individuoj. Ekzemple, obeskaj manĝantoj konsumis multe pli da ĉokolado post vidi malĝojan filmon en laboratorio, ol sekvi neŭtralan filmon [24]. Ĉiuj partoprenantoj en ĉi tiu studo raportis al la animo kiel unu el iliaj disparantoj por manĝi, kun "depresio" aŭ "malgajo" plej ofte implicita. En ne-obesaj inoj, tiuj kun pli grandaj salivaj cortisolaj respondoj al kuirilaro de sociaj streĉantoj manĝis pli post la streĉa sperto ol tiuj kun malaltaj cortisolaj respondoj [25]. Indukado de negativa emocia stato per memobiografia rememoro de malĝoja memoro ankaŭ pliigis la kvanton da manĝaĵoj konsumitaj en studado de ne-dieteroj, kaj la efiko estis precipe prononcata en partoprenantoj kiuj raportis pli grandan "emocian manĝon" [26]. Kontraste kun la rezultoj reviziitaj kaj kio okazis en manĝantoj restriktitaj, manĝantoj sen restoj Reduktita ilia manĝaĵa manĝaĵo post vidi malĝojan filmon [27, 28].
Tia negativa ingesta manĝaĵo povas malobservi la pezan korpon. Pezo rekuperi en la 6-jaraj monatoj post sukcesa peza perdo asocias manĝi en respondo al stresaj vivaj eventoj, manĝante en respondo al negativa humoro kaj uzado de manĝaĵo por reguligi mood [29]. Eble laŭ tio, aldonante kognan terapion helpi administri ĝeneralan mizeron kaj kortuŝadon, kaj ne nur manĝi konduton kaj dieton, povas redukti rebatojn al obesidad [30]
2.3 Influo de plaĉa manĝaĵa ingestaĵo kun mood kaj rekompenco
Manĝante en respondo al emocie negativaj situacioj sugestas, ke troviĝo povas esti provo mem-kuraci per "komforta manĝo". La tipaj manĝaĵoj konsumitaj dum bingego inklinas esti mirindaj kaj energiaj densaj; Plue, ili ofte estas karbohidrata-ŝarĝitaj eroj kiel panoj, pastoj kaj dolĉoj [31]. Komence, tia karbohidrato-riĉaj manĝaĵoj povas havi la intencitan negativan plifortigan efikon, ĉar ili reduktas subjektivajn raportojn de kolero [32] kaj streĉiĝo [33] kaj pliigi trankvilon ene de 1-2 hr de konsumo. La ripetita senkonsento de tiaj plaĉaj manĝaĵoj, tamen, povas produkti longtempe neŭtraradojn en cerbaj rekompencoj kaj streĉaj vojoj, kiuj fine promocias deprimajn aŭ maltrankvilajn respondojn, kiam tiuj nutraĵoj ne plu estas haveblaj aŭ konsumitaj. Konforme al ĉi tiu "malhela flanko" hipotezo, post manĝi altan grasan dieton (41%) dum unu monato, viroj kaj virinoj, kiuj estis ŝanĝitaj al pli malalta graso (25%), alta karbohidrata dieto raportis pliigitan koleron kaj malamikecon dum la posta monato ol aferoj kiuj daŭre manĝis la altan grasan dieton [34]. Pliigita kolero eble rezultis aŭ de la redukto de dieta graso (aŭ perceptita palatability) aŭ de neuroadaptations al pliigitaj dietaj karbonhidratoj.
Ripetita senkonsento pri tre mirindaj manĝaĵoj povas malkonstrui dopaminergic rekompencan cirkviton per mekanismoj, kiuj speguligas tiujn ofte komune observitajn en drogodempo: reduktita striatan dopaminon D2-disponilon kaj malplenigon de dopamina [35, 36]. Efektive, obesaj individuoj montras pli malaltan striatan haveblecon de la dopamina D2-ricevilo ol fari ne-obesajn kontrolojn, kaj ĉi tiu redukto en striatal D2 estas rilatigita rekte kun BMI [37, 38]. La aktivigo de kaudado en respondo al ĉokolada miksaĵo ankaŭ reduktas en obesa rilato al malfortaj individuoj [39]. Ĉi tiu blua aktiva nivelo estas precipe prononcata en individuoj kun la TaqIA A1-polimorfismo de la D2-ricevilo, kiu estas asociita kun reduktita esprimo de ricevilo de D2 [39]. Alia polimorfismo ligita al malpliigita funkcio de dopamina, la alelo 7R de la ricevilo D4 de dopamino, estis asociita kun pli alta maksimuma BMI en bulimikoj [40] same kiel kun binge manĝanta konduton en virinoj kun sezona depresio [41]. La kolektivaj genetikaj datumoj sugestas dispozicion al peza akiro en individuoj kun malalta striatal dopaminergia signalo, kaj ĝi estis hipotezita ke tiaj individuoj ŝprucas en provo kompensi perceptita rekompencon. Freŝaj datumoj sugestas, tamen, ke peza akiro (aŭ korelato de pezo, eble tropekta manĝaĵo) malregulas la striatan dopaminon. Virinoj kies BMI pliigis dum 6-monata periodo montris reduktitan caudaton-aktivigon por konsumado de ĉokolado, ol virinoj, kies BMI restis stabila, kaj la redukto de caudate-aktivigo estis asociita kun pli grandaj BMI-pliigoj [42]. Aliflanke, gastrikaj preterpasoj pliigis striatan D2-ricevilon haveblajn ene de 6-semajnoj de bariatria kirurgio en malgranda studo de severe obesaj virinoj [43].
La disponibilidad de la ricevilo de D2 striatal en temoj obesos ankaŭ correlaciona rekte kun la metabolo de la glukozo en regionoj corticales frontales kiu submetas al la kontrolo inhibidor, inkludante cortices corsulales prefrontales dorsolaterales, orbitofrontales kaj antaŭaj [38]. Ĉi tiu interrilato sugestas, ke la hipotezo, kiu reduktis dopaminergilan moduladon de la striatumo, povus konduki al malhelpita inhiba kontrolo super manĝaĵo kaj tiel pliigi riskon de superpremado. Eble analoge, rekta korelacio inter striata D2-disponibilidad kaj glukozo-metabolo en dorsolateraj kaj antaŭaj cingulaj kurtenoj ankaŭ estis observita en alkoholuloj, sed ne en ne-alkoholaj aŭ ne-obesaj kontroloj [38, 44].
Konsentite al revizioj pri kondutoj reviziitaj en la ingesta respondo al streso, manĝanta stilo ankaŭ diferencas subpopulaĵojn kun malsamaj mesolimbiaj dopamina-sistemaj profiloj. Individuoj ne obesaj, kiuj raportis pli grandan "emocian manĝon" montris reduktitan reduktan bazon de D2-ricevilo en la dorsa striatumo kompare al ne-emociaj manĝantoj; tiuj altaj en dietaj restriktoj pliigis D2-ligon en la dorsa strio en respondo al manĝa stimulo kompare al tiuj malaltaj en dieta restrikto [45]. Fine, la obesaj manĝantoj montris pliigitan D2-ricevilon en la kaudato respondante al kombinaĵo de manĝa stimulado kaj metilfenidato-defio kompare al obesaj ne-bangaj manĝantoj [44, 46].
3. Evidenteco por la "malhela flanko" de bestoj modeloj de manĝaĵo
La disvolviĝo de bestoj modeloj estis ŝlosilo por validigi la koncepton de manĝaĵo kaj komenci karakterizi sian "malhelan flankon". La grupo de Bart Hoebel kondukis la vojon en modelado de manĝaĵoj de manĝaĵo en roedores [47]. Dum bestoj de modeloj ne povas ampleksi ĉiujn kompleksajn sociajn faktorojn, kiuj influas manĝi konduton en homoj, ili havas la avantaĝon pli facile distingi inter precedencoj kaj konsekvencoj de manĝa konduto adictiva, establante pli fortan dieton kontrolon kaj permesante pli detalan ekzamenon pri la asociitaj molekulaj mekanismoj.
3.1-Indukto de retiriĝaj similaj statoj post ĉesigo de plaĉa manĝa aliro
Konsentite al la hipotezo de "manĝaĵo", kiu estis kreita de Hoebel kaj kolegoj, multaj studoj en bestoj modeloj nun observis kondutojn kaj somatajn profilojn, kiuj similas al izolitaj ŝtatoj en bestoj forigitaj de intermita aliro al plaĉa manĝaĵo. Ekzemple, Hoebel kaj kolegoj havigis evidentecon, ke ĉiutage bingeado pri altaj sukero-solvoj (ekz. 25%-glucose aŭ 10%-sucrose) povas konduki al endogena opioidea dependeco. Ratoj provizitaj per ĉiutaga 12-hr-aliro al glukozo kaj chow alternis per manĝaĵa manĝaĵo de 12-hr montris somatajn signojn asociitajn kun opia retiriĝado, inkluzive de dentoj babiladantaj, antaŭpremaj tremoj kaj kapoj, kiam ili defiis kun la opioida antagonisto naloxone [48]. La rezignita rezervo per pretendado de naloxona ankaŭ pliigis konduton de angoro en bestoj de ĉiutagaj glucose-cycled en 12-hr, kiel montrita per malplenigita malferma brako en la levita plusa lageto, sed ne en bestoj ricevantaj ad lib aliro al chow aŭ glukozo [48]. Malgraŭ naloxona pretado, somataj signoj de forigo ankaŭ okazis "spontanee" 24-36 hr post la lasta sesio de aliro al la glucosa. Pro la manko de naloxone-defio, pliigita angoro-simila konduto sur la plus-lageto ankaŭ estis vidita en sucrose-cycled-bestoj post 36-hr rapida, kompare al ad lib Koraj kontroloj, Provizanta evidentecon por pliigita angoro-simila stato en ciklaj bestoj forprenitaj de intermita aliro al sukero solvo [49].
Hoebel kaj kolegoj hipotezis, ke reduktita rekompenco kaj pliigita angoro-simila konduto dum retiriĝado povas originiĝi parte de ŝanĝoj en la ekvilibro de dopaminergic kaj acetilolinergic (ACh) signalo ene de la striatumo. Ili trovis, ke la naloxona defio stimulis signife pli grandan ACh-liberigon en la kerno accumbens (NAc) de ratoj kun cikla historio de ĉiutaga 12-hr-glucosa kaj chow-aliro sekvita de 12-h manĝaĵo pri malsano ol en bestoj konservitaj sur ad lib chow [48]. Ĉi tiu amplifo de la ACh-respondo estas akompanata de redukto en extracelular accumbens dopamine sekvanta naloxone-defion, simila al kio okazas dum morfina retiriĝo [50, 51]. Post 36-hr rapida, glucose / chow-cycled bestoj havas pli malaltan dopaminon kaj pli altajn ACh-nivelojn extracelularmente en la NAc eĉ en la foresto de naloxono, denove simila al spontanea opia retiriĝado-kiel ŝtato dum abstino de la glucosa dieto [49]. Hoebel kaj kolegoj proponas, ke ĉi tiu ŝanĝo al plibonigita ACh-liberigo samtempe kun malpliigita dopamina eldono povas reflekti pli larĝan kondutan ŝanĝon for de dopamina-amaskomunikilaj kondutoj kaj al damaĝado [52].
Uzanta sukeron-riĉan solidan dieton, prefere ol likva dieto, Kotono et al. Simile trovita spontanee pliigis angoron-similan konduton en ratoj forkaptitaj de intermita aliro al alta sukeraro, ĉokolada-dieta dieto. Ratoj provizis per alterna 5-tago / 2-taga aliro al norma laboratorio chow kaj la plaĉa dieto pasigis malpli da tempo sur la malfermitaj brakoj de la levita pli-lageto kaj pli da tempo ene de la retiriĝa ĉambro en defenda retiriĝa tasko kiam estis provita dum la chow fazo de sia dieta ciklo [53, 54]. La pliigo de angoro-simila konduto estis akompanata de pliigita esprimo de la streso-rilatigita neuropeptido-cortikotropina-liberiganta faktoro (CRF) en la centra kerno de la amigdala (CeA), sistemo kiu ankaŭ estas aktivigita dum forigo de alkoholo [55-59], opioj [60-63], kokaino [64], cannabinoides [65], kaj nikotino [66, 67]. Pretremento kun la selectiva CRF1 antagonisto R121919 blokis la manĝaĵon retiriĝita-asociita angoro ĉe dozo kiu ne ŝanĝis konduton de chow-fed kontroloj [68-70]. Analoge, CRF1 antagonistoj plibonigis aversive- aŭ angoron-similajn statojn dum forigo de alkoholo [59, 71, 72], opioj [73, 74], benzodiazepinoj [75], kokaino [76, 77], kaj nikotino [66]. CRF1 antagonisto pretiĝis ankaŭ malhelpi la gradon, en kiu diekkikritaj bestoj ekbruligas la sakaronan riĉan dieton sur renovigita aliro al dozo, kiu ne ŝanĝis la ingestaĵon de chow-fed kontroloj aŭ de bestoj nutritaj de la sakarozo riĉa dieto, sed sen historio de dieta biciklado . Analoge, CRF1 antagonistoj reduktas troan ingestaĵon de alkoholo [57, 78-82], kokaino [83], opioj [84], kaj nikotino [66] en modeloj de toksomanio, havante malpliajn efikojn pri drogado kaj alkohola memregado de ne-dependaj bestoj.
Kiam dietaj-ciklaj bestoj estis studitaj dum ricevantaj aliron al la preferita sakarozo-riĉa dieto, kaj pli-mazeja konduto kaj CeA-CRF-niveloj normaligitaj, subtenante la hipotezon kiu pliigis aktivigon de la amigdala CRF-sistemo kaj angoro-simila konduto reflektis akran retiriĝon stato [53, 54]. Fine, dietaj-biciklaj ratoj ankaŭ montris pliigitan sentivecon de CeA GABAergic-neŭronoj al modulado de CRF1 antagonismo. R121919 reduktis elvokitajn inhibitivajn postsinaptajn potencojn en la CeA al pli granda grado en dietaj-biciklaj ratoj ol en chow-fed kontroloj, spegulante la plibonigitan modulalan influon de CRF1 antagonistoj sur CeA GABAergic sinaptika transdono kiu estas vidita dum forigo de alkoholo [58]. Tiel, la ŝablono de plaĉa manĝaĵo-retiriĝado -kreskanto pliigas en CeA-CRF-esprimo kaj angoro-simila konduto, varbigo de ingesta renovigita aliro kaj revertado de konduto tra CRF1 antagonisto pretendas similan trovojn en drogoj kaj alkoholaĵoj [68-70].
En aparta studo, Cottone et al. Ili ankaŭ trovis ke inaj ratoj kun historio de ricevado tre limigita (10-min / tago) aliras al la sama dieta ĉokolado-sakaro-riĉa dieto elmetita ne nur draman grimpiĝon de ilia ingestaĵo de la plaĉa dieto (konsumanta super 40% de ilia ĉiutaga Inkludo ene de 10a min), Sed ankaŭ anksiogena kiel redukto en plus-maze malferma brako tempo kiam studis 24 hr post ilia lasta aliro sesio [85]. Kuracaj ratoj, kiuj elspezis la plej malgrandan tempon sur la malfermitaj brakoj, estis ankaŭ tiuj, kiuj plej bedaŭris la manĝindan dieton, korelacion ne evidentan en la kontroloj de nutraĵoj. Ĉi tiuj rezultoj subtenas la hipotezon de Hoebel, ke intermita aliro al mandebla riĉa saŭco-dieto kondukas ne nur al dolĉa ingestaĵo de la dieto, sed ankaŭ al izolita stato de pliiĝinta angoro en rekta rilato al la similaj manĝado.
3.2 Sugar vs. fat-toksomanio: Ĉu ekzistas diferenco?
Hoebel kaj kolegoj ankaŭ ĵus proponis, ke ekzistas io malsama pri la kapablo de simplaj sukeroj (kontraŭ grasoj) por promocii "manĝaĵon" [86]. Ĉar somataj kaj ansiaj signoj de retiriĝado estis observitaj post ĉesigo de intermita aliro al sukero-solvoj aŭ solidaj dietoj, la kazo por retiriĝaj signoj sekvantaj dietojn, kiuj konsistas ĉefe pri grasaj aŭ dolĉaj grasaj miksaĵoj, estas malpli klara. Kiel kun sukero-dietoj, ratoj evoluigas manĝajn ŝablonojn kiam ricevas intermita aliro al puraj grasoj kiel ekzemple verda mallongigo [87] kaj dolĉaj grasaj chow-miksaĵoj [88]. Kontraste kun la fortikaj trovoj de opia retiriĝado en glucose-cycled ratoj, tamen, la defio kaj la fastado de la naloxone malsukcesis produkti opiajn simpatiajn retiriĝojn en ratoj kun intermita aliro al vegetala graso aŭ dolĉa graso chow [86].
Ankoraŭ tiel, manko de somataj opiaj retiriĝoj-similaj signoj ne malhelpas la ebla disvolviĝo de negativa emocia stato en bestoj forprenitaj de alta graso-manĝaĵo (te "retiriĝema efika"). Efektive, iuj observis ŝanĝitajn kondutajn respondojn al mildaj streĉantoj post forigo de preferata alta grasa dieto. Musoj subtenitaj senĉese je alta graso dieto montris pliigitan agadon en la malferma kampo testo 24 hr post esti ŝanĝita al norma chow, efiko ne vidita en ratoj forĵetitaj de alta sukerosa dieto [89]. Plie, 24-hr-retiriĝado de alta grasa dieto ankaŭ rezultigis pliigitajn CRF-mRNA-nivelojn en la CeA [89], simila al la trovoj de Cottone et al. kun sakaro-riĉa dieto [53]. Aliflanke, grupaj diferencoj ne estis observitaj en aliaj indicoj de angoro-simila konduto, inkluzive de marmorbutado aŭ levita pli-mazeja konduto. Pliaj konsideroj por interpretado de rezultoj de ĉi tiu eksperimento antaŭ antaŭaj revizioj pri sukero "retiriĝoj" inkluzivas, ke la palindaj dietoj estis provizitaj senĉese anstataŭ intermitente; ke la alta graso dieto ĉi tie estis pli preferata ol la alta sukerosa dieto; kaj ke la alta sukerosa dieto estis akompano de macronutrientoj, anstataŭ ĉefe aŭ pura sukero.
Similaj signoj de angoro pri forigo de plaĉa dieto ankaŭ povas esti moderigitaj de genetikaj faktoroj. Kabono et al. observis stabilajn individuajn diferencojn en la grado, al kiuj ratoj bizis sur alta sukerosa dieto, kiu rilatis kun ilia grado de angoro kiel konduto 24-hr post-aliro [85]. Prenanta et al. trovis ke obesity-prone, sed ne obesity-resistant, ratoj montris reduktan aktivecon en la centro de malferma kampo 2 semajnoj post esti ŝanĝita al norma chow dieto poste al 7 semajnoj de aliro al plaĉa alta graso, alta sukero dieto [90]. La obesidad-prona besto daŭre malhelpis la chow-relativon al ambaŭ chow-nuraj kontroloj kaj obesity-imunaj bestoj dum tri semajnoj de forigo.
Rodantoj retiriĝitaj de preferaj dietoj ankaŭ eltenos negativajn konsekvencojn por akiri renovigitan aliron [89, 91]. Ekzemple, musoj retiriĝitaj de alta graso dieto pasigis pli da tempo en luma malvarmeta medio kie ili povas manĝi altan grasan pelleton ol musoj ne retiriĝitaj de la alta graso dieto aŭ chow-fed kontroloj [89]. Ratoj kun historio de etendita aliro al plaĉa kafejo-dieto ankaŭ ne reduktis respondon por la plaĉa dieto malgraŭ la ĉeesto de piedŝoko kondiĉita [91]. Ĉi tiu lasta konduto similas la persistadon de kokaino-serĉanta konduto en roedores malgraŭ la ĉeesto de cue, kiu antaŭdiras piedan ŝtonon. La rezultoj sugestas la disvolviĝon de kompetentaj manĝaĵaj ŝablonoj, eble analogaj al kompensa droga ingestaĵo, kiuj estas imuna al potenciale aversivaj rezultoj [92].
3.3 Stress-induktita manĝaĵo kaj ingestaĵo
Ĉar plaĉa manĝaĵo povas havi negativan plifortigon, aŭ "konsoli," efikoj, pliigita maltrankvilon kaj streĉiĝon ne nur estas konsekvencoj de esti retiriĝita de plaĉa dieto, sed ankaŭ instigantaj faktoroj, kiuj antaŭenigas reaperon al pliigita ingesta post periodo de abstino. Per etendo, pliigoj en la instigo por akiri, konsumi kaj elekti "komfortajn" komfortajn manĝaĵojn sub media streso povas esti hipotezitaj por reflekti negativajn plifortigajn procezojn analogajn al tiuj, kiuj funkcias dum retiriĝado de plaĉa manĝaĵo [49, 54, 93, 94]. La bone establita kapablo de konsumado de plaĉaj nutraĵoj sub certaj kondiĉoj por mildigi ekzogenan aktivigon de streĉaj sistemoj, kiel montriĝas en kondutoj, aŭtonom-komunumaj, neuroendokrinaj kaj neurochemiaj mezuroj [94-111], forte subtenas ĉi tiun hipotezon.
Eble laŭ tio, la alfa-2-adrenergia antagonisto yohimbine, farmacologia streĉiĝo, kiu produktas altajn aksajn ŝtatojn en homoj kaj roedores, kaj kiu malhelpas la reinstatecon de kokaino-, alkoholo- kaj metametetamino-serĉanta konduto en ratoj [112-114], ankaŭ deĉenigas rekomencon por respondi por manĝeblaj manĝaĵoj kaj sikaraj solvoj [115-117]. Yohimbine induktas rekomencon serĉi diversajn energiojn, kiuj enhavas manĝaĵojn, inkluzive de sarcazo de karbohidrato, sakarozo kaj maldikaj grasaj pelletoj, sed ne de energi-malprofundaj kaj, eble ankaŭ malpli malplenaj, filabuloj de fibro de celulozo [118]. Multoblaj neurotransmistaj sistemoj estis implikitaj kiel malŝutilaj modulatoroj de ĉi tiu efiko, inkluzive de la CRF, orexin kaj dopaminergic-sistemoj. Sistema pretado kun la CRF1 ricevanto antagonisto antalarmin forte mildigas Yohimbine-induktita rekomencon de plaĉa manĝaĵo serĉanta [115], same kiel pretreatment kun la orexin-1-antagonisto SB334867 [117]. La loko (j) de agado por ĉi tiuj komponaĵoj en blokado de la indukita rekompenco de Yohimbine restas nekonata. Bazita sur la neŭriteatomio de streso- aŭ johimbine-induktita rekomencon de drogado serĉanta [119], tamen, regionoj okupitaj en la etendita amigdala aŭ en inhiba kontrolo estas plaŭblaj kandidatoj. Efektive, la mikroinjektado de CRF en la kerno-accumbens povas instigi cue-induktita respondante por sucrose [120] kaj administrado de la dopamina D1-antagonisto SCH23390 En la dorsomedial prefrontal korto povas mildigi yohimbine-induktita reenstato de manĝaĵo serĉanta [121].
Strestaj mediaj kondiĉoj ankaŭ povas antaŭenigi daŭrantan ingestaĵojn de plaĉaj manĝaĵoj per roedores. Sub kronika ŝanĝiĝema streso, musoj elektas pli da sia ĉiutaga kalika ingeso de alta grasa dieto, ol el alta proteino aŭ alta karbohidrata dieta elektoj [111]. CRF2 Malsamaj musoj, kiuj montras troigitan respondon de HPA-akso al streĉiĝo, pliigas sian ingestaĵon de alta grasa dieto sekvanta kronikan varian streson pli al pli ol ol sovaĝaj tipoj kontroloj, se la alta grasa dieto provizas por 1hr ĉiutage prefere ol ad libitum. Ĉi tiuj musoj ankaŭ montras redukton en CORT-liberigo por restrikti streso post 2-3-semajnoj de samtempa ekspozicio al alta graso, karbohidrato kaj proteinoj dum kronika ŝanĝiĝema streso [111].
Boggiano kaj kolegoj identigis sinergisman interrilaton inter manĝaĵo kaj streĉiĝo en antaŭenigi manĝajn manĝaĵojn en ratoj, kiuj povas modeli la antaŭe reviziitan interrilatadon de dieta restrikto kaj streso pro tio, ke ili provokas manĝadon en homoj. En la modelo, nek historio de kalika limigo nek piedaŝelo sola estas sufiĉa por antaŭenigi manĝantan manĝaĵon rilate al malstreĉitaj + nerestriktitaj chow-nutritaj ratoj. Prefere, la kombinaĵo de ripetitaj cikloj de dieta limigo + piedŝiparo kondukas al pliigita ingesta de plaĉa manĝaĵo (kuketoj) sekvanta la streĉiĝon [122, 123]. La pliigita ingestaĵo ne estas pelita de nuna metabola bezono ĉar la dieta horaro permesas restriktigitajn grupojn por re-nutriĝi sur chow al normala korpo pezo antaŭ la piedŝoko defio [124]. Se nur norma chow estas havebla, neniu konduto similas al ĝi, sed se malgranda specimeno de plaĉa manĝaĵo estas provizita apud la norma chow-dieto, tiam la ratoj daŭriĝos sur chow. Ĉi tiuj datumoj eĥigas trovojn de homaj bulimikoj, kiuj multe pli verŝajne komencos bingecon (en iu ajn manĝaĵo) se ili unue konsumos amuzan manĝaĵon [125]. Aliaj grupoj observis similan similan konduton, sekvantan historion de cikla manĝaĵo, se la piedoŝlosilo estas anstataŭigita per 15-min periodo de vida kaj olfactory ekspozicio al plaĉa manĝaĵo, dum kiu konsumado ne estas permesata [126]. Kvankam la precizaj neurobiologiaj ŝanĝoj induktitaj per ripetitaj cikloj de limigo, streĉiĝo kaj replenigo daŭre estas elklakitaj, endogenaj opioidoj povas kontribui al la streso-ekscitita kombina konduto. Naloxone-defio malpliiĝas kaj la mu / kappa-agonista butorpano pliigas plaĉan manĝaĵon en la restriktitan grupon specife [127],
3.4 Perdo de hedonika valoro de antaŭe rekompencaj stimuloj
Unu el la signaĵoj de la "malhela flanko" de drog-toksomanio estas la evoluo de toleremo, en kiu pli grandaj kaj pli grandaj kvantoj de drogo bezonas produkti la saman hedonan efikon. Malpliaj kvantoj ne plu estas perceptitaj kiel rekompencaj. Simila perdo de hedona respondo al manĝaĵaj rekompencoj povas okazi en bestoj kun historio de plaĉa manĝa aliro. Efektive, Hoebel kaj kolegoj observis dramajn pliiĝojn en glukozo en pluaj tagoj de 12-hr limigita aliro kaj pli rapida konsumo de glucosa dum la unua horo de aliro, konforme al la evoluo de toleremo kaj ŝanĝo al manĝaĵo manĝanta [128] Pli bona motiviĝo por akiri la glukozo dieto ankaŭ estis observita sekvante du semajnan periodon de abstinenco [47]. Aliaj esploristoj sincere replikis tian kalumnion, kiu povus indiki toleron uzante diversajn dietojn kaj gradojn de limigita aliro [85, 87, 129, 130].
Ankaŭ potenciale simila al toleremo, aliaj antaŭe akcepteblaj rekompencoj fariĝis malpli efikaj ĉe subtenado de operantaj respondoj kaj partoprenantaj mesolimbic rekompencon. Ratoj ricevantaj intermitajn aliron al ĉokolado-sakaro-riĉa dieto disvolvas iomete pli malaltajn punktojn kiam oni petas respondi por malpli preferita, sed alie ŝajnigebla, maizo-siropo dolĉigita chow en progresiva rilatkodo [53]. Motivaj deficitoj por akiri la malpli preferatan manĝaĵon renversiĝas per pretratado kun CRF1 antagonisto, eble analoga al la kapablo de CRF1 antagonisto por reverti malaltan rekompencon dum nikotina retiriĝo [131].
Aliaj evidentecoj de reduktitaj respondoj al malpli malpli plaĉaj, alternativaj rekompencoj venas de mikrofodiaj eksperimentoj, en kiuj ekstracelular dopamina niveloj estis mezuritaj en ratoj kun historio de kafejo dieta aliro. Kafejo-dieta nutrado rezultas en pli malaltaj bazaj niveloj de dopamino en la nukleaj akompanoj post 14-semajnoj de aliro, kaj pli malalta stimulo-elvokis dopaminon-liberigon en ambaŭ la akumbens kaj dorsa strio [132]. En chow-fed ratoj, pliigoj en dopamina eflux estis observitaj en respondo al manĝo de norma laboratorio chow, dum ĉi tiu pliigo ne plu estis observita en la kafejo-dieto nutritaj ratoj. Dopamina efluo en respondo al alternativa rekompenciga stimulo, anfetamino, ankaŭ estis konsiderinde malpliigita en la kafejo-dieto nutritaj ratoj. Tamen, la dieto de la kafejo daŭre stimulis la efluxon de dopamina en la akumbens, sugestante ke la konsumado de la dieto de kafejo postulas ke ĉi tiuj bestoj evitas kronikan deficiton de dopamina [132]. Intermittencia de aliro al plaĉa dieto povas ankaŭ efiki sian kapablon por subteni striatan dopaminon-liberigon. En ratoj kun 12-hr intermita aliro al sarkozo, la sacarosa daŭre stimulas la efluxon de dopamina post tri semajnoj, sed ĉi tiu efiko perdiĝas en bestoj kun ad libitum sukerose aliro [133].
La sojloj de autocomulación hipotálamaj flankaj interacraneaj ankaŭ pliigas ratojn provizitaj per etendita, sed ne limigita, al alirebla kafeja dieto. [91]. Levitaj sojloj de memstimulado, indekso de malfavora cerbo rekompenco, ŝprucas samtempe kun la evoluo de dieto-induktita obesidad kaj persistas eĉ post deviga abstino de la kafejo dieto dum du semajnoj. Analogaj al antaŭa reviziitaj trovoj en homoj, striataj dopamina D2-niveloj de ricevilo ankaŭ estas forte reduktitaj post etendita aliro al la kafejo-dieto; lentivirus-amaskomunikila frapado de D2-ricev-esprimo akcelis la kreskon de rekompencaj sojloj, implicante kaŭzan rolon por ĉi tiu dieto-induktita neuroadaptation en posta cerba rekompencia sistemo disfunción [91]. Reduktoj en striatal D2-ligado [134] kaj D2-ricevila mRNA [135] ankaŭ estis observitaj en respondo al ĉiutaga, mallongigita limigita aliro al sucrose, dum D3-ricevilo-mRNA kaj dopamina-transporta esprimo pliiĝas [136]. Damaĝita mesolimbic dopaminergic transdono povas havi funkciajn implikaĵojn por risko de pezo, ĉar la obesidad-propraj ratoj havas pli malaltajn bazajn ekstracelularnajn dopamajn nivelojn en la akompanoj ol fari obesidad-rezistantaj ratoj eĉ antaŭ peza diverĝo, kaj injekto de lipida emulsio malsukcesas pliigi akumbens Dopamina niveloj en la obesity-prone grupo [137]. Kontraŭe, manĝa limigo estas asociita kun pliigoj en D2-niveloj en obesaj Zucker ratoj [138]. Ĝenerale, la rezultoj sugestas, ke plaĉa manĝa konsumado povas konduki al daŭraj difektoj en cerbaj rekompencaj sistemoj.
4. Konkludoj
Same kiel la transiro de drog-uzo al dependeco estas akompanata de malregularo de cerbaj rekompencaj cirkvitoj kaj samtempe plibonigo de "antirre" cirkvito, do la transiro al manĝaĵo aplikeblas "malhela flanko". Studoj pri homaj bangaj manĝantoj, kies konduto plej proksime aliĝas kun la nuntempa koncepto pri manĝaĵo, implicis streson kaj maltrankvilajn kaj deprimajn ŝtatajn ŝtatojn en la disvolviĝo kaj bontenado de ĉi tiu transiro al konsumanta manĝindan manĝaĵon por ĝiaj negativaj plifortigaj efikoj.
Studoj de bestoj, komencitaj en granda parto de la grupo de Bart Hoebel kaj nun gajnante momenton, komencis klarigi la specifajn listojn de dieta horaro, komponado kaj palatabileco en ŝanĝado de kondutoj, neŭraj, kaj endokrinaj strestaj sistemoj kaj en mildigi hedonajn respondojn al manĝaĵo kaj alternativaj rekompencoj. Tamen, gravaj defioj restas. Plia laboro bezonas por atingi konsenton pri diagnozaj kriterioj por manĝaĵo de homoj. Rifinigo de tiaj kriterioj plu plibonigos la taŭgajn bestojn por pli bone studi la plej kritikajn aspektojn de ĉi tiu malordo.
Esploro elstarigas
- Drogado havas grandan "malhelan flankon" engaĝante reliefon de negativaj statoj.
- Simila malluma flanko povas esti kritika en la disvolviĝo de manĝaĵo.
- Streso kaj negativa efiko povas deĉenigi troan konsumon de plaĉaj manĝaĵoj.
- Ripetita plaĉa manĝaĵa konsumo ŝanĝas cerbon rekompencon kaj streso-cirkviton.
Dankojn
Financa subteno por ĉi tiu laboro estis provizita fare de la Pearson Center por Alkoholismo kaj Addikcia Esploro, Harold L Dorris Neurological Research Institute, kaj donas DK070118, DK076896, kaj DA026690 de la NIH. La enhavo estas nur la respondeco de la aŭtoroj kaj ne nepre reprezentas la oficialajn vidojn de la Naciaj Mezlernejoj de Sano.
Piednotoj
Konflikto de Intereso
EPZ kaj GFK estas inventistoj pri patento registrita por CRF1-antagonistoj (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj