Nova enfokusigas por taksi konduton simila al ludado en ratoj de laboratorio: uzanta memstimuladon intracranea kiel pozitiva plifortigo (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Personoj^{1,2 †} kaj T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Fako de Farmakologio, Centro por Komputa Konduto kaj toksomanio, Rush-Universitato-Medicina Centro, Ĉikago, IL, Usono
• ²Fako de Farmakologio, Rush-Universitato-Medicina Centro, Ĉikago, IL, Usono
• ³Fako de Psikiatrio, Universitato de Medicina Centro Rush, Ĉikago, IL, Usono

Patologia hazardludo estas unu manifestiĝo de impulsaj kontrolaj malordoj. La biologiaj fundamentoj de ĉi tiuj malordoj restas malfacilaj kaj kuracado estas malproksime ideala. Bestaj modeloj de impulsaj kontrolaj malordoj estas kritika esplorado por kompreni ĉi tiun kondiĉon kaj por medikamenta disvolviĝo. Modeligi tiajn kompleksajn kondutojn estas timiga, sed per ĝia dekonstruado sciencistoj rekaptis en bestoj kritikajn aspektojn de vetludado. Unu aspekto pri vetludado estas kosto / utila decidiĝo, kie oni pesas la antaŭviditajn kostojn kaj atendatajn avantaĝojn de iu kurso de ago. Risko / rekompenco, prokrasto kaj penado-bazita decido ĉiuj reprezentas elektojn pri kosto / profito. Ĉi tiuj ecoj estas studataj ĉe homoj kaj estis tradukitaj al bestaj protokoloj por mezuri decidajn procezojn. Tradicie, la pozitiva plifortikigilo uzita en bestaj studoj estas manĝaĵo. Ĉi tie, ni priskribas kiel intracranian memstimuladon uzeblan por kostaj / avantaĝaj decidaj taskoj kaj superrigardas niajn lastatempajn studojn montrantajn kiel farmakologiaj terapioj ŝanĝas ĉi tiujn kondutojn en laboratorio-ratoj. Ni proponas, ke ĉi tiuj modeloj havu valoron en kribrado de novaj komponaĵoj por la kapablo antaŭenigi kaj malhelpi aspektojn de hazardludo.

Enkonduko

Problema aŭ misadaptita videoludado, inkluzive de la ekstrema kondiĉo nomata patologia vetludado, estas karakterizata de kondutoj, kiuj ofte persistas dum plilongigitaj periodoj. Problema videoludado povas havi gravan negativan efikon al persona, profesia kaj financa bonstato. En la lastaj du jardekoj, hazardludoj pliiĝis per ŝanĝoj en leĝaro kaj enkonduko de novaj lokoj (ekz. Interreta videoludado). Laŭe, la prevalenco de problemaj videoludoj pliiĝis. Ne ekzistas FDA-aprobitaj traktadoj por ĉi tiu malordo, kaj tial estas grave kritiki pli bone kompreni ĉi tiujn kondutojn por disvolvi efikajn terapiojn.

Problema videoludado estas kompleksa fenomeno, kiu inkluzivas pliigajn nivelojn de impulsema decido (Alessi kaj Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) kiuj devenas de malavantaĝaj taksadoj de kosto / avantaĝoj. Klinikaj taksoj de decidiĝo, kiuj ofte uzas enketojn kaj interagajn komputilajn ilojn, estis instrumentaj por determini suboptimajn decidajn profilojn en diversaj patologioj inkluzive de patologiaj ludantoj (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, NENIU; Miedl et al., 2012). Klinikaj taksadoj ofte fariĝas surbaze de tri diversaj, kvankam superplenaj, aspektoj de decida kosto / utila decido, inkluzive de jenaj: (i) la kvanto de risko por akiri rekompencon (decido pri risko / rekompenco), (ii) a prokrasto spertita antaŭ liverado de rekompenco (prilaborita decida decido), kaj (iii) la kvanto de peno bezonata por akiri rekompencon (penado-bazita decido). Pluraj taskoj estis evoluigitaj por mezuri ĉi tiujn kritikajn ecojn de suboptimaj decidoj por plu kompreni procezojn, kiuj inkluzivas problemajn videoludojn. En ĉi tiuj taskoj, la subjekto elektas inter malgranda kaj granda rekompenco, ĉiu asociita kun specifaj respondaj kontingentoj. En decidado pri risko / rekompenco (t.e., rabatakta probablo), subjektoj elektas inter malgranda rekompenco liverata konstante je altaj probabloj (ekz. 100%-probablo ricevi $ 10) kaj grandan rekompencon transdonitan kun diversaj probabloj (ekz. 10-80 % probablo ricevi $ 100). En klinikaj kaj preklinikaj studoj, la foresto de atendita rekompenco estas avara okazaĵo, kiu provokas respondajn fiziologiajn respondojn (Douglas kaj Parry, 1994; Papini kaj Dudley, 1997). Prefero por la pli granda, "riska" opcio super la malgranda, certa opcio konsideras reflekti suboptimalan decidon pri risko / rekompenco, kaj estis raportita pri pluraj homaj patologioj, kiuj montras pliigitan impulsemon (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). En malfrua decidiĝo (t.e., malfrua rabatado, mezuro de impulsema elekto), la malgranda rekompenco estas liverata baldaŭ post kiam la opcio estas elektita, dum la granda rekompenco estas liverata post ŝanĝiĝema prokrasto, ekz. $ 10 nun aŭ $ 100 en 2 semajnoj). Individuoj, kiuj montras altan impulsemon, montras preferon por tuj disponeblaj rekompencoj (eĉ se pli malgrandaj), super prokrastitaj rekompencoj (eĉ se pli grandaj) kvankam ĉi-lasta opcio povas esti pli utila por la individuo (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). En penado-bazita decido, la subjekto elektas inter malgranda rekompenco liverita post malgrandaj kvantoj de penado, aŭ granda rekompenco liverata post pli granda penado. En ĉi tiu tasko, individua prefero pri la alta peno / granda rekompenca opcio kaj la "punkto" ĉe kiu la individuo ŝanĝas al la malalta peno / malgranda rekompenca opcio estas determinita. Studoj pri fortostreĉa decido en homaj hazardludantoj ankoraŭ devas esti efektivigitaj, sed estus de granda intereso taksi kognan funkcion en ĉi tiu loĝantaro.

Decidaj protokoloj uzataj en klinikaj taksoj povas esti modifitaj por studi decidiĝon en laboratoriaj ratoj, kaj ĉi tiuj modeloj estas kritikaj por esplorado de la kondutaj kaj neŭarmacologiaj aspektoj de patologia hazardludo. Ĉe ratoj, decidiĝo povas esti taksata metante la beston en operantan ĉambran ĉambron, kaj permesante al la besto elekti inter du leviloj (aŭ du naz-pokaj trempoj) kiuj estas disponeblaj samtempe. La establita rekompenca kategorio por la pozitiva plifortikigilo en ĉi tiuj ronĝaj taskoj estas manĝo (Stopper kaj Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Ni diskutas ĉi tie novan metodon uzatan en nia laboratorio, kiu uzas rektan elektran stimuladon de cerbaj rekompencaj vojoj (intracrania memstimulado; ICSS) por taksi kostan / avantaĝan decidadon en ratoj kaj la kontribuon de monoaminergiaj neurotransmisiloj en decidiĝo (Rokosik kaj Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personoj kaj aliaj, 2013).

Intrakrania Memstimulado

Opereca plifortikigilo estas stimulo, kiu kiam dependas de iu ago, pliigas la verŝajnecon de reapero de tiu ago. Intrakrania mem-stimulo (ICSS) estas agema konduto en kiu bestoj mem-administras elektran stimuladon al cerbaj regionoj, konataj esti implikitaj en pozitiva plifortigo. ICSS unue estis studita en la 1950-oj kiam James Olds kaj Peter Milner (Olds kaj Milner, 1954) determinis, ke ratoj ree revenos al loko en skatolo, kie ili ricevis elektran stimulon por rekompenci rilatajn regionojn en la cerbo. Ili permesis al ratoj labori por ĉi tiu elektra cerba stimulado (EBS) per respondo al operanta manipulandumo (ekz., Premi levilon, ŝpinas radon) (Olds kaj Milner, 1954). La malkovro de ĉi tiu tekniko estis instrumenta por mapi rekompencajn vojojn tra la cerbo, kaj dum ekzistas multaj regionoj de la cerbo uzeblaj por subteni ICSS (Olds kaj Milner, 1954; Saĝa kaj Bozarth, 1981; Saĝa, 1996), estas bone dokumentite, ke stimulado de la mezaj antaŭbrakaj pakaĵoj (MFB) antaŭenigas profundajn kaj fidindajn kondutajn rezultojn (Corbett kaj Saĝa, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik kaj Sommer, 1997). Stimula nuna parametro povas esti manipulita por efiki al plifortiga valoro de EBS kaj tial ŝanĝi ICSS-konduton. Ĉi tiuj parametroj inkluzivas la intensecon (t.e. amperojn) de la elektra kurento kaj la kurentfrekvenco (t.e. hertz). Amasoj en ambaŭ parametroj tipe rezultigas pliigitan ekscitiĝon de la rekompenc-rilataj neŭronoj esti stimulitaj, ĉu pliigante la nombron da neŭronoj okupataj de la stimulo (amperoj) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) aŭ pliigante la oftecon en kiu ekflamas aro da neŭronoj (hertz) (Saĝaj kaj Rompre, 1989; Saĝa, 2005). Manipuladoj de aktuala intenseco ŝanĝas la nombron de neŭronoj aktivigitaj, t.e., pli grandaj aktualaj intensecoj efikas pli larĝan loĝantaron de neŭronoj ol pli malgrandaj fluoj. Tiel, kiam ĉi tiu parametro estas konstanta, la loĝantaro de neŭronoj ekscititaj de EBS estas relative simila sendepende de aktuala ofteco. La parametro de stimula parametro elektebla por ĉi tiuj protokoloj estas aktuala ofteco, ĉar ĉi tiu elekto permesas al ni manipuli la ritmon de pafo de la sama grupo de neŭronoj kun minimumaj efikoj al la tempo aŭ spaco de stimula integriĝo. Manipulante ĉi tiujn EBS-parametrojn, ni disvolvis kompleksajn modelojn de decido pri kosto / profito, kiuj uzas ICSS (Rokosik kaj Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personoj kaj aliaj, 2013). Ĉi tiu apliko reprezentas radikalan foriron de la tradicie uzata plifortiga stimulo (t.e., manĝaĵo) en taskoj taksi decidadon en ronĝuloj. ICSS eble provizas plurajn eksperimentajn avantaĝojn super tradiciaj plifortigaj metodoj. Por faciligi respondanton por manĝaĵoj, ĉiutaga konsumado estas ofte restriktita (Feja kaj Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Ĉi tiu praktiko povas konfuzi rezultajn mezurojn, ĉar estas grava interkovro en la neurobiologiaj sistemoj, kiuj estas ŝanĝitaj dum kronika manĝa limigo kaj tiuj, kiuj mediacias impulsan decidadon (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Aldone, bestoj plifortigitaj per manĝaĵo pli kaj pli satigas dum kunsido, kio malpliigas la valoron de plifortigo de manĝaĵoj (Bizo et al., 1998), kvankam ĉi tiu efiko povas dependi de grandeco de plifortigilo (Roll et al., 1995). Kontraste al manĝa plifortigo, la plifortiga valoro de EBS restas stabila dum kunsido, ebligante pli vastajn kaj konsekvencajn kondutajn taksojn (Trowill et al., 1969). Ĉi tiu funkcio permesas, ke testaj kunsidoj okazas plurfoje dum tago, kio povas esti utila dum studado de la efikoj de farmakologiaj terapioj, specife kronika kuracilo. Niaj publikigitaj probabloj pri rabataj studoj (diskutitaj sube) estis faritaj plurajn fojojn ĉiutage dum trakronikaj dopaminaj agonismaj (pramipexole) traktadoj. Ni proponas, ke ĉi tiu procedura profito pli taŭgas al la homa kondiĉo kaj tiel disponigas plibonigitajn tradukajn trovojn. Ĝis nun similaj studoj taksantaj dopaminajn agonistajn efikojn pri impulsema decidiĝo kun manĝaĵa rekompenco nur taksis akrajn drogajn traktadojn (St Onge kaj Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) kaj estos de granda intereso kompari la kondutajn rezultojn post ambaŭ akraj kaj kronikaj drogaj traktadoj inter ĉi tiuj malsamaj plifortigiloj. Dum ICSS provizas plurajn avantaĝojn pri manĝa plifortigo, ICSS ankaŭ prezentas plurajn malavantaĝojn. Ekzemple, ICSS postulas invasivan cerban kirurgion kaj resaniĝon, kaj malsanaj kapaj stadioj povas rezultigi perdon de subjektoj tra la kondutisma paradigmo. Malgraŭ ĉi tiuj malavantaĝoj, ni opinias, ke ICSS estas realigebla alternativo al plifortigo de manĝaĵoj kaj prezentas konsiderindajn avantaĝojn al plifortigo de manĝaĵoj en ĉi tiuj kondutaj taskoj.

Kosto / avantaĝo por decidi taskojn postulas elektojn fari inter ebloj asociitaj kun diversaj rekompencaj grandoj. Laŭ tio, plifortigiloj uzataj en ĉi tiuj taskoj devas pruvi la kapablon produkti tiajn ŝanĝojn laŭ rekompenca grando kaj poste ratoj devas povi diskriminacii inter la opcio de malgranda plifortikigilo (SR) kaj granda plifortigilo (LR). En proceduroj, kiuj uzas nutrajn plifortigojn, ĉi tio estas atingita per ŝanĝo de la nombro da manĝaĵaj buletoj akiritaj post respondo. En ICSS, la EBS povas esti variita ŝanĝante stimulan aktualan intenson aŭ nunan frekvencon. Figuro 1 ilustras levilpreman respondon akiritan kiam nuna intenseco varias (t.e. nuna frekvenco estis konstanta; Figuro 1A) aŭ kiam aktuala frekvenco varias (t.e. la nuna intenseco estis konstanta; Figuro 1B). Kiam ambaŭ parametroj estas ŝanĝitaj, ratoj elmontras moderan levilon premantan por malgrandaj EBS-valoroj kaj montras pliigitajn levil-premajn indicojn por grandaj EBS-valoroj, sugestante, ke la plifortiga valoro de la pli granda stimulo estas pli granda (sendepende de ĉu aktuala intenseco aŭ ofteco estas manipulita). EBS tial povas esti adaptita por la malgranda kaj granda plifortikigilo necesa por kostaj / avantaĝaj decidaj protokoloj. Ĉi tiuj plifortigaj valoroj povas esti determinitaj en individuaj ratoj generante stabilajn levil-premajn ritmajn kurbojn por ĉiu besto (Rokosik kaj Napier, 2011, 2012). Alternative, populacio kurbo povas esti generita de grupo de ratoj, de kiuj normigita SR kaj LR-valoro povas esti determinita (Tedford et al., 2012; Personoj kaj aliaj, 2013). Ĉi tiu lasta aliro provizas pli efikan tempon sed fidindan rimedon por derivi la SR kaj LR. En dua serio de studoj, ni uzis aŭ manipuladojn de aktuala intenseco aŭ ofteco por establi valorojn de SR / LR en probabla rabat-tasko (t.e., decidi riskon / rekompencon). Ŝanĝoj en valoroj de aktuala intensigilo (t.e. nuna frekvenco estis konstantaj) kaj nunaj frekvencaj valoroj (t.e. nuna intenseco estis konstantaj) ambaŭ produktas signifan rabatan konduton en ratoj (Figuroj 1C, D). Bazita parte sur la krutaĵo de la rabatita kurbo, nuna ofteco estis determinita esti la taŭga parametro por manipulado de plifortigaj valoroj. Post kiam estas konstatite ke ratoj povas distingi inter la normigitaj aktualaj frekvencoj uzataj por la SR kaj LR, ili povas esti testitaj en iu el niaj ICSS-deciditaj paradigmoj mediaciitaj: (i) riska / rekompenca decidiĝo (Rokosik kaj Napier, 2011, 2012), (ii) decidado bazita sur prokrasto (Tedford et al., 2012), aŭ (iii) decid-bazita penado (Personoj kaj aliaj, 2013).

 

Figuro 1. Efikoj de cerbaj stimulaj parametroj sur levil-gazetara respondo kaj probablodisputado. La du EBS-parametroj testitaj estis aktuala intenseco kaj aktuala ofteco. Ratoj levilo premis por EBS (en fiksa rilatumo-1-horaro de plifortigo) kie ĉiu 2 min, unu parametro de EBS estis manipulita kaj la alia parametro estis konstanta. (A) Manipulado de aktuala intenseco. Aktualaj intensecoj kiuj iras de 10 ĝis 350 μA estis prezentitaj en hazarda ordo (n = 6); aktuala ofteco okazis je 100 Hz. (B) Manipulado de aktuala ofteco. Aktualaj frekvencoj kiuj iras de 5 ĝis 140 Hz estis prezentitaj en hazarda ordo (n = 3); aktuala intenseco estis konstanta je nivelo, kiu estis individuigita kaj determinita en antaŭaj trejnaj kunsidoj. Manipulado de aktuala intenseco aŭ nuna frekvenco produktis similajn padronojn de levil-gazetara respondo. Datumoj estas montritaj kiel meznombraj dum la lastaj tri sinsekvaj sesioj. Ratoj poste estis trejnitaj en la probablokalkula tasko kaj valoroj por la malgrandaj kaj grandaj plifortigiloj estis determinitaj individue por ĉiu besto per komputado de la efikaj stimulaj aktualaj intensecoj kaj aktualaj frekvencoj akiritaj de la responda kurbo de EBS vs levil-gazetaro, kiu eligis 60 kaj 90% de maksimumaj levil-premaj respond-indicoj respektive. Varia al la grando de aktuala intenseco (C) aŭ aktuala ofteco (D) rezultigis rabatadon de la granda plifortigilo (LR) ĉar la probablo de liverado malpliiĝis (t.e. malkresko en procenta elekto de la levilo asociita kun la LR super totalaj elektoj). Datumoj estas montritaj kiel meznombraj ± semoj por unu tago de rabatado uzante aktualan intensecon kaj 2-tagoj de rabatado uzante aktualan oftecon. Figuro modifita de Rokosik kaj Napier (2011) kaj presita kun permeso de la eldonisto.

Validante la Uzon de ICSS por Taksi Mezurojn de Senpoveco kaj Decidiĝo

La disvolviĝo de novaj bestaj modeloj postulas zorgeman konsideron pri valideco. Tiel, en la projektado de ĉi tiuj ICSS-mediataj decidaj taskoj, ni strebis kontroli vizaĝon kaj konstrui validecon, kaj konstati la verŝajnecon por prognoza valideco.

Vizaĝa valideco rilatas al la mezuro en kiu testo subjektive aperas por mezuri sian celitan fenomenon. La dezajno de ĉiu ICSS-mediaciita decida tasko baziĝis sur aktualaj protokoloj dungitaj ĉe homoj por malfruo kaj probabla rabado (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) kaj aliajn penad-decidajn taskojn (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). En homoj, mezuroj pri decido pri kosto / profito estas derivitaj de petado de individuoj elekti inter pluraj disponeblaj ebloj kun specifaj kontingentoj metitaj sur ĉiu elekto (t.e., risko, prokrasto aŭ penado). Ni simulas ĉi tiun scenaron per prezentado de ratoj kun du samtempe etenditaj leviloj, kie selektado de aŭ levilo estas asociita kun malgrandaj aŭ pli grandaj rekompencoj, kiuj ankaŭ estas liveritaj sub apartaj parametroj de subteno. Tiel, ĉiu el niaj ICSS-mediaciitaj decidaj taskoj pruvas vizaĝan validecon.

Konstrua valideco rilatas al la kapablo de la paradigmo taksi precize, kion ĝi proponas mezuri. En decido pri risko / rekompenco kaj prokrasto, prefero por la granda rekompenco malpliiĝas pro tio, ke la probablo de liverado malaltiĝas aŭ la prokrasto al liverado de rekompenco respektive estas pliigita. En penado-bazita decido, individuoj pruvas komencan preferon por la alta peno / granda rekompenco-opcio kiam la penado asociita kun la granda rekompenco estas konsiderata akceptebla. Ŝanĝo en prefero al la malalta peno / malgranda rekompenco estas observata, kiam la alta penado ne plu valoras la energian elspezon. Estas bone dokumentite, ke ronĝuloj montras similajn mastrojn de risko / rekompenco, malfruo kaj penado-bazita decido kompare kun homoj (Rachlin et al., 1991; Buelow kaj Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), kaj ni observis ĉi tiujn profilojn en ĉiu el niaj taskoj (Rokosik kaj Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personoj kaj aliaj, 2013) (ekzemple vidu Figuron 2).

 

Figuro 2. Efikoj de pramipexole sur decidiĝo pri risko / rekompenco uzante probablan rabatan taskon. Kronika (±) PPX malpliigas rabaton en PD-simila (A) kaj malhonora kontrolo (B) ratoj. Mallonge priskribante la taskon, simila al PD (n = 11) kaj ruza kontrolo (n = 10) ratoj estis trejnitaj en la probabla rabata tasko uzante ICSS. Probabloj asociitaj kun liverado de la granda plifortigilo (LR) estis prezentitaj en pseŭdo-hazarda ordo. Post kiam stabila konduto estis observita, ratoj estis traktitaj kronike kun dufoje ĉiutagaj injektoj de 2 mg / kg (±) PPX dum 13 tagoj. Datumoj montritaj estis kolektitaj de la tempopunkto, en kiu ni observis la pintan efikon en la fina tago de kuracado (t.e., 6 h post injekto) kaj estas komparataj kun la antaŭ-traktata bazlinio (BL). Montrita estas la procenta elekto de la LR (t.e., libera-elekta rilatumo) kontraŭ la probableco ke la LR estis liverita. Duflanka rmANOVA kun post hoc Newman-Keuls malkaŝis signifajn pliigojn en% -elektado de la necerta, LR sekvanta kronikan PPX-traktadon (*p <0.05) por ambaŭ PD-similaj kaj ŝajnaj rataj grupoj. Kvankam la grupaj averaĝoj indikas PPX-induktitan kreskon de suboptima risko / rekompenco-decidado, du ratoj en ĉiu grupo montris malpli ol 20% pliiĝon de baza linio ĉe la plej malalta probablo provita; tial iuj ratoj ŝajnis esti nesentemaj al la kapablo de la drogo modifi probablan rabaton. Figuro modifita de Rokosik kaj Napier (2012) kaj presita kun permeso de la eldonisto.

Antaŭdira valideco rilatas al la kapablo de modeloj antaŭvidi estontajn rilatojn, kaj ni supozas, ke niaj modeloj povas esti uzataj por antaŭdiri la kapablon de novaj farmakologiaj traktadoj ŝanĝi decidon pri kosto / profito. Tio estas, montrante pruvo-de-koncepton per repliko de la efikoj de farmakologiaj agentoj sur decidaj kondutoj jam establitaj ĉe homoj, ni proponas, ke niaj modeloj povus esti efikaj antaŭdiri kiel aliaj drogoj povas mediacii ĉi tiujn kondutojn en la kliniko. . Ekzemple, subaro de pacientoj kun Parkinson-malsano (PD), kiuj estas traktataj per dopaminaj agonistaj terapioj, montras pliigitan tropezon de vetludado (Weintraub et al., 2010) kaj pliigita rabatado en malfrua decidado (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Tiel nia laboratorio komencis modeligi PD en ratoj kaj studi la efikojn de pramipexole, ofte uzata dopamina agonisto asociita kun hazardaj kondutoj (Weintraub et al., 2010), pri decido pri kosto / profito en la rato uzante la probablan rabatan taskon (decidiĝo pri risko / rekompenco) (Rokosik kaj Napier, 2012). Por fari tion, ratoj estis "PD-similaj" per selektiva lezado de dopaminergiaj finaĵoj ene de la dorsolatera striatumo tra bilateralaj infuzaĵoj de 6-OHDA, dum kontrolaj ratoj ricevis infuzaĵojn de la veturilo 6-OHDA (Rokosik kaj Napier, 2012). Neŭronoj en la dorsolatera striato de nur la traktataj ratoj de 6-OHDA montras malpliiĝon de tirozina hidroksilase (Rokosik kaj Napier, 2012), markilo de dopamino. PD-similaj ratoj elmontras motorajn tumultojn similajn al homoj kun frua etapo de PD, kiu povas esti inversigita al dozo dependas de pramipexol-kuracado. La dozo de pramipexole, kiun ni administris por studi decidojn pri risko / rekompenco, malpezigas motorajn deficitojn, kaj tiel terapie gravas (Rokosik kaj Napier, 2012). Dum ni trovas nenian diferencon en basa "riska" konduto inter kontrolaj ratoj kaj PD-similaj ratoj, kronika traktado kun pramipexole pliigas elekton de la riska LR en ambaŭ grupoj de ratoj kiam probablecoj de livero estis malgrandaj (Figuroj 2A, B), indikante, ke pramipexolo induktas suboptimalan riskon / rekompencan decidadon. Ĉi tiuj datumoj koincidas kun studoj, kiuj taksis la efikojn de pramipexole en homoj (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Tamen, ni deduktas la prognozan validecon de niaj ronĝaj modeloj en indiki aliajn farmakologiajn agentojn, kiuj eble medias pri decido pri kosto / profito en homoj.

Ni ankaŭ testis mirtazapinon, atipan kontraŭ-depresian, en la penado-decida tasko. Kondutaj toksomanioj kaj substanco-misuzo dividas multajn interkovrantajn karakterizaĵojn, inkluzive de suboptimaj decidoj, kaj novaj studoj ĉe homoj kaj ne-homaj bestoj ilustras, ke mirtazapino efikas por redukti kondutojn motivitajn de misuzitaj drogoj (ekz. Opiatoj kaj psikostimulantoj) eĉ tiuj, kiuj estas asociitaj. kun relanĉo dum periodoj de sindeteno (por revizio, vidu Graves et al., 2012). Datumoj kolektitaj de nia ICSS-mediaciita penado-decidiga tasko indikas, ke mirtazapine efike reduktis preferon por alta penado / LR, ŝanĝante al malalta peno / SR, sugestante, ke la kvanto de penado postulita por la LR ne plu "valoris" ", aŭ malpli ol la rekompenca valoro de la LR malpliigis (Personoj kaj aliaj, 2013). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke eble interesas studi la efikojn de mirtazapine sur suboptimaj decidoj en problemaj ludantoj en la kliniko.

konkludo

En resumo, ni utiligis ICSS kiel pozitivan plifortigilon en pluraj novaj taskoj desegnitaj por mezuri apartajn, tamen interkovriĝajn, aspektojn de kosto / utila decidiĝo elmontritaj en problemoj pri vetludado. Ĉi tiuj mezuroj povas esti uzataj por plue esplori la kontribuon de diversaj neuroanatomaj substratoj kaj neurotransmisiloj en problemaj videoludoj. ICSS-mediaciitaj taskoj provizas fareblan alternativon al manĝaĵa plifortigo en ĉi tiuj kompleksaj operantaj paradigmoj. Ni kredas, ke la valideco de ĉi tiuj taskoj indikas, ke ili povas helpi pri kribrado de drogoj por sia potencialo indukti impulsajn kontrolajn malordojn, kiel ekzemple videoludado, kaj helpi identigi drogojn, kiuj reduktas ĉi tiujn malordojn.

Konflikto pri Interesa Rakonto

D-ro Napier ricevis esploran subtenon de la Naciaj Institutoj pri Sano, la fondaĵo Michael J. Fox kaj la Nacia Centro por Respondeca Ludado. D-ro Napier ricevis kompenson por la sekvaj aferoj: konsultado por neprofitcela sano-edukada centro kaj juraj oficejoj pri aferoj rilataj al toksomanioj kaj impulsaj malordoj; parolado pri toksomanioj ĉe kunvenoj de komunumaj urbodomoj, publikaj mezlernejoj, komunumaj ne-profitaj kaj profesiaj kunvenoj de drogaj tribunaloj; disponigante subvenciokontrolojn por la Naciaj Institutoj de Sano kaj aliaj agentejoj; kaj akademiaj prelegoj kaj grandiozaj rondoj. D-ro Napier estas membro de la Ilinojsa Alianco pri Problemaj Ludoj, kaj ŝi donas spertajn konsilojn pri medikamento-disvolviĝo al la Kuraco Ene de Esplora Fundamento. D-ro. Holtz, D-roj Personoj, kaj S-ino Tedford deklaras, ke la esplorado estis farata forestante iujn ajn komercajn aŭ financajn rilatojn, kiuj povus esti interpretitaj kiel ebla konflikto de intereso.

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis subtenita de la Nacia Centro por Respondeca Ludado, la Michael J. Fox Foundation, la Daniel F. kaj Ada L. Rice Foundation, kaj USPHSGs NS074014 al T. Celeste Napier kaj DA033121 al Stephanie E. Tedford kaj T. Celeste Napier .

Referencoj

Eldonita de:

Patrick Anselme, Universitato de Liège, Belgio

Reviziita de:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Francio
Yueqiang Xue, Universitato de Tenesio-Sano-Scienco-Centro, Usono