Dopamina agonistoj malpliigas valorajn sentivecon de la Orbitofronta Kortexo: Malfermilo por patologia ludado en Parkinson's Disease? (2009)

Neuropsikofarmakologio. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2010 Dec 1.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

Neuropsikofarmakologio. 2009 Dec; 34 (13): 2758 – 2766.
Eldonita interrete 2009 sept. 9. doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Ballen Bénédicte, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 kaj Antonio P Strafella1,2,3, *

Aŭtorinformoj ► Kopirajta kaj Permesila informo ►

La fina redaktita versio de ĉi tiu artikolo de la eldonisto disponeblas senpage ĉe Neuropsychofarmacology

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

abstrakta

La neŭrohavajn substrekojn de patologia hazardludo ne bone komprenas. Elrigardo povus esti akirita komprenante farmacologiajn efikojn sur la rekompenca sistemo en pacientoj kun Parkinsona malsano (PD). Traktado kun dopaminaj agonistoj (DA) estis asociita kun patologia vetludado en PD-pacientoj. Tamen, kiel DA-oj okupiĝas pri la disvolviĝo de ĉi tiu formo de toksomanio estas nekonata. Ni testis la hipotezon, ke tonika stimulo de dopaminaj receptoroj specife desensibilizas la dopaminergian rekompencan sistemon malhelpante malpliiĝojn de dopaminergia transdono, kiu okazas kun negativaj retrosciigoj. Uzante funkcia magneta resonanca bildado, ni studis PD-pacientojn dum tri sesioj de probabilisma rekompenca tasko en hazarda ordo: ekster kuracado, post levodopa (LD) kuracado, kaj post ekvivalenta dozo de DA (pramipexole). Por ĉiu provo, rekompenca erara valoro kalkulis uzante rezulton, palison, kaj probablecon. Pramipexole specife ŝanĝis aktivecon de la orbitofrontala kortekso (OFC) laŭ du manieroj, kiuj ambaŭ estis asociitaj kun pliigita risko en ekster-magneta tasko. Rezultoj-induktitaj aktivadoj estis ĝenerale pli altaj kun pramipexole kompare kun medikamento LD aŭ for. Krome, nur pramipexole tre malpliigis provon-de-provan korelacion kun rekomendaj prognozaj eraraj valoroj. [11] Plua analizo cedis, ke ĉi tio rezultis ĉefe el neplenumita malaktivigo en provoj kun negativaj eraroj en rekompenca antaŭdiro. Ni proponas, ke DA-oj malhelpu paŭzojn en dopamina transdono kaj tiel damaĝu la negativan plifortigan efikon de perdo. Niaj trovoj levas la demandon ĉu patologia vetludado eble parte kaŭzas de difektita kapablo de la OFC gvidi konduton kiam alfrontas negativajn konsekvencojn.

Ŝlosilvortoj: fMRI, impulsa kontrolmalsano, dopamina agonisto, rekompenco, toksomanio, plifortigo

ENKONDUKO

Ludado - sendanga pasatiempo por plej multaj homoj - povas fariĝi toksema kaj malutila konduto en patologia hazardludo (PG). Simile al drogmanio, PG havas ecojn de toleremo, retiriĝo aŭ maltrankvilo (Usona Psikiatra Asocio, 1994) kaj estas ofte nomata "kondutisma toksomanio" (Potenza, 2008). Kvankam PG, simila al drogokuracado, estis ligita al ŝanĝoj en la dopaminergia rekompenca sistemo, valorprezento, kaj retrospektado (Reutero et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), la neŭrohavoraj substratoj de PG restas malbone komprenataj. Sur la vojo al kompreno de PG, pli klara aprezo de farmacologiaj efikoj al la rekompenca sistemo en pacientoj kun Parkinsona malsano (PD) eble estas grava limŝtono. Perdo de striatala dopaminergia transdono en PD estas asociita kun sub-averaĝa risko-prenanta konduto (Ragonese et al, 2003; Tomer kaj Aharon-Peretz, 2004). Tamen, la iniciato de dopamina anstataŭiga terapio estis asociita kun la disvolviĝo de PG (Seedat et al, 2000; Ŝoforo-Dunckley et al, 2003). Kvankam, ĝis nun, estas nesufiĉaj longformaj datumoj por sugesti apartan terapian alproksimiĝon (por revizio vidu Galpern kaj Stacy, 2007), freŝaj studoj indikas, ke la risko disvolvi PG estas specife pliigita kiam traktata kun dopaminaj agonistoj (DA) kompare kun traktado sen DA (Vuno et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradokse, doza efiko ne estis trovita tra pacientaj populacioj, dum en la individua paciento kun PG, doza sojlo povas esti evidenta (Vuno et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Kvankam la kaŭzeco ankoraŭ estas determinita, ni supozas ke, por disvolvi PG, gena farmakologia ellasilo interagas kun intrinseka trajto en la individua paciento. Ĉi tiu studo fokusas pri ebla generika farmacologia ellasilo studante DA-movitajn anormalecojn en rekompenco-prilaborado en PD-pacientoj.

En komputaj modeloj de rekompenca prilaborado, la rekompenco-prognoza eraro (RPE) reprezentas la diferencon inter atendataj kaj efektive akiritaj rekompencoj (Sutton kaj Barto, 1998). Dopamina liberigo de mezolimbaj neŭronoj reflektas RPE-valorojn rimarkinde bone. Pozitivaj eraroj en rekompenca prognozo (t.e. 'pli bona ol atendite') estas kaŭzitaj de fazaj eksplodoj de paperaj neuronaj dopaminoj (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Al la inversa, negativaj eraroj en la antaŭdiro de rekompencoj (t.e. 'pli malbona ol atendite') kondukas al fazaj paŭzoj en pafado de dopamina neŭrono (Schultz, 2002; Bayer et al, 2007). Kiel DA-oj, male al levodopa (LD), tonike stimulas dopaminajn receptorojn, ni proponas, ke DA-oj povu malhelpi paŭzojn en dopamina transdono kaj tiel malhelpi la negativan plifortigan efikon de perdiĝo. Kvankam ĉi tiu neŭrohava efiko povas pliigi la riskon de disvolvi PG, ne ekzistas rekta evidenteco por ĉi tiu rilato.

Ĉi tie, ni studis PD-pacientojn sen dopamina anstataŭiga terapio (OFF), post LD, kaj post DA-kuracado dum ili plenumis ludon 'ruleto' dum funkcia magneta resonanca bildigo (fMRI). Uzante similajn taskojn, pli fruaj fMRI-studoj sukcese modeligis aktivecon en la dopaminergia rekompenca sistemo per uzado de RPE-valoroj kiel regresor (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Ni interesiĝis pri (i) signifa aktiveca ŝanĝo post retrosciigo, kaj (ii) provo-post-provo-korelacio kun RPE-valoroj - kiel indikilo de loka rekompenco-prilaborado. Evitante malklarajn kondutajn efikojn dum fMRI, ni taksis senpage riskan konduton.

Surbaze de la hipotezo ke DA-uloj malhelpas malpliiĝan dopaminergian transdonon kun negativaj RPE-valoroj, ni antaŭdiris, ke male al OFF kaj LD, DA-oj relative kreskigos meznivelan induktan aktivadon kaj malensensigos la rekompencan sistemon al RPE. Ni plue hipotezis, ke rekompenca malkvalifiko asocias kun pliigita riska konduto en la eksterreta tasko.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

partoprenantoj

Ok masklaj dekstraj pacientoj (aĝo, mezumo ± SD: 56 ± 9 jaroj) kun frua stadio PD (malsana daŭro, mezumo ± SD: 4 ± 3 jaroj) estis enskribitaj en la studo. Iliaj kontraŭ-parkinsonianaj medikamentoj inkluzivis kombinaĵon de LD (ĉiutaga dozo, mezumo ± SD: 594 ± 290 mg) kaj pramipexole (ĉiutaga dozo, mezumo ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Ni selektis pacientojn sen historio de ekstremaj neuropsikiatriaj kondiĉoj (inkluzive deprimo, demenco, aŭ ia ajn impulsema malordo). La Beck Depresia Inventaro II (mezumo ± SD: 7 ± 5), la Montreala Kognitiva Takso (mezumo ± SD: 27 ± 2), kaj la Barratt Impulsivity-Skalo-11 (mezumo ± SD: 71 ± 10) estis uzataj por taksi kaŝitaĵon. depresio, kognitiva misfarto, kaj individua impulsiveco respektive. Ĉiuj subjektoj disponigis skriban informitan konsenton partopreni. La studo estis aprobita de la Esplora Komitato pri Etika Esploro por la Universitato-Sano-Reto, Toronto.

Pacientoj estis studitaj en tri sesioj dum malsamaj vesperoj (1-3 semajnoj aparte). Dopamina anstataŭa terapio estis retenita dum almenaŭ 12 h antaŭ ĉiu kunsido. En kontraŭbalancita ordo, pacientoj estis studitaj de medikamento (OFF), post parola administrado de LD (100mg LD + 25mg benserazide), aŭ ekvivalenta dozo de DA (1mg pramipexole) (Figuro 1a). Pacientoj suferis riskon de 37 ± 7 min post administrado de drogoj, 21 ± 5 min poste, la motora sekcio de la Unified PD-Skala Skalo estis taksita de nekrologo specialista pri movaj malordoj kaj 13 ± 2 min poste, la probabilisma financa rekompenco tasko estis farita dum event-rilataj fMRI.

Studobjekto. (a) Post nokta retiriĝo de kontraŭ-parkinsona medikamento, pacientoj kun parkinsona (PD) estis studitaj hazarde: ekster medikamento (OFF), post levodopa (LD) kuracado, kaj post ekvivalenta dozo de pramipexole ...

Tasko pri Riskado

Analoga tasko de Balona Balotado estas teoria empiria mezuro de individua risko-konduto en kiu partoprenantoj povas gajni aŭ perdi monon (Blanka et al, 2008). Partoprenantoj pumpas globon prezentitan sur ekrano klakante komputilan muson. Por ĉiu pumpilo, vendotablo sur la ekrano pliiĝas per 5-centonoj. Post neantaŭvidebla nombro da pumpiloj, la balono eble eksplodos, rezultigante perdon de la mono amasigita en la vendotablo. Partoprenantoj, kiuj elsendis pli da pumpiloj (averaĝe alĝustigitaj pumpiloj), estis konsideritaj pli inklinaj al riskoj (Leĝuez et al, 2002). Ni testis efikojn de medikamento en analizo de varianco (ANOVA) per STATISTICA por Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabla Rekompenca Tasko

Ĉi komputila tasko similas al ruleta ludo (Figuro 1b). Post kurado ĉirkaŭ la cirkonferenco de senmova ruleta rado, pilko malrapidiĝis kaj haltis en 1 da koloraj poŝoj 16 (4 el ĉiu: flava, ruĝa, blua, verda). La partoprenanto devis diveni la koloron de la poŝo la pilko ĉesus en elekti unu el kvar opcioj: En duono de la provoj, li devis elekti inter kvar unuopaj gajnantaj koloroj (gajnanta probableco, 0.25); en la alia duono, li devis elekti inter kvar tripletoj de gajnantaj koloroj (gajnanta probableco, 0.75). La partopreno en donita proceso estis aŭ 1 aŭ 5 kanadaj dolaroj. La komputila programo produktis pseŭdo-hazardan sekvencon de ĉi tiuj provokategorioj (tri malsamaj antaŭprogramitaj sekvencoj estis uzataj en hazarda ordo). La nura elprova decido de la partoprenanto estis la eblo elekti. Se la pilko haltis en poŝo pentrita en unu el la venkantaj koloroj, la paliso estis gajnita. Alie, ĝi estis perdita. Por regi variadon pro hazardo, la sinsekvo de venkado kaj perdo ankaŭ estis antaŭprogramita kaj inkluzivita en la skripto por tiu sesio (la programo igis la pilkon ĉesi en aparta poŝo). La komenca saldo estis $ 20. La unua kadro de proceso prezentis la partopagon (ĉu $ 1-monero aŭ $ 5-fakturon) kaj la opciojn por 2-s (Figuro 1b, supro). La decido devis esti prenita en la sekvaj 3-oj (indikitaj per retronombrado). Se neniu tempo estis premita dum tiu tempo, la programo hazarde elektis unu eblon. La programo ĉesis se tio okazis tri fojojn sinsekve. La dua kadro de proceso prezentis la ruleta rado (Figuro 1b, 2nd de supre). Dum la pilko ĉirkaŭkuris (8 s), la paliso montriĝis en la centro de la rado; la elektita opcio kaj la ekvilibro estis montritaj sub la rado, kaj 0.5 s post la pilko ĉesis, la rezulto estis montrita (3 s) en la centro de la rado (algebra signo kaj kvanto; verda inko por venki; ruĝa inko por perdo) kaj la ekvilibro ŝanĝiĝis laŭe (Ciferoj, 3rd de supre). La fina bilanco estis pagita en mono.

Pacientoj ludis la ludon (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) dum fMRI portante vidbendajn okulvitrojn kaj indikante decidojn per premado de butonoj sur respondaj skatoloj metitaj sub ĉiu mano (skatoloj kaj gafas, Resonance Technology, Los-Anĝeleso, CA, Usono). Kun antaŭprogramita sinsekvo de 280-provoj, la $ bilanco neniam iris sub 0 kaj la fina bilanco estis $ 8, $ 10, aŭ $ 12 (kontraŭekvilibra dum sesioj). Por eviti lacecon, ni dividas la ludon en naŭ kuroj, ĉiu daŭranta 9 min. La atentigo estis taksita registrante respondajn tempojn kaj respondajn omisiojn.

Modelo RPE

En fMRI-studoj pri rekompenc-prilaborado, RPE-valoroj estis uzataj por modeligi datumojn de fMRI (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), supozante linean rilaton inter RPE-valoroj kaj loka sango-oksigeno-dependa nivelo (BOLD) signalo en rekompencaj procesoj de la cerbo. Uzante taskon kun fiksaj, eksplicitaj probabloj kaj engaĝiĝoj, ni povas esprimi la rekompencan prognozan valoron kiel la aritmetikan produkton de kompromiso kaj probablecon de gajno. RPE-valoro reprezentas la diferencon inter la rezulta valoro kaj la prognoza valoro (rezulta valoro - rekompenca prognoza valoro = rezulta valoro - (paliso × probablo de gajno)) (Figuro 1c).

fMRI-Skanado kaj Datumaj Analizoj

Uzante 3 T GE MRI-skanilon, ekis planaj bildoj kun pezaj T2 * kun BOLD-kontrasto kun ĉiu 2.23-s en naŭ kuroj kun 245-volumoj. La vidpunkto estis desegnita por kovri la frontan cerbon, la striatumon kaj la mezkruran cerbon. Volumoj enhavis 30 oblikvajn tranĉaĵojn (3 mm, neniu interspaco), en-ebenaj voxel-dimensioj estis 2mm × 2 mm. Bildoj estis prilaboritaj kaj analizitaj per SPM5-programaro (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). La unuaj du skanadoj de ĉiu kuro estis forĵetitaj por permesi stabilan magnetigon. La ceteraj bildoj estis redirektitaj al la unua bildo kaj normale normaligitaj al norma ŝablono (MNI 305). La normaligitaj bildoj estis ŝparemaj glatigitaj per gaŭsa kerno de 8mm je plenplena duono de maksimumo por redukti intersubjektajn diferencojn en anatomio kaj ebligi la aplikon de la gaŭsa hazarda teorio.

Unua-nivelaj analizoj estis faritaj aparte por ĉiu subjekto kaj ĉiu medikamento-stato surbaze de la ĝenerala lineara modelo (Friston et al, 1995). Loka parenca BOLD-signalŝanĝo estis modeligita uzante apartajn regresilojn por la onsets (kunvolvita kun hemodinamika respondfunkcio) de ĉiu el la sekvaj okazaĵoj: prezento de paliso kaj opcioj; butono premi; komenco de la pilko; rezulto. Kiel plia kolumno en la desegna matrico, mezume korektitaj RPE-valoroj estis enkondukitaj kiel aparta regresilo por klarigi BOLD-signalan ŝanĝon dum rezulto. Unuopaj kontrastaj bildoj (per temo, medikamento, kaj sesio) por la liniaj kontrastoj reflektantaj eblajn rezultojn induktitaj BOLD-ŝanĝoj (unu sur eventa regresoro) kaj korelacio de ĉi tiu ŝanĝo kun RPE-valoro (unu sur RPE-regresor) eniris apartajn ripetajn mezurojn ANOVA kun la faktoroj "subjekto" (8-niveloj) kaj "medikamento" (3-niveloj; OFF, LD, DA) por plenumi voxel-saĝan komparon de loka BOLD-signal-ŝanĝo. Ni konsideris statistikan sojlon dep<0.05 (post falsa malkovro-indico) kiel signifa (Genovese et al, 2002).

Plue, ni esploris eblan kondutan gravecon de la efikoj viditaj en la supre menciitaj analizoj. Precipe ni volis vidi, ĉu la putaj DA-efikoj korelacias kun pliigita ekster-magneta riska preno en la analoga riska tasko de Balono. Tiucele, ni enkondukis individuan interpunkcion en la ekster-magneta-riska tasko (mezume ĝustigitaj pumpiloj) kiel kunvariano de aktivigo en ambaŭ ANOVA-oj (unu kovario per analizo, interago kun la faktoro 'medikamento').

REZULTO

Motorŝuoj kaj Konduto

Kiel atendite, motorpoentoj de la unuigita PD-Skala plibonigo ambaŭ kun LD (19.6 ± 7.9) kaj DA (21.5 ± 9.2) kompare kun OFF (27.5 ± 9.9) (parigitaj) t-testoj: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Kuracilo ne influis mezurojn de atentigo en la tasko de fMRI. Respondecaj tempoj (mezumo ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) kaj respondoj-preterlasoj (mezumo ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) ne diferencis inter kondiĉoj (respondotempoj: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; respondoj-preterlasoj: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Kuracilo ankaŭ ne grave influis riskon-prenon en la analoga riska tasko F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; meznombraj ĝustigitaj pumpiloj ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Retrosciigo-Induktita Aktivigo

La prezento de rezultoj en si mem provokis ŝanĝojn en BOLD-signalo en pluraj retoj. Pliigoj estis observitaj en bilateral-visuo-motora reto (kortega vidaĵo: x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; cerebelo: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; cingula motora areo: pintoj: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; kortekso ventral: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Malpliiĝoj estis trovitaj en la antaŭa cingula kortekso ĉe la geno de la korpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) kaj la media prefrontal kortekso (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Kiam oni rigardas la efikon de medikamento, signifa efiko al ŝanĝo de signaloj induktita de BOLD-signalo nur estis trovita en la maldekstra flanka orbitofrontala kortekso (OFC) (tablo 1). T-testoj montris, ke la averaĝa BOLD-signalo post rezultoj estis pli alta en la DA-kondiĉo ol en la LD aŭ OFF-kondiĉo (tablo 1). En la analizo de kunvarianco, la DA-kondiĉo signife plifortigis pozitivan korelacion inter la meznombro de alĝustigitaj pumpiloj kaj eblaj rezultitaj induktitaj BOLD-signalaj ŝanĝoj en la maldekstra flanka OFC (tablo 1).

Efiko de Pramipexole (DA) sur Retrovo-Induktita Aktivigo

Rekompenca Procesado

Forta pozitiva korelacio kun prov-al-provaj RPE-valoroj estis trovita en areoj de la ĉefaj celaj areoj de la mezolimbia dopaminergia sistemo (Figuro 2a kaj b; tablo 2). En la ventrala striato, ambaŭ dopaminergaj medikamentoj (LD / DA) same malpliigis lokan rekompencon-procesadon kompare al OFF (Figuro 3a kaj b; tablo 2). Tamen en la OFC, nur DA-oj multe malpliigis prilaboron de lokaj rekompencoj (Figuro 3c kaj d; tablo 2). La analizo de kunvarianco kun interkonektaj riskkalkuloj montris, ke la DA-kondiĉo signife fortigis negativan korelacion inter la meznombro de alĝustigitaj pumpiloj kaj loka rekompenco en la maldekstra flanka OFC (tablo 2).

figuro 2

Rekompenca prilaborado sen medikamento (OFF). (a) Ekzemplo de la rilato inter meznivela BOLD-respondo dum rezultoj kaj rekompenco-antaŭdiro-eraro (RPE) valoroj en la ventrala striatumo de unuopa subjekto. (b) Grupa analizo: forta pozitiva korelacio ...

figuro 3

Efiko de dopaminergaj medikamentoj pri rekompenco-prilaborado. (a) Kontrastaj taksoj kaj 90% konfido-intervalo de regreso kun prov-al-provaj rekompencaj valoroj (RPE) en la ventrala striatumo (x= -9,y= 21, z= −6 mm). OFF, sen dopaminergic ...

Efiko de Dopaminergika medikamento sur rekompenca prilaborado

Prenante ambaŭ OFC-trovojn kune - pliigita mezuma respondo post retrosciigo kaj aboliciita korelacio kun RPE-valoroj - oni povas konkludi, ke la amplekso de DA-rilata kresko de OFC-aktivigo dependis de la RPE-valoro. En provoj kun negativaj RPE-valoroj, DAs eble pliigis OFC-aktivigon en pli granda mezuro ol en provoj kun pozitivaj RPE-valoroj. Por konfirmi ĉi tiun nocion, ni esploris meznivelajn rezultojn induktitaj de rezultoj rilate al RPE-valoroj kategorie. Tamen, ĉar la koordinatoj de la plej granda diferenco en ambaŭ komparoj ne tute interkovriĝis (rezulto-induktita aktivigo: z= −18; rekompenco prilaborado: z= −3), ni ĉerpis mezajn valorojn el sfero de 10mm, centritaj inter la du maksimumoj (x= -24, y= 42, z= −10). Relative al OFF, DA specife pliigis orbitofrontan aktivadon en provoj kun negativaj RPE-valoroj (figuro 4).

figuro 4

Meza BOLD-signala ŝanĝo en la maldekstra flanka orbitofrontala kortekso (10mm-sfero centrita je x= -24,y= 42, z= −10) rilate al rekompencaj prognozaj valoroj sen medikamento (OFF) kaj post pramipexole (DA). Rilata al OFF, DA specife ...

DISCUSO

La ĉefa trovo de nia studo estas, ke tonika dopaminergia stimulo kun DA-oj en PD-pacientoj specife malpliigis rekompencan prilaboron en la flanka OFC per relative kreskanta aktiveco dum negativaj eraroj de rekompenca antaŭdiro. Laŭ nia scio, ĉi tio reprezentas la unuajn empiriajn evidentojn, ke DA-oj povas detrui negativan plifortigon en retrosciiga lernado malhelpante fazajn malpliiĝojn en sinaptika agado, kiuj okazas kun negativaj eraroj de rekompenca antaŭdiro. Kritike, ĉi tiu trovo estis specifa pri drogoj, ĉar oni ne rimarkis post LD-administrado, kiu anstataŭe kredeble plibonigas pulsan stimuladon de dopaminergiaj riceviloj. Ĉi tiu nocio konkuras kun specife pliigita risko por disvolvi PG en pacientoj traktataj de DA (Vuno et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Nia observado kongruas kun aktualaj teoriaj modeloj kaj empiriaj datumoj de dopamina-dependa plifortiga lernado (sinceraj et al, 2004, 2007; Malvarmetigas et al, 2006). Sendependaj PD-pacientoj montris malplibonigitan retrosciigan lernadon en diversaj taskoj (sinceraj et al, 2004; Ŝohamy et al, 2004; Malvarmetigas et al, 2006). Kvankam iuj trovoj indikas, ke medicinaj pacientoj povas esti specife malhelpitaj en lernado de pozitivaj reagoj (sinceraj et al, 2004; Malvarmetigas et al, 2006), empiria evidenteco por malutila efiko de dopamina anstataŭa terapio en negativa retrosciiga lernado ŝajnas pli konsekvenca (Malvarmetigas et al, 2006; sinceraj et al, 2007). Laŭ la komputila modelo proponita de Frank kaj kolegoj, fazaj eksplodoj de dopamino post neatenditaj rekompencoj praktikas pozitivan plifortigan efikon stimulante D1-receptorojn (sinceraj et al, 2004). Al la inversa, neatenditaj punoj aŭ retenitaj rekompencoj kondukas al negativa plifortigo per transira redukto en D2-signalado. Persisti tonikan stimuladon de dopaminaj receptoroj - kiel ĉe DA-medikamento - povus do plibonigi D1-mediaciitajn efikojn (ekz. Pozitivan plifortigon). Aliflanke, ĝi povus malhelpi paŭzojn en signalado de D2 kaj sekve malhelpi negativan retrosciigon. Niaj rezultoj celas pli grandan efikon de ĉi-lasta, kiu bone povus esti klarigita per la selektiveco D2 / D3 de pramipexole (Seeman, 2007). Fakte, rezulta induktita aktivigo en la OFC estis pli alta kun DA kaj la akcelanta efiko ŝajnis pli granda por neatenditaj perdoj ol por neatenditaj gajnoj, tiel malpliigante korelacion kun RPE-valoroj. Tamen la fakto, ke nia paradigmo diferencas de la uzata en la studoj de Frank kaj kunkuracistoj, reprezentas gravan averton (sinceraj et al, 2004, 2007). Plie, alternativa teoria konsidero estas, ke tonika stimulado de presinaptaj aŭtoreceptoroj povas redukti korelacion kun RPE-valoroj per subpremado de pafo de dopbergenaj neŭronoj.

Niaj rezultoj celas relativan konservadon de rekompenco-prilaborado en malsanaj PD-pacientoj, dum LD kaj DA ambaŭ malpliigis rekompencan prilaboron en la ventra striatum kaj OFC. Ĉi tio konfirmas la vidon, ke kun dopamina anstataŭiga terapio, restarigo de dopamina nivelo en la motora parto de la striatum (dorsa putameno) povus ankaŭ veni kun malutila superdozo de pli kognaj (dorso-mezaj kavoj) kaj limvikaj (ventra striatum, nucleus accumbens) partoj (Swainson et al, 2000; Malvarmetigas et al, 2001; Malvarmetigas, NENIU).

Ĉu neuronal agado antaŭ la rezulto influis neuronal prilaborado de valoroj de RPE en malsamaj medikamentaj statoj? En junaj sanaj temoj, oni vere atendus rilaton de ventrala stria agado dum antaŭĝojo kaj rekompenca prognoza valoro. Tamen oni devas rimarki, ke ĉi tiu efiko estas multe pli subtila ol la rilato kun RPE (Yacubian et al, 2006). En antaŭparola analizo de niaj datumoj, ni ne povis trovi tian rilaton en iu el la farmacologiaj kondiĉoj (OFF, LD, DA). Fakte oni ne povus supozi ke ĉi tiu rilato konserviĝu en PD. Lastatempa studo pri neŭroimagado ĉe PD-pacientoj post retiriĝo de medikamento, maljunuloj kaj junaj sanaj kontroloj montris, ke kvankam RPE-prilaborado ŝajnas relative konservita, PD-pacientoj kaj maljunaj kontroloj montras signife difektitan rekompencan signalon (Schottet al, 2007). Konsiderante la subtilan naturon de ĉi tiu rilato ĉe junaj partoprenantoj, la relativa perdo de ĉi tiu rilato ĉe maljunuloj kaj PD-pacientoj kaj la manko de tia rilato en nia studo, ni supozas, ke putativa influo nur povas esti neglektebla kvanto.

Ĉi tiu studo povas ankaŭ havi gravajn implicojn por patologiaj ludantoj sen PD.Reutero et al (2005) ĝi trovis ke la diferenco en ventra striatala aktivigo post pozitiva vsnegativaj financaj retrosciigoj malpliigis en patologiaj ludantoj relative al sanaj kontroloj. Kiel la aŭtoroj atentigis, ĝi restas klarigita, kiom multe ĉi tiu trovo devenas de malakra respondo al gajnoj, aŭ de pliigitaj respondoj al perdoj. Niaj trovoj levas la demandon pri ĉu PG povas esti asociita kun difektita kapablo de la OFC gvidi konduton kiam alfrontas negativajn konsekvencojn.

Kiel skizite en la enkonduko, estas du ĉefaj kialoj kompari niajn trovojn kun tiuj en drogmanio. Unue, aktualaj diagnozaj kriterioj de PG kaj drogmanio superpezas (Usona Psikiatra Asocio, 1994). Due, pluraj lastatempaj funkciaj bildstudaj studoj pri substanco-toksomanio substrekis la kritikan rolon de mezolimbaj dopaminergiaj vojoj (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). En la toksomanio, la valoro atribuita al certaj eventoj aŭ indikoj ŝajnas esti ŝanĝita (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson kaj Twining, 2002). Estas substanca pruvo, ke la OFC mediacias subjektivan valor-atributon kaj estas integra parto en adapta decidiĝo (Tremblay kaj Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). Efektive, lastatempa aktiviga studo ĉe kokainaj uzantoj konfirmis la implikiĝon de la flanka OFC en deficita atribuo de retrospektivaj valoroj (Goldstein et al, 2007). Kontrolaj subjektoj taksis altajn venkojn pli ol malaltajn venkojn, dum pli ol duono de la toksomaniulaj subjektoj taksis ĉiujn venkojn egale. Ĉi tiu trovo signife korelaciis kun altaj, nemodifitaj aktivadoj al mono en la flanka OFC. Niaj rezultoj sugestas, ke DA en pacientoj de PD ŝanĝas la flankan OFC al altaj, nemodifitaj aktivadoj post financa retrosciigo - trovo, kiu frape similas al tiuj faritaj en kokainaj toksomaniuloj.

Kvankam DA-mediaciitaj efikoj sur flanka OFC-funkcio estis asociitaj kun relativaj ŝanĝoj en risko en la eksterreta tasko, pramipexole-administrado ne havis mezureblan rektan efikon sur konduto, replikante pli fruajn trovojn en junaj sanaj volontuloj (Hamidovic et al, 2008). Alivorte, neuronaj efikoj de DA-oj eble ne estas sufiĉe fortaj por efektive ŝanĝi konduton en ĉiu individuo. Sed kio okazas, se ĉi tiu farmakologia ellasilo interagas kun individua vundebleco? Malpligranda havebleco de striktaj D2-receptoroj estas trajto asociita kun drogmanio (Volkow et al, 1997). Interese, ni lastatempe trovis, ke reduktita havebleco de striataj D2-receptoroj ankaŭ distingas PD-pacientojn kun PG de PD-pacientoj sen PG (Steeveset al, 2009). Oni povas konjekti, ke ĉe individuoj kun reduktita ricevilo de D2, la enmiksiĝo de DA kun negativaj retradiaj lernado de D2 povus esti pliigita. Tamen oni ne povas forĵeti, ke la individua vundebleco por disvolvi kondutajn toksomaniojn ankaŭ devenas de neŭrohavaj kondutaj mekanismoj, kiuj ne rilatas al mezolimbaj dopaminoj. Al la foresto de ekstera tasko (t.e. libere fluktuanta cerba aktiveco), PD-pacientoj kun pezaj PG-simptomoj en la momento de studado montris pliigitan cerban perfusion en dopaminergiaj mezolimbaj strukturoj, sed ankaŭ en la insula, la hipokampo kaj la amigdala (Cilia et al, 2008). Pli da studoj estas bezonataj en ĉi tiu areo por distingi trajtojn, kiuj antaŭdiras vundeblecon de eksternorma neŭrohaŭta mastro, kiu eble evoluos post kiam PG solidariĝos kiel konduto.

En resumo, ni donas iujn evidentecojn, ke tonika stimulado de antaŭaj dopaminaj riceviloj povas difekti fiziologian (specife negativan) plifortigan valor-atributon malhelpante malpliiĝojn de kortika sinaptika agado okazanta kun negativaj retrosciigoj. Niaj trovoj levas la demandon, ĉu PG eble parte devenas de difektita kapablo de la OFC gvidi konduton kiam alfrontas negativajn konsekvencojn.

Tamen estas multaj limoj de nia studo, kiuj povus defii nian konkludon. Unue, konsiderante ke la trovoj en nia studo reprezentas genan farmakologian mekanismon, ĝi eble ne estas la sola ellasilo de PG en vundeblaj pacientoj kun PD. Due, per fMRI, ni mezuris ŝanĝojn en oksigenado de sango. Kvankam tio povas servi kiel indekso de sinaptika agado, ĉi tiu studo ne esploras frontajn dopaminajn receptorojn rekte (ekz. Per uzo de radioligandoj celantaj dopaminajn receptorojn) kaj tial, ni ne povas eltiri specifajn konkludojn pri la neurotransmisiloj implikitaj. Trie, ni esploris rendiment-sendependajn ret-prilaboradojn. Kvankam ni povis nerekte ligi trovojn kun senkonektaj riskkalkuloj, ni ne kolektis plu rektajn evidentaĵojn pri la kondutisma graveco de flanka OFC-induktita laterala misfunkcio. Pliaj limigoj estas la relative malgranda grandeco kaj la risko de cirklaj rilatoj kun potenciale nedependaj mezuroj (Kriegeskorte et al, 2009). Estontaj studoj eble povus elvidi rekte la rolon de frontala dopaminergia transdono en lernado de negativaj sugestoj kaj taksi farmakologian enmiksiĝon kun DA aŭ specifaj deficitoj en patologiaj ludantoj.

Dankojn

Ni dankas la dungitaron de la kuracista bilda departemento (precipe Adrian Crawley) kaj de la Movado-Malordoj-centro (precipe Rosalind Chuang, MD kaj Thomas Steeves, MD) de la Toronto Western Hospital pro ilia helpo en realigado de la studo. Ĉi tiu laboro estis parte subtenata de subvencio de la Kanadaj Institutoj de San-Esploro (MOP-64423 al APS) kaj Safra Fundamento. APS estas subtenita de la Nova Esplorpremio pri Kanadaj Institutoj de Sanesploro.

Piednotoj

DISKONTO:

La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

Referencoj

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neŭrobiologia evidenteco pri hedona alostazo asociita kun kreskanta kokaina uzo. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
Usona Psikiatria Asocio. Diagnoza kaj Statistika Manlibro de Mensaj Malordoj. Usona Psikiatria Asocio; Vaŝingtono: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistikoj de mezcerba dopamina neŭrona pikilo trejnas en la veka primato. J Neŭrofiziolo. 2007; 98: 1428-1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcia bildigo de neŭralaj respondoj al atendo kaj sperto pri monaj gajnoj kaj perdoj. Neuron. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, kaj aliaj. Funkciaj anomalioj submetantaj patologian ludadon en Parkinson-malsano. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
Cools R. Dopaminergic-modulado de kognaj funkcio-implicoj por L-DOPA-terapio en Parkinson-malsano. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Inversa lernado en Parkinson-malsano dependas de medikamenta statuso kaj rezultvalento. Neŭropsikologio.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Pliigita aŭ difektita kogna funkcio en Parkinson-malsano kiel funkcio de dopaminergiaj medikamentoj kaj taskoj. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologia ludado asociita kun dopamina agonisma terapio en Parkinson-malsano. Neŭrologio. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Malsamaj respondaj ŝablonoj en la striata kaj orbitofronta korto al financa rekompenco en homoj: parametrika funkcia magneta resonanca bilda studo. J Neŭrosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Tenu viajn ĉevalojn: impulsemo, profunda cerba stimulo kaj medikamento en Parkinsonismo. Scienco. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Per karoto aŭ per bastono: lernado de kogna plifortigo en parkinsonismo. Scienco. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith KD, Turner R, Frackowiak RS. Karakteriza elvokita hemodinamiko per fMRI. Neŭrobildo. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Administrado de impulso-kontrolo-malordoj en Parkinson-malsano. Curr Treat Options Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, kaj aliaj. Indikita kokaina avido: neŭroanatomia specifeco por droguloj kaj drogaj stimuloj. Ĉu J Psikiatrio. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Sojlo de statistikaj mapoj en funkcia neŭrobildigo uzante la falsan malkovron. Neŭrobildo. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, kaj aliaj. Subjektiva sentemo al monaj gradientoj estas asociita kun frontolimbia aktivigo por rekompenci ĉe kokainaj misuzantoj. Droga Alkoholo Dependas. 2007; 87: 233-240. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. Subpremado de sakarina induktita de kokaino: modelo de drogo-induktita malplivalorigo de naturaj rekompencoj. Kondutu Neŭrosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efikoj de malaltaj ĝis moderaj akraj dozoj de pramipexole sur impulsemo kaj ekkono en sanaj volontuloj. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Influo de rekompenca atendo sur konduto-rilata neuronal agado en primata striato. J Neŭrofiziol 1998; 80: 947-963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Disiĝo de rekompenca antaŭvido kaj rezulto kun evento-rilata fMRI. Neŭraporto. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI-bildigo de cerba agado dum mona stimula malfrua tasko. Neŭrobildo. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Cirkla analizo en sistemaj neŭrosciencoj: la danĝeroj de duobla trempado. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Lejuez CW, Legu JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, kaj aliaj. Taksado de konduta mezuro de risko-prenado: la Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modeloj pri tempa diferenco kaj rekompenca lernado en la homa cerbo. Neŭrono. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
Potenza MN. Recenzo. La neŭrobiologio de patologia hazardludo kaj drogmanio: superrigardo kaj novaj trovoj. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klinikaj trajtoj asociitaj kun impulsaj kontrolaj malordoj en Parkinson-malsano. Neŭrologio. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, kaj aliaj. Studo pri kaz-kontrolo pri konsumado de cigaredo, alkoholo kaj kafo antaŭ Parkinson-malsano. Neŭroepidemiologio. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologia ludado estas ligita al reduktita aktivigo de la mesolimbia rekompenca sistemo. Nat Neurosci.2005; 8: 147-148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, kaj aliaj. Maljuniĝo kaj frua stadio de Parkinson-malsano influas disigeblajn neŭrajn mekanismojn de mesolimbia rekompenca prilaborado. Cerbo. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
Schultz W. Formaliĝante kun dopamino kaj rekompenco. Neŭrono. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologia hazardluda konduto: apero malĉefa al kuracado de Parkinson-malsano kun dopaminergiaj agentoj. Deprimu Maltrankvilon. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Kontraŭ-Parkinson-terapiaj potencoj korelacias kun siaj afinecoj ĉe dopamina D2 (Alta) riceviloj. Sinapso. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Kortikostriaj kontribuoj al reaga lernado: konverĝaj datumoj de neŭrobildigo kaj neŭropsikologio. Cerbo. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, kaj aliaj. Pliigita liberigo de ventrostria stria dopamino en pacientoj de Parkinson-malsano kun patologia vetludo: studo [11C] pri racloprida PET. Cerbo. 2009; 132: 1376–1385. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Plifortikiga Lernado: Enkonduko. Gazetaro MIT; Kembriĝo, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Probablaj lernaj kaj inversaj deficitoj en pacientoj kun Parkinson-malsano aŭ antaŭaj aŭ tempaj lobaj lezoj: eblaj malutiloj de dopaminergiaj medikamentoj. Neŭropsikologio. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Noveca serĉado kaj evitado de damaĝo en Parkinson-malsano: efikoj de nesimetria dopamina manko. J Neurol Neŭrokirurgia Psikiatrio. 2004; 75: 972–975. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Relativa rekompenca prefero en primata orbitofronta korto. Naturo. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Determini la neŭrajn substratojn de cel-direktita lernado en la homa cerbo. J Neŭrosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. La toksomaniulo homa cerbo rigardata laŭ la lumo de bildaj studoj: cerbaj cirkvitoj kaj kuracaj strategioj. Neŭrofarmakologio.2004; 47 (Aldono 1): 3-13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Bildiga rolo de dopamino en drogmanio kaj toksomanio. Neŭrofarmakologio. 2009; 56 (Aldono 1): 3-8. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, kaj aliaj. Malpliigita reago dopaminergia reago en senvenenigitaj kokainaj dependaj temoj. Naturo. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, kaj aliaj. Eventuala tropezo de patologia ludado kaj medikamenta asocio en Parkinson-malsano. Neŭrologio. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminaj respondoj plenumas bazajn supozojn de formala lerna teorio. Naturo. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. por la Studogrupo DOMINIO. Domapinergic Terapio kaj Impulse Control Control Disorders en Parkinson's Diesease: Supraj Liniaj Rezultoj de Transsekcia Studo de Pli ol 3,000-Pacientoj. 12th Internacia Kongreso de Parkinsona Malsano kaj Movado-Malordoj; Ĉikago, IL. 2008.2008
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Test-retestaj karakterizaĵoj de la Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565-570. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Disigeblaj sistemoj por gajno kaj perdo-rilataj valoraj antaŭdiroj kaj eraroj de antaŭdiro en la homa cerbo. J Neŭrosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]