Dopamino, tempo kaj impulseco en homoj (2010)

J Neurosci. 2010 jun 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pino A1, Brila T, Seymour B, Dolan RJ.

Informoj pri aŭtoro

abstrakta

Malordigita dopamina neŭrotransmisio estas implikita en media impulsiveco tra gamo da kondutoj kaj malordoj inkluzive de toksomanio, deviga hazardludo, atento-deficita / hiperaktiveca malordo, kaj dopamina malregula sindromo. Dum ekzistantaj teorioj pri dopamina funkcio reliefigas mekanismojn bazitajn sur aberiga rekompenco-lernado aŭ kondutisma malinstigo, ili ne ofertas adekvatan rakonton pri la patologia hipersensemo al tempa prokrasto, kiu formas gravegan kondutan fenotipon vidatan en ĉi tiuj malordoj. Ĉi tie ni donas pruvojn, ke rolo por dopamino en la kontrolado de la rilato inter la tempokvalito de estontaj rekompencoj kaj ilia subjektiva valoro povas ponti ĉi tiun klarigan mankon. Uzante intertemporan elektan taskon, ni pruvas, ke farmacologie plibonigi dopaminan agadon pliigas impulsecon plibonigante la diminutivan influon de kreskanta prokrasto de rekompenca valoro (temporaba rabatado) kaj ĝia responda neŭra reprezentado en la striatumo. Ĉi tio kondukas al stato de troa rabatado de temporaj distancoj, relative pli frue, rekompencojn. Tiel niaj trovoj malkaŝas novan mekanismon, per kiu dopamino influas homan decidon, kiu povas kalkuli kondutajn aberaciojn asociitajn kun hiperfunkcia dopamina sistemo.

Enkonduko

La karakteriza perdo de memregado kaj impulsiveco asociita kun aberranta dopamina funkcio estas ekzempligita de malordoj kiel toksomanio, atento-deficita / hiperaktiveca malordo (ADHD), kaj dopamina sindregula sindromo (Winstanley et al., 2006; Dagher kaj Robbins, 2009; Aŭ'Sullivan et al., 2009). En ĉi-lasta, dopamina anstataŭiga terapio en la kuracado de Parkinson-malsano (PD) igas iujn pacientojn inklinaj al sindeviga konduto, kiu manifestiĝas kiel troa ludado, butikumado, manĝado kaj aliaj miopaj kondutoj. Tamen, la larĝa fenotipo de impulsemo, kiu karakterizas ĉi tiujn kondutojn, inkluzivas diversajn distingajn decidajn procezojn, kiuj povas esti disigitaj neŭrobiologie kaj farmakologie (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004, 2006; Dalley et al., 2008). Ĉi tiuj inkluzivas mankon de malhelpado de antaŭtempaj motorrespondoj, tropezadon de rekompencoj rilate al perdoj, malsukceso malrapidiĝi fronte al decido-konflikto, kaj propensiecon elekti pli malgrandan - pli frue ol pli grandaj - poste rekompencojn.

Principe iuj el la menciitaj deficitoj povas esti rilataj al dopaminergiaj efikoj per la establita rolo de dopamino en rekompenca lernado (Ruĝeca, 2004; Frank kaj aliaj, 2007; Dagher kaj Robbins, 2009). Tamen, temporala (aŭ elekta) impulsiveco - la prefero por pli malgrandaj - pli frue ol pli grandaj - poste rekompencoj, pro troa rabatado de estontaj rekompencoj (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Kardinalo et al., 2004) - Estas multe pli malfacile kalkuli pri lernado, kvankam ĝi restas grava trajto de putativa dopaminergia impulsemo. Efektive, laboratoriotestoj de intertempa elekto indikas, ke toksomaniuloj kaj subgrupo de ADHD-pacientoj ŝajnas havi neordinare altajn tempajn rabatajn tarifojn, forte preferante pli malgrandajn - pli frue rekompencojn (Sagvolden kaj Serĝento, 1998; Bickel kaj Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Ĉi tio starigas la demandon, ĉu dopamina havas specifan rolon en komputado kiel la tempa proksimeco de rekompenco rilatas al ĝia subjektiva valoro (t.e., indico de tempo-rabatado), sendepende de ĝia establita kontribuo por rekompenci lernadon.

Por esplori, ĉu dopamino modulas tempodependan kodadon de valoro, ni administris la dopaminan pioniron l-dopa, la dopaminan antagoniston haloperidolon, kaj placebon al sanaj volontuloj plenumantaj intertemporan elektan taskon. La tasko postulis subjektojn fari aŭtentajn elektojn inter malsamaj monsumoj, ofertitaj dum ŝanĝiĝemaj tempoj, plejparte implikante la elekton inter pli malgrandaj - pli frue kontraŭ pli grandaj - poste monaj rekompencoj. Tiaj elektoj bone karakterizas modelojn, kiuj inkluzivas ambaŭ la rabatajn efikojn de la tempo kaj la rabatajn efikojn de kreskanta rekompenca grando (malpliigante marĝenan utilecon) (Pine et al., 2009). Sekve, la rabatita utileco aŭ subjektiva valoro de malfrua rekompenco estas determinita de la produkto de la rabata faktoro (nombro inter nulo kaj unu) kaj la utileco de la rekompenco. Se dopamino modulas la elekton de individuo en ĉi tiu tasko, ĝi povus reflekti ŝanĝon aŭ en la rabata indico aŭ en la utila konkaveco / konvekseco (vidu Materialoj kaj Metodoj) - distingo, kiun ni povis esplori ĉi tie ĉe kaj kondutaj kaj neŭrofiziologiaj niveloj, uzante funkcia magneta resonanca bildigo (fMRI). Aldone ni taksis, ĉu dopamino efikas sur la rapideco de malrapidiĝo generita de decido-konflikto (Frank kaj aliaj, 2007; Pochon et al., 2008) distingi tutmondon de diskretaj influoj de impulsemo.

Materialoj kaj metodoj

Ni uzis fMRI dum subjektoj elektis inter du seriaj prezentitaj opcioj de malsama grando (de £ 1 al £ 150) kaj malfruo (de 1-semajno al 1-jaro) (Figo. 1). Ĉiu subjekto plenumis la taskon dum tri apartaj okazoj (rilate al la tri drogaj kondiĉoj). Ĉi tiuj elektoj ofte estis pli malgrandaj - pli fruaj kontraŭ pli grandaj - pli postaj opcioj. Unu el la elektoj de la temoj estis elektita hazarde ĉe la fino de la eksperimento (en ĉiu eksperimenta sesio) kaj pagita por reala (t.e., ĉe la difinita estonta dato) per banka translokigo. Ni uzis la elektojn de subjektoj por taksi la amplekson de rabato por grandeco kaj tempo. Ni taksis modelon, kiu kombinis utilan funkcion (konvertante grandon al utileco) kun norma hiperbola rabata funkcio. En simplaj terminoj, la funkcio por la rabatita utileco (subjektiva valoro) de malfrua rekompenco (V) egalas al D × U kie D estas rabatfakto inter 0 kaj 1 kaj U estas nediskutebla utileco. D estas tipe hiperbola funkcio de la prokrasto al la rekompenco kaj korpigas la rabat-indican parametron (K), kiu determinas kiom rapide oni devaloras estontajn rekompencojn. U estas (tipe) konkava funkcio de la grando de rekompenco kaj dependas de individua parametro (r) kiu determinas la konkavecon / konvekecon de la funkcio, aŭ la rapidecon de malpliiga marĝena utileco por gajnoj kaj tial la tujan valoron de la pli granda relative al la pli malgranda rekompenco. Ju pli granda K or rju pli la individuo emas elekti la pli fruan eblon kaj tial des pli impulsema estas la individuo (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Konforme al utileca teorio, elekto estas determinita de la principo de maksimuma utileco, per kiu la opcio kun la plej granda rabatita utileco estas elektita.

figuro 1 

Tasko-dezajno. Temoj ricevis aron da binaraj elektoj intertemporalaj de 220, plejparte inter pli malgrandaj - pli frue kaj pli grandaj - postaj rekompencoj, kiuj variis en kvantoj de £ 1 - £ 150 kun rilataj malfruoj de 1-52-semajnoj. Rimarku ...

partoprenantoj

Dek kvar dekstraj, sanaj volontuloj estis inkluzivitaj en la eksperimento (6 maskloj; 8 inoj; mezepoka aĝo, 21; gamo, 18-30). Temoj predikis por ekskludi tiujn kun antaŭa historio de neŭrologia aŭ psikiatria malsano. Ĉiuj subjektoj donis informitan konsenton kaj la studo estis aprobita de la komitato pri etika universitato de Londono. Unu temo falis de la studo post la unua kunsido kaj ne estis inkluzivita en la rezultoj. Alia ne kompletigis la finan (placebo) sesion en la skanilo, sed iliaj kondutaj datumoj de ĉiuj sesioj kaj bildigaj datumoj de du sesioj estis inkluzivitaj en la rezultoj.

Procedo kaj taska priskribo

Ĉiu temo estis provita en tri apartaj okazoj. Al la alveno ĉiufoje, subjektoj ricevis instru-folion por legi, kiel oni efektivigos la drogadon. Ili tiam kompletigis vidan analogan skalon (Obligacio kaj Estro, 1974) tio mezuris subjektivajn statojn kiel gardadon, kaj poste estis donitaj koverto enhavanta du pilolojn, kiuj estis aŭ 1.5 mg de haloperidol aŭ placebo. Unu kaj duonan horon post la prenado de la unua aro da piloloj, subjektoj ricevis alian koverton enhavantan du pilolojn, kiuj estis aŭ Madopar (enhavanta 150 mg da l-dopa) aŭ placebo. La placebo-tablojdoj (vitamino C aŭ multivitaminoj) estis nedistingeblaj de la drogoj. En ĉio, ĉiu subjekto ricevis unu dozon de Madopar sur unu sesio, unu dozon da haloperidol sur alia, kaj dum unu sesio ambaŭ aroj da tablojdoj estis placebo. La ordo de ĉiu kuracilo rilate al la testo-sesio estis kontraŭekvilibra inter subjektoj kaj estis nekonata de la eksperimentanto por realigi duoble-blindan desegnon. Testado komencis 30 min post ingesta dua aro de tabeloj. La tempigoj celis atingi pintan plasman koncentriĝon de la drogo proksimume duonvoje de la testado. Post testado, subjektoj kompletigis alian (identan) vidan analogan skalon. Neniuj du testaj kunsidoj okazis ene de 1 semajno unu de la alia.

La kondutisma tasko estis plejparte kiel priskribita de Pine et al. (2009). Ĉiu proceso konsistis el elekto inter malpli granda - pli frua rekompenco kaj pli granda - posta rekompenco. La elekto estis prezentita serioze, en tri etapoj (Figo. 1). La unuaj du etapoj konsistis en prezentado de la detaloj de ĉiu opcio, t.e., la grando de la rekompenco en funtoj kaj la prokrasto al ĝia ricevo en monatoj kaj semajnoj. Post prezentado de la opcioj, tria ekrano instigis la subjekton elekti inter la opcio 1 (la opcio prezentita unue) aŭ la opcio 2, per butono-skatolo, uzante sian dekstran manon. Prokrasto de 3 sekvis ĉiun el la tri fazoj. La elekto nur povis fari dum la 3-s sekvaj prezentoj de la elekta ekrano. Unufoje elekto estis farita, la elektita opcio estis reliefigita en blua. Se vi havos sufiĉan tempon, la subjekto povus ŝanĝi sian opinion. Estis difinita malfruo de 1-4 s post la elekta fazo, sekvita de prezento de fiksa kruco por 1-aj.

La eksperimento konsistis el entute 200-provoj. Opcio 1 estis la pli malgranda-pli frua rekompenco en 50% de provoj. Krome, ni inkluzivis pliajn 20 "kaptajn" provojn, kie unu el la ebloj estis pli granda en valoro kaj havebla pli frue ol la alia. Ĉi tiuj kaptaj provoj okazis proksimume ĉiun dekan provon kaj ebligis al ni konstati kiom bone la subjektoj koncentriĝis sur la tasko, sub la supozo, ke la normo preferu la pli grandan - pli fruan rekompencon en ĉi tiuj elektoj. Al ĉiu subjekto ricevis la saman elekton pri ĉiu elprovo-sesio (t.e. ĉiu drogkondiĉo) kun la escepto de la unuaj du subjektoj, kiuj ricevis malsaman aron da elektoj dum sia unua provsesio. La opciaj valoroj estis kreitaj uzante hazarde generitajn grandojn variajn de £ 1 al £ 150 en ekzempleroj de £ 1 kaj prokrastoj, kiuj iras de 1-semajno ĝis 1-jaro en unuoj de unu semajnoj (sed prezentitaj kiel kelkaj monatoj kaj semajnoj), denove kun ĉ. hazarda distribuo. Ĉi tiu hazarda naturo de la valoroj helpis ortogonaligi grandon kaj malfruon. Por krei elektojn inter pli malgrandaj - pli frue kaj pli grandaj - pli postaj rekompencoj, ni enkondukis la limigon, ke la opcio kun pli granda grandeco devas prokrasti pli ol la pli malgrandajn, kaj inverse por la kaptaj provoj. Temoj estis asignitaj al unu el du elektaj tabeloj depende de iliaj respondoj ene de praktikaj provoj en sia unua sesio. Ĉi tio estis farita por egali la prezentitajn elektojn al la nivelo de impulsiveco de la subjekto.

Pago estis farita uzante loterion por elekti unu provon el ĉiu testo. Por trudi ekologian validecon, ni uzis pagsistemon, kiu certigis, ke ĉiuj elektoj realiĝos, kun realismaj konsekvencoj. Grava por ĉi tiu dezajno estis la hazarda elekto de unu el la elektoj faritaj dum la eksperimento, kun reala pago de la opcio elektita por tiu elekto. Ĉi tio estis atingita per banka translokigo tiutempe asociita kaj konsistanta el la kvanto de la elektita opcio. Paga elekto estis efektivigita uzante manlibran loterion post kompletigo de ĉiuj provoj. La loterio enhavis 220 numeritajn pilkojn, ĉiu reprezentante ununuran provon de la tasko. La pilko, kiu estis selektita, korespondis kun la rekompencita provo por tiu provsesio. La grando kaj malfruo de la opcio, kiun la subjekto elektis en la elektita provo, estis determinitaj kaj aljuĝitaj per banka transdono. Tiel la pago, kiun ĉiu subjekto ricevis, estis determinita per kombinaĵo de la loterio kaj la elektoj, kiujn ili faris - manipulado, kiu certigis, ke subjektoj traktas ĉiujn elektojn kiel realajn. La pagsistemo estis dizajnita tiel ke averaĝe ĉiu subjekto ricevus £ 75 per sesio. Neniu alia pago estis aljuĝita pro partopreno en la eksperimento.

Antaŭ ol subjektoj estis enportitaj en la skanilon, oni montris al ili la loterion kaj ricevis klarigon pri kiel la banka translokigo efektivigos, por certigi al ili, ke la pago kaj elekta sistemo estas aŭtentika. Post mallonga praktiko de ses provoj, ili estis kondukitaj al la skanilo, kie ili plenumis du sesiojn de 110-provoj ĉiu, daŭrante entute ~ 50-min.

Bildiga proceduro

Funkcia bildado estis farita per uzado de 3-tesla Siemens Allegra-nur-MRI-skanilo por akiri gradan e eon T2 * -pezuratajn ekon-planajn bildojn (EPI) kun kontrasto kun oksigen-nivela (BOLD) kontrasto de sango. Ni uzis sekvencon desegnitan por optimumigi funkcian sentivecon en la orbitofrontala kortekso (Deichmann et al., 2003). Ĉi tio konsistis el klinita akiro en oblikva orientiĝo ĉe 30 ° ĝis la antaŭa cingulata-posta cingulata AC-PC-linio, kaj ankaŭ apliko de preta pulso kun daŭro de 1 ms kaj amplekso de −2 mT / m en la tranĉa elekto. direkto. La sekvenco ebligis akiri 36-aksajn tranĉaĵojn de 3 mm-dikeco kaj 3-mm-ebena rezolucio kun tempo de ripeto (TR) de 2.34-s. Subjektoj estis metitaj en malpezan kapdorson ene de la skanilo por limigi kap-movadon dum akiro. Funkciaj bildaj datumoj estis akiritaj en du apartaj 610-volumenaj sesioj. T1-pezita struktura bildo kaj kampomapoj ankaŭ estis akiritaj por ĉiu temo post la provaj sesioj.

Kondutisma analizo

Por akiri totalan mezuron de impulsema elekto, ni kalkulis la nombron da pli baldaŭ elektitaj el la 220-provoj, sub ĉiu drog-kondiĉo, por ĉiu temo. Provoj, kie oni ne faris respondon, estis ekskluditaj de ĉi tiu sumo en ĉiuj tri drogaj kondiĉoj. Ekzemple, se unu subjekto ne respondis ĝustatempe por provnumero 35 en la placebo-kondiĉo, ĉi tiu proceso estis ekskludita de la kalkulo en la aliaj du kondiĉoj por tiu subjekto. Ĉi tio certigis, ke la komparoj estas faritaj laŭ provo-juĝo (ĉar la sama aro de provoj estis donitaj en ĉiu test-kunsido) kaj ke ia efiko de drogo sur ĉi tiu mezuro ne rilatas al la nombro de elektoj faritaj en ĉiu kondiĉo. Oni ripetis ANOVA-mezurojn por serĉi iujn ajn diferencojn en ĉi tiu ĝenerala mezuro tra drogaj kondiĉoj.

Parametra takso

Ni efektivigis la softmax-regulon por atribui probablon (PO1 por opcio 1) al ĉiu opcio, donita la valoro de la opcio (VO1 por opcio 1)

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi reprezentas la valoron de opcio (t.e. malfrua rekompenco) laŭ aparta modelo de taksado de opcio (vidu sube). La β parametro reprezentas la gradon de stokasteco de la konduto de la subjekto (t.e., sentemo al la valoro de ĉiu opcio).

Ni uzis rabatitan utilan modelon de opcia taksado, kiun ni antaŭe raportis (Pine et al., 2009) kiel provizante precizan kongruon kun la elektoj de subjekto en ĉi tiu tasko. Ĉi tiu modelo diras, ke la rabatita utileco (V) de rekompenco de grando (M) kaj kun malfruo (d) povas esprimi jene:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

kie

D=11+K⋅d

kaj

U=1-e(-r⋅M)r.

D povas esti konsiderata kiel la rabatfakto: la faktoro de prokrasto (inter 0 kaj 1) per kiu la utileco estas rabatita laŭ norma hiperbola modo (Mazur, 1987). La rabata indico-parametro K kvantigas la emon de individuo rabati la estontecon tiel, ke persono kun alta K rapide devalorigas rekompencojn kiam ili pli malproksimiĝas. U estas nediskutebla utileco kaj estas regata de la grando de ĉiu opcio kaj r, senpaga parametro reganta la kurbecon de la rilato. La pli granda valoro de r, des pli konkava la utila funkcio, kaj kie r estas negativa, la utila funkcio estas konveksa. Ju pli granda r (super nulo), des pli granda estas la indico de malpliigo de marĝena utileco kaj des pli impulsema estas la individuo elektita. Notu, ke laŭ tradiciaj modeloj de intertempa elekta taksado, kiuj ne enkalkulas la rabaton de grando (Mazur, 1987), impulsiveco, difinita de la propenso al elekto de la plej malgranda-pli frua opcio, estas nur funkcio de K kaj tial oni povus atendi, ke la du korektas perfekte. Tial, K estas ofte konsiderata kiel mezuro de ĉi tiu trajto. Tamen, ĉar la rabatado de grando ankaŭ montris determini elektan rezulton en bestoj kaj homoj (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), ni preferas egali impulsecon kun elekta konduto, ĉar la temporaba rabata indico ne perfekte rilatas al ĉi tiu ŝlosila mezuro.

Por kalkuli la maksimuman probablecajn parametrojn por ĉiu modelo same kiel mezuron de la taŭgeco, oni uzis maksimuman verŝajnan taksadon. Ĉiu el la parametroj (inkluzive β) rajtis varii libere. Por ĉiu temo, la probablo estis kalkulita por ĉiu el la 220-elektoj elektitaj el la 220-elektoj (inkluzive de kaptaj provoj), uzante la softmax-formulon kaj efektivigita kun optimumaj funkcioj en Matlab (MathWorks). La log-probableco estis kalkulita uzante la probablon de la opcio elektita ĉe provo t (PO(t)) de Ekz. 1 tia

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Oni ripetis ANOVA-mezurojn por testi iujn ajn diferencojn en la rabatokosto (K) kaj la utila konkavaĵo (r) trans drogkondiĉoj.

Por la analizo de bildoj kaj reagotempoj, plia takso estis farita per kio ĉiuj elektoj de ĉiu subjekto en ĉiu kondiĉo estis grupigitaj (kvazaŭ faritaj de unu subjekto) kaj modeligitaj kiel kanona subjekto por taksi valorojn de kanonikaj parametroj (uzante la taŭga proceduro supre, Parametra takso). Ĉi tio estis farita por redukti la bruon asociitan kun la taŭga proceduro ĉe la unu-temo. Krome, ni ne deziris enkonstrui la kondutajn diferencojn en niaj regresaj modeloj analizante la fMRI-datumojn, ĉar ni serĉis sendependajn evidentecojn por niaj kondutaj trovoj.

Analizo de bildado

Bildanalizo estis farita per SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Por ĉiu kunsido, la unuaj kvin bildoj estis forĵetitaj por enkalkuli ekvilibrajn efikojn de T1. La ceteraj bildoj estis realigitaj al la sesa volumo (por korekti por kapaj movoj), nebuligitaj uzante kampomapojn, spacie normaligitajn al norma cerba ŝablono de Montreala Neŭrologia Instituto (MNI), kaj glatigitaj spacie kun tridimensia gaŭsa kerno de 8 mm-plena. larĝeco ĉe duon-maksimumo (FWHM) (kaj remampligita, rezultigante 3 × 3 × 3 mm-vokalojn). Malfrekvencaj artefaktoj estis forigitaj uzante 1 / 128 Hz altpaseran filtrilon kaj tempa aŭtoreglacio intrigita al la fMRI tempodaŭro estis korektita per antaŭ-blankigado per AR (1) procezo.

Unu-temaj kontrastaj mapoj estis generitaj uzante parametrian moduladon en la kunteksto de la ĝenerala lineara modelo. Ni faris analizon, ekzamenante variancon en regiona BOLD-respondo atribuebla al malsamaj regresantoj de intereso: U, DKaj V por ĉiuj opcioj super ĉiuj drogaj kondiĉoj. Ĉi tio permesis al ni identigi regionojn implikitajn en taksado kaj integriĝo de malsamaj komponentoj de valoro (en la placebo-kondiĉo) kaj serĉi iujn ajn diferencojn en ĉi tiuj aktivadoj tra drogaj kondiĉoj.

U, DKaj V por ĉiu opcio (po du provoj) oni kalkulis uzante la kanonajn parametrajn taksojn (K kaj r) en la kunteksto de nia rabatita utila modelo kaj kunvolvita kun la kanona hemodinamika respondfunkcio (HRF) en la komenco de ĉiu opcio. Ĉiuj surskriboj estis modeligitaj kiel funkcioj de bastono kaj ĉiuj regresiloj en la sama modelo estis ortogonaligitaj (laŭ la ordonoj diritaj supre) antaŭ analizo de SPM5. Por korekti por moviĝaj artefaktoj, la ses realigeblaj parametroj estis modeligitaj kiel regresoroj sen intereso en ĉiu analizo. En plia analizo, ni forigis ajnan eblan konfuzon rilate al la ortogonaligo de la regresoroj en nia fMRI-analizo efektivigante alian regresan modelon sed nun forigante la ortogonaligan paŝon. Ĉi tie regarantoj rajtis konkurenci por varianco tia, ke en ĉi tiu pli konservativa modelo ĉiuj partoj de variancoj estis forigitaj, malkaŝante nur unikajn komponentojn de U, DKaj V. Sub ĉi tiu modelo, ni denove observis la samajn diferencojn en D kaj V trans drogkondiĉoj kaj neniu diferenco en U, kvankam la grando de la diferencoj reduktiĝis.

Je la dua nivelo (grupa analizo), regionoj montrantaj signifan moduladon de ĉiu el la regresoroj specifitaj ĉe la unua nivelo estis identigitaj per hazarda-efika analizo de la β bildoj el la kontraktaj mapoj de unu-temo. Ni inkluzivis la ŝanĝon de impulsema mezuro (diferenco en nombro de baldaŭ elektita) kiel kunvariano dum la realigado de la kontrasto rilate diferencojn en l-dopa kaj placebo-provoj. Ni raportas rezultojn por regionoj, kie la maksimuma voxel-nivelo t valoro korespondis al p <0.005 (nekorektita), kun minimuma aretgrandeco de kvin. Koordinatoj transformiĝis de la MNI-tabelo al la stereotaksa tabelo de Talairach kaj Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

La strukturaj T1-bildoj estis surkorpigitaj al la meznombraj funkciaj EPI-bildoj por ĉiu subjekto kaj normaligitaj uzante la parametrojn derivitaj de la EPI-bildoj. Anatomia lokalizado estis farata per surmetado de la t mapoj sur normaligita struktura bildo averaĝe tra subjektoj kaj kun referenco al la anatomiaj atlasoj de Mai et al. (2003).

Datumoj pri latenta decido

Por ekzameni la efikon de decida konflikto (elekta malfacileco) sur decida latencia, ni kalkulis mezuron de malfacileco por ĉiu el 220-elektoj kalkulante la diferencon en rabatita utileco (ΔV) el la du opcioj. Ĉi tiu mezuro estis kalkulita uzante la rabatitan utilan modelon kaj la kanonajn parametrajn taksojn (por la sama kialo ili estis uzataj en la analizoj de fMRI). Lineara regreso tiam estis realigita por modeligi la rilaton inter la decida latenteco por ĉiu elekto kaj la malfacileco mezuri. La parametro taksas (βs) tiam estis uzataj kiel resuma statistiko kaj dua nivelo-analizo estis farita per unu-specimeno t testo komparante la βs kontraŭ nulo. Ĉi tio estis farita aparte por la grupo en ĉiu drogkondiĉo. Por testi iujn ajn diferencojn en la rilato inter konflikto kaj latencia trans drogaj kondiĉoj, ni uzis parigitajn specimenojn t provoj.

rezultoj

Ni unue analizis la efikojn de la drogmanipulado sur konduto pripensante la proporcion de malpli grandaj - pli frue relative al pli grandaj - poste elektitaj elektoj, el totalo de 220-elektoj, faritaj en ĉiu kondiĉo. Ĉi tiuj datumoj malkaŝis markitan kreskon de la pli frue elektitaj elektoj en la l-dopa kondiĉo rilate al la placebo-kondiĉo (mezume 136 vs 110, p = 0.013) (tablo 1, Figo. 2). Strange, ĉi tiu ŝablono estis observita en ĉiuj subjektoj, kie oni povus fari ĉi tiun komparon. Ekzistis neniu signifa diferenco inter haloperidol kaj placebo-kondiĉoj sur ĉi tiu dispozicio. Notu, la tasko konsistis el la sama elekta tabelo en ĉiu kondiĉo.

figuro 2 

Kondutaj komparoj kaj parametraj taksoj en placebo kaj l-dopa kondiĉoj. a, Temoj elfaris ĝuste la saman aron de (220) elektoj sub ĉiuj tri kuracaj kondiĉoj, sed pli ofte elektis la pli malgrandan - pli frue ol pli grandan - poste ...
tablo 1 

Resumo de kondutaj trovoj

Ni poste uzis maksimuman verŝajnan taksadon por trovi la plej taŭgajn parametrojn (K kaj r) por la rabatita utileca modelo, por ĉiu subjekto en ĉiu kondiĉo, por determini ĉu specifa efiko sur ĉiu el ambaŭ ĉi tiuj parametroj mediacias la observitan kreskon de kondutisma impulsemo. Komparante la laŭtaksajn parametrojn kontrolantajn la rabatan indicon kaj utilan konkavaĵon tra kondiĉoj, specifa efiko de l-dopa sur la rabatokvanto estis trovita, sen efiko sur utila konkavaĵo (tablo 1, Figo. 2Kaj suplementa Tablo 1, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo). Tiel, sub l-dopa, pli alta rabata indico estis observita relative al placebo (p = 0.01), kaŭzante pli grandan devalorigon de estontaj rekompencoj. Kiel ilustraĵo, uzante estimon de grupa kanonika parametro por skizi rabatan funkcion por ĉiu drogkondiĉo, videblas, ke sub placebo necesis prokrasto de ~ 35-semajnoj por rekompenco de £ 150 por havi aktualan (subjektivan) valoron de £ 100, tamen, sub l-dopa la sama devalio okazis kun malfruo de nur 15-semajnoj (Figo. 2). Kalkulaj parametraj taksoj uzataj por la bildaj analizoj estis 0.0293 por K kaj 0.0019 por r (ĉiuj valoroj de K raportitaj estas kalkulataj el tempaj unuoj de semajnoj).

Konforme Pine et al. (2009), parametraj taksoj por ĉiu temo (tra kondiĉoj) estis pli grandaj ol nulo, malkaŝante ambaŭ signifan efikon de temporaba rabatado (p <0.001) kaj nelineareco (konkaveco) de tuja utileco (p <0.05). Notu, ke male al tradiciaj modeloj de intertempa elekto (Mazur, 1987), kie elekta rezulto estas nur funkcio de K, la modelo uzata ĉi tie kunportas, ke la nombro de pli fruaj elektoj dependas ankaŭ de r parametro (vidu Materialojn kaj Metodojn) (Pine et al., 2009) kaj tial K ne estas en si mem pura mezuro de elektema impulsemo. Plue, la precizeco de taksitaj parametroj dependas de la stokasteco kaj konsistenco de la respondoj de subjektoj. Ekzemple, la taksitaj parametroj en la placebo-provo de subjekto 13 estis nenormalaj rilate al la resto de la datumoj (suplementa Tablo 1, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo), indikante ĉi tiun temon povus esti farinta malkonsekvencajn elektojn en ĉi tiu kunsido. Komparante inter subjektoj, rimarku, ke la nombro de pli frue elektitaj dependas ankaŭ de la elektita aro de la subjekto ricevita (unu el du).

Plie, ni ekzamenis, ĉu malrapidiĝo de decidoj pri la decido estis evidenta, ĉar elektoj fariĝis pli kaj pli malfacilaj - sekve de kreskanta proksimeco en elektaj valoroj - kaj ĉu iuj grupaj diferencoj evidentiĝis pri ĉi tiu mezuro. Ni realigis regreson por taksi la rilaton inter decida latencia kaj malfacileco de ĉiu elekto laŭ mezuro de la diferenco en rabatita utileco (ΔV) inter la du elektaj elektoj, kalkulitaj uzante la taksitajn parametrojn. En placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001), kaj haloperidolo (p <0.001) kondiĉoj, latentoj de decidoj de subjektoj pliiĝis kiel ΔV malpliigis, tio estas ĉar la diferenco en subjektiva valoro inter la ebloj malpliigis. Tamen, neniu ĝenerala diferenco estis observita en ĉi tiu mezuro trans drogaj kondiĉoj. Ĉi tio indikas, male al la elekto rezulto, dopamina manipulado ne influis la kvanton de tempo donita por pesi decidon, aŭ kapablon "teni viajn ĉevalojn", kaj konfirmas la sugeston, ke impulsemo ne estas unuiga konstruo (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004; Dalley et al., 2008). Ĉi tiu observado konformas al antaŭa trovo, ke dopamina medikamento-statuso en PD ne estis asociita kun ŝanĝo en decidoj de latenta tasko en malsama elekto (Frank kaj aliaj, 2007).

Subjektivaj efikoj estis analizitaj komparante ŝanĝojn en la tri faktoroj identigitaj de Obligacio kaj Estro (1974)nome, atenteco, kontenteco kaj trankvilo rilate al la ŝanĝo de interpunkcioj observitaj en la placebo-kondiĉo. Diferencoj estis trovitaj en la haloperidol kontraŭ placebo-kondiĉoj, kie subjektoj estis malpli atentaj sub haloperidol (p <0.05).

Por establi kiom pliigita impulsemo sub l-dopa estis reprezentita je neŭra nivelo, ni aplikis tri (ortogonaligitajn) parametrikajn regresilojn, U, DKaj V, asociita kun la prezento de ĉiu opcio, kiel diktita de nia modelo, al la cerbaj bildaj datumoj. La regresantoj estis kreitaj por ĉiu subjekto, en ĉiu stato, uzante kanonajn parametrojn taksitajn laŭ la elektoj de ĉiuj subjektoj dum ĉiuj kunsidoj, en testo de la nula hipotezo, ke cerba agado ne diferencas inter kondiĉoj.

En antaŭparola analizo, ni ekzamenis korelaciojn por ĉi tiuj tri regresantoj en la placebo-kondiĉo por repliki antaŭajn trovojn (Pine et al., 2009). Niaj rezultoj (suplementaj Rezultoj, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo) estis konformaj al tiuj montritaj antaŭe, en tio D, UKaj V ĉiuj sendepende korelaciitaj kun aktiveco en la kavata kerno (inter aliaj regionoj). Ĉi tio subtenas hierarkian, integran vidon de opcia taksado, kie subkomponentoj de valoro estas disocieblaj kodigitaj kaj tiam kombinitaj por disponigi totalan valoron uzatan por gvidi elekton.

La kritikaj fMRI-analizoj temigis la ŝlosilan kondutan diferencon en opcia taksado sub l-dopa kompare kun placebo-kondiĉoj. Komparante neŭra aktiveco por U, DKaj V, signifaj diferencoj estis trovitaj por ambaŭ D kaj V, trovo kiu kongruas kun la kondutisma rezulto. Specife, ni observis plibonigitan agadon en regionoj rilataj al la rabatfakto D sub l-dopa relative al placebo-kondiĉoj (Figo. 3a kaj suplementaj Rezultoj, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo) kaj neniu efiko de haloperidol (tio estas, la regresaj koeficientoj en la placebo kaj haloperidol-kondiĉo ne diferencis signife). Ĉi tiuj regionoj inkluzivis la striatum, insula, subgenra cingulado, kaj flankajn orbitofrontajn kortegojn. Ĉi tiuj rezultoj montras, ke la karakteriza malpliiĝo de aktiveco de ĉi tiuj regionoj kiel rekompencoj pli prokrastas (aŭ pliiĝas kiam ili portempe fermiĝas) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable kaj Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Vidu ankaŭ suplementaj Rezultoj por placebo, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo) estas pli markita en la l-dopa rilate al placebo-kondiĉoj, laŭ maniero paralela al la kondutisma trovo, kie l-dopa pliigis preferon por pli baldaŭ rekompencoj pliigante la rabatan indicon, tiel farante pli frue rekompencojn rilate pli postajn rekompencojn. Plie, same kiel ne estis signifa diferenco en la takso r parametro trans ĉi tiuj provoj, ni observis neniun signifan diferencon en U aktiveco inter l-dopa kaj placebo-provoj, indikante ke l-dopa ne influis la kodigon de rekompenca utileco.

figuro 3 

Diferencoj en neŭra agado inter l-dopa kaj placebo-kondiĉoj en respondo al subjektiva valoro kaj la rabata faktoro (statistikaj parametraj mapoj kaj parametraj taksoj). a, Regionoj kiuj korelaciis kun la rabatfaktoro (D) (t.e. rekompenca proksimeco) ...

Antaŭaj studoj (Kable kaj Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), same kiel analizo de la placebo-grupo sole, implicas striktajn regionojn, inter aliaj, en kodado de rabatita utileco (V). Kiam oni komparas regionojn korelaciantajn kun V, malpliigita aktiveco estis observita en kaŭdaj, insulaj, kaj flankaj malsuperaj frontaj regionoj, en l-dopa kompare kun placebo-kondiĉoj (Figo. 3b kaj suplementaj Rezultoj, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo). Ĉi tiu rezulto indikas, ke por rekompenco de donita grando kaj malfruo, reduktita agado en regionoj kodantaj subjektivan valoron (rabatita utileco) estis kreita de l-dopa. Ĉi tiu redukto estis asociita kun la plibonigita temporaba rabatado, kaj kaŭzis pliigon de la elekto de pli malgrandaj - pli frue (impulsaj) ebloj en ĉi tiu kondiĉo rilate al placebo.

Ĉar la fMRI-datumoj uzis la saman ununuran aron da kanonikaj parametroj (tra ĉiuj kondiĉoj, testante la nulan hipotezon, ke ili ĉiuj samas), ĉi tiuj trovoj akordas kun la kondutaj rezultoj, per kio pliigi la rabatan indicon sub l-dopa kondukas al redukto de D, kondukante al responda redukto de V kaj, tial, pliigita relativa prefero por pli fruaj rekompencoj. Notu, ke se dopamina kodita rabatita utileco, oni antaŭdirus la kontraŭan rezulton, kun pli granda aktiveco en la l-dopa kondiĉo.

Inspektado de la kondutismaj rezultoj (tablo 1, Figo. 2) rivelis ke pliigo de impulsiveco sekvanta l-dopa estis esprimita en pli granda mezuro en iuj subjektoj ol en aliaj. Sur ĉi tiu bazo, ni realigis kunvarianan analizon sur la antaŭaj kontrastoj per kalkulado de diferenca poentaro de la nombro da pli fruaj elektoj elektitaj en la provoj placebo kaj l-dopa. Ju pli granda estas ĉi tiu metriko, des pli granda estas la kresko de impulsiveco (rabata indico) induktita de l-dopa. Per regreso de ĉi tiu kvanto kiel kunvariano en la kontrasto komparanta D en l-dopa minus placebo-kondiĉoj (Figo. 3a), ni trovis signifan korelacion kun aktiveco en la amigdala (bilateralmente) (Figo. 4). Ĉar la diferenco en elekta poentaro inter subjektoj eble estis parte trafita de la fakto, ke subjektoj estis asignitaj al unu el du eblaj elektaj aroj, kaj por pliigi potencon (povante inkluzivi pli da subjektoj), ni ripetis ĉi tiun analizon, ĉi-foje uzante la diferenco laŭtaksa K valoroj de provoj de placebo al l-dopa. La rezulto de ĉi tiu analizo (vd suplementaj Rezultoj, havebla ĉe www.jneurosci.org as suplementa materialo) denove pruvis fortan pozitivan korelacion inter amigdala agado kaj grado de pliiĝo en K de placebo ĝis l-dopa provoj. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke individua susceptibilidad al impulsiveco sub influo de l-dopa estas modulita per la grado de amigdala respondo al tempa proksimeco de rekompenco.

figuro 4 

Intersubjektiveco en pliigo de impulsiveco sekvante l-dopa. a, Statistika parametrika mapo montranta areojn esprimantajn ĝeneralan sentivecon al la rabatfakto (en l-dopa minus placebo-kondiĉoj) kaj tio kun la grado ĝis kiu ...

diskuto

Ekzistantaj teorioj pri dopamino fokusiĝas pri sia rolo en rekompenco-lernado, kie oni pensas ke dopamino mediacias antaŭsignala erara signalo uzata por ĝisdatigi la valorojn de ŝtatoj kaj agoj, kiuj permesas antaŭdiron kaj kontrolon respektive dum decidiĝo. Ĉi tiuj modeloj estis uzataj por ilustri kiel nenormala dopamina prilaborado povus konduki al impulsaj kaj toksomaniaj kondutoj, surbaze de sperto (t.e. per lernado) (Ruĝeca, 2004; Frank kaj aliaj, 2007; Dagher kaj Robbins, 2009). Ĉi tie aparta aspekto de impulsiveco estis eksplicite prilaborita, surbaze de la rilato de la tempolimo de rekompenco kaj ilia utileco, sendepende de retrosciigo kaj lernado. En intertempa elekto, decidantoj devas elekti inter rekompencoj de malsama grando kaj prokrasto. Ĉi tio atingas rabatante la valoron de estontaj kvantoj de utileco (konforme al ilia malfruo) por kompari iliajn nunajn valorojn. En ĉi tiu kadro, dopamino povus potenciale pliigi impulsan elekton laŭ du malsamaj manieroj (Pine et al., 2009), jene: rezulte de pliigita indico de malpliiga marĝena utileco por gajnoj (kiu malpliigus la subjektivan tujan valoron de pli granda grando rilate al pli malgrandaj grandecaj rekompencoj), aŭ per plibonigita temporara rabatado de estontaj rekompencoj. Niaj rezultoj sugestas, ke dopamino selektive efikas sur la rabatokosto, sen iu signifa efiko al la utila funkcio. Plie, ĉi tiuj kondutismaj rezultoj estis sendepende subtenataj de fMRI-datumoj, ke la kerna diferenco estigita de l-dopa estis modulado de neŭraj respondoj en regionoj asociitaj kun la rabatado de rekompencoj kaj, sekve, ilia entuta subjektiva valoro, sen efikoj evidentaj por la efektiva utileco de rekompencoj. En resumo, ĉi tiu studo provizas evidentecon, ke dopamino kontrolas, kiel la tempolimo de rekompenco estas korpigita al la konstruado de ĝia fina valoro. Ĉi tio sugestas novan mekanismon, per kiu dopamino regas la homan elekton kaj, respektive, trajtojn kiel impulsemon.

Niaj rezultoj aldonas pezon al la sugesto, ke impulsemo ne estas unuiga konstruo kaj cetere, ke malsamaj subtipoj de impulsiveco povas esti diskonigitaj farmacologie kaj neŭrobiologie (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004; Dalley et al., 2008). La efikoj de dopamino estis nur observeblaj en impulsema elekto laŭ mezuro de la rezulto / prefero de elekto, sed ne influis deliberacion - "teni viajn ĉevalojn"Frank kaj aliaj, 2007) - tio okazas kiam opcioj estas aprezitaj proksime, decidiga konflikto (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) ankaŭ rilata al reflekta aŭ prepara impulsivecoEvenden, 1999; Clark et al., 2006).

Neniu homa studo ankoraŭ pruvis la emon de dopamino plibonigi tempan impulsemon. Antaŭaj manipuladoj de dopamino ĉe ronĝuloj montris malkonsekvencajn efikojn en intertempa elekto, kun iuj montrante, ke plibonigo de dopamino kaŭzas malpliiĝon de impulsema elekto aŭ ke dopamina mildigo kaŭzas pliiĝon (Richards et al., 1999; Kardinalo et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), dum aliaj pruvas la malon, dependas de dozo-efiko, aŭ neniu efiko (Logue et al., 1992; Charrier kaj Thiébot, 1996; Evenden kaj Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Kardinalo et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Multaj faktoroj povas kontribui al ĉi tiuj discrepancoj, nome, ĉu la manipulado okazas antaŭelektante aŭ postrelearning, ĉu ĉeesto ĉeestas la prokraston, presinaptajn kontraŭ postsinaptajn drogajn efikojn, la paradigmon uzatan, la uzatan drogon / receptoron, la implikiĝon de serotonino , kaj aparte la dozon de drogoj. Homaj studoj pri intertempa elekto observis kreskon de memregado (de Wit et al., 2002) aŭ neniu efiko (Acheson kaj de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) plibonigante dopaminan funkcion. Plej multaj el ĉi tiuj studoj estas komplikitaj per ilia uzo de monoaminergiaj stimuliloj kiel amfetamino aŭ metilfenidato, kiuj ofte pensas, ke ili malpliigas impulsecon. Ĉi tiuj studoj povus esti konfuzitaj per la samtempa liberigo de serotonino (Kuczenski kaj Segal, 1997), kio ankaŭ implikas en la modulado de intertempa elekto. Specife, oni pruvis, ke plibonigo de serotonina funkcio povas malpliigi impulsecon en intertemporala elekto aŭ inverse (Wogar et al., 1993; Richards kaj Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) kaj ke detruo de serotonergiaj neŭronoj povas bloki la efikojn de amfetamino (Winstanley et al., 2003). Plue, oni pensas, ke surbaze de vasta indico, moderaj dozoj de amfetamino reduktas dopaminan neurotransmison per presinaptaj efikoj, kio eble klarigos ĝiajn dozon-dependajn efikojn en multaj antaŭaj studoj same kiel ĝian terapian efikecon (en moderaj dozoj) en putative hiperdopaminergika ADHD (Seeman kaj Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa ne antaŭe estis uzata por influi impulsan elekton, kaj eble ofertas pli konvinkajn kaj rektajn pruvojn pri la rolo de dopamino. Kvankam l-dopa povas kaŭzi pliiĝojn de noradrenalino kaj ĝia preciza agmaniero ne estas bone komprenita, noradrenalino ne supozeble ludas gravan rolon en la reguligo de intertempa elekto (van Gaalen et al., 2006). Aldone eblas ke l-dopa povus esti kaŭzinta subjektivajn efikojn ne reprenitajn de la subjektivaj skaloj uzataj ĉi tie.

Nia malsukceso trovi respondan redukton de impulseco rilate al placebo kun administrado de la supoza dopaminergia antagonisto haloperidol probable reflektas kelkajn faktorojn. Ĉi tiuj inkluzivas nespecifajn kaj ĝeneraligitajn farmakologiajn efikojn aŭ dozon de haloperidol - iuj studoj indikas, ke haloperidol povas paradokse akceli dopaminon en malgrandaj dozoj, pro presinaptaj efikoj al la aŭtoreceptoro D2 (Frank kaj O'Reilly, 2006). Aldone, la subjektivaj efikoj kaŭzitaj de la drogo, inkluzive de redukto de atentigo, eble faris la datumojn pli bruaj. Pliaj studoj devas uzi pli specifajn dopaminajn antagonistojn por taksi ĉu redukto de dopamina funkcio povas malpliigi impulsecon en homoj.

Oni scias, ke dopamino havas regantan efikon sur primitivaj rekompencaj kondutoj kiel alproksimiĝo kaj konsumado (Parkinson et al., 2002). Tiaj efikoj konformas al larĝa rolo en konstruado de stimula saleco (Berridge, 2007; Robinson kaj Berridge, 2008) kaj pli malfacilas kalkuli je lernado per si mem. La mediacio de senkondiĉaj kaj kondiĉitaj respondoj de dopamino rilatas al la koncepto de Pavloviana impulsemo, kie respondoj asociitaj kun primaraj, denaskaj valoroj formas simplan, evolute specifitan agon agatan kune kun, kaj foje en konkurenco kun aliaj kontrolaj mekanismoj, kiel kutimo- bazita kaj celita agado (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Grave, ĉi tiuj "pavloviaj valoroj kaj agoj" dependas karakterize de spaca kaj tempa proksimeco al rekompencoj kaj, tiel, provizas unu eblan mekanismon per kiu dopamino povus regi la ŝajnan indicon de temporaba rabatado. Se tia procezo subfosas dopamin-induktitan impulsecon en ĉi tiu tasko, tiam ĝi sugestus, ke ĉi tiu denaska (Pavloviana) responda sistemo funkcias en multe pli ampleksa kunteksto ol nuntempe aprezata, ĉar la rekompencoj en ĉi tiu tasko estas malĉefaj rekompencoj okazantaj minimume 1 semajno. Ĉi tiu klarigo kontrastas al la ideo de selektema dopaminergia plibonigo de sistemo (bazita en limuzaj areoj), kiu nur taksas mallongtempajn rekompencojn (McClure et al., 2004). Tia duelo-sistemo-konto estus malfacile akordigebla kun antaŭaj studoj (Kable kaj Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), kiuj sugestas, ke limuzaj areoj taksas rekompencojn ĉiajn malfruojn.

Tia raporto levas gravajn demandojn pri la amigdala-dependiga susceptibilidad al dopamina-induktita impulsemo, kiun ni observis en niaj datumoj. Jen, amigdala agado responde al D kunvolvita kun la grado, kia konduto fariĝis pli impulsema sekvante l-dopa. En Pavloviana-instrumenta translokigo (PIT), fenomeno depende de konektebleco inter amigdala kaj striatumo (Kardinalo et al., 2002; Seymour kaj Dolan, 2008), kaj kies esprimo estas modulita per dopamino (Dickinson et al., 2000; Lex kaj Hauber, 2008), apetitaj Pavloviaj valoroj pliigas respondojn por rekompencoj. Notinde, individua susceptibilidad al ĉi tiu influo korelacias kun amigdala agado (Talmi et al., 2008), sugestante ke la amigdala eble modulu la mezuron en kiu primaraj kondiĉitaj kaj senkondiĉaj rekompencaj valoroj influas instrumentan (kutiman-bazitan kaj cel-direktitan) elekton. Se efektive estas la kazo, tiam ĝi antaŭdiras, ke samtempa kaj sendependa prezento de rekompencoj dum intertemporala elekto eble provokos plibonigitan tempan impulsecon per amigdala-dependa mekanismo. Ni rimarkas evidentecon, ke bazolateralaj amigdaj lezoj pliigas elektan impulsecon en ronĝuloj (Winstanley et al., 2004b), observo kontraŭa al tio, kion ni atendus surbaze de la aktualaj datumoj. En kontrasto, amigdala aktiveco antaŭe estis raportita korelacii kun la grando de tempo-rabatado en studo de fMRI (Hoffman et al., 2008). Ĉi tiuj aferoj provizas bazon por estontaj esploroj, kiuj povas sisteme testi ĉi tiujn diverĝajn antaŭdirojn en homoj.

Lastatempe, ĉi tiuj rezultoj parolas pri pli vasta klinika kunteksto kaj ofertas klarigon pri kial oni observas kreskon de impulsaj kaj riskaj kondutoj en dopamina malregula sindromo, toksomanio kaj ADHD, kiuj ĉiuj asocias kun hiperdopaminergiaj statoj kaŭzitaj de striatala dopamina inundo aŭ sentivigoSolanto, 1998, 2002; Seeman kaj Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson kaj Berridge, 2008; Dagher kaj Robbins, 2009; Aŭ'Sullivan et al., 2009). Subteno de ĉi tiu tezo, Voon et al. (2009) trovis, ke dopamina medikamento-stato ĉe PD-pacientoj kun impulso-kontrolaj malordoj asociis kun pliigitaj rapidoj de tempa rabato. Konklude, la rezultoj prezentitaj ĉi tie montras la kapablon de dopamino plibonigi impulsemon ĉe homoj kaj proponi novan enrigardon al ĝia rolo en modulado de impulsema elekto en la kunteksto de tempa rabato. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke homoj povas esti sentemaj al provizoraj periodoj de pliigita impulsemo kiam faktoroj, kiuj pliigas dopaminan agadon, kiel la sensaj kvalitoj de rekompencoj, ĉeestas dum decidado.

Suplementa Materialo

suppl informoj

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis financita per Wellcome Trust Program Grant al RJD, kaj AP estis subtenita de Medicina Esplora Konsilio-studento. Ni dankas K. Friston, J. Roiser kaj V. Curran pro helpo pri planado kaj analizoj kaj pro komprenemaj diskutoj.

Referencoj

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion plibonigas atenton sed ne influas impulsan konduton en sanaj junaj plenkreskuloj. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Specia rekompenco: kondutisma teorio pri impulsiveco kaj impulsopovo. Psychol Bull. 1975; 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. La debato pri la rolo de dopamino en rekompenco: la kazo por stimula elstaraĵo. Psikofarmacologio. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Direkte al kondutisma ekonomia kompreno de drogodependeco: malfruaj rabataj procezoj. Toksomanio. 2001; 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Kondutisma kaj neŭroekonomio de drogmanio: konkurencaj neŭralaj sistemoj kaj tempaj rabataj procezoj. Drogalkoholo Dependas. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidato reduktas impulsan konduton en junaj Wistar-ratoj, sed ne en plenkreskaj ratoj Wistar, SHR kaj WKY. Psikofarmakologio (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Obligacio AJ, Lader MH. La uzo de analogaj skaloj en takso de subjektivaj sentoj. Br J Med. Psikolo. 1974; 47: 211 – 218.
  8. Botvinick MM. Konflikta monitorado kaj decidiĝo: repacigado de du perspektivoj pri antaŭa cingula funkcio. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Kardinalo RN, Robbins TW, Everitt BJ. La efikoj de d-amfetamino, klordiazepoksido, alfa-flupentixol kaj kondutaj manipuladoj sur elekto de signalitaj kaj ne signalitaj prokrastitaj plifortigoj ĉe ratoj. Psikofarmakologio. 2000; 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Kardinalo RN, Parkinson JA, Halo J, Everitt BJ. Emocio kaj instigo: la rolo de la amigdalo, ventra striato kaj prefrontala kortekso. Neŭroska Biobehav-Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinalo RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbicaj kortikostriaj sistemoj kaj malfrua plifortigo. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Efikoj de psikotropaj drogoj sur rato respondanta en operanta paradigmo implikanta elekton inter malfruaj plifortigiloj. Farmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahak BJ. Reflektas impulsivecon en nunaj kaj iamaj uzantoj. Biol Psikiatrio. 2006; 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Personeco, toksomanio, dopamino: komprenoj pri Parkinson-malsano. Neŭrono. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehavaj mekanismoj de impulsiveco: antaŭ-strataj sistemoj kaj funkcia neŭrokemio. Farmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. La miskonduto de valoro kaj la disciplino de la volo. Neŭra Reto. 2006; 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimumigita EPI por fMRI-studoj de la orbitofrontala kortekso. Neuroimage. 2003; 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akra administrado de d-amfetamino malpliigas impulsecon en sanaj volontuloj. Neuropsikofarmakologio. 2002; 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dispartigo de Pavloviana kaj instrumenta lernado sub dopaminaj agonistoj. Behav Neurosci. 2000; 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Varioj de impulsiveco. Psikofarmakologio. 1999; 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. La farmakologio de impulsema konduto ĉe ratoj: efikoj de drogoj sur reago-elekto kun diversaj malfruoj de plifortigo. Psikofarmakologio. 1996; 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergic kaj glutamatergicregulado de penado- kaj prokrast-bazita decidiĝo. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Mekanisma raporto pri striata dopamina funkcio en homa ekkono: psikofarmakologiaj studoj kun cabergoline kaj haloperidol. Kondutu Neŭrosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Tenu viajn ĉevalojn: impulsemo, profunda cerba stimulado kaj medikamento en parkinsonismo. Scienco. 2007; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efektoj de malalta ĝis modera akra dozo de pramipexole sur impulsiveco kaj kogno en sanaj volontuloj. J Clin Psikofarmakolo. 2008; 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Efiko de streĉo kaj D-amfetamino sur impulsiveco (malfrua rabatado) en enbreditaj musoj. Psikofarmakologio (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teorio kaj metodo en kvanta analizo de "impulsema elekto" konduto: implicoj por psikofarmakologio. Psikofarmakologio. 1999; 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortika aktivado dum malfrua rabatado en abstinaj dependantoj de metamfetamino. Psikofarmakologio. 2008; 201: 183 – 193. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Mezuri impulsecon en musoj uzante novan operan prokrastan plifortigan taskon: efikoj de kondutaj manipuladoj kaj d-amfetamino. Psikofarmakologio (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. La neŭralaj korelacioj de subjektiva valoro dum intertempa elekto. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 – 1633. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Efikoj de metilfenidato sur eksterĉela dopamino, serotonino kaj norepinefrino: Komparo kun amfetamino. J Neurochem. 1997; 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1 kaj D2-receptoroj en la kerno akcenta kerno kaj ŝelo mediacias Pavlovian-instrumentan translokigon. Lernu Mem. 2008; 15: 483 – 491. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokaino malpliigas memregadon ĉe ratoj: antaŭparola raporto. Psikofarmakologio. 1992; 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlaso de la homa cerbo. Ed 2 Akademiano; San-Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Alĝustiga procedo por studado de malfrua plifortigo. En: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktoroj. Kvantaj analizoj de konduto. V. La efiko de malfruo kaj de intervenaj okazaĵoj sur plifortiga valoro. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Apartaj neŭralaj sistemoj taksas tujajn kaj malfruajn monajn rekompencojn. Scienco. 2004; 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Efekto de centra 5-hidroksitriptamina elfluo sur intertempa elekto: kvanta analizo. Psikofarmakologio (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Sindromo de malregulado de dopamino: superrigardo de ĝia epidemiologio, mekanismoj kaj administrado. CNS-Medikamentoj. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamine-malpliiĝo malhelpas ambaŭ akiron kaj plenumadon de apetita Pavloviana alproksimiĝa konduto: implicoj por mesoakumbensaj dopaminfunkcioj. Behav Brain Res. 2002; 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Pino A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kodigo de marĝena utileco tra la tempo en la homa cerbo. J Neŭroscio. 2009; 29: 9575 – 9581. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funkcia bildado de decida konflikto. J Neŭroscio. 2008; 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine kaj 8-OHDPAT modulas impulsivecon en prokrasto de rekompenco: implicoj por korespondado kun konsumado de alkoholo. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Ruĝeca AD. La toksomanio kiel komputila procezo malaperis. Scienco. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotonina kadukiĝo pliigas impulsan konduton ĉe ratoj. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Efikoj de metamfetamino sur la ĝustiga kvanto-procedo, modelo de impulsema konduto ĉe ratoj. Psikofarmakologio. 1999; 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. La instiga sentiviga teorio de toksomanio: iuj aktualaj aferoj. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137 – 3146. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  47. Sagvolden T, serĝento JA. Malhava deficito / hiperaktiveca malordo - de cerbaj misfunkcioj al konduto. Behav Brain Res. 1998; 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hiperaktiveca medikamento: metilfeni-dato kaj amfetamino. Mol Psikiatrio. 1998; 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metilfenidato levas ripozan dopaminon, kiu malaltigas la impulsitan ellasitan liberigon de dopamino: hipotezo. Behav Brain Res. 2002; 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emocio, decidado kaj la amigdala. Neŭrono. 2008; 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruisma lernado. Fronto Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsikofarmakologiaj mekanismoj de stimula drog-agado en atento-deficita hiperaktiveca malordo: revizio kaj integriĝo. Behav Brain Res. 1998; 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamina misfunkcio en AD / HD: integri klinikan kaj bazan neŭrosciencan esploradon. Behav Brain Res. 2002; 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. La ekologia valideco de malfrua aversio kaj reago-inhibicio kiel mezuroj de impulsiveco en AD / HD: suplemento al la studo pri multimodala traktado NIMH de AD / HD. J Abnorm Infana Psikolo. 2001; 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Kun-planeda stereotaksa atlaso de la homa cerbo. Eldona Grupo Thieme; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Homa Pavloviana-instrumenta translokigo. J Neŭroscio. 2008; 28: 360 – 368. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Antaŭdiro de tuja kaj estonta rekompenco diferencas varbojn de kortiko-bazaj ganglioj. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritika implikiĝo de dopaminergic neurotransmisio en impulsan decidadon. Biol Psikiatrio. 2006; 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsa elekto kaj respondo en kondut-rilataj impulson-agonismaj dopaminaj agonistoj. Psikofarmakologio (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Efikoj de dopaminergiaj drogoj pri malfrua rekompenco kiel mezuro de impulsema konduto ĉe ratoj. Psikofarmakologio. 2000; 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Tutmonda 5-HT-elĉerpiĝo mildigas la kapablon de amfetamino malpliigi impulsan elekton dum malfru-rabatita tasko en ratoj. Psikofarmakologio. 2003; 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakcia impulsiveco: kontrastaj efikoj de centra 5-HT-elfluo sur malsamaj mezuroj de impulsema konduto. Neuropsikofarmakologio. 2004a; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinalo RN, Robbins TW. Kontrastantaj roloj de basolateral amigdala kaj orbitofrontala kortekso en impulsema elekto. J Neŭroscio. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Kondutaj modeloj de impulsemo rilate al ADHD: tradukado inter klinikaj kaj preklinikaj studoj. Revizio 2006 de Clin Psychol; 26: 379 – 395. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Efektoj de lezoj de la suprenirantaj 5-hidroxitriptaminergiaj vojoj sur elekto inter malfruigitaj plifortigiloj. Psikofarmakologio. 1993; 113: 239 – 243. [PubMed]