Rolo de ghrelin en manĝa rekompenco: efiko de ghrelin sur sakarozo mem-administrado kaj mesolimbic dopamine kaj acetylcholine receptor gene expression (2012)

PMCID: PMC3298643

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

Iru al:

abstrakta

La decido manĝi estas forte influita de ne-homeostataj faktoroj kiel manĝaĵo. Efektive, la rekompenca kaj instiga valoro de manĝaĵoj povas superi homeostatikajn signalojn, kondukante al pliigita konsumo kaj do al obezeco. Ghrelin, intest-derivita origeniga hormono, havas elstaran rolon en homeostata manĝado. Lastatempe tamen ĝi aperis kiel potenca modulatoro de la mesolimbia dopaminergia rekompenca vojo, sugestante rolon por grelino en manĝa rekompenco. Ĉi tie ni serĉis determini ĉu grelino kaj ĝiaj riceviloj gravas por plifortigi instigon por natura sukera rekompenco ekzamenante la rolon de stimulado de ricevilo de grelino (GHS-R1A) kaj blokadon por sukera progresiva rilatumo, kondiĉita proceduro uzata por mezuri instigan motivon al akiri rekompencon. Perifere kaj centre administrita grelino signife pliigis operacian respondon kaj do instigan instigon por sakarozo. Uzante la antagoniston de GHS-R1A JMV2959, ni pruvis, ke blokado de signalado de GHS-R1A signife malpliigis la aganton respondantan pri sakarozo. Ni plue esploris la efikojn de grelino sur ŝlosilaj mesolimbaj rekompencaj nodoj, la ventra tegmenta areo (VTA) kaj kerno accumbens (NAcc), per taksado de la efikoj de kronika centra grelina traktado pri la esprimo de genoj, kiuj kodas gravajn rekompencajn neŭrotransmitorajn ricevilojn, nome dopamino kaj acetilkolino. Ghrelin-traktado estis asociita kun pliigita dopamina ricevilo D5 kaj acetilkolina ricevilo nAChRβ2 gena esprimo en la VTA kaj malpliigita esprimo de D1, D3, D5 kaj nAChRα3 en la NAcc. Niaj datumoj indikas, ke grelino ludas gravan rolon en instigo kaj plifortigo por sakarozo kaj efikas sur la esprimo de dopamina kaj acetilkolina kodanta genojn en la mesolimbia rekompenco. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke antagonistoj de grelin havas terapian potencialon por kuracado de obezeco kaj por subpremi la troan konsumadon de dolĉaj manĝaĵoj.

Ŝlosilvortoj: Acetilkolino, dopamino, nutraĵ-motivado, ghrenlinio, GHS-R1A, operant-kondiĉado

ENKONDUKO

Estas konstateble, ke la cirkulanta hormono ghrelin ludas gravan rolon en la regulado de energia ekvilibro (Kojima et al. 1999; Nogueiras, Tschöp & Zigman 2008). Liberigita ĉefe de la stomako (Dornonville de la Cour et al. 2001) Ghrelin provokas potencajn oreksigenajn efikojn ambaŭ en ronĝuloj kiel en viro (troglodito et al. 2000, 2001) per stimulo de ĝia centra nerva sistemo (SNC) ricevilo (Salomeet al. 2009a), la kreska hormona sekreta receptoro (GHS-R1A) (howard et al. 1996). Efektive, ghrelin celas hipotalamajn kaj cerbajn streĉajn cirkvitojn implikitajn en nutrado kaj energia homeostazo (Dickson, Leng & Robinson 1993; Bailey et al. 2000; Hewson & Dickson 2000; Faulconbridge et al. 2003, 2008). Tamen, la nutra konduto ne nur estas motivita de la bezono de nutrado-replenigo (t.e. de la bezono restarigi homeostazion); agrablaj altaj grasaj kaj / aŭ sukeraj manĝaĵoj povas motivigi konsumadon malgraŭ stato de sateco (Zheng et al. 2009). La troa konsumo de gustaj naturaj plifortigoj kiel ekzemple sukero estas ĉefa faktoro pelanta la nunan epidemian epidemion. Restas determini, ĉu la centra signalado de ghrelin estas grava por nehejtata sukero-konsumo, tiel provizante eble gravan terapian celon por subpremi la konsumadon de kaloriaj, plaĉaj kaj rekompencaj dolĉaj manĝaĵoj.

Inspiritaj de lastatempaj trovoj, ke ghrelin interagas kun mezolimbaj areoj implikitaj en ne-homeostata / rekompenca nutrado (Jerlhag et al. 2007), ni serĉis taksi la rolon de ghrelin kaj ĝia ricevilo en manĝaĵa instigo kaj cel-direktita konduto por sukeroza rekompenco. Ĉi tiuj mezolimbaj areoj estas delonge la fokuso de esplorado pri drogmanio, ĉar ili estas ĉefa celo por plej multaj drogoj de misuzo (Engel 1977; Koob 1992). La cela mezolimbia vojo por ghrelin inkluzivas la dopaminan projekcion de la ventrala tegmenta areo (VTA) ĝis la kerno accumbens (NAcc) (Jerlhag et al. 2006, 2007), vojo donanta rekompencon de kaj toksomaniaj kemiaj drogoj kaj naturaj rekompencoj, inkluzive manĝaĵojn (Koob 1992). Interese, GHS-R1A estas esprimita sur dopaminergiaj neŭronoj (Abizaid et al. 2006), implikante eblajn rektajn efikojn de grelino sur la VTA-dopamina sistemo. Ĉi tiuj imunohistoochememiaj datumoj kompletigas la amasiĝajn kondutajn kaj elektrofiziologiajn pruvojn de efiko de grelino en la VTA. Ekzemple, intra-VTA-administrado de grelino pliigas la agadon de VTA-dopaminaj neŭronoj (Abizaid et al. 2006) kaj pliigas la liberigon de dopamino en la NAcc (Jerlhag et al. 2007). Ghrelin ankaŭ pliigas la agadon de la kolinera-dopaminergia ligo, grava rekompenca vojo. Efektive, almenaŭ parto de la efikoj de grelino sur dopamino ŝajnas esti perata de la kolinergia sistemo (Jerlhag et al. 2007).

Dum oni konstatis, ke ghrelin havas potencan oksigenan efikon, kiam manĝaĵo haveblas, oni ankoraŭ ne scias, ĉu la oksigenaj efikoj de ghrelin povas esti etenditaj por inkludi ŝanĝiĝeman motivon kaj plifortigi aspektojn de naturaj plifortigoj kiel ekzemple plaĉa dolĉa manĝaĵo (t.e. kreskanta deziro, kaj la penadon / laboron oni pretigas por akiri dolĉan dolĉaĵon). La instigo kaj rekompenco efikeco de drogoj toksomanio povas esti taksita en la mem-administrado, operantan modelon. Funkcianta kondiĉo estas ĉefa proceduro por la analizo de instigita konduto, kiu taksas akiritan kaj libervolan konduton direktitan al akirado de rekompenco. Per mezurado de la kvanto da laboro, kiun subjekto pretas elspezi por akiri la rekompencon, ĝi ofertas objektivan mezuron de rekompenca valoro (Hodosoj 1961). Mezolimbaj regionoj estas kernaj por motivaj aspektoj de konduto inkluzive de nutrado kaj estas klare, ke ghrelin efikas sur neuronal aktiveco en koncernaj mesolimbaj regionoj. Kio ankoraŭ ne estis montrita estas la rekta efiko de ghrelin sur la instigo por alta sukerkena manĝo. La ĉefa celo de nia studo estas esplori, ĉu la centra ghrelin-signaliga sistemo ludas rolon en la hedonaj / motivaj aŭ pozitivaj plifortigaj propraĵoj de alta sukerkena rekompenco kaj ĉu forigo de ĉi tiu sistemo, uzante novegan selekteman GHS-R1A-antagoniston JMV2959 (Salomeet al. 2009a), povas subpremi instigon akiri dolĉaĵojn. La antagonistoj de GHS-R1A nuntempe estas taksataj terapie ĉe diabetaj pacientoj de tipo 2 ĉar subpremado de ghrelin-signalado havas bonajn efikojn sur gluosa homeostazo (suno et al. 2006), efikoj kiuj ankaŭ profitus el reduktita konsumado de dolĉaj manĝaĵoj. Pluraj linioj de provoj sugestas, ke dopaminergiaj kaj kolinergiaj neŭtransmisoj ludas gravan rolon en instigita rekompenca konduto. Tial, por plue karakterizi la efikojn de ghrelin sur cirkvitoj de centra rekompenco, ni taksis la efikon de ghrelin-traktado sur gena esprimo-ŝanĝoj de dopamina kaj acetilkolina receptoro en ŝlosilaj rekompencaj nodoj, la VTA kaj NAcc, post ghrelin-kuracado.

METODOJ

bestoj

Plenkreskaj viraj Sprague-Dawley-ratoj (200 – 250 g, Charles River, Germanio) estis loĝigitaj en 12-hora lumo / malhela ciklo kun regula chow kaj akvo havebla ad libitumkrom se indikite alie. Ĉiuj bestaj proceduroj estis efektivigitaj kun etika permeso kaj konforme al la gvidlinioj de la Institucia Zorgado pri Uzado de Animaloj de Universitato de Gotenburgo.

kirurgio

Por kondutaj eksperimentoj celantaj la CNS, tria ventrikla gvidkanulo (26 kalibro; Plastaj Unu, Roanoke, VA, Usono; koordinatoj: sur la mezlinio, 2 mm malantaŭa al bregmo, kaj 5.5 mm ventra al duramatro, kun injektilo celita 7.5 mm ventra al la dura) estis enplantita sub izofluranan anestezon. Kanuloj estis alkroĉitaj al la kranio per dentaj akrilaj kaj juvelistaj ŝraŭboj kaj fermitaj per obturatoro, kiel priskribite antaŭe (Skibicka, Alhadeff & Grill 2009). La pozicio de la kanulo en la tria ventriklo estis kontrolita unu semajnon post kirurgio per mezurado de la glicemia respondo de simpatoadrenal-media al centra injekto de 5-tio-D-glukozo [210 µg en 2 µl de veturilo (salo)] (Ritter, Slusser & Stone 1981). En ĉi tiu loka protokola protokolo, postinjekta alto de almenaŭ 100% de baza plasma glukoza nivelo estis bezonata por subjekto. Por la eksperimento de gena esprimo, la ratoj estis anestezitaj (60-75 mg / kg Ketalar kaj 0.5 mg / kg Domitor ip; Pfizer, Svedio; Orion Co, Finnlando) kaj kronika intracerebroventricula (ICV) kanulo (Alzet Brain Infusion Kit II, DURECT Corp, Cupertino, CA, Usono) estis enmetita en la flankan ventrikon per la jenaj koordinatoj: 0.6 mm postaĵo de bregma, 1.4 mm flanka de mezlinio, 2.3 ventrala de kranio. La kanuleto estis konektita per polietilena katetero al osmota minipump (Alzet Mini-Osmotic Pump Model 2002, Durect, Cupertino, fluo, 0.5 µl / horo dum 14-tagoj) enplantita subkutanee en la malantaŭo de la bestoj.

Modelo de funkcianta kondiĉado

aparato

Eksperimentaj kondiĉaj ĉambroj okazis en ok operantaj klimatĉambroj desegnitaj por ratoj (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Kuracistoj-Kuracistoj, Kartvelio, VT, Usono), kiuj estis metitaj en solideca, malhele lumigita kabineto. Ĉiu ĉambro havis metalan kradan plankon, du retraktajn levilojn kun blankaj ampoloj super ili kaj manĝaĵan peletan disdonilon, kiu povas liveri 45-mg-sukosajn buletojn (GlaxoSmithKline, Test Diet, Richmond, IN, Usono) al la manĝaĵo-pleto. Kolektado kaj prilaborado de datumoj estis kontrolitaj de programaro MED-PC (Kuracisto-Asocioj, Kartvelio, VT, Usono).

trejnado

La procedo uzata por operantaj kondiĉoj estis adaptita de (la Fleur et al. 2007) kaj (tracy et al. 2008). Ĉiuj ratoj estis submetitaj al malgrava manĝa limiga paradigmo dum kiu ilia komenca korpa pezo iom post iom reduktiĝis al 90% dum periodo de unu semajno. Por la ICV-kanuligitaj ratoj, la trejnado komenciĝis unu semajnon post la kirurgio. Antaŭ enloĝigo en la operantaj skatoloj, la ratoj estis elmontritaj al la sukerosa buletoj en la hejma kaĝo-medio en almenaŭ du okazoj. Tuj poste, la ratoj lernis levi gazetaron por sukerkataj buletoj sub fiksa rilatumo FR1-horaro kun du sesioj ĉiutage. En FR1, ununura gazetaro sur la aktiva levilo rezultigis la liveradon de unu sukerkena bulko. Ĉiuj FR-sesioj daŭris 30-minutojn aŭ ĝis la ratoj gajnis 100-buletojn, kiel ajn okazis unue. Plej multaj ratoj atingis la kriteriojn de 100 per sesio-kriterio post sesioj de 10 al 15. Gazetaroj sur la neaktiva levilo estis registritaj, sed havis neniun programitan konsekvencon. FR1-horaraj kunsidoj estis sekvitaj de FR3 kaj FR5 (t.e., tri kaj kvin gazetaroj po buleto, respektive). Denove, minimumo de 100-respondoj per sesio pri la aktiva levilo estis bezonata por la antaŭeniĝo al la sekva horaro; la plej multaj el la ratoj postulis nur unu ĝis du FR3 kaj FR5-horaron (j) por atingi ĉi tiun nivelon. La FR5-horaro estis sekvita de la progresiva proporcio (PR) horaro dum kiu la kosto de rekompenco estas laŭgrade pliigita por ĉiu sekva rekompenco por determini la kvanton de laboro, kiun la rato pretas enspezi por akiri la rekompencon. La bezono de respondoj pliiĝis laŭ la jena ekvacio: respondpropono = [5e (0.2 × infuza nombro)] - 5 tra la sekva serio: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. La sesio de PR finiĝis kiam la rato malsukcesis gajni rekompencon ene de 60-minutoj. La paŭzo estis difinita kiel la fina kompletigita rilatumo antaŭ ol la kunsido finiĝis. Respondado estis konsiderata stabila, kiam la nombro da manĝaĵoj-buletoj gajnitaj per sesio ne diferencis pli ol 15% dum tri sinsekvaj sesioj. Plejofte, respondado stabiligis ene de kvin ĝis sep sesioj. PR-testo estis farita unu sesion / tagon. La sesioj daŭris, averaĝe, 75-minutojn, kvankam ĉiuj ratoj restis en la operantaj skatoloj ĝis 120-minutoj por permesi fini ĉiujn sesiojn. La ratoj poste estis translokigitaj al hejmaj kaĝoj dum unu horo senpage nutranta kokidan konsumadon. Fine de trejnado kaj antaŭ testado, la ratoj estis redonitaj al ad libitum horaro de nutrado

Eksperimenta dezajno

Ĉiuj ratoj ricevis intraperitoneal (IP) aŭ en aparta grupo de ratoj, triaj ventriklaj (tria ICV) injektoj frue en la luma ciklo (por ghrelin-provoj) kaj malfrue en la luma ciklo por ghrelin-antagonistaj eksperimentoj 20 minutojn antaŭ la komenco. de operantaj testoj. Ĉiuj kondiĉoj estis apartigitaj per minimumo de 48-horoj kaj kuris kontraŭbalance (ĉiu rato ricevis ĉiujn kondiĉojn en apartaj provaj tagoj).

Eksperimento 1: efiko de periferia aŭ centra ghrelin-administrado sur PR-operant respondanta por sukerozo en ratoj

Por ĉiuj ratoj, ekzemploj pri premado de levilo estis ekzamenitaj post du kondiĉoj: IP-traktado kun salino aŭ akrilata rato-grelinino (Tocris, Bristol, UK; 0.33 mg / kg korpa pezo ĉe 1 ml / kg). La elektita dozo de ghrelin elektita estis montrita antaŭe por induki nutran respondon en ratoj (troglodito et al. 2000) Kaj ankaŭ indukti akumulan dopamin-liberigon kaj lokomotivan agadon en musoj (Jerlhag 2008). Post testado de agoj, la ratoj estis rajtigitaj senpaga aliro al chow, kaj la konsumado de chow estis mezurita post unu-hora periodo. Tuj poste, en aparta grupo de ratoj, ni ekzamenis respondojn post transdono de drogaj CNS-celoj post tri kondiĉoj jene: kontrolkondiĉo kun tria ventrikula salo, 0.5 µg aŭ 1.0 µg de grenlinio de akilita rato (Tocris) en 1 µl volumo. La elektitaj dozoj de ghrelin antaŭe estis montritaj provoki respondojn pri nutrado (Nakazato et al. 2001). Ambaŭ ICV kaj IP-ghrelin-studoj, levilpremaj eksperimentoj estis faritaj en satiado (t.e. kiam manĝaĵa konsumado estus pelita de la rekompencaj ecoj de la manĝaĵo prefere ol homeostataj veturadoj). Ankaŭ en ambaŭ studoj, post testado de operantoj, la ratoj estis rajtigitaj senpaga aliro al chow, kaj konsumado de chow estis mezurita post unu-hora periodo.

Eksperimento 2: efiko de ekstercentra aŭ centra kuracado kun antagonisto de ghrelin (GHS-R1A) antagonisto (JMV2959) pri instiga instigo por sakrosa rekompenco en ratoj

Respondeculoj de PR-ekzamenoj estis ekzamenitaj post tri kondiĉoj jene: kontrolkondiĉo kun IP-salo, 1 mg / kg aŭ 3 mg / kg de JMV2959 (AEZS-123, AeternaZentaris GmBH, Frankfurto, Germanio). La JMV2959-dozoj estis elektitaj surbaze de Jerlhag et al. (2009) kaj Egecioglu et al. (2010) kaj antaŭparolaj datumoj, antaŭe montritaj malpliiĝantaj kondiĉita loko preferita konduto, sed ne havas sendependan efikon sur lokomotora agado. Post testado al operant, la ratoj estis rajtigitaj senpaga aliro al chow. Por taksi la efikojn de rekta akra centra antagonisma agado, en aparta grupo de ratoj, ekzercanta konduto estis ekzamenita post la sekvaj tri kondiĉoj: kontrolkondiĉo kun tria ventrikla salina injekto, 5 µg aŭ 10 µg de JMV2959 en 1 µl volumo. La elektitaj ICV-dozoj de JMV2959-dozo baziĝis sur Salomeet al. (2009a) en kiu la oreksigen-ago de 1 µg ghrelin-administrita ICV estis blokita. Post testado kontraŭ la testoj, la ratoj rajtigis senpagan aliron al ingestaĵo de chow kaj chow post unu-hora periodo kaj ankaŭ je 24 horoj post la komenca injekto. Studoj kun la antagonisto GHS-R1A, kontraste al tiuj faritaj kun ghrelin (vidu pli frue), estis faritaj sur la ratoj post 16-hora manĝa limigo antaŭ la injektoj por certigi altajn nivelojn de endogena cirkla ghrelin (Cummings et al. 2001).

Eksperimento 3: ŝanĝoj induktitaj de ghrelino en esprimo de genoj rilataj al dopamina kaj acetilkolina en la VTA kaj NAcc

Ĉi tie ni determinis la efikojn de kronika ICV-grelina infuzaĵo dum du semajnoj pri la esprimo de elektitaj genoj implikitaj en dopaminergia kaj kolinera transdono en du ŝlosilaj mezolimbaj rekompencaj vojaj nodoj, la VTA kaj NAcc. La elektitaj dopamin-rilataj genoj estis genoj kodantaj la dopaminajn ricevilojn (D1A, D2, D3, D5), katekol-O-metiltransferazon, tirosinan hidroksilazon (nur en VTA) kaj monoaminan oksidazon A. La acetilkolino-rilataj genoj estis: nikotinaj ricevilaj subunuoj. (α3 α6, β2, β3). La genoj, kiujn ni elektis taksi, antaŭe estis implikitaj en la efikoj de grelino kaj / aŭ rekompenci / instigi konduton (Kelley et al. 2002; Figlewicz et al. 2006; Jerlhag et al. 2006, 2007; Siberio et al. 2006; Dalley et al. 2007; Kuzmin et al. 2009; lee et al. 2009; Nimitvilai & Brodie 2010; Perello et al. 2010). Kronika ghrelin / salina infuza protokolo estis uzata prefere al akra injekto por pliigi eblecojn vidi efikon sur gena esprimo; plie, se ghrelin estas grava reguliganto de la rekompenca sistemo longtempe, antaŭenigante troon kaj obezecon, ĝiaj kronikaj efikoj por ŝanĝi ŝlosilajn rekompencajn mekanismojn verŝajne multe gravas.

Administrado de drogoj kaj disekto de histoj

La katetero kaj la osmotika pumpilo estis plenigitaj kun acetilata homa ghrelin (donaco de Rose Pharma, Kopenhago, Danio) solvo (8.3 µg / rato / tago) aŭ salina veturila solvo (0.9% NaCl); ĉi tiu dozo kaj daŭro de kuracado antaŭe estis influantaj genan esprimon en la hipotalamo (Salomeet al. 2009b). Dek kvar tagojn post enplantaĵo de la minipomboj, la ratoj estis mortigitaj per senkapigo. La cerbo estis rapide forigita kaj la VTA kaj la NAcc estis disigitaj uzante cerban matricon (limoj de ĉiu regionoj estis determinitaj surbaze de Paxinos & Watson 1986), frostita en likva nitrogeno kaj konservita je –80 ° C por posta determino de ARNm-esprimo.

RNA-izolado kaj mRNA-esprimo

Individuaj cerbaj specimenoj estis homogenigitaj en Qiazol (Qiagen, Hilden, Germanio) per TissueLyzer (Qiagen). Totala RNA estis ĉerpita per RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) aŭ RNeasy Micro Kit (Qiagen), ambaŭ kun aldona DNAse-traktado (Qiagen). RNA-kvalito kaj kvanto estis taksitaj per spektrofotometraj mezuroj (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, Usono). Por cDNA-sintezo, totala RNA estis inversigita transskribita per hazardaj heksameroj (Applied Biosystems, Sundbyberg, Svedio) kaj Superscript III-inversa transkriptazo (Invitrogen Life Technologies, Paisley, Britio) laŭ la priskribo de la fabrikanto. Rekombina RNaseout Ribonuclease Inhibitor (Invitrogen) estis aldonita malhelpi RNase-mediaciitan degeneron. Ĉiuj cDNA-reagoj estis ekzekutitaj trioble. Realtempa inversa transskribo PCR estis farita uzante TaqMan Custom Array-analizojn. Ili estis desegnitaj per TaqMan-enketo kaj enkondukaj aroj por celaj genoj elektitaj el interreta katalogo (Applied Biosystems). Ĉiu haveno sur la platformoj TaqMan Array estis ŝarĝita per cDNA egalrilatanta al 100 ng totala RNA kombinita kun senlucea akvo kaj 50 µl TaqMan Gene Expression Master Mix (Aplikitaj Biosistemoj) ĝis fina volumeno de 100 µl. La TaqMan Arrays estis analizitaj per la sistemo 7900HT kun TaqMan Array Upgrade (Applied Biosystems). Termikaj biciklaj kondiĉoj estis: 50 ° C dum du minutoj, 94.5 ° C dum 10 minutoj, sekvitaj de 40 cikloj de 97 ° C dum 30 sekundoj kaj 59.7 ° C dum unu minuto.

Valoroj de gena esprimo estis kalkulitaj surbaze de ΔΔCt metodo (Livak & Schmittgen 2001), kie la sala-traktita grupo estis nomumita la kalibratoro. Mallonge, ΔCt reprezentas la sojlan ciklon (Ct) de la cela geno malpli ol tiu de referenca geno kaj ΔΔCt reprezentas la ΔCt de la ghrelin traktita grupo malpli tiu de la kalibratoro. Relativaj kvantoj estis determinitaj uzante la relativan kvanton de ekvacio = 2-ΔΔCt. Por la kalibra specimeno, la ekvacio estas relativa kvanto = 2-0, kiu estas 1; sekve, ĉiu alia specimeno estas esprimita rilate ĉi tion. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase estis uzata kiel referenca geno.

statistikoj

Ĉiuj kondutaj parametroj estis analizitaj per analizo de varieco post hoc Tukey testo aŭ t-testas laŭbezone. Statistikaj analizoj estis faritaj per Statistica-programaro (Tulsa, OK, Usono). Por analizi la efikon de kronika centra ghrelina traktado sur gena esprimo, t-testo estis uzata, kun P-valoroj kalkulitaj per la ΔCt-valoroj. Diferencoj estis konsideritaj signifaj je P <0.05. Datumoj estas esprimitaj kiel meznombro ± SEM.

REZULTO

Eksperimento 1: efiko de periferia aŭ centra ghrelin-administrado sur PR-operant respondanta por sukerozo en ratoj

Ĉi tie, ni uzas paradigmon utiligitan en esplorado pri toksomanioj por taksi la rolon de ghrelino en natura dolĉa motiva nutrado kaj plifortigado de ecoj de sukero. Specife, por determini la rolon de periferia administrado de ghrelin sur efikeco de sukeroza rekompenco, ni ekzamenis sakrosan mem-administradon en progresiva responda horaro en la ratoj 20 minutojn post IP-injekto de veturilo aŭ grelino. Ĉiuj mezuroj de kontraŭfaranta konduto estis pliigitaj signife ĉe la ratoj post akra ekstercentra injekto de ghrelin: aktiva levilo premanta (P <0.05 por ĉiuj tempopunktoj), nombro de sukeraj buletoj gajnitaj (P <0.005 por ĉiuj tempopunktoj) kaj 120 minutoj rompopunkto (P <0.005, 32.53 ± 3.4 kaj 41 ± 4.3 respektive por veturilo kaj grelino; Fig. 1a, b). La literaturo ĉefe subtenas centran agadlokon por la origeniga efiko de grelino. Tamen, GHS-R1A ankaŭ esprimiĝas ekster CNS en lokoj rilataj al manĝaĵa kontrolo, ekzemple, sur la vaga nervo; tial ne eblas ekskludi, ke parto de la observitaj efikoj de IP-grelino estas perata de tiuj ekstercentraj riceviloj. Centra injekto de malalta volumo kaj dozo de grelino tamen stimulas nur la CNS GHS-R1A. Sekve, por determini rektan CNS-efikon de grelino sur efikeco de rekompenco de sakarozo, ni realigis paralelan studon, en kiu veturilo aŭ grelino estis administritaj per tria ventrikla injekto, ankaŭ 20 minutojn antaŭ la operanta paradigmo. Kongrue kun centra efika hipotezo, akra ICV-grelina injekto al ratoj (kaj 0.5 µg kaj 1.0 µg dozoj) signife pliigis ĉiujn menciitajn mezurojn de operanta konduto (Fig. 2a, b). La tempa kurso de la aktivaj levilaj respondoj en la studo de ICV ghrelin malkaŝis, ke dum la efiko aperis malrapide dum la 10- kaj 30-minutaj tempopunktoj, ĝi atingis signifon je 60-minutoj [aktiva levilo: 10-minutoj. F(2, 24) = 0.94, P = 0.41, 30 minutoj F(2, 24) = 3.13, P = 0.06, 60 minutoj F(2, 24) = 5.86, P <0.01, 90 minutoj F(2, 24) = 6.42, P <0.01, 120 minutoj F(2, 24) = 6.03, P <0.01; rekompencoj gajnitaj: 10 minutoj F(2, 24) = 0.26, P = 0.78, 30 minutoj F(2, 24) = 2.76, P = 0.08, 60 minutoj F(2, 24) = 8.31, P <0.005, 90 minutoj F(2, 24) = 10.16, P <0.001, 120 minutoj F(2, 24) = 11.93, P <0.001; kaj rompopunkto: F(2, 24) = 7.22, P <0.005 (17.31 ± 1.53, 33.15 ± 5.52, 36 ± 6.95 por veturilo, 0.5 µg kaj 1.0 µg de grelino, respektive)], tempokurso kongrua kun aliaj raportoj pri grelin-induktita manĝ-latenteco kiam liverita per ĉi tiu vojo (Faulconbridge et al. 2003). En ambaŭ eksperimentoj, aktiveco ĉe la neaktiva levilo estis negrava kaj ne diferencis signife inter la malsamaj kuracaj grupoj (IP 4.1 ± 1.1, 4.1 ± 1.1 por veturilo kaj ghrelino, respektive; ICV 3.9 ± 1.1, 2.1 ± 0.7, 3.5 ± 1.6 por veturilo, 0.5 µg kaj 1.0 µg ghrelin respektive), sugestante, ke la kuracado ne produktas nespecifajn ne-celajn direktitajn ŝanĝojn en aktiveco. Tuj post operantaj testoj, la ratoj estis redonitaj al siaj hejmaj kaĝoj kaj permesis liberan aliron al chow; la ratoj injektitaj kun grelino, se ili estas donitaj periferiajn (P <0.05) aŭ centre [F(2, 24) = 12.64, P <0.001], preskaŭ duobligis sian manĝokvanton dum la unua horo kompare kun la veturiloj traktitaj grupoj (Figoj 1c kaj 2c). Lige kun antaŭaj datumojFaulconbridge et al. 2003) indikante, ke la plej granda parto de la hiperfagia efiko de akra centra ghrelin-injekto okazas ene de tri horoj post la injekto, nenia efiko al konsumado de chow estis rimarkita en nia studo je tri ĝis 24 horoj post ICV-administrado de ambaŭ dozo de ghrelin [17.4 ± 1.12, 18.42 ± 1.34, 19.12 ± 1.43-veturilo, 0.5 µg kaj 1.0 µg ghrelin, respektive, F(2, 24) = 2.27, P = 0.13].

figuro 1 

Periferia ghrelin-injekto pliigas la motivon akiri plaĉan manĝon en PR-rilatuma operant-akcia modelo. La nombro de respondoj de la aktiva levilo (a) kaj la nombro de 45 mg-sukroza rekompenco akirita (b) estas pliigitaj signife per ...
figuro 2 

CNS (tria ICV) ghrelin-liverado pliigas la rekompencan valoron de sukroso en PR-rilatuma operant-akcia modelo. La nombro de respondoj sur la aktiva levilo (a) kaj la nombro de 45 mg-sukroza rekompenco akirita (b) estas signife pliigitaj per tria ...

Eksperimento 2: efiko de ekstercentra aŭ centra kuracado kun antagonisto de ghrelin-receptoro (GHS-R1A) (JMV2959) pri instiga instigo por sakrosa rekompenco en ratoj

Tuj poste, ni esploris la efikojn de farmakologia blokado de GHS-R1A sur sukeroza rekompenco. Tiel, sukroza memadministrado en progresiva responda horaro estis ekzamenita en la nokt-restriktitaj manĝoj por certigi altajn nivelojn de endogena cirkla ghrelin 20 minutojn post IP-injekto de veturilo aŭ 1 mg / kg aŭ 3 mg / kg de JMV2959, GHS -R1A antagonisto. Ĉiuj mezuroj de kontraŭfaranta konduto signife malpliiĝis ĉe la ratoj post ekstercentra injekto de JMV2959 [aktiva levilo: kvin minutoj F(2, 24) = 11.53 P <0.0005, 120 minutoj F(2, 24) = 11.27, P <0.001; rekompencoj gajnitaj: kvin minutoj F(2, 24) = 23.39 P <0.0005, 120 minutoj F(2, 24) = 9.26, P <0.001 kaj rompopunkto ĉe 120: F(2, 24) = 5.98, P <0.01 (45.31 ± 6.45, 42.08 ± 5.80, 30.0 ± 5.89 por veturilo, 1 mg / kg kaj 3 mg / kg JMV2959, respektive)]. Post ĉi tio analizo malkaŝis, ke la ĉefa efiko estis pelita de la dozo de 3 mg / kg (Fig. 3a, b). Por determini la rolon de la centra ghrelin-ricevilo en sukeroza rekompenco, simila studo estis farita en kiu veturilo aŭ JMV2959 (5 µg aŭ 10 µg) estis administritaj al la tria ventrikla 20 minutoj antaŭ la operantaj mezuradoj. Ĉiuj menciitaj mezuroj de operanta konduto signife malpliiĝis ĉe la ratoj post akra tria ventrikla infuzaĵo de ambaŭ dozoj de JMV2959 (Fig. 4a, b). La observita efiko estis tuja kiel post hoc analizo malkaŝis signifajn diferencojn inter la kuracaj grupoj nur post 10-minutoj de aktiveco en la ĉambro de operacioj, kiuj estis konservitaj dum la provo-periodo [aktiva levilo: 10-minutoj F(2, 24) = 10.16, P <0.0005, 30 minutoj F(2, 24) = 11.48, P <0.0005, 60 minutoj F(2, 24) = 9.11, P <0.001, 90 minutoj F(2, 24) = 8.30, P <0.001, 120 minutoj F(2, 24) = 4.95, P <0.05; rekompencoj gajnitaj: 10 minutoj F(2, 24) = 21.23, P <0.0001, 30 minutoj F(2, 24) = 25.08, P <0.0001, 60 minutoj F(2, 24) = 19.24, P <0.0001, 90 minutoj F(2, 24) = 20.04, P <0.0001, 120 minutoj F(2, 24) = 5.44, P <0.01; kaj rompopunkto: F(2, 24) = 3.78, P <0.05 (51.4 ± 8.58, 38.13 ± 5.07, 33.67 ± 5.21 por veturilo, 5 µg kaj 10 µg JMV2959, respektive)].

figuro 3 

Perifera liverado de antagonisto de ricevilo de ghrelin, JMV2959. malpliigas la instigon akiri aĉan manĝaĵon laŭ PR-rilatuma operanta modelo. La nombro da respondoj sur la aktiva levilo (a) kaj la nombro de 45 mg-sukroza rekompenco akirita ...
figuro 4 

Centra blokado de GHS-R1A kun JMV2959 malpliigas la instigon akiri manĝaĵan rekompencon en operacia kondiĉa modelo de PR-rilatumo. La nombro da respondoj sur la aktiva levilo (a) kaj la nombro de 45 mg-sukroza rekompenco akirita (b) estas signife malpliigitaj ...

Kiel atendite (Hodosoj 1961; Jewett et al. 1995), en ĉiuj kuracaj grupoj, inkluzive de IP-administrado kaj ICV-vojoj, la efiko de senhavigo de manĝaĵoj sur la operanta respondo por sukerozo estis evidenta (Figoj 3a kaj 4a) kaj kontrastas kun tio observita en la satira stato (Figoj 1a kaj 2a). Aktiveco sur la neaktiva levilo estis negrava (IP 9.6 ± 3.0, 6.8 ± 2.2, 5.6 ± 1.9 por veturilo kaj 1 mg / kg aŭ 3 mg / kg JMV2959; ICV 6.4 ± 1.3, 4.6 ± 1.3, 4.4 ± 1.7, 5 ± 10, 2959 ± 2959, XNUMX ± XNUMX, XNUMX ± XNUMX, XNUMX ± XNUMX, XNUMX ± XNUMX, XNUMX µg kaj XNUMX µg de JMVXNUMX respektive) kaj ĉu administritaj periferie aŭ centre, JMVXNUMX havis neniun signifan efikon sur tiu aktiveco (ĉi tiu aktiveco ne diferencis signife inter la malsamaj kuracaj grupoj). Por la studo de ICV, tuj post la testado de operantoj, la ratoj estis redonitaj al siaj hejmaj kaĝoj kaj permesis senpagan aliron al chow; interese, nenia efiko al konsumado de kokinoj ĉe la unu-horo (Fig. 4c) aŭ 24-hora horpunkto (datumoj ne montritaj). Ĉi tio povus indiki, ke dum ghrelin-signalado necesas por manĝo-induktita manĝaĵo-motivado, ĝi ne estas esenca por la senpaga nutrado induktita de 16-horoj manĝaĵa prirabado probable pro aliaj redundaj mekanismoj aktivigitaj dum privata periodo. Ĉiuj senpagaj nutraj mezuradoj okazis 140-minutojn postinjektado de la drogo kaj tial ni ne povas ekskludi, ke la manko de efiko estas parte pro lavado el la drogo.

Eksperimento 3: ŝanĝoj induktitaj de ghrelino en esprimo de genoj rilataj al dopamina kaj acetilkolina en la VTA kaj NAcc

En la nuna studo, ni ankaŭ esploris, ĉu la dopaminaj kaj acetilcolinaj genoj estas ŝanĝitaj de ghrelin en ŝlosilaj mezolimbaj nodoj, la VTA kaj NAcc, ekzamenante la efikojn de kronika centra ghrelin-traktado sur la esprimo de elektitaj dopaminaj riceviloj kaj enzimoj. en dopamina produktado kaj metabolo, en paradigmo jam establita por produkti ghrelin-asociitajn ŝanĝojn en gena esprimo en la hipotalamo (Salomeet al. 2009b). En la VTA dopamina ricevilo D5 kaj nikotinaj acetilkolina ricevilo (nAChRβ2) havis pliigitan mRNA-esprimon en la ghrelin-traktitaj ratoj kompare kun la salin-traktita grupo (Fig. 5). En la NAcc, ekzistis malpliigita ARNm-esprimo de la genoj kodantaj dopaminajn receptorojn D1A, D3 kaj D5 kaj ankaŭ la nikotinajn acetilcolinajn ricevilojn nAChRα3 en la ghrelin-traktitaj ratoj kompare kun la salin-traktita grupo (Fig. 5b).

figuro 5 

Dopamina kaj acetilkolina asociita gena esprimo en VTA (a) kaj NAcc (b) post kronika ICV-ghrelin aŭ veturila traktado. Datumoj reprezentas la mezumon de faldŝanĝo rilate al salina traktado. D1, dopamina D1-ricevilo; D2 dopamina D2-ricevilo; D3, dopamino ...

DISCUSO

Ĉi tie, ni malkaŝas rolon por la centra signalado de ghrelin en la modulado de instiga instigo kaj plifortigado de propraĵoj de sukarosa rekompenco kaj indikas efikon de kronika centra ghrelina traktado sur gena esprimo de dopaminergiaj kaj kolinergiaj riceviloj en ŝlosilaj mezolimbaj rekompencaj nodoj. La rezultoj pruvas, ke kaj centra kaj ekstercentra liverado de grelino signife pliigas la kvanton da laboro, kiun besto pretas fari por akiri sakrosan rekompencon. Plue, sistema aŭ centra blokado de la ghrelin-ricevilo subpremis operanton respondantan por sukerozo. Tiel, ni eble deduktos, ke endogena grenlinia signalado gravas por la instiga instigo por sakrosa rekompenco. Niaj trovoj kongruas kun la hipotezo, ke grava rolo de la centra ghrelin-signaliga sistemo estas pliigi la stimulan valoron de rekompencoj, inkluzive manĝaĵon. Konsiderante, ke manĝa limigo pliigas la rekompencan valoron de sukroso (Hodosoj 1961; Jewett et al. 1995) kaj ke grenliniaj niveloj estas altaj dum mallongperspektiva manĝa limigo (Gualillo et al. 2002), eblas ke dum stato de manĝa limigo / senvalorigo, ghrelin estas unu el la kontribuantaj faktoroj, kiuj pliigas la rekompencan valoron de nutraĵa manĝaĵa instigo. Efektive, ekstercentra ekspozicio al grenlinoj pliigis operantan konduton al niveloj similaj al tiuj observataj en manĝo-senigitaj ratoj, kaj inverse, blokado de ghrelin-signalado malpliigis operan konduton al niveloj rimarkitaj en la ne-senigitaj ratoj.

Ŝajnas klare, ke probleme pliigita manĝaĵa konsumado probable reflektas malreguligon de la centraj mekanismoj de manĝaĵa rekompenco, engaĝante kaj hedonajn kaj motivajn aspektojn. Ĉar senpaga nutrado kaj rekompenc-nutrado ŝajnas esti du apartigeblaj fenomenoj kun diferencaj kontrolantaj neŭroatomatiaj substratoj (Salamone et al. 1991), gravas ekzameni ambaŭ kiam oni taksas rolon de agentoj implikitaj en manĝiga konduto. La potencaj oreksigenaj efikoj de Ghrelin estis plejparte studitaj en senpagaj manĝaj aliraj modeloj, en kiuj estus malfacile distingi inter ĝia rolo en nutra repleto kontraŭ rekompenca motivita nutrado. En la nuna studo, ni trovis, ke liganoj de GHS-R1A malhelpas la motivon por sakarosa rekompenco, uzante eksperimentan modelon, kiu estis uzata en aliaj kuntekstoj por montri mankon kaj motivon por dependaj drogoj de misuzo. Pliiĝo de motivita konduto estas komuna al kemia drogmanio kaj al kaloria limigo kaj probable implikas interkovrajn neŭrobiologiajn mekanismojn. En la nuna studo, ni ankaŭ detektis grelin-induktitan pliiĝon de senpaga nutrado de normala manĝaĵa manĝaĵo ĉe la samaj bestoj, kiu elspezis signife pli da laboro por manĝaĵo en la operanta ĉambro. Sekve, niaj datumoj, kune kun pli fruaj raportoj pri efikoj de grelino en liberaj manĝigaj modeloj (troglodito et al. 2000), indiku, ke ghrelin havas la kapablon moduli ambaŭ senpagan nutradon kaj ankaŭ nutriĝon.

Konsiderante, ke la ricevilo de ghrelin GHS-R1A ĉeestas en ŝlosilaj hipotalamaj, post-cerbaj kaj mesolimbaj areoj implikitaj en energia ekvilibro kaj rekompenco (Zigman et al. 2006) kaj ke centra ventrikula injekto de ligoj GHS-R1A probable akiras ĝeneraligitan aliron al ĉi tiuj CNS-areoj, povus ekzisti pluraj koncernaj neuroanatomaj substratoj por la efika efiko de sakrosa rekompenco de ghrelin montrita ĉi tie. Ŝajnas probable, ke ghrelin agas rekte sur ŝlosilaj mezolimbaj areoj, dum ghrelin aktivigas dopaminajn neŭronojn (Abizaid et al. 2006) kaj rekta administrado de ghrelin al VTA pliigas akumulan dopamin-liberigon (Jerlhag et al. 2007). Konsentite kun tio, ni antaŭe raportis efikojn de intra-VTA ghrelin por pliigi la konsumon de rekompencaj / plaĉaj manĝaĵoj en liberaj elektaj nutraj paradigmoj kaj ankaŭ ke lezoj de la VTA malakceptis induktitan ghrelin-esploran konduton de gustuma manĝoEgecioglu et al. 2010). La NAcc eble ankaŭ estas rekta celo por ghrelino en modulado de motivaj aspektoj de konsumado de manĝaĵoj; kiam injektita rekte en ĉi tiun areon, ghrelin induktas respondon pri nutrado (Naleid et al. 2005), kvankam la ĉeesto de GHS-R1A en ĉi tiu areo en ronĝuloj ne estis priskribita de aliaj enketistoj (Zigman et al. 2006) kaj tial, postulas plian klarigon.

Konsistente, kun ĝia esenca rolo en instigaj kondutoj, pluraj genoj ene de la dopamina sistemo estis ŝanĝitaj de centra ghrelin-kuracado. Ĉi tiuj datumoj levas la eblon, ke reguligo de dopamina ricevilo estas longtempa mekanismo per kiu ghrelino trafas la rekompencan rilatan funkcion kaj signaladon. Takso de dopaminaj riceviloj ne gravas nur ĉe la loko de liberigo kiel la NAcc sed ankaŭ en la VTA kiel pro dendrita dopamina liberigo (Cragg & Greenfield 1997), verŝajne ĝi agas loke por influi rekompencajn kondutojn. Ĉi tie, ni trovis pliigitan esprimon de D5 en la VTA post ghrelin-kuracado. Dopaminaj D5-receptoroj ĉeestas sur la ĉelaj korpoj de dopaminergiaj VTA-neŭronoj (Ciliax et al. 2000) kaj ilia agado estas postulata por restarigi la neŭronan aktivecon de VTA dopamina post periodo de maldensigo (Nimitvilai & Brodie 2010). En la NAcc, ni notis malpliiĝan esprimon de D1. Fakte, reduktita esprimo de ĉi tiu ricevilo estis lastatempe montrita en la NAcc de inklino al obesidad, sed ne rezistemaj al obesidad de alta dieto en grasoj, indikante ĝian eblan rolon en NAcc en obesidad kaj enkonsumado (Alsio et al. 2010). Ankaŭ, la esprimo de genoj kodantaj D3 estis reduktita de ghrelin, trovo de aparta intereso donita la malpliiĝan haveblecon de D2 / D3-receptoroj en kaj rato kaj homaj droguzantoj korelacias kun pliigita impulsiveco (Dalley et al. 2007; lee et al. 2009). Interese, ke ni ne vidis iujn signifajn ŝanĝojn en la enzimoj implikitaj en dopamina sintezo aŭ produktado.

La grava rolo de la acetilcolina sistemo por rekompenco de drogoj kaj manĝaĵoj estas bone dokumentita; ĉi tie, ni montras, ke ghrelin-traktado estis asociita kun ŝanĝoj en esprimo de genoj kodantaj plurajn subunuojn de acetilcolina nikotinaj riceviloj, provizante alian vojon, per kiu ghrelin povas eble ŝanĝi rekompencan funkcion. Ghrelin povas reguligi VTA dopaminergajn neŭronojn nerekte per sia agado sur la kolinergiaj neŭronoj en la laterodorsala tegmenta areo (LDTg), areo riĉa je GHS-R1A, kio gravas por alkohola rekompenco kun kolinergia projekcio al la VTA-dopamina sistemo. Fakte antaŭe ni montris, ke bilaterala injekto de ghrelin en la LDTg en musoj stimulas liberigon de dopamino laŭ kolinergia dependa maniero (Jerlhag et al. 2007, 2008) kaj pliigas konsumon de alkoholo en senpaga elekto (alkoholo / akvo) trinkan paradigmon (Jerlhag et al. 2009). Efektive, lastatempaj studoj implicis la kolinergian - dopaminerian rekompencon en manĝaĵa rekompenco (Dickson et al. 2010). Alia interesa ebleco estas, ke ghrelin povas plibonigi kolinergian signaladon en la VTA per regregado de kolinergiaj riceviloj. Efektive, niaj nunaj datumaj esprimoj de genoj ŝajnas subteni tiun mekanismon, ĉar VTA nAChRβ2 mRNA-niveloj estis pliigitaj en la ghrelin-traktitaj ratoj.

La funkcio de NAcc-kolinergiaj neŭronoj kaj acetilkolina en la NAcc, aliflanke, estis pli polemika kun iuj raportoj indikantaj rolon de acetilkolina en kreskanta rekompenco-konduto (Pratt & Kelley 2005; Pratt & Blackstone 2009) sed aliaj indikas, ke Ach en NAcc eble agas por malhelpi nutradon kaj ludi rolon en saĉa mekanismo (Kasko et al. 2003; Hoebel et al. 2007). Efektive, niaj rezultoj ŝajnas esti kongruaj kun ĉi-lasta, ĉar terapio kun grelino estis asociita kun malpliigita esprimo de unu el la subunuoj de nikotinaj riceviloj, la nAChRα3. Gravas noti, ke la studoj pri genekspresio, kvankam tre valoraj por indiki eblajn laŭfluajn celojn de grelino, nur sugestas la tipon de rilato (suprenregula aŭ malregula) bezonata por esprimo de la origeniga respondo al rekompenco, sed ne difinas ĝin ĉar estus malfacile disiĝi rekte de kompensaj ŝanĝoj. Sekve niaj studoj pri genekspresio indikas rilaton kaj provizas platformon por estontaj genetikaj kaj farmakologiaj studoj, kiuj determinas la rolon de tiuj genoj en la efikoj de grelino sur senpaga kaj rekompencita nutrado.

Kvankam hipotalamaj kaj cerbaj areoj plej verŝajne kontribuas al homeostata nutrado, ni ne povas ekskludi nerektan rolon por hipotalamaj kaj / aŭ cerbaj enaj sistemoj en ghrelin-induktita manĝaĵa rekompenco. Efektive, la oksinoksaj neŭronoj projektas de la flanka hipotalamo al mezolimbaj rekompenccirkvitoj inkluzive de la VTA kaj NAcc (Toshinai et al. 2003; Harris et al. 2005; Perello et al. 2010). La neuropeptidaj Y (NPY) / AgRP-neŭronoj de la arka kerno, alia celo por ligoj GHS-R1A (Dickson & Luckman 1997; Keen-Rhinehart & Bartness 2007a,b), eble ankaŭ ludas gravan rolon. NPY pruviĝis pliigi rekompencan efikecon de kakido same kiel sukrozo (Brown, Fletcher & Coscina 1998), dum AgRP ŝajnas pliigi rekompencan efikecon de manĝaĵoj nur grasaj (tracy et al. 2008). Ghrelin ŝajnas havi rolon en ambaŭ sakrosa rekompenco (aktuala studo) kaj en alta grasa rekompenco (Perello et al. 2010); tamen la relativa graveco de la neŭronoj NPY / AgRP por ĉi tiuj efikoj de grelino restas esti ellasita. Resume, ghrelin havas manĝajn motivajn propraĵojn etendantajn tra nutraj komponentoj kaj plej probable influas plurajn cerbajn areojn por sinkronigi kunordigitan kondutan respondon por antaŭenigi nutradon.

Kvankam transporto de grelino en la cerbon estas limigita (bankoj et al. 2002), periferia ghrelin ŝajnas aliri kaj celi areojn kiel la hipokampo (Diano et al. 2006) kaj VTA (Jerlhag 2008). Kvankam restas iu debato pri la graveco de la vaga nervo kiel nerekta vojo por la centraj efikoj de ghrelin (Dornonville de la Cour et al. 2005; Dato et al. 2002; arnold et al. 2006), rekta agado ene de la CNS ŝajnas probable, ĉar la efikoj de periferia grelino sur manĝaĵa konsumo povas esti subpremitaj per intra-VTA-administrado de grenlinaj antagonistoj (Abizaid et al. 2006). Ghrelin estas produktita ene de la cerbo (Cowley et al. 2003), kvankam restas determini kiel tio estas reguligita kaj ĉu cerbo-derivita ghrelin liveras gravan centran generitan signalon por manĝaĵo kaj por instigo por manĝi. Kombinita kun la fakto, ke GHS-R1A-ricevilo de ghrelin estas konstitucie aktiva (t.e. havas agadon en foresto de ghrelin-ligando) (Holst et al. 2003), ŝprucas la demandon pri tio, ĉu cirkla ghrelin disponigas fiziologie gravan gut-cerban signalon por instiga instigo por manĝaĵa rekompenco. La rezultoj de la aktuala studo, montrante similajn efikojn al sukera rekompenco-laboro povas esti akiritaj per centra kaj ekstercentra administrado de ligoj GHS-R1A, povus indiki, ke ambaŭ centre liberigitaj same kiel periferiaj liberigitaj grenlinoj povas efike manĝi motiviĝon.

Konklude, niaj novaj datumoj donas novajn pruvojn, ke signalado de grelino gravas por la instigo akiri sakarozan rekompencon kaj efikon sur dopaminergic kaj kolinergic gena esprimo en mesolimbia rekompenca vojo. Niaj trovoj inspiras gravajn demandojn pri la rolo de la endogena grelino por determini la stimulan valoron por naturaj rekompencoj kiel sukero, en normala apetita konduto kaj en la fiziopatologio de manĝaj malordoj kaj obezeco. Kvankam signifa laboro restas rilatigi kaŭze la molekulajn ŝanĝojn en la dopamina kaj acetilkolina sistemo kun efiko de grelino sur rekompenco, niaj datumoj eble indikas novan mekanismon per kiu grelin efikas sur la rekompencan konduton. Kompreni la rolon de grelino en rekompencaj procezoj gravas por la kompreno de la koincidanta neŭrobiologio de manĝaj malsanoj kaj kemia drogmanio kaj provizas eblan vojon por kompreni la etiologion de ĉi tiuj malsanoj kaj por la disvolviĝo de novaj terapioj. Fine, la eblo subpremi probleman tromanĝadon de bongustaj dolĉaj manĝaĵoj uzantaj GHS-R1A-antagonistojn povas havi klinikan kaj terapian gravecon por la emerĝaj utilaj efikoj de tiaj komponaĵoj por kontrolo de sango-glukozo (suno et al. 2006) en diabetaj pacientoj de tipo 2 (Esler et al. 2007).

Dankojn

Esploroj subtenataj de la Sveda Esplora Konsilio por Medicino (VR 2006-5663; 2009-S266), Eŭropa Unio 7th Framework (FP7-HEALTH-2009-241592; FP7-KBBE-2009-3-245009), ALF GöteX la Sveda Instituto kaj la Sveda Fondaĵo por Strategia Esploro al Sahlgrenska Centro por Kardiovaskula kaj Metabola Esploro (A7601-305). Ni ŝatus danki ankaŭ d-ron Daniel Perrissoud (AeternaZentaris, GmBH, Germanio) pro havado de la GHS-R188A antagonisto JMV1 kaj Anders Friberg pro helpo pri aliĝo.

Aŭtoro Kontribuado

KPS iniciatis, desegnis, plenumis kaj analizis ĉiujn kondutajn studojn. CH plenumis kaj analizis ĉiujn studojn de gena esprimo. EE kontribuita al komenco de la studo. SLD estis altranga aŭtoro, kaj provizis superrigardon kaj financan subtenon por ĉiuj studoj. La manuskripto estis kreita de KPS kaj SLD, ĉiuj aŭtoroj kontribuis al la fina teksto.

Referencoj

  • Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulas la agadon kaj sinaptan enirorganizon de dubonaj dopaminaj neŭronoj dum antaŭenigado de apetito. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. La gena esprimo de dopamino D1-ricevilo malpliiĝas en la nukleo laŭ longdaŭra ekspozicio al plaĉa manĝaĵo kaj diferencas depende de fenotipo de dieto-induktita obezeco en ratoj. Neŭroscienco. 2010: 171: 779-787. [PubMed]
  • Arnold M, Mura A, Langhans W, Geary N. Gut-vagaj aferentoj ne estas necesaj por la manĝ-stimula efiko de intraperitoneale injektita Ghrelin en la rato. J Neŭroscio. 2006; 26: 11052 – 11060. [PubMed]
  • Bailey ART, Von Englehardt N, Leng G, Smith RG, Dickson SL. Sekreta kreska hormona sekreta aktivado de la arka kerno kaj cerbo okazas per neradrenergia vojo. J Neuroendocrinol. 2000; 12: 191 – 197. [PubMed]
  • Bankoj WA, Tschop M, Robinson SM, Heiman ML. La etendo kaj direkto de transporto de grelinoj trans la sango-cerba baro estas determinitaj de ĝia unika primara strukturo. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: 822 – 827. [PubMed]
  • Bruna CM, Fletcher PJ, Coscina DV. Neuropeptida Y-induktita operanto respondanta por sukerozo ne estas mediaciita per dopamino. Peptidoj. 1998; 19: 1667 – 1673. [PubMed]
  • Ciliax BJ, Nash N, Heilman C, Sunahara R, Hartney A, Tiberi M, Rye DB, Caron MG, Niznik HB, Levey AI. Imunolocalizo de dopamina D (5) en rato kaj simia cerbo. Sinapso 2000; 37: 125 – 145. [PubMed]
  • Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk N, Grove KL, Strasburger CJ, Bidlingmaier M, Esterman M, Heiman ML, Garcia-Segura LM, Nillni EA, Mendez P, Low MJ, Sotonyi P, Friedman JM, Liu HY, Pinto S, Colmers WF, Cone RD, Horvath TL. La distribuo kaj mekanismo de agado de ghrelin en la CNS pruvas novan hipotalaman cirkviton reguligantan energian homeostazon. Neŭrono. 2003; 37: 649 – 661. [PubMed]
  • Cragg SJ, Greenfield SA. Kontrolo diferenca aŭtoritraktoro de liberigo de dopamino somatodendrita kaj axona en substantia nigra, ventra tegmentala areo, kaj striato. J Neurosci. 1997: 17: 5738-5746. [PubMed]
  • Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Antaŭparola pliiĝo en plasmo ghrelin-niveloj sugestas rolon en manĝaĵa iniciato en homoj. Diabeto. 2001; 50: 1714 – 1719. [PubMed]
  • Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . D2 / 3-receptoroj de Nucleus accumbens antaŭdiras perfidan impulsecon kaj kokainan plifortigon. Scienco. 2007; 315: 1267 – 1270. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Dato Y, Murakami N, Toshinai K, Matsukura S, Niijima A, Matsuo H, Kangawa K, Nakazato M. La rolo de la gastra afera nerva vagado en nutrado kaj kreskanta hormona sekrecio de ratoj ĉe ratoj. Gastroenterologio. 2002; 123: 1120 – 1128. [PubMed]
  • Diano S, Farr SA, Benoit SC, McNay EC, da Silva I, Horvath B, Gaskin FS, Nonaka N, Jaeger LB, Banks WA, Morley JE, Pinto S, Sherwin RS, Xu L, Yamada KA, Sleeman MW, Tschop MH, Horvath TL. Ghrelin kontrolas hipokampan spinean sinapsan densecon kaj memorefikecon. Naturo-Neŭroscienco. 2006; 9: 381 – 388. [PubMed]
  • Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blokado de ricevilo de centra nikotina acetilcolina signalanta atenan konsumon de induktita de ghrelin en ronĝuloj. Neŭroscienco. 2010; 171: 1180 – 1186. [PubMed]
  • Dickson SL, Leng G, Robinson ICAF. Sistemo administrado de peptido liberiganta hormonan kreskon aktivigas hipotalamajn arĉajn neŭronojn. Neŭroscienco. 1993; 53: 303 – 306. [PubMed]
  • Dickson SL, Bonŝanca SM. Indukto de c-fos-mesaĝa ribonukleata acido en neuropeptida Y kaj kreskanta hormono (GH) -relekta neŭronoj en la rato arka kerno post sistema injekto de la GH-sekretogo, peptido-6 liberiganta GH. Endokrinologio. 1997; 138: 771 – 777. [PubMed]
  • KD de Dornonville de la Cour, Björkqvist M, Sandvik AK, Bakke I, Zhao CM, Chen D, Håkanson R. Similaj ĉeloj en la stomako de rato enhavas grelinon kaj ne funkcias sub gastrina kontrolo. Regule Pept. 2001; 99: 141 – 150. [PubMed]
  • KD Dornonville de la Cour, Lindqvist A, Egecioglu E, Tung YCL, Surve V, Ohlsson C, Jansson JO, Erlanson-Albertsson C, Dickson SL, Hakanson R. Ghrelin-kuracado renversas la redukton de pezo-kresko kaj korpa graso en gastrectomizitaj musoj. Gut. 2005; 54: 907 – 913. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Egecioglu E, Jerlhag E, Skibicka S, Salomé N, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin pliigas konsumadon de plaĉa manĝaĵo en ronĝuloj. Addict Biol. 2010; 15: 304 – 311. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Engel JA. Lastatempaj Progresoj en la Studo pri Alkoholismo (Internacia Kongresa Serio Excerpta Medica) Amsterdamo: Excerta Medica; 1977 Neŭkemiaj aspektoj de la eŭropio induktitaj de dependaj produktantoj de drogoj; pp 16 – 22.
  • Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang WF, Barucci N, Brown SE, Bullock W, Daly M, DeCarr L, Li YX, Milardo L, Molstad D, Zhu J, Gardell SJ, Livingston JN, Sweet LJ. Malgrandaj molekulaj antagonistoj de ghrelin-receptoroj plibonigas glukozon-toleremon, subpremas apetiton kaj antaŭenigas perdon de pezo. Endokrinologio. 2007; 148: 5175 – 5185. [PubMed]
  • Faulconbridge LF, Cummings DE, Kaplan JM, Grill HJ. Hiperfagaj efikoj de administrado de cerboŝtelo kun grelino. Diabeto. 2003; 52: 2260 – 2265. [PubMed]
  • Faulconbridge LF, Grill HJ, Kaplan JM, Daniels D. Caudal brainstem delivery of ghrelin induce fos-esprimon en la-kerno de la soleca trakto, sed ne en la arko aŭ paraventricular-kernoj de la hipotalamo. Cerbo Res. 2008; 1218: 151 – 157. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventricula insulino kaj leptino malpliigas sukrozan memadministradon en ratoj. Physiol Behav. 2006; 89: 611 – 616. [PubMed]
  • Gualillo O, Caminos JE, Nogueiras R, Seoane LM, Arvat E, Ghigo E, Casanueva FF, Dieguez C. Efiko de manĝa limigo sur ghrelin en normal-ciklaj virinaj ratoj kaj en gravedeco. Obes Res. 2002; 10: 682 – 687. [PubMed]
  • Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rolo por flankaj hipotalamaj aŭseksinaj neŭronoj serĉante rekompencon. Naturo. 2005: 437: 556-559. [PubMed]
  • Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Kolektokinino kombinita kun serotonino en la hipotalamo limigas la liberigon de dopamina akumena dum kreskanta acetilkolina: ebla sata mekanismo. Brain Res. 2003: 963: 290-297. [PubMed]
  • Hewson AK, Dickson SL. Sistema administrado de ghrelin induktas proteinojn Fos kaj Egr-1 en la hipotalamo arka kerno de ratoj fastitaj kaj nutritaj. J Neuroendocrinol. 2000; 12: 1047 – 1049. [PubMed]
  • Hodos W. Progresema rilatumo kiel mezuro de rekompenca forto. Scienco. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]
  • Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamina-acetilkolina ekvilibro en alproksimiĝo kaj evitado. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Holst B, Cygankiewicz A, Jensen TH, Ankersen M, Schwartz TW. Alta konstitucia signalado de la ghrelin-ricevilo - identigo de potenca inversa agonisto. Mol Endocrinol. 2003; 17: 2201 – 2210. [PubMed]
  • Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberiganto PA, Rosenblum CI, Hamelin M, Hreniuk DL, Palyha OC, Anderson J, Paress PS, Diaz C, Chou M, Liu KK, McKee KK, Pong SS, Chaung LY , Elbrecht A, Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJS, Dean DC, Melillo DG, Patchett AA, Nargund R, Griffin PR, DeMartino JA, Gupta SK, Schaeffer JM, Smith RG, VanderPloeg LHT. Ricevilo en hipofiza kaj hipotalamo funkciantaj en kreska hormono-liberigo. Scienco. 1996; 273: 974 – 977. [PubMed]
  • Jerlhag E. Sistema administrado de ghrelin induktas kondiĉitan lokan preferon kaj stimulas akumulan dopaminon. Addict Biol. 2008; 13: 358 – 363. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin stimulas lokomotivan agadon kaj akumulan dopaminfluon per centraj kolinergiaj sistemoj en musoj: implicoj por ĝia implikiĝo en cerba rekompenco. Addict Biol. 2006; 11: 45 – 54. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. La administrado de Ghrelin al areoj tegmental stimulas lokomotivan agadon kaj pliigas eksterĉelajn koncentriĝojn de dopamino en la kerno accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Alfa-konotoksaj MII-sentemaj nikotinaj acetilkolinaj riceviloj estas implikitaj en mediado de la ghrelin-induktita lokomotora stimulo kaj dopamina superfluo en kerno accumbens. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 508 – 518. [PubMed]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salomé N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Postulo de centra ghrelin-signalado por rekompenco pri alkoholo. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2009; 106: 11318 – 11323. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Jewett DC, Cleary J, Levine AS, Schaal DW, Thompson T. Efektoj de neuropeptida Y, insulino, 2-deoxyglucose, kaj manĝaĵa senrajtigo sur manĝ-motivita konduto. Psikofarmakologio. 1995; 120: 267 – 271. [PubMed]
  • Keen-Rhinehart E, Bartness TJ. MTII mildigas kreskon de indukto de manĝo kaj de privataj manĝaĵoj en manpremado de manĝaĵoj kaj konsumado de nutraĵoj. Horma Konduto. 2007a; 52: 612 – 620. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Keen-Rhinehart E, Bartness TJ. NPY Y1-ricevilo estas implikita en pliiĝoj de ghrelin- kaj fasto-induktitaj en furaĝado, manĝado de manĝaĵoj kaj konsumado de manĝaĵoj. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007b; 292: R1728 – 1737. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioidaj moduladoj de gusto hedonikoj ene de la ventra striato. Physiol Behav. 2002: 76: 365-377. [PubMed]
  • Kojima M, Hosoda H, Dato Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin estas kreska hormono liberiganta acilatan peptidon de stomako. Naturo. 1999; 402: 656 – 660. [PubMed]
  • Koob GF. Drogoj de misuzo - anatomio, farmakologio kaj funkcio de rekompencaj vojoj. Tendencoj Pharmacol Sci. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
  • Kuzmin A, Jerlhag E, Liljequist S, Engel J. Efikoj de subunaj selektemaj nACh-riceviloj sur mem-administrado de etanola etanol kaj kiel relanĉa etanol-trinkanta konduto. Psikofarmakologio. 2009; 203: 99 – 108. [PubMed]
  • la Fleur SE, Vanderschuren LJ, Luijendijk MC, Kloeze BM, Tiesjema B, Adan RA. Reciproka interagado inter manĝ-motivita konduto kaj dieto-induktita obezeco. Int J Obes. 2007; 31: 1286 – 1294. [PubMed]
  • Lee B, London ED, Poldrack RA, Farahi J, Nacca A, Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M, Mukherjee J, Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA. Striatala dopamina d2 / d3-receptoro havebleco estas reduktita en metamfetamina dependeco kaj estas ligita al impulsiveco. J Neŭroscio. 2009; 29: 14734 – 14740. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Analizo de relativaj genaj esprimoj uzantaj realtempan kvantan PCR kaj la 2 (-delta delta C (T)) metodo. Metodoj. 2001; 25: 402 – 408. [PubMed]
  • Nakazato M, Murakami N, Dato Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, Matsukura S. Rolo por ghrelino en la centra regulado de nutrado. Naturo. 2001; 409: 194 – 198. [PubMed]
  • Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin induktas nutradon en la mezolimbika rekompenca vojo inter la ventrala tegmenta areo kaj la kerno acumbens. Peptidoj. 2005; 26: 2274 – 2279. [PubMed]
  • Nimitvilai S, Brodie MS. Inversigo de longedaŭra inhibicio de dopaminergiaj neŭronoj de la ventra tegmentala areo. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 333: 555 – 563. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Nogueiras R, Tschöp MH, Zigman JM. Centra nerva sistemo reguligo de energia metabolo – ghrelino kontraŭ leptino. Ann NY Acad Sci. 2008; 1126: 14 – 19. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. La Rato-Cerbo en Stereotoksaj Koordinatoj. New York: Akademia Gazetaro, Novjorko; 1986
  • Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Woloszyn J, Yanagisawa M, Lutter M, Zigman JM. Ghrelin pliigas la rekompencan valoron de alta grasa dieto laŭ ore-dependa maniero. Biol Psikiatrio. 2010; 67: 880 – 886. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Pratt WE, Blackstone K. Nucleus accumbens acetilcolina kaj manĝaĵa konsumado: malpliigita muskarina tono reduktas manĝadon sed ne manĝon serĉantan. Behav Brain Res. 2009; 198: 252 – 257. [PubMed]
  • Pratt WE, Kelley AE. Striatala muskarina receptoro-antagonismo reduktas manĝaĵon de 24-h kunligita kun malpliigita preproenkephalina gena esprimo. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229 – 3240. [PubMed]
  • Ritter RC, Slusser PG, Ŝtono S. Glucoreceptoroj kontrolantaj nutradon kaj sangan glukozon - lokon en la malantaŭa cerbo. Scienco. 1981; 213: 451 – 453. [PubMed]
  • Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol kaj kerno akuzas dopaminan senhavigon forpuŝas levilon premante manĝaĵon sed pliigas senpagan manĝaĵan konsumon en nova manĝa elekta proceduro. Psikofarmakologio. 1991; 104: 515 – 521. [PubMed]
  • Salomé N, Haage D, Perrissoud D, Moulin A, Demange L, Egecioglu E, Fehrentz JA, Martinez J, Dickson SL. Anoreksigenaj kaj elektrofisiologiaj agoj de novaj antagonistoj de ghrelin-receptoroj (GHS-R1A) en ratoj. Eur J Pharmacol. 2009a; 612: 167 – 173. [PubMed]
  • Salomé N, Hansson C, Taube M, Gustafsson-Ericson L, Egecioglu E, Karlsson-Lindahl L, Fehrentz JA, Martinez J, Perrissoud D, Dickson SL. Pri la centra me mechanismanismo sub la kronikaj por-obezecaj efikoj de grelino ĉe ratoj: novaj komprenoj de studoj ekspluatantaj potencan antagoniston de riceviloj de grelino. J Neŭroendokrinol. 2009b; 21: 777-785. [PubMed]
  • Sibilia V, Lattuada N, Rapetti D, Pagani F, Vincenza D, Bulgarelli I, Locatelli V, Guidobono F, Netti C. Ghrelin inhibicias inflaman doloron ĉe ratoj: implikiĝo de la opioida sistemo. Neŭrofarmakologio. 2006; 51: 497 – 505. [PubMed]
  • Skibicka KP, Alhadeff AL, Grill HJ. Transskribita reguligita transskribaĵo de Hindbrain-kokaino kaj amfetaminoj induktas hipotermion mediatan de GLP-1-riceviloj. J Neŭroscio. 2009; 29: 6973 – 6981. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Sun Y, Asnicar M, Saha PK, Chan L, Smith RG. Ablacio de ghrelin plibonigas la diabetikan sed ne obezan fenotipon de musoj ob / ob. Ĉela Metab. 2006; 3: 379 – 386. [PubMed]
  • Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Mondal MS, Shimbara T, Guan JL, Wang QP, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato M. Ghrelin-induktita manĝaĵa konsumado estas mediata tra la oreksa vojo. Endokrinologio. 2003; 144: 1506 – 1512. [PubMed]
  • Tracy AL, Clegg DJ, Johnson JD, Davidson TL, Benoit SC. La melanocortina antagonisto AgRP por grasa, sed ne (83-132) pliigas apetitan respondantan karbonhidraton, plifortigilon. Farmacol Biochem Behav. 2008; 89: 263 – 271. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR. Ghrelin plibonigas la apetiton kaj pliigas manĝaĵon en homoj. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992 – 5995. [PubMed]
  • Wren AM, Malgranda CJ, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DGA, Ghatei MA, Bloom SR. La romano hipotalamo peptido ghrelin stimulas manĝaĵon kaj kreskan hormonan sekrecion. Endokrinologio. 2000; 141: 4325 – 4328. [PubMed]
  • Zheng H, Lenard NR, Shin AC, Berthoud HR. Aperanta kontrolo kaj energia ekvilibra regulado en la moderna mondo: rekompenco-cerbo superregas ripetajn signalojn. Int J Obes. 2009; 33 (Suppl. 2): S8 – S13. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Zigman JM, Jones JE, Lee CE, Saper CB, Elmquist JK. Esprimo de mRNA de ghrelin-ricevilo en la rato kaj musa cerbo. J Comp Neurol. 2006; 494: 528 – 548. [PubMed]