- Biol Psikiatrio. 2012 Sep 1; 72 (5): 347 – 353.
- Eldonita en linio 2012 Mar 28. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perelló, Ph.D.1 kaj Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Biol-psikiatrio
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
La peptida hormono ghrelin agas en la centra nerva sistemo kiel potenca oreksigenika signalo. Oni rekonas, ke nur ghrelin ludas gravan rolon en nutrado de cirkvitoj kiel influas homeostazon de korpa pezo, sed amaso da sciencaj studoj nun identigis ghrelin kiel ŝlosilan regulilon de rekompenc-hedonaj manĝantaj kondutoj. En la nuna artikolo, ni revizias la oreksigenajn agojn de ghrelin, la evidentaĵojn ligantajn ghrelin al manĝaĵa rekompenca konduto, eblajn mekanismojn per kiuj ghrelin mediacias rekompencan manĝan konduton, kaj tiujn studojn sugestantajn devigan rolon por ghrelin en la ŝanĝitaj manĝaj kondutoj induktitaj de streso.
Ghrelin estas peptida hormono sintezita ĉefe de aparta grupo de endokrinaj ĉeloj situantaj ene de la gastra oksitika mukozo (1). Ghrelin agas per la kreska hormona sekreta receptoro (GHSR), kuplanta receptoro al proteino G, komence identigita kiel la celo de sintezaj hormonaj kreskaj sekretarioj (2). GHSR-oj estas esprimitaj en multnombraj cerbaj kernoj kaj periferiaj histoj, kie ili mediacias la agojn de ghrelin pri diversa grupo de procezoj kaj kondutoj (3). Ĉi tiuj inkluzivas rolojn en sekrecio de hormona kresko, homeostasis de glukozo en sango, lokomotora agado, gastrointestina prokinesis kaj humoro-rilataj kondutoj, inter multaj aliaj (3-5). Krome, ghrelino estas esenca por reguligo de korpa pezo kaj energio (6-9) kaj estas agnoskita kiel la sola konata oreksigenaj peptidaj hormonoj (3). Ghrelin estis komence montrita stimuli manĝaĵon konsumante aktivigante homeostatikajn hipotalamajn cirkvitojn (10). Ĉi tiuj homeostataj cirkvitoj provizas rimedon per kiu ghrelin kaj aliaj signaloj pri energia havebleco kaj gastrointestina agado povas interagi kun la centra nerva sistemo por moduli manĝan konsumon kaj energian elspezon kaj finfine subteni fiksitan korpan pezon (11). Lastatempaj evidentecoj montras, ke ghrelin ankaŭ reguligas mesolimbajn cirkvitojn kaj tial, diversajn nehejostatikajn, hedonajn aspektojn de manĝado (12-14). Hedonaj aŭ rekompencaj manĝadoj implikas kondutojn, kiuj kondukas al konsumado de plaĉaj manĝaĵoj, kiujn individuoj estas instigitaj efike akiri (15). Ĉi tie, ni revizias la rolon de ghrelin kiel oreksigenan hormonon, kun fokuso sur la efiko de ghrelin sur rekompenco-manĝado. Ni ankaŭ diskutas pri fiziologiaj implicoj de ĉi tiu ago kaj precipe pri la rolo de ghrelin kiel mediatoro de manĝkondutoj de induktita streso.
Oreksigenaj agoj de ghrelin kaj ĝia rilato kun korpa pezo
La efikoj de Ghrelin sur manĝado estas bone establitaj [kiel reviziitaj (8)]. Ghrelin ambaŭ signalas kaj helpas respondi statojn de energia nesufiĉo. Cirkuli ghrenlin pliiĝas antaŭ manĝoj al niveloj, kiuj stimulas la konsumadon de manĝaĵoj, kiam ili estas generitaj de periferia administrado de la hormono (8). Ĝiaj niveloj pliiĝas ankaŭ post manĝa senvalorigo kaj post pezoperdo ligita al ekzercado kaj kacheksio (16-22). Infuzoj de ghrelin aŭ GHSR-agonistoj pliigas korpan pezon per pro-oreksigenaj agoj kaj / aŭ malpliigoj en energia elspezo (10, 23-26). La oksigenaj agoj de Ghrelin rapide kaj ekigas manĝon eĉ en tempoj de minimuma spontanea konsumado de manĝaĵoj (8). Post nokta rapido, grenliniaj antagonistoj blokas rebatadon de superregado (27). Kronika traktado kun ekzogena ghrelin ankaŭ plibonigas nutradon kaj korpan pezon, sugestante, ke ghrelin partoprenas longtempan korpan pezan reguladon (25). Kvankam iuj studoj pruvis malmultan aŭ nenian efikon de genetika aŭ farmacologia enmiksiĝo kun grelina signalado sur korpa pezo kaj manĝaĵa konsumado (28, 29), aliaj studoj sugestas, ke nerompita ghrelin-signalado necesas por normalaj manĝadaj kondutoj kaj korpa pezo-respondoj, precipe por hedonike rekompenci altajn grasajn dietojn (HFD) (6, 7, 27, 30). Ekzemple, GHSR-manko malpliigas konsumon de manĝaĵoj, korpa pezo kaj adiposeco post frua ekspozicio al HFD (6, 30). Ghrelin-frapaj musoj eksponitaj al HFD frue en la vivo montras similan fenotipon (7). Certaj, sed ne ĉiuj, de la publikigitaj modeloj de musko deficitaj GHSR ankaŭ manifestas malpliigitajn korpajn pezojn post eksponiĝo al norma chow-dieto (6, 9, 31). Interese, ke en unu studo, dum genetika forigo de ghrelin aŭ GHSR sole rezultigis neniun observitan ŝanĝon en korpa pezo post eksponiĝo al norma chow, genetika forigo de ambaŭ malpliigis korpan pezon, sugestante la ekziston de aliaj molekulaj komponentoj de la ghrelin-signalanta sistemo (9).
Ghrelin ankaŭ rilatas al regulado de homa korpa pezo (32). Ghrelin-administrado pliigas manĝaĵon en sanaj individuoj, kaj antaŭ-prandiaj greglinoj estas observataj multajn fojojn ĉiutage dum manĝoj estas provizitaj al subjektoj eksponataj al kutimaj manĝotempoj (8, 17). Krome, ghrelin ŝajnas grava por iuj specoj de homa obezeco (32). Ghrelin-niveloj pliiĝas en individuoj post perdo de pezo induktitaj de dietado, kaj tiaj povas kontribui al la rebatita pezo-kresko komune observata en dieters (33). Ankaŭ, la markita kaj plilongigita pezoperdo induktita de Roux-en-Y gastrika pretervojo (RYGB) kirurgio estas opiniita de multaj esti plibonigita per post-preterpasaj reduktoj en cirkulanta ghrelin. Kiel 1st raportitaj en 2002, 24-horaj grelinaj profiloj de RYGB-subjektoj estis> 70% pli malaltaj ol tiuj de grasegaj kontroloj (33). La plej multaj postaj RYGB-provoj konfirmis ĉi tiun atipan, relativan mankon de ghrelin, male al la pliiĝo de ghrelin observita kun dieto aŭ aliaj kazoj de energia nesufiĉo (34-36). Dum plej multaj obesaj individuoj reduktis bazajn nivelojn de cirkla ghrelin kompare kun normalaj subjektoj (32), en Prader-Willi-sindromo, altaj niveloj de ghrelin ekzistas kaj estis postulataj de iuj por kontribui al la senlima hiperfagio kaj pezo-kresko karakterizaj de ĉi tiu sindroma formo de obezeco (37, 38).
Ĉi tiuj trovoj subtenis la nocion, ke bloki ghrenlinan agon povas esti efika strategio por redukti korpan pezon aŭ malhelpi la disvolviĝon de obesidad (39). Fakte, redukto de biodisvebla ghrelino aŭ ĉiutaga administrado de GHSR-antagonistoj al dietoj induktitaj obesaj musoj malaltigas korpajn pezojn kaj malpliigas manĝaĵon (39-42). Simile, administrado al musoj de antagonisto de grelino O-acyltransferase, kiu katalizas gravan post-tradukan modifon de ghrelin, rimarkinde reduktas pezon-kreskon kiel respondo al dieto riĉigita je meznivelaj ĉenaj trigliceridoj (43).
Sur la kontraŭa fino de la spektro, ronĝuloj kaj / aŭ homoj kun kacheksio de diversaj etiologioj kaj anoreksio nervosa havas altan cirkulantan gregon (19, 22). Ni hipotezas, ke la endogenaj altoj de grenlinio asociitaj kun kacheksio kaj anoreksio nervosa servas protektan funkcion kontraŭ tio, kio alie estus pli severa fenotipo. Tiurilate, ghrelin agus en simila protekta rolo kiel postulita dum psikosocia streĉiteco; nome, la alta ghrelin induktita de streso helpas minimumigi streĉ-asocian-similan konduton (vidu sube por plia diskuto) (44). Fakte, kvankam altiĝoj de ghrelino okazas nature en la agordo de kacheksio induktita, ekzemple, per administrado de la kemioterapia agento cisplatino al ratoj aŭ enplantado de sarkomoj en ratoj, farmacologie kreskante nivelojn de ghrelino en ĉi tiuj modeloj eĉ plibonigas plian korpan mason kaj pliigas manĝaĵan konsumon (22, 45). Tial, ŝanĝoj en la ghrelin-sistemo ŝajnas koncernaj por malsamaj ekstremoj de korpa pezo, kaj estontaj terapioj por diversaj korpa pezaj malordoj povas inkluzivi tiujn, kiuj celas manĝan konduton sur ghrelin.
Efikoj de Ghrelin al hedonaj aspektoj de manĝado
La mekanismoj per kiuj ghrelin antaŭenigas konsumadon de manĝaĵoj estas multfacetaj, kaj inkluzivas ne nur stimulan konsumon de manĝaĵoj per homeostataj mekanismoj, sed ankaŭ plibonigante la rekompencajn propraĵojn de certaj manĝaĵoj tia ke la gastiganto efektivigas ekstran penon por akiri efike la plezurigan manĝon (27, 46-51). Kiel diskutita sube, GHSR-esprimo en kaj ghrelin-interagado kun pluraj cerbaj regionoj implikitaj en rekompenc-prilaborado subtenas la koncepton, ke ghrelin reguligas ĉi tiujn ekstra-homeostatikajn aspektojn de manĝado (12, 52). Observado de ĉi tiuj esprimaj padronoj kaŭzis enketistojn pli bone karakterizi la efikojn de ghrelin sur manĝaĵa rekompenco.
Pluraj studoj ekzamenis rolon por ghrelino en difino de manĝa prefero. Ghrelin ŝanĝas manĝaĵan preferon al dietoj riĉaj en grasoj (25, 49). Simile, ghrelin pliigas konsumon de plaĉa sakharina solvo kaj pliigas preferon por sakarin-gustaj manĝaĵoj en sovaĝaj tipoj sed ne GHSR-deficientaj musoj (47). Plifortikigante ĉi tiujn trovojn, GHSR-manka musoj kaj GHSR-antagonistoj-traktitaj ratoj konsumas malpli arakidan buteron kaj Ensure® sed ne malpliigas konsumon de regula kokido en protokolo pri libera elekto (48). Same, GHSR-antagonisto provizore kaj selektive malpliigas konsumon de ratoj de 5% sukrosa solvo en sukerosa vs akva du-botela elekta trinka protokolo (53). Antagonisto de GHSR ankaŭ malakceptas mem-administradon de sakarina solvo fare de musoj (53).
Krom plibonigi preferon por dolĉaj kaj grasaj manĝaĵoj, ghrelin praktikas pli kompleksajn, rekompenc-bazitajn manĝajn kondutojn. Ekzemple, en la testo pri manĝaĵa preferita loko (CPP), la tempo da bestoj pasigas en medio kun kiu ili estis kondiĉitaj trovi plaĉan dieton kompare kun tempo pasigita en aparta medio asociita kun regula kokido aŭ neniu manĝaĵo. . Farmakologia administrado de ghrelin kaj endogenaj pliigoj de ghrelin induktitaj de kaloria limigo ambaŭ ebligas akiron de CPP por HFD (27, 46, 50). Al la inversa, sovaĝaj tipaj musoj traktitaj kun antagonisto de GHSR dum la periodo de kondiĉado kaj GHSR-nulaj musoj ambaŭ ne montris CPP por HFD kutime observitaj sub kaloria limigo (27). GHSR-antagonisto ankaŭ blokas CPP por ĉokolaj buletoj en satigitaj ratoj (48).
La efikoj de Ghrelin sur manĝ-bazita konduta konduto ankaŭ estis taksitaj uzante operan levil-premadon aŭ operantan nazpokadon, kiuj fokusas sur motivaj aspektoj de rekompenco (27, 51, 54). Ghrelin pliigas operan levil-premadon por sukerozo, arakido-butero-aromata sukerozo, kaj HFD-buletoj en ronĝuloj (27, 51, 55, 56). Aliflanke, GHSR-antagonisto reduktas operantan respondon por 5% sukrosa solvo (53). Rimarkinde, diet-induktita obezeco reduktas ghrelin-stimulitan operanton respondantan por manĝaj rekompencoj (51). Tiurilate, la malkuraĝa efiko de induktita obezeco sur la mediacio de ghrelin pri manĝaĵa rekompenca konduto similas al la rezisto al oreksigenaj agoj de ghrelin observita en obesaj musoj induktitaj de dieto (57, 58).
La agoj de Ghrelin pri manĝaĵa rekompenco ankaŭ gravas ĉe homoj. En aparta, ghrelin-administrado al homaj subjektoj dum funkcia magneta resonado bildigas pliigas la neŭra respondo al manĝaĵaj bildoj en pluraj cerbaj regionoj implikitaj en hedonaj nutrado, inkluzive de la amigdala, orbitofrontala kortekso, hipokampo, striatum, kaj ventra tegmenta areo (VTA) (59, 60).
Neŭralaj substratoj kaj cirkvitoj mediante agadojn de ghrelino pri manĝaĵa rekompenco
Dum la lasta jardeko, pluraj enketistoj laboris por determini la neŭronajn populaciojn kaj intracelajn signalajn akvofluojn respondecajn pri modulado de la agoj de ghrelin pri homeostatika manĝado, liberigo de hormona kresko kaj sanga glukoza homeostazo [kiel reviziita en2, 61)]. La neuronalaj substratoj kaj cirkvitoj mediantaj kun ghrelin-induktitaj manĝaĵaj rekompencaj kondutoj nur komencas esti ellasitaj, kaj estos diskutitaj ĉi tie (figuro 1).
dopamino
Dopaminergiaj neŭronoj elirantaj de la projekto VTA al la kerno accumbens (NAc), amigdala, antaŭkorpa kortekso kaj hipokampo (11, 15). Ĉi tiuj projekcioj inkluzivas la mezolimban vojon kaj forte pelas rekompencajn kondutojn de diversaj specoj. De graveco, GHSRoj estas tre esprimitaj en la VTA, inkluzive de dopaminergiaj VTA-neŭronoj (12, 52). Sur ghrelin-administrado, VTA-lesionaj ratoj specife konsumas malpli arakidan buteron, sed manĝas egalajn kvantojn de regula kokido, kompare kun malhelpaj bestoj (48). VTA-vunditaj ratoj pasigas malpli da tempo ol sham-lesionaj ratoj esplorantaj tubojn enhavantajn arakidan buteron en respondo al administrado intracerebroventricular de ghrelin (48). Selektiva frapado de GHSR-esprimo en transgenikaj ratoj esprimantaj antisensan GHSR-transskribon en ĉeloj enhavantaj tirozin-hidroksilase (kiuj inkluzivas la dopaminergajn VTA-neŭronojn) malpliigas manĝaĵon (62). Ankaŭ, kronika administrado de ghrelin influas genan esprimon de pluraj dopaminaj riceviloj ene de la VTA-NAc-cirkvito (63).
Ghrelin povas rekte influi dopaminergic VTA neuronal aktiveco (12, 52). Ekzemple, ekzogena ghrelin induktas dopamin-liberigon de VTA-neŭronoj, kiuj projektas al la NAc, kaj ghrelin pliigas agan potencialan frekvencon en ĉi tiuj neŭronoj (5, 12, 14, 64, 65). Plue, intra-VTA-administrado de ghrelin kaj / aŭ GHSR-antagonistoj modulas la konsumadon de libere disponebla regula chow, manĝa prefero, motivita manĝaĵa rekompenca konduto, kaj aliajn agojn inkluzive de lokomotivo. Kiel tia, ghrelin-mikroinjekto en la VTA akre pliigas konsumon de libere disponebla manĝaĵo, dum VTA-mikroinjekto de GHSR-antagonisto malpliigas manĝaĵon en respondo al periferia ghrelin (12, 13). Kronika administrado de ghrelin en la dozon de VTA-depende pliigas konsumon de libere disponebla regula chow kaj pliigas korpan pezon (66). Rekta girlinaj mikroinjektoj en la VTA ankaŭ pliigas konsumon de arakida butero super regula chow (48). Simile, intra-VTA-administrado de GHSR-antagonisto selektive reduktas konsumon de HFD, kaj havas nenian efikon al konsumado de malpli preferitaj proteinoj-riĉaj aŭ karbonhidrataj dietoj, al kiuj ili havas egalan aliron (66). VTA mikroinjekto de ghrelin pliigas operan levil-premadon por sukeroza rekompenco kaj banan-flavaj buletoj (12, 13, 48, 55, 56, 67), dum VTA-mikroinjekto de antagonisto de GHSR malkreskas operantan respondon por sukerozo kutime induktita de nokta rapideco (12, 55). Analogaj efikoj estas observataj en manĝ-restriktitaj ratoj, en kiuj kronika intra-VTA ghrelin-liverado plifortigas dum kronika intra-VTA GHSR-antagonisma liverado malhelpas operantajn respondojn por ĉokolad-flavaj buletoj (66). Plue, striatala dopamina elfluo, kiel induktita de unuflanka VTA livero de la neurotoxino 6-hydroxydopamine, reduktas la intra-VTA-administritajn ghrelin-efikojn sur operantaj levilpremado por manĝaj rekompencoj (67). La lokomotoraj stimulaj efikoj de ghrelin ankaŭ estas blokitaj post intra-VTA GHSR-antagonisma administrado (68).
En studoj por esplori la rolon de rekta ghrelin-agado sur la VTA, ni transiris GHSR-nulajn musojn, kiuj enhavas loxP-flankan transkriptan blokan kasedon enmetitan en la GHSR-genon, al musoj, en kiuj esprimo Cre recombinase estas pelata de la iniciatoro de tirosina hidroksilase. (50). Musoj enhavantaj du kopiojn de GHSR-nula alelo kaj unu kopion de la Cre transgene esprimas GHSR-ojn selekteme en tirozin-hidroksilase-ĉeloj normale programitaj por esprimi ambaŭ GHSR kaj tirosin hidroksilase. Ĉi tiuj inkluzivas, kvankam ne limigite al, subaro de VTA dopaminergiaj neŭronoj. Ghrelin-signalado specife en ĉi tiuj ĉefe dopaminergiaj neŭronoj ne nur medias administritan kapablecon por stimuli konsumadon de libere disponebla regula chow, sed ankaŭ sufiĉas por mediacii siajn agojn pri CPP por HFD (50). Entute, ĉi tiuj multaj studoj alte sugestas kritikan rolon de dopaminergiaj VTA-neŭronoj kun GHSR por agoj de ghrelin pri manĝaĵa konsumado kaj manĝaĵa rekompenco.
opiáceos
Opioidoj verŝajne ludas eminentan reguligan rolon por ghrelin-respondemaj VTA dopaminergiaj neŭronoj. Antaŭa intracerebroventricula administrado de la μ-opioida ricevilo preferanta antagoniston, naltreksonon, blokas operanton respondantan por sukeroza buletoj fare de ratoj donitaj ghrelin intracerebroventricularly (56). Pli specife, centra ghrelin-infuzaĵo pliigas μ-opioid-ricevilan mRNA-esprimon ene de la VTA (56). Ankaŭ, operativo respondanta al sukerozo induktita de rekta VTA-mikroinjekto de ghrelin estas blokita antaŭ antaŭa VTA-mikroinjekto de naltreksono (56). Interese, dum pliigita ghrelin-induktita konsumado de libere havebla chow ankaŭ estas blokita de naltreksono kiam ambaŭ komponaĵoj administriĝas intracerebroventricularly, tia ne estas observata post rekta VTA-mikroinjekto de la komponaĵoj (56). Kiel tia, opioidoj estas kritikaj en la agoj de ghrelin pri kaj manĝaĵa konsumado kaj manĝaĵa rekompenco, sed la anatomiaj lokoj de la cirkvitoj kontrolantaj ĉi tiujn procezojn estas probable parte parte distingaj.
NPY
Ghrelin-respondemaj VTA-neŭronoj ankaŭ povas esti trafitaj de ar arivaj hipotalamaj neuropeptidaj Y (NPY) neŭronoj. Simile al la menciitaj naltreksonaj studoj, la antagonisto de la NPY-Y1-receptoro LY1229U91 (LY) blokas ghrelin-induktitan operanton respondantan por sukeroza buletoj, kiam kaj LY kaj ghrelin administras intracerebroventricularly, kvankam LY estas nepraktika dum intra-VTA-administrado ambaŭ de ĝi kaj ghrelin56). Kontraste al naltrexona, LY malakceptas ghrelin-stimulitan konsumon de libere disponebla chow ĉu ambaŭ estas injektitaj intracerebroventricularly aŭ intra-VTA (56). Tial, same kiel estis observita por opioidoj, NPY-signalado gravas por la oksigenaj agoj de ghrelin kaj ĝiaj agoj pri manĝaĵa rekompenco, kvankam la cirkvitoj kontrolantaj ĉi tiujn procezojn estas almenaŭ parte anatomie distingaj.
Oreksinoj
Alia probabla enigo en la ghrelin-VTA-cirkvito estas la oreksinoj (hipokretinoj). Oreksinoj bone karakterizas neuropeptidajn partoprenantojn pri rekompencaj kondutoj. Ghrelin-agado pri manĝaĵa rekompenco postulas sendifektan signaladon de oreksino, kiel evidentigita per la fiasko de orekso-frapaj musoj aŭ sovaĝaj tipaj musoj donitaj orexinan receptoron 1-antagonisto SB-334867 intraperitoneally por akiri CPP por HFD en respondo al ghrelin-traktado (27). Denove pruvante la kompleksecon de ĉi tiuj neŭronaj cirkvitoj, SB-334867-pretratigitaj musoj kaj orexin-deficitaj musoj ambaŭ montras plenajn oreksigenajn respondojn al ghrelin (27).
nAChR
La agoj de Ghrelin pri manĝaĵa rekompenco ankaŭ efikas per kolinergia signalado. Intraperitoneala administrado de la ne-selektebla, centre-aktiva nikotina acetilkolina ricevilo (nAchR) antagonisma mecamilamina malpliigas faston-induktitan manĝaĵan konsumon en ronĝuloj kaj malpliigas la kapablon de ĉokolad-manĝa rekompenco kondiĉi lokan preferon (69). Pli specife, intraperitoneala injekto de mekanamamino reduktas manĝaĵon konsumitan de racerebroventricularly-administritaj de ghrelin ĉe ratoj (69). Intraperitoneala administrado de mecamilamina aŭ 18-metoxicoronaridino, selektema antagonisto de α3β4 nikotinaj riceviloj, malpliiĝas kontraŭcerebroventrikula dopamina fluido de intrarerebroventricular en la NAc (5), intra-VTA-administrita de ghirlin-induktita dopamina superfluo en la NAc (64), kaj / aŭ intra-VTA-administrita ghrelin-induktita manĝaĵo (69). Ankaŭ, kronika intracerebroventricula ghrelin modulas nAChRb2 kaj nAChRa3-genan esprimon en mezolimbaj vojoj (63). La plej rekta evidenteco de kolinergia influo sur la mediacio de ghrelin pri manĝaĵa rekompenco devenas de studo, en kiu mecamilamino bluntis akiritan provokon de manĝaĵo CPP (47), kaj alia en kiu ekstercentra administrado de 18-metoxicoronaridino blokis intra-VTA-induktitan ghrelin-pliiĝon en konsumado de 5% sukrosa solvo dum du-botela malferma alira protokolo (64).
Studoj pri la rolo de nAChR-signalado en ghrelin-agado malkovris alian probable verŝajnan rektan centran agadon - la laterodorsan tegmentan areon (LDTg) - por efikoj de ghrelin sur manĝaĵa rekompenco. La LDTg estas konata retejo de GHSR-esprimo (52, 69, 70), kie GHSR mRNA ko-lokalizas kun kolina acetiltransferasa mRNA (69). Intra-VTA-administrado de la nAChR-antagonisto, α-konotoxino MII, blokas NAc-dopamin-superfluon induktitan de ghrelin administrita de LDTg (65). Tiel, dum almenaŭ iuj el ĝiaj efikoj, ghrelin povas agi rekte sur kolonergiaj neŭronoj LDTg, kiuj projektas al la VTA.
Glutamato
Farmakologia forigo de glutamatergika signalado, kiel atingite per intra-VTA-administrado de la antagonisto de N-metil-D-aspartic-acida antagonisto AP5, blokas dopaminfluon induktitan de ghrelin en la NAc kaj ghomotlin-induktita lokomotora stimulo (68). Tial estas verŝajne, ke glutamatergia enigo al la VTA ankaŭ influas la kapablecon de ghrelin moduli manĝan rekompencon.
Endocannabinoides
Endocannabinoidoj pliigas manĝaĵon kaj motivon konsumi gustumeblajn manĝaĵojn (71). Centra injekto de ghrelin al endocannabinoid-ricevilo tipo 1 knout-musoj malsukcesas pliigi manĝaĵan konsumon, sugestante, ke la endokannabinoida signalosistemo estas necesa por la oksigenika efiko de ghrelin kaj ankaŭ povas mezuri hedonajn agojn de ghrelin (72).
Rolo de ghrelin kiel mediatoro de kompleksaj induktitaj kompleksaj kondutoj
La fiziologia signifo de la efikoj de ghrelin sur manĝaĵa rekompenco ŝajnas plej ŝajna dum situacioj en kiuj plasmo de grelino estas normale levita, kiel periodoj de energia nesufiĉo (73, 74). Ekzemple, CPP por HFD estas induktita en sovaĝaj tipoj de musoj per daŭrigita kaloria limigo (27, 54), dum GHSR-antagonisma administrado al sovaĝaj tipaj musoj aŭ alternative, genetika forigo de GHSRoj, malhelpas ĉi tiun kalorian restriktan manĝan rekompencan konduton (27, 54). Antagonisma administrado de GHSR ankaŭ malebligas kalorian restriktan asocian operantan levilon premante sukrozon en ratoj (63). Oni povus argumenti, ke la ghrelin-sistemo evoluis por helpi bestojn trakti statojn de energia nesufiĉeco favorante rekompencon-manĝadon de aĉaj kaloriaj densaj manĝaĵoj.
Altaj radioj ankaŭ estas observataj post streĉo (44, 75-81). Ekzemple, altoj en gena esprimo de gastra grenlinio kaj plasmo ghrelin okazas en la respondoj de ronĝuloj al vostoplena streĉado kaj akva evitado de streso (75, 76). Plasma grenlinio altiĝas ankaŭ en ronĝuloj streĉitaj de eksponiĝo al kontinue inundita kaĝo aŭ al malvarma medio (44, 50, 77, 82). La kronika socia malvenka streĉproceso (CSDS), kiu subigas masklajn musojn al ripetaj akuzoj de socia subordigo fare de pli maljuna kaj pli granda agresanto, kondukas al daŭraj plasmoj de grenlinio (44, 50, 83). Simile, ekspozicio de musoj al 14-taga kronika neantaŭvidebla streĉa protokolo levas plasmo-grelinon (81). Homoj submetitaj akre al psikosocia streĉado aŭ al la normigita trier-socia streĉa testo ankaŭ montras pliigitan plasman grenlinon (78, 80). La mekanismoj respondecaj pri ĉi tiu streĉita asociita kresko de cirkulanta ghrelin ankoraŭ ne estis determinitaj, sed povas esti mediaciitaj per simpatia reago, kiel sugestitaj studoj ligantaj aktivigon de la simpatia nerva sistemo kaj / aŭ liberigon de katekolaminoj al sekrecio de ghrelin kaj al kunordigita konduta streĉa respondo (84-86).
Plej multaj homoj sub streso raportas ŝanĝon en siaj manĝkutimoj - iuj manĝas pli kaj iuj manĝas malpli ol antaŭ la streso (87, 88). Plue, homoj spertas pliiĝojn en la konsumado de tre plaĉaj manĝaĵoj sendepende de sia ĝenerala manĝaĵa respondo al la streso (87, 88). La kompleksaj manĝokondutoj asociitaj kun streso probable kontribuas al la pliigita tropezo de obezaj kaj grasegaj inter individuoj elmetitaj al streso. Kurioze, streĉo-induktita alteco en plasma grelino trovita ĉe "altaj emociaj manĝantoj" - tiel nomata pro iliaj spertaj manĝaj avidoj kaj pliigita konsumo de manĝaĵoj kun multe da karbonhidratoj kaj grasoj kiel respondo al negativaj emocioj kaj streĉo - ne malsukcesas akre post manĝo konsumo (80). Ĉi tio kontraste kun la respondo de ghrelin observita post la konsumado de nutraĵoj en individuoj, kiuj raportas malmultan ŝanĝon de siaj manĝkutimoj post streso (80), kaj tiel plue sugestas rolon por ghrelino en streĉ-bazitaj manĝantaj kondutoj.
Ni uzis CSDS por specife esplori la rolon de ghrelin en altecoj induktitaj de streso en konduto de manĝaĵa rekompenco. CSDS, kiu kiel menciite supre levas cirkuladon de grelin, estas asociita kun hiperfagio de libere havebla regula kokido ambaŭ dum kaj almenaŭ unu monato post la malvenka periodo (44, 89, 90). Ĉi tiu hiperfagio, kiu ne estas observita ĉe musoj malhavantaj GHSRojn, eble kontribuas al la pli alta korpa pezo observita ĉe sovaĝaj tipoj de musoj elmontritaj de CSDS (44, 89, 90). Ne nur CSDS indikas hiperfagian respondon en sovaĝaj tipoj de musoj, sed ĝi ankaŭ pliigas CPP por HFD (50). Tia stres-induktita manĝaĵa rekompenco dependas de ghrelin-signalado, ĉar CPP por HFD ne observiĝas en CSDS-elmontritaj GHSR-nulaj musoj (50). Plue, esprimo de GHSRs selekteme en neŭron-enhavantaj tirozin-hidroksilase (kiuj, kiel priskribite, inkluzivas dopaminergajn VTA-neŭronojn) estas permesata por indukto de hedonaj manĝantaj kondutoj per la CSDS-protokolo (50). Eblas ankaŭ ke glukokortikoidoj ludas rolon en la mediacio de ghrelin de manĝ-bazita rekompenco de streĉiteco, ĉar pli altaj kortikosteronoj estas observataj ĉe sovaĝaj tipoj de musoj elmontritaj al CSDS ol en simile traktataj GHSR-nulaj litoj. Ĉi tio ŝajnas rilata al la diferencoj en streĉ-asociita, rekompenc-manĝata observado en sovaĝa tipo kontraŭ GHSR-nulaj litoj, ĉar glukokorticoida sekrecio intensigas motivajn kondutojn kaj pliigas konsumon de tre plaĉaj manĝaĵoj (88).
La supraj CSDS-trovoj en sovaĝaj tipoj kaj GHSR-nulaj bestoj kontraste kun tiuj observitaj en kronika neantaŭvidebla streĉa musa modelo de kronika streso (81). Kvankam CSDS kaj kronika neantaŭvidebla streso ambaŭ levas plasmo ghrelin, kronika neantaŭvidebla sovaĝa speco de sovaĝaj musoj spertas malpliiĝon de manĝaĵa konsumado kaj korpa pezo dum la daŭro de la kurac-periodo, dum simile traktataj GHSR-deficitaj musoj mankas ŝanĝojn en ĉi tiuj parametroj (81). Plia laboro estas necesa por klarigi la eblajn diferencajn efikecojn de ghrelin pri manĝaĵa konsumado, manĝaĵa rekompenco kaj korpa pezo inter diversaj ronĝaj modeloj de streĉ-bazita manĝado (91-96) kaj inter homoj kun diferencaj manĝantaj kondutaj respondoj al streĉo.
Konkludoj kaj perspektivoj
Lastatempaj studoj malkaŝis plurajn komplikojn pri la roloj de ghrelin en modulado de konsumado de manĝaĵoj kaj la rekompenca valoro de gustumeblaj manĝaĵoj. Plej reliefigas la gravecon de mesolimbaj vojoj en ĉi tiuj efikoj. Interese, la efikoj de ghrelin sur la mezolimbia sistemo ankaŭ etendiĝas al drogaj kaj alkohol-kondutaj kondutoj, sugestante, ke ghrelin povus esti ligo inter manĝa senvalorigo kaj / aŭ streso kun pliigoj en hedonika valoro de vasta gamo de rekompencoj [kiel reviziite en (97-99)]. Oni scias, ke Ghrelin estas memstare rekompenca (100). Mezolimbaj vojoj ankaŭ gravas por efikoj de ghrelin sur humoro. Interalie, uzante musmodelojn, ni pruvis, ke pliigi cirkulajn nivelojn de ghrelin per 10-tagoj da kaloria limigo aŭ per akra subkutana injekto produktas similan respondon al antidepresivo en la devigita naĝanta testo (44). Tamen, kaloria limigo ne plu induktas ĉi tiun respondon en musoj malhavantaj GHSRojn, sugestante ke enmiksiĝo kun ghrelin-signalado negas la antidepresivajn kondutojn asociitajn kun kaloria limigo (44). Ankaŭ, post eksponiĝo al CSDS, GHSR-nulaj musoj manifestas pli grandan socian izolecon (alia markilo de deprimiĝema konduto) ol faras sovaĝ-specajn literojn (44). Tiel, ni sugestis, ke aktivigo de ghrelin-signalaj vojoj en respondo al kronika streso eble estas homeostata adapto, kiu helpas individuojn alfronti streĉon. Krom la aliaj procezoj, kiujn ni povis atribui al katenolaminergiaj neŭronoj kun ghrelin-respondaj, rekta signalado de ghrelinoj tra GHSR-oj lokalizitaj al neŭkolaminergiaj neŭronoj (inkluzive de tiuj menciitaj dopaminergiaj neŭronoj VTA) ankaŭ sufiĉas por la kutimaj humororespondoj post kronika streso (50).
Konsiderante ĉi tiujn multajn agojn de ghrelin kaj ŝajne superplenajn neŭronajn cirkvitojn, oni povus antaŭvidi scenon, per kiu administrado de ghrelin-mimetiko al individuoj kun anoreksio nervosa suferita re-nutra terapio malhelpus relativajn gutojn en cirkulado de ghrelin. La sekvanta daŭra tono en ghrelin-engaĝitaj cirkvitoj tiam helpus stimuli manĝaĵon, minimumigi tion, kio alie povus esti plimalbonigita depresio (ofta koorbida kondiĉo inter anoreksio-nervozaj subjektoj), kaj kondukus al pli bona sento de bonstato (pro la enpenetraj rekompencaj ecoj de ghrelino)
Al la inversa, la mezolimbaj vojoj reguligantaj almenaŭ iujn el la efikoj de ghrelin al homeostatika manĝado, hedonaj manĝado, kaj humoro povas limigi ĝian efikecon kiel pezmetala drogo. La interplektita naturo de neŭronaj vojoj mediata la kunordigitan kondutan streĉan respondon povas antaŭdiri la saman sorton kiel la kontraŭ-obeza drogo Rimonabant, kiu ne akiris FDA-aprobon pro pliigitaj raportoj pri severa depresio, por aliaj kandidataj kontraŭ-obezaj komponaĵoj. Tiaj ŝajne tre ligitaj kondutoj emfazas eĉ pli la gravecon de studoj celantaj disekci la neŭroatomajn vojojn kontrolantajn la agojn de ghrelin pri manĝa konduto ligita al korpa pezo-homeostazo, rekompenco, streso kaj humoro. Malgraŭ ĉi tiu ebla malavantaĝo, ni kredas, ke ĉiuj disponeblaj datumoj, kiuj ligas ghrelin al manĝaĵa rekompenca konduto, forte subtenas la koncepton celi la ghrelin-sistemon kiel plaŭdan strategion por trakti kaj / aŭ malhelpi la disvolviĝon de ekstremoj de korpa pezo.
Dankojn
La aŭtoroj ŝatus agnoski la helpon de d-ro Michael Lutter pro liaj multaj helpaj komentoj dum la preparado de ĉi tiu manuskripto. Ĉi tiu studo estis subtenita de la Florencio Fiorini Foundation, Internacia Brain-Esploro-Organizo kaj PICT2010-1954-subvencioj al MP kaj de R01DA024680 kaj R01MH085298 NIH-subvencioj al JMZ.
Piednotoj
Financaj Informoj
La aŭtoroj raportas ne biomediajn financajn interesojn aŭ potencajn konfliktojn de intereso.
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj
;
