Toksomanio: Malsano de Kompulso kaj Stirada Envolvado de la Orbitofronta Kortexo (2000)

KOMENTOJ: Ĉi tio superrigardo pri la implikiĝo de la frunta kortekso en toksomanio. Ĉi tiu parto de la cerbo temas pri plenuma kontrolo, planado kaj atingado de celoj, kune kun impulsa kontrolo.


Plena Studo: toksomanio: Malsano de Kompilo kaj Kuracado de la Orbitofrontala Kortekso.

Cerbo. Kortekso (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 kaj Joanna S. Fowler2

+ Aŭtoriaj Alligitecoj

1Medical kaj

2Chemistry Departments, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 kaj

3Sekcio de Psikiatrio, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, Usono

abstrakta

Kompreni la ŝanĝojn en la cerbo okazantaj en la transiro de normala al toksomania konduto havas gravajn implicojn en publika sano. Ĉi tie ni postulas, ke dum rekompencaj cirkvitoj (nucleus accumbens, amigdala), kiuj estis centraj en teorioj pri drogmanio, povas esti gravegaj por komenci drog-memadministradon, la toksomanio ankaŭ implikas interrompon de cirkvitoj implikitaj kun devigaj kondutoj kaj veturado. Ni proklamas, ke intermita dopaminergia aktivigo de rekompencaj cirkvitoj sekundaraj al drogaj memadministrado kondukas al disfunkcio de la orbitofrontala kortekso tra la striato-talamo-orbitofrontala cirkvito. Ĉi tio estas subtenata de bildaj studoj montrantaj, ke en drogaj misuzantoj studitaj dum longa priraportado, la orbitofrontala kortekso estas ipoaktiva proporcie al la niveloj de dopaminaj D2-receptoroj en la striatumo. Male, kiam drogaj fitraktantoj estas provitaj baldaŭ post la lasta uzo de kokaino aŭ dum avido induktita de drogoj, la orbitofrontala kortekso estas hipermetabola proporcie al la intenseco de la avido. Ĉar la orbitofrontala kortekso okupiĝas pri veturado kaj kun kompensaj ripetemaj kondutoj, ĝia eksternorma aktivado en la toksomaniulino povus klarigi kial komputa drogadministrado okazas eĉ kun tolero al la plaĉaj drogaj efikoj kaj en ĉeesto de adversaj reagoj. Ĉi tiu modelo implicas, ke plezuro per si mem ne sufiĉas por konservi devigan administradon de drogoj en la drogadjektita subjekto kaj ke drogoj, kiuj povus interferi kun la aktivigo de striato-talamo-orbitofrontala cirkvito, povas esti utilaj en la kuracado de drogmanio.

Esploro pri drogmanio temigis la mekanismon sub la plifortigaj efikoj de drogoj misuzoj. Ĉi tiu esplorado kaŭzis la identigon de neuronaj cirkvitoj kaj neurotransmisiloj implikitaj kun plifortikigo de drogoj. Aparta graveco al drogplifortigo estas la dopamina (DA) sistemo. Oni postulis, ke la kapablo de drogoj pri misuzo pliigi DA en regionaj cerbaj limuzinoj (nucleus accumbens, amigdala) estas kerna por iliaj plifortigaj efikoj (Koob kaj Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Tamen la rolo de DA en drogmanio estas multe malpli klara. Ankaŭ, dum la plifortigaj efikoj de drogoj misuzas eble klarigas la komencan konsumadon de drogoj, plifortigo per si estas nesufiĉa por klarigi la devigan konsumon de drogoj kaj la perdon de kontrolo en la toksomaniulino. Fakte mem-administrado de drogoj okazas eĉ kiam estas toleremo al la plaĉaj respondoj (Fischman et al., 1985) kaj foje eĉ en ĉeesto de adversaj drogaj efikoj (Koob kaj Bloom, 1988). Postulis, ke drogmanio estas rezulto de ŝanĝoj en la DA-sistemo kaj en la rekompencaj cirkvitoj implikitaj en drog-plifortigo sekundara al kronika administrado de drogoj (Dackis kaj Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Tamen eblas ankaŭ, ke cerbaj cirkvitoj krom tiuj reguligantaj la plaĉajn respondojn al drogoj misuzoj okupiĝas pri drogmanio.

En analizado de kiu (j) cirkvito (j) ol tiuj, kiuj partoprenas en rekompencaj procezoj, okupiĝas pri toksomanio, gravas rimarki, ke la ŝlosilaj simptomoj de drogmanio en homoj estas deviga konsumado de drogoj kaj la intensa kuraĝo preni la drogon koste de aliaj kondutoj. (Usona Psikiatria Asocio, 1994). Ni do proklamas, ke cirkvitoj implikitaj kun veturado kaj perseveraj kondutoj okupiĝas pri drogmanio. Pli specife ni postulas, ke intermita DA-stimulo sekundara al kronika konsumado de drogoj kondukas al interrompo de la orbitofrontala kortekso tra la striato-talamo-orbitofrontala cirkvito, kiu estas cirkvito implikita en reguliga veturado (Stuss kaj Benson, 1986). La misfunkcio de ĉi tiu cirkvito rezultigas devigan konduton ĉe toksomaniuloj kaj la troigita instigo akiri kaj administri la drogon sendepende de ĝiaj adversaj konsekvencoj. Ĉi tiu hipotezo estas konfirmita de bildaj studoj montrantaj interrompon de striataj, talamaj kaj orbitofrontaj cerbaj regionoj en drogaj fitraktantoj (Volkow et al., 1996a). Ĉi tiu revizio resumas tiujn studojn koncentriĝantajn ĉefe en la orbitofrontala kortekso kaj sur studoj pri toksomanio kaj kokaino. Ĉi tiu revizio ankaŭ donas mallongan priskribon de la anatomio, funkcio kaj patologio de la orbitofrontala kortekso, kiu rilatas al toksomanio kaj proponas novan modelon de drogmanio, kiu alvokas ambaŭ konsciajn (avidojn, perdo de kontrolo, maltrankvilo de drogoj) kaj senkonsciajn (kondiĉigitajn) atendo, kompulsiveco, impulsiveco, obsedo) kiuj rezultas el disfunkcio de la striato-talamo-orbita-frunta cirkvito.

Anatomio kaj Funkcio de la Orbitofrontala Kortekso Grave al toksomanio

La orbitofrontala kortekso estas areo kiu estas neŭronomike ligita kun cerbaj areoj, konataj kun la plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo. Pli specife, la kerno accumbens, kiu estas konsiderata kiel la celo por plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo (Koob kaj Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), projektas al la orbitofrontala kortekso tra la mediodorsal kerno de la tálamo ( Ray kaj Prezo, 1993). Siavice, la orbitofrontala kortekso havigas densajn projekciojn al la kerno accumbens (Haber et al., 1995). La orbitofrontala kortekso ankaŭ ricevas rektajn projekciojn de DA-ĉeloj en la ventra tegmentala areo (Oades kaj Halliday, 1987), kiu estas la DA-kerno asociita kun drogaj plifortigaj efikoj (Koob kaj Bloom, 1988). Krome, la orbitofrontala kortekso ankaŭ ricevas rektajn kaj nerektajn (per thalamo) projekciojn de aliaj limfikaj cerbaj regionoj, konataj esti implikitaj kun drogaj plifortigoj, kiel amigdala, cingulata giro kaj hipokampo (Ray kaj Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Tio igas la orbitofrontan kortekson ne nur rekta celo por la efikoj de drogoj de misuzo, sed ankaŭ regiono, kiu povus integri informojn el diversaj limuziaj areoj kaj, pro ĝiaj reciprokaj rilatoj, regiono, kiu siavice povus moduli la respondon de ĉi tiuj limoj. cerbaj regionoj al administrado de drogoj (Fig. 1).

Figuro 1.

Neŭroatomatika diagramo de la ligoj de orbitofrontala kortekso taŭgaj por drogplifortigo kaj toksomanio. VTA = ventra tegmentala areo, NA = kerno accumbens, TH = talamo, OFC = orbitofrontala kortekso.

Inter la diversaj funkcioj de la orbitofronta korto, ĝia rolo en rekompencaj kondutoj plej gravas dum analizo de ĝia ebla partopreno en drogmanio. Unue, en laboratoriaj bestoj lokado de stimulaj elektrodoj en la orbitofrontan korton facile induktas mem-stimuladon (Phillips et al., 1979). Ĉi tiuj efikoj ŝajnas esti modulataj de DA, ĉar ili estas blokitaj per la administrado de antagonistoj de riceviloj de DA (Phillips et al., 1979). Estas ankaŭ bone agnoskite, ke la orbitofronta korto, krom prilabori informojn pri la rekompencaj ecoj de stimuloj (Aou et al., 1983; Tremblay kaj Schulz, 1999), ankaŭ partoprenas en modifo de konduto de besto kiam la plifortigaj karakterizaĵoj de ĉi tiuj stimuloj ŝanĝiĝas (Thorpe et al., 1983) kaj en lernado stimulo-plifortigaj asocioj (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Kvankam ĉi tiuj funkcioj estis karakterizitaj por fiziologiaj plifortigiloj kiel manĝaĵo (Aou et al., 1983), estas probable, ke ili konservas similan rolon por farmakologiaj plifortigiloj.

En laboratorio-bestoj damaĝo de la orbita antaŭa kortekso rezultigas malplifortigon de stimulo-plifortigaj asocioj, kaj kondukas al persistemo kaj rezisto al estingo de rekompenc-rilataj kondutoj (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Ĉi tio memoras pri tio, kio okazas al drogemuloj, kiuj ofte asertas, ke post kiam ili ekuzas la drogon, ili ne povas ĉesi eĉ kiam la drogo ne plu plaĉas.

Alia funkcio de graveco por ĉi tiu revizio estas la implikiĝo de la orbita fronta kortekso en motivaj statoj (Tucker et al., 1995). Ĉar oni kredas, ke striato-kortikaj cirkvitoj gravas en la malhelpado de oftaj respondoj en kuntekstoj, en kiuj ili ne taŭgas (Marsden kaj Obeso, 1994), la misfunkcio de la striato-talamo-orbitofronta cirkvito sekundara al kronika uzado de drogoj povus partopreni en la neadekvate intensa instigo por aĉeti kaj mem-administri la drogon en toksomaniuloj.

Tamen, tre malmultaj bestaj studoj rekte esploris la rolon de la orbitofronta korto en drogo-plifortigo. Ĉi tiu temo estas pli detale pritraktata aliloke (Porrino kaj Lyon, 2000). Ĉi tie ni volas rimarki, ke ĉi tiuj studoj implikas la orbitofrontan kortekson sur la kondiĉigitaj respondoj, kiujn eluzas drogojn. Ekzemple, ratoj eksponitaj al medio, en kiu ili antaŭe ricevis kokainon, montris aktivigon de la orbitofronta korto sed ne de la kerno accumbens (Brown et al., 1992). Ankaŭ ratoj kun lezoj de la orbita frunta korto ne montras kokain-kondiĉitan lokan preferon (Isaac et al., 1989). Simile lezoj de la talama mediodorsa kerno (inkluzive de la paraventrikla kerno) interrompas kondiĉigitajn plifortigitajn kondutojn (Mc Alona et al., 1993; Young kaj Deutch, 1998) kaj mildigas kokainan memadministradon (Weissenborn et al., 1998 ). Ĉi tio gravas, ĉar kondiĉitaj respondoj induktitaj de drogoj de misuzo estis implikitaj en la avido provokita ĉe homoj per ekspozicio al stimuloj asociitaj kun la drogo-administrado (te streso, mono, injektiloj, strato) (O'Brien et al., 1998). Ĉi tiu avida respondo, siavice, estas unu el la faktoroj, kiuj kontribuas al refalo ĉe droguloj (McKay, 1999).

Ni ankaŭ volas rimarki, ke en musoj de frapado de transportistoj DA, memadministrado de kokaino rezultigas aktivigon de la orbitofrontala kortekso (Rocha et al., 1998). Ĉi tiu lasta trovo aparte intrigas, ke ĉe ĉi tiuj bestoj memadministrado de drogoj ne asociis kun aktivigo de la kerno accumbens, kiu estas rekonita kiel la celo por plifortigi efikojn de drogoj de misuzo. Tiel ĉi tiu studo sugestas la gravecon de la orbitofronta kortekso en konservado de administrado de drogoj en kondiĉoj en kiuj la kerno akuzita ne nepre estas aktivigita.

Kvankam ne por drog-rilataj stimuloj, figuradaj studoj ĉe homaj subjektoj ankaŭ konfirmis la implikiĝon de la orbitofrontala kortekso en plifortigitaj kondutoj kaj en kondiĉoj. Ekzemple, aktivigo de la orbitofrontala kortekso en homaj subjektoj estis raportita kiam agado en kognitiva tasko estas asociita kun mona rekompenco sed ne kiam ĝi ne estas (Thut et al., 1997), kaj ankaŭ kiam atendis kondiĉitan stimulon (Hugdahl et al., 1995).

Orbitofrontala korteksa patologio en homaj aferoj

Ĉe homoj, patologio en la orbitofronta korto kaj striato estis raportita ĉe pacientoj kun obsedaj sindevigaj malordoj (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), kiuj dividas kun toksomanio la sindevigan kvaliton de la konduto. Plie, en pacientoj kun sindromo de Tourette, obsedoj, devigoj kaj impulsemo, ĉiuj el kiuj estas kondutoj ĉe drogmanio, estis asociitaj kun pliiĝoj en metabola agado en la orbitofronta korto kaj striato (Braun et al., 1995). Ankaŭ freŝa kazraporto pri paciento kun angia lezo de la orbitofronta korto priskribas sindromon de sindeviga kontraŭleĝa aŭtomobila pruntepreno, kiu kaŭzis oftan enkarcerigon kaj kiu estis priskribita de la subjekto kiel induktanta plaĉan malpezigon (Cohen et al., 1999).

Ankaŭ interesaj por ĉi tiu revizio estas raportoj implikantaj la talamon kun devigaj kondutoj. Rimarkindaj estas klinikaj kazaj studoj priskribantaj devigan mem-stimuladon en pacientoj kun stimulaj elektrodoj enplantitaj en la thalamo (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). La deviga memstimulado ĉe ĉi tiuj pacientoj estis priskribita kiel rememorigo de la compulsiva drogadministrado vidita en toksomaniuloj.

Imagaj Studoj en Substancaj Kaptitoj

La plej multaj bildigaj studoj implikitaj kun toksomanio uzis pozitron-emisión tomografion (PET) lige kun 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glukozo, analogo al glukozo, por mezuri regionan cerban glukozan metabolon. Ĉar la metabolo de cerba glukozo funkcias kiel indikilo de cerba funkcio, ĉi tiu strategio permesas mapadon de la cerbaj regionoj, kiuj ŝanĝiĝas kiel funkcio de administrado de drogoj aŭ de drogoj kaj ebligas la identigon de ajnaj korespondaĵoj inter ŝanĝoj en regiona cerba funkcio kaj simptomoj en drogaj fitraktantoj. . Tamen diversaj molekulaj celoj implikitaj en DA-neurotransmisio kaj tiu de aliaj neurotransmisiloj, kiel riceviloj, transportiloj kaj enzimoj, ankaŭ estis esploritaj. La relative malalta radia dozo de la positronaj elsendoj permesis la mezuradon de pli ol unu molekula celo en donita temo.

Imagaj Studoj en Kokaino-toksomanio

Aktiveco de la Orbitofrontala Kortekso dum Doksaksado

Studoj taksantaj ŝanĝojn en malsamaj epokoj post sentoksiĝo estis faritaj sur kokainaj misuzantoj kaj alkoholaj subjektoj. En la kazo de kokainaj misuzantoj, ĉi tiuj studoj montris, ke dum frua retiriĝo (ene de 1 semajno de la lasta uzo de kokaino) metabolo en la orbitofrontala kortekso kaj striato estis signife pli alta ol tiu en kontroloj (Volkow et al., 1991). La metabolo en la orbitofrontala kortekso signife korelaciis kun la intenseco de la avido; Ju pli alta la metabolo, des pli intensa la avido.

En kontrasto, kokainaj fitraktantoj studitaj dum plilongigita retiro havis signifajn reduktojn en pluraj frontaj regionoj, inkluzive de la orbitofrontala kortekso kaj antaŭa cingulada giro, kompare kun ne-misuzaj kontroloj (Volkow et al., 1992). Ĉi tiuj malpliiĝoj persistis eĉ kiam subjektoj re-testis 3-4-monatojn post la komenca periodo de sentoksiĝo.

Dopamino kaj la Aktiveco de Orbitofrontala Kortekso

Por testi, ĉu la interrompoj en aktiveco de la orbitofrontala kortekso kaj antaŭa cingulata giro en detoxifitaj kokainaj misuzantoj estis pro ŝanĝoj en la cerba aktiveco de DA, ni ekzamenis la rilaton inter ŝanĝoj en DA D2-receptoroj kaj ŝanĝoj en regiona metabolo. Se kompare kun kontroloj, kokainaj misuzantoj (ene de 1 monato de la lasta uzo de kokaino) montris signife pli malaltajn nivelojn de riceviloj de DA D2 en la striatum kaj ĉi tiuj reduktoj persistis 3-4-monatojn post sentoksiĝo. Malkreskoj en la striatalaj D2-receptoroj estis asociitaj kun malpliigita metabolo en la orbitofrontala kortekso kaj en la antaŭa cingulata giro (Volkow et al., 1993a). Temoj kun la plej malaltaj niveloj de D2-receptoroj montris la plej malaltajn metabolajn valorojn en ĉi tiuj cerbaj regionoj (Fig. 2).

Figuro 2.

Rilato inter regiona cerba glukoza metabolo en cingulata cerbo (r = 0.64, df 24, P <0.0005) kaj orbitofronta korto (r = 0.71, df 24, P <0.0001) kaj dopamina D2-ricevebleco de riceviloj (Rilata Indekso) en la striato en senvenenigita kokainuzantoj.

La asocio de metabolo en la orbitofrontal-kortekso kaj cingulata giro kun striatal DA D2-riceviloj estis interpretita kiel reflektanta ĉu nerektan reguladon de DA de ĉi tiuj regionoj per striato-talamo-kortikaj projekcioj (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) aŭ la kortika regulado de riceviloj DA D2 de striataj vojoj kortico-striatales (Le Moal kaj Simon, 1991). La unua kazo implicus primaran difekton en la vojoj de DA dum la dua implicus primara difekto en la orbitofrontala kortekso kaj en la cingulada giro en kokainaj misuzantoj.

Ĉar la reduktoj de metabolo en la orbitofrontala kortekso kaj cingulata giro en kokainaj fitraktantoj estis korelaciitaj kun D2-receptor-niveloj, ĝi estis de intereso taksi ĉu kreskanta sinaptika DA-agado povus reverti ĉi tiujn metabolajn ŝanĝojn. Por ĉi tiu celo estis farita studo, kiu taksis la efikojn de DA-pliiĝoj (atingitaj per la administrado de la psikostimulanta droga metilfenidato) sur la regiona cerba glukoza metabolo en detoxifitaj kokainaj fitraktantoj. Metilfenidato (MP) pliigis metabolon en la antaŭa cingulada giro, dekstra talamo kaj cerebelo. Krome, ĉe kokainaj misuzantoj, en kiuj MP kaŭzis gravajn nivelojn de avido (sed ne en tiuj, kiuj ne faris) MP pliigis metabolon en la dekstra orbitofronta kortekso kaj dekstra striato (Fig. 3).

Figuro 3.

Bildoj de regionaj cerbaj metabolaj drogoj kun kokaino, kiujn metilfenidato induktis intensan avidon kaj unu kun kiu ne. Rimarku la aktivadon de la dekstra orbitofrontala kortekso (R OFC) kaj de la dekstra putamen (R PUT) en la subjekto raportanta intensan avidon.

La kresko de metabola agado en la cingulada giro post administrado de MP sugestas, ke ĝia hipometabolismo ĉe kokainaj fitraktantoj reflektas parte malpliigitan DA-aktivigon. Kontraŭe, MP nur pliigis metabolon en la orbitofrontala kortekso en tiuj subjektoj, en kiuj ĝi plibonigis avidon. Ĉi tio sugestus, ke hipometabola agado de la orbitofrontala kortekso en la detoxifitaj kokainaj misuzantoj probable implikas interrompon de aliaj neurotransmisiloj krom DA (t.e. glutamato, serotonino, GABA). Ĉi tio ankaŭ sugestus, ke dum DA-plibonigo povas esti necesa, ĝi ne sufiĉas per si mem por aktivigi la orbitofrontan kortekson.

Ĉar la orbitofrontala kortekso estas implikita kun la percepto de saleco de plifortigaj stimuloj, la diferenca aktivado de la orbitofrontala kortekso en subjektoj, kiuj raportis intensan avidon, povus reflekti ĝian partoprenon kiel funkcio de la perceptitaj plifortigaj efikoj de MP. Tamen, ĉar orbitofrontala korteksa aktivado ankaŭ estis ligita kun atendo de stimulo (Hugdahl et al., 1995), ĝia aktivigo en subjektoj en kiuj MP induktita avido povus reflekti la atendon en ĉi tiuj subjektoj de ricevi alian dozon de MP. Plie, la aktivigo de cirkvito, kiu signalas atendatan rekompencon, eble konscie perceptas avidon. Ke la korelacio kun avido ankaŭ estis observita en la striatum plej verŝajne reflektas ĝiajn neŭroatomikajn rilatojn kun la orbitofrontala kortekso tra la striato-talamoorbitofrontala cirkvito (Johnson et al., 1968).

Aktivigo de la orbitofrontala kortekso fare de MP, drogo farmacologie simila al kokaino (Volkow et al., 1995), eble estas unu el la mekanismoj, per kiuj kokaino provokas avidon kaj la postan devigan drogadministradon en la toksomaniulo.

La Orbitofrontala Kortekso kaj Kokaino-avo

Hiperactiveco de la orbitofrontala kortekso ŝajnas esti asociita kun mem-raportoj pri kokainaj avidoj. Ĉi tio estis konstatita, kiel priskribite en la antaŭaj sekcioj, ĉe nutraĵoj pri kokaino provitaj baldaŭ post la lasta uzo de kokaino kaj kiam administrado de MP rezultigis pliigon de la intenseco de la avido.

La aktivigo de la orbitofrontala kortekso ankaŭ pruviĝis en studoj, kiuj estis desegnitaj por taksi la cerbajn regionojn, kiuj aktivis dum eksponiĝo al stimuloj desegnitaj por estigi kokainan avidon. Por unu studo, koka avido instigis kokainan intervjuon (preparado de kokaino por memadministrado). La metabola regiona cerba glukozo dum la intervjuo por kokaino estis komparita kun tiu dum neŭtrala tem-intervjuo (familia genogramo). La intervjuo de kokaino teme pliigis metabolon en la orbitofrontala kortekso kaj lasis insulan kortekson kompare kun la neŭtrala tem-intervjuo (Wang et al., 1999). Pliigita metabolo de la orbitofrontala kortekso aldone al aktivigo en la amigdala, prefrontal-kortekso kaj cerebelo ankaŭ estis raportita en studo, kiu uzis videoludon de kokainaj scenoj desegnitaj por provoki avidojn (Grant et al., 1996).

Tamen studo, kiu mezuris ŝanĝojn de cerba sango-fluo (CBF) en respondo al videobjekto de kokaino raportis aktivigon de la cingulada giro kaj amigdala sed ne de la orbitofrontala kortekso dum avido (Childress et al., 1999). La kialo de ĉi tiu malsukceso detekti aktivadon de la orbitofrontala kortekso ne estas klara.

Dopamina Stimuli, Thalamus kaj Kokaino

Ŝanĝoj en DA-koncentriĝo en la homa cerbo povas esti provitaj per PET uzanta [11C] raclopride, ligandon kies ligado al la DA D2-receptoro estas sentema al konkurenco kun endogena DA (Ross kaj Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Ĉi tio okazas per mezurado de ŝanĝoj en la ligado de [11C] raclopride induktita de farmakologiaj intervenoj (t.e. MP, amfetamino, kokaino). Ĉar [11C] raclopride-ligado estas tre reproduktebla (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) ĉi tiuj reduktoj ĉefe reflektas ŝanĝojn en sinaptika DA en respondo al la drogo. Notu, ke por la kazo de MP, kiu pliigas DA blokante la transportilon DA (Ferris et al., 1972), la ŝanĝoj en DA estas funkcio ne nur de la niveloj de transporta blokado, sed ankaŭ de la kvanto de DA liberigita. . Se similaj niveloj de DA-transporta blokado estas induktitaj tra du grupoj de subjektoj, tiam diferencoj en la ligado de [11C] raclopride estas plejparte pro diferencoj en la liberigo de DA. Uzante ĉi tiun strategion, ĝi pruvis, ke kun maljuniĝo ekzistas malpliiĝo de striata DA-liberigo ĉe sanaj homaj subjektoj (Volkow et al., 1994).

Komparo de la respondoj al MP inter kokainaj misuzantoj kaj kontroloj malkaŝis, ke MP-induktitaj malpliiĝoj en [11C] raclopride-ligado en la striatumo ĉe kokainaj fitraktantoj estis malpli ol la duono de tio vidita en la kontroloj (Volkow et al., 1997a). Kontraŭe, en la kokainaj misuzantoj, sed ne en la kontroloj, MP signife malpliiĝis ligadon de [11C] raclopride en la thalamo (Fig. 4a). MP-induktitaj malkreskoj en [11C] raclopride-ligado en la thalamo, sed ne en la striato, estis asociitaj kun MP-induktitaj pliigoj en mem-raportoj pri avido (Fig. 4b). Ĉi tio estis intriga pro tio, ke DA-denovigo de la tálamo estas ĉefe limigita al la mediodorsalaj kaj paraventrikulaj kernoj, kiuj estas relaj kernoj al la orbitofrontala kortekso kaj cingulata giro respektive (Groenewegen, 1988), kaj ĉar ekzistas signifa ligado de kokaino kaj MP en la thalamo. (Wang et al., 1993; Madras kaj Kaufman, 1994). Ankaŭ intrigis pri tio, ke la normalaj kontroloj ne montris respondon en la thalamo, kiu se io atentus al anormale plibonigita talama DA vojo en la toksomaniuloj. Tiel, oni povus konjekti, ke en la toksomaniita subjekto nenormala aktivigo de la talamika vojo DA (supozeble mediodorsala kerno) povus esti unu el la mekanismoj, kiuj ebligas la aktivigon de la orbitofronta kortekso.

Figuro 4.

(A) Efikoj de metilfenidato (MP) sur ligado de [11C] racloprido en talamo (Bmax / Kd) en kontroloj kaj en kokainaj misuzantoj. (B) Rilato inter MP-induktitaj ŝanĝoj en Bmax / Kd en thalamus kaj MP-induktitaj ŝanĝoj en memraportoj pri avido ĉe la kokainuzantoj (r = 61, df, 19, P <0.005).

Resumo de Bildartaj Studoj en Kokao-Foruzantoj

Bildartaj studoj disponigis evidentaĵojn de eksternormoj en la striatum, talamo kaj orbitofrontala kortekso en kokainaj fitraktantoj. En la striato, kokainaj fitraktantoj montras ambaŭ malpliiĝon de la niveloj de DA D2-riceviloj same kiel neklaran liberigon de DA. En la thalamo, kokainaj misuzantoj montras plibonigitan respondecon de la DA-talama vojo. En la orbitofrontala kortekso, kokainaj misuzantoj montras hiperactivecon baldaŭ post la lasta uzo de kokaino kaj ankaŭ dum eksperimente induktita drogodirekto kaj hipokseco dum retiriĝo, kio estas asociita kun reduktoj de striataj DA D2-riceviloj. Ni konjektas, ke la striata redukto de liberigo de DA kaj en la riceviloj de DA D2 rezultigas malpliigon de aktivigo de rekompencaj cirkvitoj, kiuj kondukas al hipokseco de la cingulata giro kaj eble kontribuas al tiu de orbitofrontala kortekso.

Imagaj Studoj pri Alkoholismo

Aktiveco de la Orbitofrontala Kortekso dum Doksaksado

Multnombraj studoj estis efektivigitaj por taksi metabolajn ŝanĝojn en alkoholuloj dum senvenenigo. Plej multaj studoj konstante montris redukton de alfronta metabolo, inkluzive de la antaŭa cingulata cerbo kaj orbitofronta korto, ĉe alkoholuloj. Kvankam studoj montris signifan resaniĝon pri la bazaj mezuroj de metabolo kun alkohola senvenenigo, kompare kun kontroloj, alkoholuloj ankoraŭ havis signife pli malaltan metabolon en orbitofronta korto kaj en antaŭa cingulata cerbo (Volkow et al., 1997b). Simile studoj faritaj per ununura fotona emisión komputila tomografio montris signifajn malpliiĝojn de CBF en orbitofronta korto ĉe alkoholuloj dum senvenenigo (Catafau et al., 1999). La fakto ke la orbitofrontaj korteksoŝanĝoj ĉeestis 2-3 monatojn post senvenenigo (Volkow et al., 1997b) indikas ke ili ne estas funkcio de retiro de alkoholo sed reprezentas pli longajn daŭrajn ŝanĝojn. Cetere, la fakto, ke ĉe ratoj ripeta ebriiĝo kun alkoholo kondukas al neurona degenero en la orbita frunta korto (Corso et al., 1998) alportas la eblon, ke la persista hipometabolo en la orbitofronta korto ĉe la alkoholuloj povas reflekti la neŭrotoksajn efikojn de alkoholo.

Dopamino kaj la Aktiveco de la Orbitofrontala Kortekso

Malhelpado de la striato-talamo-orbita fronto ankaŭ estis proponita partopreni la avidon kaj perdon de kontrolo en alkoholismo (Modell et al., 1990). Dum PET-studoj dokumentis gravajn reduktojn en DA D2-receptoroj en alkoholuloj kiam komparite kun kontroloj (Volkow et al., 1996b), neniu studo estis farita por determini ĉu ekzistas rilato inter la malkreskoj en D2-receptoroj kaj la ŝanĝoj en metabola aktiveco en la orbitofrontala kortekso en alkoholaj subjektoj.

Kvankam DA estas grava en la plifortigaj efikoj de alkoholo (El-Ghundi et al., 1998), ĝiaj efikoj en aliaj neurotransmisiloj (opiatoj, NMDA, serotonino, GABA) estis ankaŭ implikitaj en ĝiaj plifortigaj kaj toksigaj efikoj (Lewis, 1996 ).

GABA kaj la Aktiveco de la Orbitofrontala Kortekso

La efiko de alkoholo sur GABA-neurotransmisio aparte interesas, ke ĉe la dozoj misuzitaj de homoj, alkoholo faciligas GABA-neurotransmison. Oni hipotezis ankaŭ, ke alkohoman toksomanio estas rezulto de malpliigita GABA-cerba funkcio (Coffman kaj Petty, 1985). Tamen ne klaras, kiel ŝanĝoj en GABA-cerba funkcio povus kontribui al toksomaniuloj en alkoholaj subjektoj. PET estis uzita por studi la cerban GABA-sistemon mezurante la regionajn cerbajn metabolajn ŝanĝojn induktitajn de akra defio kun benzodiazepina drogo — pro tio ke benzodiazepinoj, kiel alkoholo, ankaŭ faciligas GABA-neŭrotransmision en cerbo (Hunt, 1983) - kaj per mezuro rekte de la koncentriĝo de benzodiazepinaj riceviloj en la homa cerbo.

La regiona cerba metabola respondo al lorazepam en lastatempe detoxigitaj alkoholaj subjektoj estis komparita kun tiu en sanaj kontroloj. Lorazepan malpliigas tutan cerban glukozon-metabolon en normalaj kaj alkoholaj subjektoj (Volkow et al., 1993c). Tamen, alkoholaj subjektoj montris signife malpli da respondo ol kontroloj en thalamo, striato kaj orbitofrontala kortekso. Ĉi tiuj trovoj estis interpretitaj kiel reflektado de malpliigita sentiveco al inhibitoraj neŭtransmisoj en la striato-talamo-orbitofrontala cirkvito en alkoholuloj dum frua sentoksiĝo (2-4 semajnoj post la lasta alkohola uzo). Posta studo taksis la mezuron, en kiu ĉi tiuj malpacaj respondoj normaligis kun longa malinstigado. Ĉi tiu studo montris, ke eĉ post longa malstreĉiĝo (8-10 semajnoj post sentoksiĝo) alkoholuloj havis senintestan respondon en la orbitofrontala kortekso kompare kun kontroloj (Volkow et al., 1997b). Ĉi tio sugestas, ke la hiporespondeco de la orbitofronta kortekso ne nur funkcias de alkoholigo, sed povus reflekti regionan specifan malpliiĝon de sentiveco al inhibicia neurotransmisio en alkoholuloj.

Pliaj pruvoj pri la partopreno de GABA en la longdaŭraj funkciaj ŝanĝoj en la orbitofronta korto de alkoholuloj ankaŭ estas donitaj de studo, kiu mezuris nivelojn de benzodiazepinaj riceviloj en la cerbo de senvenenigitaj alkoholuloj (> 3-monatoj senvenenigo) uzante [123I] Iomazenil. Ĉi tiu studo montris, ke senvenenigitaj alkoholuloj havis signifajn reduktojn en la niveloj de benzodiazepinaj riceviloj en la orbitofronta korto kompare kun kontroloj (Lingford-Hughes et al., 1998). Redukto en la niveloj de benzodiazepinaj riceviloj en la orbitofronta korto povus klarigi la malakrajn regionajn cerbajn metabolajn respondojn al lorazepam-administrado en ĉi tiu cerba regiono en la alkoholuloj. Oni povus postuli, ke konsekvenco de la reduktita sentemo al GABA-neŭrotransmisio povus esti difekto en la kapablo de inhibaj signaloj fini la aktivigon de la orbitofronta korto ĉe ĉi tiuj subjektoj.

Serotonino kaj la Aktiveco de la Orbitofrontala Kortekso

La orbitofrontala kortekso ricevas signifan serotonergian innervon (Dringenberg kaj Vanderwolf, 1997) kaj tiel serotonina eksternormeco povus ankaŭ kontribui al la eksternorma funkcio de ĉi tiu cerba regiono. Provo ke tio povas esti la kazo estis provizita de studo, kiu mezuris ŝanĝojn en regiona cerba metabolo en respondo al m-klorofenilpiperazino (mCPP), miksita serotonina agonisto / antagonisto, en alkoholuloj kaj kontroloj. Ĉi tiu studo montris, ke mCPP-induktita aktivigo en thalamo, orbitofrontala kortekso, kaŭdato kaj meza frontala giro estis signife senbrida en alkoholuloj kompare kun kontroloj (Hommer et al., 1997). Ĉi tio estis interpretita kiel reflektanta hiperespondan striato-talamo-orbitofronan cirkviton en alkoholuloj. La eksternorma respondo al mCPP sugestas implikiĝon de la serotonina sistemo en la eksternormoj viditaj en ĉi tiu cirkvito ĉe alkoholaj pacientoj. Helpe de tio estas studo montranta reduktojn de transportiloj de serotonino, kiuj servas kiel markiloj por la serotoninaj finaĵoj, en la mesencefalono de alkoholaj subjektoj (Heinz et al., 1998). Tiurilate estas interese ankaŭ rimarki, ke pruviĝis, ke serotonina reaperanto de drogaj drogoj estas efika en malpliiĝo de konsumado de alkoholo en alkoholaj subjektoj (Balldin et al., 1994).

Resumo de Imagaj Studoj pri Alkoholaĵoj

Bildartaj studoj provizis evidentaĵojn de eksternormoj en la striatum, talamo kaj orbitofrontala kortekso en alkoholuloj. En la striato, talamo kaj orbitofrontala kortika alkoholulo havas neklaran regionan cerban metabolan respondon al aŭ GABAergic aŭ serotonergika stimulo sugestanta hiporespondecon en ĉi tiu cirkvito. Krome detoxigitaj alkoholuloj ankaŭ montris malpliiĝojn de metabolo, fluo kaj benzodiazepinaj riceviloj en la orbitofrontala kortekso. Ĉi tiuj eksternormoj estas tial verŝajne speguli partajn ŝanĝojn en GABAergic kaj serotonergiaj aktivecoj.

Drogodependeco kiel Malsano de Kurento kaj Deviga Konduto

Ĉi tie ni postulas, ke ripetita ekspozicio al drogoj de misuzo malhelpas la funkcion de la striato-talamo-orbitofronta cirkvito. Kiel konsekvenco de ĉi tiu misfunkciado, kondiĉita respondo okazas kiam la toksomaniulino estas eksponita al la drogo kaj / aŭ drog-rilataj stimuloj, kiuj aktivigas ĉi tiun cirkviton kaj rezultigas la intensan movadon akiri la drogon (konscie perceptita kiel avida) kaj deviga mem- administrado de la drogo (konscie perceptita kiel perdo de kontrolo). Ĉi tiu modelo de toksomanio postulas, ke la percepto de drogoj induktita de drogoj estas aparte grava por la komenca etapo de administrado de drogoj, sed ke kun kronika administrado plezuro per si mem ne povas enkalkuli devigan drogon. Pli ĝuste, misfunkcio de la striatotalamo-orbita-frunta cirkvito, pri kiu oni scias, ke ĝi estas implikita kun perseveraj kondutoj, respondecas pri la deviga konsumado. Ni postulas, ke la plaĉa respondo necesas por formi la kondiĉitan asocion por ke la drogo provoku aktivon de la orbitofrontala kortekso post posta ekspozicio. La orbitofrontala kortekso, iam aktivigita, kaŭzos tion konscie perceptita kiel intensa instigo aŭ kuraĝo preni la drogon eĉ kiam la subjekto povas havi konfliktajn kognajn signalojn dirante al li / ŝi ne fari ĝin. Unufoje li / ŝi prenas la drogon la DA-aktivigo, kiu daŭras dum la embriado, subtenas la aktivigon de la striato-talamo-orbitofrontala cirkvito, kiu starigas skemon de aktivigo, kiu rezultas en persistado de la konduto (administrado de drogoj) kaj konscie perceptita kiel perdo de kontrolo.

Analogio, kiu povas esti utila por klarigi la disiĝon de plezuro de konsumado de drogoj en la toksomaniitan subjekton, povus esti tiu okazanta dum plilongigita manĝa senigado kiam subjekto manĝos ajnan manĝaĵon sendepende de sia gusto, eĉ kiam ĝi repulsas. En ĉi tiuj cirkonstancoj la bezono manĝi ne estas kaŭzita de la plezuro de la manĝo sed de la intensa pelado de la malsato. Ŝajnus do, ke dum toksomanio la kronika administrado de drogoj rezultigis cerbajn ŝanĝojn, kiuj estas perceptataj kiel urĝa stato malsimila al tiu observita sur ŝtatoj de severa manĝaĵo aŭ akva privado. Tamen, diferenca de stato de fiziologia urĝeco por kiu la ekzekuto de la konduto rezultos en satiado kaj ĉesigo de la konduto, en la kazo de la toksomaniulino la interrompo de la orbitofrontala kortekso kunigita al la pliigoj de DA provokitaj de la administrado de la drogo starigis padronon de deviga konsumado de drogoj, kiu ne estas ĉesigita de saĝeco kaj / aŭ konkurencaj stimuloj.

Dum retiriĝo kaj sen drogstimulado, la striato-talamo-orbitofrontala cirkvito fariĝas hipofunkcianta, rezultigante malpliiĝon por cel-motivaj kondutoj. La aranĝo de malordoj en agado en ĉi tiu cirkvito, hipoaktiva kiam ne ekzistas drogaj kaj / aŭ drog-rilataj stimuloj kaj hiperaktivaj dum intoakcio, estas simila al la malordigado vidita kun epilepsio, kiu estas karakterizita de pliigo de aktiveco de la eksternormaj fokusoj dum la ictala periodo kaj per malpliigita agado dum la interktia stato (Saha et al., 1994). La longedaŭraj eksternormoj en la orbitofrontala kortekso povus konduki, ke oni antaŭdiru, ke reaktivigo de deviga konsumado de drogoj povus okazi eĉ post plilongaj periodoj de drogaj sindetenoj rezulte de aktivigo de rekompencaj cirkvitoj (nucleus accumbens, amigdala) per ekspozicio aŭ al la drogo aŭ al drog-kondiĉitaj stimuloj. Fakte studoj en laboratoriaj bestoj montris restarigon de deviga konsumado de drogoj post longa prizorgado de drogoj post reeksponado al la drogo (Ahmed kaj Koob, 1998).

Interesa demando, kiu rezultas de ĉi tiu modelo, estas la mezuro en kiu la eksternormoj en la orbitofrontala kortekso estas specifaj al interrompoj rilataj al konsumado de drogoj aŭ ĉu ili rezultigas aliajn devigajn kondutojn. Kvankam ne estas multe da datumoj pri la prevalenco de aliaj devigaj kondutoj en toksomaniuloj, estas iuj evidentaĵoj el studoj, ke abusantoj de substanco raportas havi pli altajn poentojn en kompensaj personecaj skaloj ol ne-drogaj fitraktantoj (Yeager et al., 1992). Plue studoj montris, ke en patologia hazardludo, kiu estas alia malordo de komputa konduto, ekzistas asocio kun alta alkoholo kaj / aŭ droguzado (Ramirez et al., 1983).

Ĉi tiu modelo de toksomanio havas terapiajn implicojn, ĉar ĝi implicus, ke drogoj, kiuj povus malpliigi la sojlon por ĝia aktivigo aŭ pliigi la sojlon por ĝia inhibicio, povus esti terapie utilaj. Tiurilate estas interese, ke la kontraŭspasma drogo gamma-vinila GABA (GVG), kiu malpliigas neuronalan ekscitiĝemon per pliigo de GABA-koncentriĝo en cerbo, montriĝis efika en blokado de drogadministrado kaj prefero sendepende de la drogo de misuzo testita. (Dewey et al., 1998, 1999). Kvankam la kapablo de GVG bloki drog-induktitajn pliiĝojn de DA en la kerno accumbens estis postulita esti respondeca pri ĝia efikeco en malhelpado de kondiĉigita loko-prefero kaj memadministrado, ĉi tie ni postulas, ke la kapablo de GVG malpliigi neuronalan ekscitiĝon ankaŭ povas esti implikita. per ĝia enmiksiĝo kun la aktivigo de la striato-talamo-orbita fronta cirkvito. Ankaŭ, ĉar la striato-talamo-orbitofronta cirkvito estas reguligita de multnombraj neŭrotransmitoroj (Modell et al., 1990), ne-dopaminergiaj drogoj, kiuj modulas ĉi tiun vojon, povus ankaŭ esti utilaj por trakti drogan toksomanion. Ĉi-rilate estas interese rimarki, ke drogoj, kiuj pliigas serotoninan koncentriĝon en la cerbo, malpliigas kokainan memadministradon (Glowa et al., 1997) dum proceduroj, kiuj malpliigas serotoninon, pliigas rompajn punktojn por kokaina administrado (Loh kaj Roberts, 1990), trovo, kiu estis interpretita kiel serotonino malhelpanta la penon por memadministrado de drogoj.

Kvankam bildaj studoj ŝajnas impliki la striato-talamoorbitofrontan cirkviton en toksomanio, ankaŭ aliaj cerbaj regionoj, kiel la antaŭa cingulada giro, mezaj tempaj strukturoj (amigdala kaj hipokampo) kaj insula kortekso, ankaŭ ŝajnas esti implikitaj. Dum bildigaj studoj identigis la orbitofrontan kortekson en toksomanio, necesas pli da esplorado por identigi la areojn ene de la orbitofrontala kortekso kaj la tálamo, kiuj estas implikitaj.

Notoj

Ĉi tiu esplorado estis subtenita parte de la Usona Departemento pri Energio (Oficejo pri Sano kaj Mediaj Esploroj) sub Kontrakto DE-ACO2-98CH10886, la Instituto pri Drogaj Misuzoj sub Grant Ne. DA 06891 kaj la Instituto pri Aluzo pri Alkoholo kaj Alkoholismo sub Grant Ne. AA 09481.

Adreso koresponda al Nora D. Volkow, MD, Medicina Fako, Bldg 490, Upton, NY 11973, Usono. Retpoŝto: [retpoŝte protektita]

Referencoj

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Transiro de modera al troa konsumado de drogoj: ŝanĝo en hedonan fikspunkton. Scienco 282: 298 – 300.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

2. ↵

Usona Psikiatria Asocio (1994) Diagnoza kaj statistika manlibro por mensaj malordoj. Washington, Dc: Usona Psikiatria Asocio.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Influo de katekolaminoj sur rekompenca rilata neurona agado en simia orbitofrontala kortekso. Cerbo Res 267: 165 – 170.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

4. ↵

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Ses-semajna malferma provo kun Zimelidino en alkohol-dependaj pacientoj: redukto en tagoj de konsumado de alkoholo. Drogaj alkoholoj Dependas 35: 245 – 248.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokaj cerbaj glukozaj metabolaj rapidecoj en obsesia compulsiva malordo: komparo kun tarifoj en unipola depresio kaj normalaj kontroloj. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) La funkcia neŭroanatomio de la sindromo de Tourette: studo FDG-PET. II: Rilatoj inter regiona cerba metabolo kaj rilataj kondutaj kaj kognaj trajtoj de la malsano. Neŭropsikofarmakologio 13: 151-168.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

7. ↵

Bruna EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Evidenteco por kondiĉa neŭrona aktivado post eksponiĝo al kokain-parigita medio: rolo de malkaŝaj limregaj strukturoj. Neŭroscienco 12: 4112 – 4121.

abstrakta

8. ↵

Butero CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Kondiĉado kaj formorto de manĝaĵo rekompencita respondo post selektemaj ablacioj de fronta kortekso en simioj de rizo. Exp Neurol 7: 65 – 67.

9 Carmichael ST, Prezo JL (1995) Limbiaj ligoj de la orbita kaj medial antaŭfrontalaj kortekso en makakoj simioj. Comp Neurol 363: 615 – 641.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Pérez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regiona cerebra sango-fluo ŝanĝas ĉe kronikaj alkoholaj pacientoj induktitaj de naltreksona defio dum sentoksiĝo. . J Nucl Med 40: 19 – 24.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limba aktivigo dum cue-induktita kokaina avido. Ĉu J Psychiat 156: 11-18.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Plasma GABA-niveloj en kronika alkoholuloj. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Viro, kiu prunteprenis aŭtojn. Lanceto 353: 34.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Cerba neuronal degenerado kaŭzita de epizoda alkoholigo en ratoj: efikoj de nimodipino, 6,7-dinitro-quinoxalino-2,3-dione, kaj MK-801. Alkoholo Kliniko Res Res 22: 217 – 224.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Novaj konceptoj pri kokaino toksomanio: la hipotezo-malplenumi hipotezon. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

16. ↵

Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergic-inhibicio de endogena dopamina liberigo mezurita in vivo kun 11C- tomografio de emisioj kontraŭ racloprido kaj pozitronoj. J Neŭroscio 12: 3773 – 3780.

abstrakta

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Nova strategio por kuracado de kokaino toksomanio. Sinapso 30: 119 – 129.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Farmakologia strategio por kuracado de nikotina toksomanio. Sinapso 31: 76 – 86.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neocortical activation: modulado per multoblaj vojoj agantaj sur centraj kolinergiaj kaj serotonergiaj sistemoj. Exp Brain Res 116: 160 – 174.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Interrompo de dopamina D1-recepta gena esprimo mildigas alkohol-serĉantan konduton. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

21 Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Drama malpliiĝo de cerba rekompenco funkcio dum nikotina retiriĝo. Naturo 393: 76 – 79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Komparo de la kapabloj de izomeroj de amfetamino, deoxipreradrolo kaj metilfenidato por inhibi kaptiĝon de katekolaminoj en tranĉaĵoj de korteksa cerebro, sinaptosomaj preparoj de koracebla kortekso, hipotalamo kaj striatumo kaj en adrenon. de aorta kuniklo. J Pharmacol 14: 47 – 59.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akra tolerema evoluo al la kardiovaskulaj kaj subjektivaj efikoj de kokaino. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine malpliigas kokain-memadministradon en rhesus simioj. NeuroReport 8: 1347 – 51.

MedlineWeb de Scienco

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivigo de memoraj cirkvitoj dum avancaj kokainaj avidoj. Proc Natl Acad Sci Usono 93: 12040 – 12045.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organizo de la aferentaj ligoj de la mediodorsal talama kerno en la rato, rilata al la mediodorsal- prefrontal topografio. Neŭroscienco 24: 379 – 431.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

27 Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) La anatomia rilato de la prefrontal-kortekso kun la striatopallida sistemo, la talamo kaj la amigdala: evidenteco por paralela organizo. Prog Brain Res 85: 95 – 116.

Medlino

28. ↵

Neŭrotransmisiloj en Haber SN (1986) en la homaj kaj nehomaj primataj basaj ganglioj. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.

MedlineWeb de Scienco

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) La orbita kaj meza antaŭfronto cirkvita tra la primataj bazaj ganglioj. J Neŭroscio 15: 4851 – 4867.

abstrakta

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) La bazaj ganglioj. En: La rata nerva sistemo (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Akademia Gazetaro.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Reduktitaj centraj serotoninaj transportiloj en alkoholismo. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Efektoj de m-klorofenilpiperazino sur regiona cerba glukoza uzado: emitio de pozitron tomografia komparo de alkoholaj kaj kontrolaj subjektoj. . J Neŭroscio 17: 2796 – 2806.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Cerbaj mekanismoj en homa klasika kondiĉado: studo pri fluo de sango en PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.

MedlineWeb de Scienco

34. ↵

Hunt WA (1983) La efiko de etanolo sur GABAergic-transdono. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

35. ↵

Insel TR (1992) Al neŭroatatomio de obsedema-compulsiva malordo. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontalaj kortekaj lezoj malsame malhelpas kokain-plifortigitan lokan preferon sed ne kondiĉitan gustan aversion. Konduto Neurosci 103: 345 – 355.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projekcioj de kondutismaj difinitaj sektoroj de la prefrontalaj kortekso ĝis la bazaj ganglioj, septo kaj dienfalfalono de la simio. J Exp Neurol 21: 20 – 34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Topografiaj projekcioj en la globus pallidus kaj la substantia nigra de selektive metitaj lezoj en la premaran kavan nukleon kaj putamen en la simio. Exp Neurol 33: 584 – 596.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de drogodependeco. Scienco 242: 715 – 723.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mezocorticolimbic dopaminergic reto: funkciaj kaj reguligaj notoj. Physiol Rev 71: 155 – 234.

LIBERA Plena Teksto

41. ↵

Lewis MJ (1996) Alkohola plifortigo kaj neŭarmaciaj terapiaj terapioj. Alkohola Alkohola Supplemento 1: 17 – 25.

Medlino

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Reduktitaj niveloj de GABAbenzodiazepina ricevilo en alkoholo dependeco en foresto de griza materio atrofita. Br J Psychiat 173: 116 – 122.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Rompo-punktoj sur progresiva raporta horaro plifortigita per intravena kokain-kresko post elĉerpiĝo de prebena serotonino. Psikofarmakologio (Berlino) 101: 262 – 266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokaino akumuliĝas en dopamine-riĉaj regionoj de primata cerbo post iv-administrado: komparo kun mazindol-distribuo. Sinapso 18: 261 – 275.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

45. ↵

Marsden KD, Obeso JA (1994) La funkcioj de la bazaj ganglioj kaj la paradokso de stereotaksa kirurgio en Parkinson-malsano. Cerbo 117: 877–897.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

46 Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Efektoj de mezaj dorsaj talamaj kaj ventraj palaj lezoj sur la akiro de kondiĉita loka prefero: pliaj evidentecoj pri la implikiĝo de la ventra striatopallida sistemo en rekompenc-rilataj procezoj. Neŭroscienco 52: 605 – 620.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

47. ↵

McKay JR (1999) Studoj de faktoroj en reaperado al uzo de alkoholo, drogo kaj nikotino: kritika revizio de metodaroj kaj trovoj. J Studas Alkoholon 60: 566 – 576.

MedlineWeb de Scienco

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neŭrofiziologia misfunkcio en bazaj ganglioj / limviaj striataj kaj talamocortikaj cirkvitoj kiel patogenetika mekanismo de obsesia compulsiva malordo. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basal ganglioj / limia striatal kaj talamocortika implikiĝo en avido kaj perdo de kontrolo en alkoholismo. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.

50 Nauta WJH (1971) La problemo de la frontala lobo: reinterpreto. J Psychiat Res 8: 167 – 189.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

51. ↵

Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET-analizo de rakloprida ligado de centra [11C] en sanaj junaj plenkreskuloj kaj skizofrenaj pacientoj, fidindeco kaj aĝaj efikoj. Hum Psikofarmakolo 7: 157 – 165.

CrossRefWeb de Scienco

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral-tegmental (A10) sistemo: neurobiologio. 1 Anatomio kaj konektebleco. Cerbo Res 434: 117 – 65.

Medlino

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Kondiĉigaj faktoroj en drogmanio: ĉu ili povas klarigi devigon? Psikofarmacologio 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Efektoj de nikotino sur la kerno akcentaj kaj similaj al tiuj de toksomaniuloj. Naturo 382: 255 – 257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbital kaj medial prefrontal-kortekso kaj psikostimulanta misuzo: studoj en bestaj modeloj. Cereba Kortekso 10: 326 – 333.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompatema talamo-mem-stimulo: kazo kun metabolaj, elektrofisiologiaj kaj kondutaj korelacioj. Doloro 27: 277 – 290.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Ŝablonoj de substanco misuzo en patologiaj ludantoj sub kuracado. Altenanto Behav 8: 425 – 428.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

58. ↵

Ray JP, Prezo JL (1993) La organizado de projekcioj de la mediodorsala kerno de la talamo al orbita kaj medial prefrontal kortekso en makakoj simioj. Comp Neurol 337: 1 – 31.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Cocaine-memadministrado en dopaminetransportaj musoj. Naturo Neŭroscio 1: 132 – 137.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

60. ↵

Rolls ET (1996) La orbitofrontala kortekso. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.

MedlineWeb de Scienco

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetiaj ecoj de la amasiĝo de 3H-racloprido en la muso en vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.

MedlineWeb de Scienco

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmaĵoj por cerba bildigo. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Adiaŭ-simila konduto kun kontinua mem-stimulado de la mediotalama sistemo. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontala kortekso kaj bazolateral amigdalo kodas atendatajn rezultojn dum lernado. Naturo Neŭroscio 1: 155 – 159.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

65. ↵

Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogena dopamino malaltigas la densecon de la ricevilo de dopamina D2 laŭ mezuro de racloprido 3H: implikaĵoj por tomografia emisio de pozitronoj de la homa cerbo. Sinapso 3: 96 – 97.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) La frontaj loboj. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) La orbitofrontala kortekso: neŭrona aktiveco en la konduta simio. Exp Brain Res 49: 93 – 115.

MedlineWeb de Scienco

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivigo de la homa cerbo per mona rekompenco. NeuroReport 8: 1225 – 1228.

MedlineWeb de Scienco

69 Tremblay L, Schultz W. (1999) Relativa rekompenca prefero en primata orbitofrontala kortekso. Naturo 398: 704 – 708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Socia kaj emocia memregulado. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.

MedlineWeb de Scienco

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Ŝanĝoj en cerba glukoza metabolo en kokina dependeco kaj retiriĝo. Am J Psychiat 148: 621 – 626.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Longtempa frontala cerba metabolaj ŝanĝoj en kokainaj misuzantoj. Sinapso 11: 184 – 190.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Malpliiĝanta dopamina D2-receptoro havebla estas asociita kun reduktita frontala metabolo en kokainaj misuzantoj. Sinapso 14: 169 – 177.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproduktebleco de ripetaj mezuroj de raclopride 11C liganta en la homa cerbo. . J Nucl Med 34: 609 – 613.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Malpliiĝis cerba respondo al inhibicia neurotransmisio en alkoholuloj. Am J Psychiat 150: 417 – 422.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imagi endogenan dopaminan konkurencon kun raclopride [11C] en la homa cerbo. Sinapso 16: 255 – 262.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Ĉu metilfenidato estas kiel kokaino? Studoj pri ilia farmacokinetiko kaj distribuo en homa cerbo. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokaino: hipotezo derivita de bildaj studoj kun PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.

MedlineWeb de Scienco

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Malkreskoj en dopaminaj riceviloj sed ne en dopaminaj transportiloj en alkoholuloj. Alkoholo Kliniko Res Res 20: 1594 – 1598.

MedlineWeb de Scienco

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Malpliiĝanta striatala dopaminergia respondeco en detoxifitaj kokainaj subjektoj. Naturo 386: 830 – 833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Entute JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regiona cerba metabola respondo al lorazepam en alkoholuloj dum frua kaj malfrua alkoholtoksigo. Alkoholo Kliniko Res Res 21: 1278 – 1284.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Komparo de du PET-radioligandoj por bildigo de ekstertriaj dopaminaj riceviloj en homa cerbo. Sinapso 15: 246 – 249.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regiona cerba metabola aktivado dum avido instigita per memorado de antaŭaj drogaj spertoj. Vivscienco 64: 775 – 784.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Ekscitotoksaj lezoj de la mediodorsala talamo-kerno mildigas intravegan kokainan administradon. Psikofarmakologio (Berlino) 140: 225 – 232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Komparo de milionoj da personecaj profiloj de kronikaj loĝantaj substancaj misuzantoj kaj ĝenerala ekstera loĝantaro. Psychol Rep 71: 71 – 79.

CrossRefMedlineWeb de Scienco

86. ↵

Juna KD, Deutch AY (1998) La efikoj de talamaj paraventriculaj kernaj lezoj sur lokomotora agado kaj sentivigo de kokaino. Farmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.

CrossRefMedlineWeb de Scienco