fonto
Fako de Ĉela Biologio, Universitato de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Usono.
abstrakta
BACKGROUND:
Nekapableco malhelpi kondutojn post kiam ili iĝas maladaptitaj estas komponanto de pluraj psikiatriaj malsanoj, kaj la mediala prefrontala kortekso (MPFC) estis identigita kiel potenciala peranto de konduta inhibado. La nuna studo testis ĉu la mPFC estas engaĝita en inhibicio de seksa konduto kiam asociita kun averso rezultoj.
METODOJ:
Uzante virseksajn ratojn, efikojn de lezoj de la infralimbaj kaj prelimbaj areoj de la mPFC pri esprimo de seksa konduto kaj kapablo por deteni matadon estis testitaj per paradigma kontribuado-kontingento.
REZULTO:
Medialaj prefrontaj kortekaj lezoj ne ŝanĝis esprimon de seksa konduto. En kontrasto, mPFC-lezoj tute blokis la akiron de seks-aversionkondiĉo kaj lesionaj bestoj daŭre pariĝis, kontraste al la fortika konduta inhibo al kopulacio en mPFC sendifektaj viraj bestoj, rezultigante nur 22% de sendifektaj viraj bestoj daŭre pariĝas. Tamen, ratoj kun mPFC-lezoj estis kapablaj formi kondiĉitan lokan preferon al seksa rekompenco kaj kondiĉita loko aversión por litio klorido, sugestante ke ĉi tiuj lezoj ne ŝanĝis asociiga lernado aŭ sentiveco por litio klorido.
Konkludoj:
La nuna studo indikas, ke bestoj kun mPFC-lezoj probable kapablas formi asociojn kun aversiaj rezultoj de sia konduto, sed malhavas la kapablon subpremi serĉadon de seksa rekompenco antaŭ aversiaj konsekvencoj. Ĉi tiuj datumoj povas kontribui al pli bona kompreno de komuna patologio subesta impulsa kontrolo-malordoj, ĉar sindeviga seksa konduto havas altan prevalencon de komorbideco kun psikiatriaj malordoj kaj Parkinson-malsano.
ENKONDUKO
La medial prefrontala kroĉo (mPFC) estas implikita en multaj pli altaj ordo-funkcioj de la mamula nervoza sistemo, inkluzive la reguligon de emociaj ekspluatado, angoro-similaj kondutoj, kaj ankaŭ kondukta fleksebleco kaj decidado (1-5). Rekompenci-bazita decidado estas kontrolita per neŭtrala cirkvito formita de la mPFC, amigdala kaj striatumo (6) en kiu la mPFC agas kiel "supro-malsupren" regilo de ĉi tiu procezo (7,8). Centra trajto de rekompenco bazita en decido estas la ebleco spuri rilatojn de "respondo-rezulto" kun la tempo (9). De ĉi tiu maniero, kiam konsekvencoj asociitaj kun kondutna agado fariĝas malfavoraj, la ofteco de ĉi tiuj agoj malpliiĝas. Ĉi tio rezultigas pozitivan kondutan adapton, kaj ĉi tiu respondo dependas de nerompita mPFC-funkcio (8, 10). Nekapablo ŝanĝi kondutajn agojn, kiam ili kondukas al malfavora konsekvenco estas simptomo komuna al diversaj adictivaj malordoj (11-15).
Rodent-seksa seksa konduto estas natura rekompencita konduto, en kiu respondo-rezultaj rilatoj estas kontrolataj por atingi la celon de kopulado (16). Tamen, masklaj ratoj abstenas de kopulado kiam seksa konduto estas parigita kun la averso stimulo litio klorido (LiCl; 17, 18). La aktiveco de mPFC estis korelaciita kun vira seksa konduto ĉe ronĝuloj (19-25) kaj homoj (26). Tamen, la ĝusta rolo de la mPFC en seksa konduto restas neklara. La celo de la nuna studo estis karakterizi la efikojn de mPFC-lezoj pri la esprimo de seksa konduto kaj pri la akirado de kondutan inhibicion al seksa konduto en ratoj uzante modelon de kopula-kontingenta aversio. Lezoj inkludis la infralimbiajn (IL) kaj prelimbicajn (PL)-kernojn de la mPFC, ĉar ĉi tiuj subregionoj montris projekti al cerbaj areoj okupitaj en la reguligo de seksa konduto (20). Rezultoj de ĉi tiu studo montras, ke nerompita funkcio de mPFC ne necesas por normala esprimo de seksa konduto. Anstataŭe, la rezultoj subtenas la hipotezon, ke mPFC reguligas la ekzekuton de konduta inhibo al seksa konduto kiam ĉi tiu konduto asocias kun aversaj rezultoj.
MATERIALOJ KAJ METODOJ
bestoj
Plenkreskuloj (250-260-gramoj) Sprague Dawley ratoj akiritaj de Harlan-laboratorioj (Indianapolis) estis loĝigitaj individue en artefarite malpeza ĉambro en revertita lumo / malluma ciklo (12: 12 h, lumigas ĉe 10 AM) je temperaturo de 72 ° F. Manĝaĵo kaj akvo estis disponeblaj ĉiam. Ovariectomized, estrogeno (sc silasta kapsulo kun 5% 17-beta-estradiol-benzoato) kaj progesterona (sc injekto 500 μg en 0.1 ml de sesampa oleo) primed inaj Sprague Dawley ratoj (210-225-gramoj) estis uzataj en ĉiuj matingaj provoj, kiuj ĝi komencis kvar horojn post la komenco de la malluma periodo kaj la konduto estis realigita en rektangula testo kaĝo de plexiglas (60 × 45 × 50 cm) sub malpeza ruĝa lumigado. Ĉiuj proceduroj estis aprobitaj de la Animal Care and Use Committee de la Universitato de Cincinnati, Universitato de Okcidenta Ontario Animal Care Committee, kaj laŭiĝis al NIH kaj CCAC-gvidlinioj engaĝantaj vertebrajn bestojn en esplorado.
Lesion Kirurgio
Bestoj estis anestezitaj per 1-ml / kg dozo (87 mg / kg Ketamine kaj 13 mg / kg Xylazine). Bestoj estis metitaj en stereotoksan aparaton (Kopf-instrumentoj, Tujunga, CA Usono), incisiono estis farita por elmontri la kranion, kaj truoj estis trilitaj super la injektoj uzante dremmel-trilo (Dremmel, Usono). Ibotenic acid (0.25μl, 2% en PBS) estis eksplodita duflanke uzante du injektojn ĉe malsamaj dorsoventraj koordinatoj, ĉiu super 1.5-minuta periodo uzanta 5μl Hamilton-jeringon ĉe la sekvaj koordinatoj rilate al Bregma (kun kranio levita horizontale): Por PL kaj IL lezoj: AP = 2.9, ML = 0.6, DV = -5.0 kaj -2.5. Ŝiaj lezoj estis faritaj per la samaj metodoj, sed uzantaj veturiloj (PBS) injektoj. Ĉiuj bestoj estis permesitaj rekuperi por 7-10 tagoj antaŭ kondukaj provoj.
dezajno
Esprimo de seksa konduto
PL kaj ILaj lezoj estis faritaj en bestoj, kiuj estis sekse naivaj antaŭ la kirurgio. Post reakiro, la bestoj estis rajtigitaj mortigi unufoje semajne ĝis montri unu eksakuladon, dum kvar sekvencaj semajnoj post la operacio. Diferencoj en seksaj parametroj (tio estas, latencycoj al muntado, interrompo, eyakulado kaj nombroj de muntoj kaj intromisiones) ene de ĉiu eksperimento estis analizitaj per unu-vojo ANOVA kun lesion-kirurgio kiel faktoro. Post ĉi tiuj komparoj estis realigitaj per la provoj de Fishers PLSD, ĉiuj kun 5-nivelaj niveloj.
Eksperimentoj de Supre Mazegaj Supraj
Bestoj kun leszoj aŭ ĥemaj traktado estis provitaj sur la levita plusa mazeo (EPM). Ĉi tiu provo estis farita dum kvin semajnoj post la operacio kaj unu semajno post la lasta kunsido. La EPM estis farita el klara Plexiglaso kaj konsistis el kvar brakoj de egala longo etendantaj de centro arena kiu formis la formon de pli signo. Du brakoj de la lageto estis malfermitaj al la ekstera medio kaj la aliaj du brakoj de la lageto estis fermitaj per malhelaj sidings (40cm alta) kiu etendis laŭ la tuta longo de la brako. Limoj inter la meza areo kaj la brakoj estis difinitaj per blankaj strioj sur la brakoj situantaj 12-cm de la mezo de la lageto. EPM-provoj estis faritaj sub malpeza lumigado, 1-4 horoj post la komenco de la malluma periodo. Diferencoj inter ĥamoj kaj lezaj bestoj estis determinitaj per studentoj de t-testoj kun 5-nivelo de graveco.
Kondiĉita Seksa Aversio
Virkoraj ratoj estis submetitaj al tri kunvenaj kunsidoj por gajni seksan sperton antaŭ injekto aŭ kemia operacio. Bestoj kiuj montris eksakuladon dum almenaŭ du el tri antaŭ-kirurgiaj ekzamenoj estis inkluzivitaj en ĉi tiu studo kaj hazarde dividitaj sur kvar eksperimentaj grupoj: Sham-LiCl, Lesion-LiCl, Sham-Saline, kaj Lesion-Saline. Lesion aŭ ĥemaj kirurgioj estis realigitaj 3-tagojn post la lasta trejnado. Bestoj rajtas rekuperi dum unu semajno post la kirurgioj antaŭ ol funkciigis kunsidoj. Dum la kunsidado de sesioj, la duono de la ŝafido kaj la vunditaj virseksuloj ricevis al LiCl tuj post mating (Sham-LiCl kaj Lesion-LiCl), dum la alia duono de la ŝafoj kaj vunditaj maskloj funkciis kiel kontroloj kaj ricevis saline tuj post matado (Sham-Saline kaj Lesion-Salaj). Dum la kondiĉo de 1-tago, la bestoj estis permesitaj unuiĝi al unu eyakulado kaj estis injektitaj ene de unu minuto post ejakulado kun 20ml / kg dozo de 0.15M LiCl aŭ saline kaj poste reen en siajn hejmajn kaĝojn. Matene dum la tagigado 2 tago, ĉiuj maskloj estis pezitaj kaj saline kondiĉitaj bestoj ricevis 20ml / kg dozon de 0.15M LiCl, dum LiCl kondiĉitaj bestoj estis injektitaj per ekvivalenta dozo de salino. Ĉi tiu paradigma estis ripetita dum dudek sinsekvaj tagoj kun tuta dek kompletaj kunsidoj. Parametroj de seksa konduto estis registritaj dum ĉiu procezo. Diferencoj en procentoj de bestoj, kiuj montris montojn kaj intrompiojn, aŭ ejakuladojn estis analizitaj por ĉiu provo uzante Chi-Kvadratan analizon kun 5-a nivelo de graveco. Pro tio ke neniu diferenco estis detektita inter Sham-Saline kaj Lesion-Salaj grupoj en ajna parametro, ĉi tiuj du grupoj estis kombinitaj por statistika analizo (n = 9) kaj estis komparitaj kun la Lesion-LiCl aŭ la Sham-LiCl-grupo.
Kondiĉa Loko Prefero
Seksaj naivaj bestoj spertis lesion-kirurgion kiel priskribis supre kaj estis permesitaj rekuperi dum unu semajno antaŭ kondukaj provoj. Ĉiuj kondutmaj provoj komencis 4 horojn post la komenco de la malluma periodo. La aparato de preferata loko estis dividita en tri ĉambrojn kun neŭtrala centra ĉambro. Unu flanko de la ĉambro havis blankajn murojn kaj kradon, kaj la alia flanko estis nigra kun neoksideblaj ŝtofoj kiel tegmento, la centra ĉambro estis griza kun Plexiglaso (Med Associates, St. Albans, VT). Unue, antaŭ-provo estis farita por establi naturan preferon por ĉiu individuo antaŭ ol la kondiĉado komenciĝis, ĉiuj bestoj estis metitaj en la centran ĉambron kun libera aliro al ĉiuj ĉambroj dum dek kvin minutoj kaj la tuta tempo elspezita en ĉiu ĉambro estis registrita. La sekvan tagon, tio estas, la tagigado de 1, la maskloj variis al unu eksakulado en sia hejma kaĝo, sur kiu ili tuj estis en la komence ne-preferatan ĉambron dum tridek minutoj sen aliro al la aliaj ĉambroj aŭ estis metitaj en sian komence preferan ĉambron por tridek minutoj sen antaŭa seksa konduto. Je la dua tago, la viroj ricevis la kontraŭan traktadon. Ĉi tiu resumita paradigma estis ripetita denove. En la sekvanta tago, post-testo estis farita, kiu estis procedure identa al la antaŭprovo. Du apartaj valoroj estis uzataj por determini ĉu mPFC lesioned animaloj formis kondiĉitan lokon prefere al sekso. La unua interpunkcio estis la diferenco-poentaro, difinita kiel la diferenco inter la tempo elspezita en la komence preferata ĉambro kaj la tempon elspezita en la komence ne-preferata ĉambro. La interpunkcio estis difinita kiel la tempo pasita en la komence ne-preferata ĉambro dividita de la tempo elspezita en la komence ne-preferata ĉambro pli la tempo elspezita en la komence preferata ĉambro. La prefereco kaj diferenco de interpunkcioj estis komparitaj por ĉiu besto inter antaŭ-provo kaj postprovo uzante parigitaj studentoj t-testoj kun 5-a-nivelaj niveloj. Antaŭaj studoj pruvis, ke matematikaj rezultoj en fortika kondiĉita loko preferas uzi ĉi tiun paradigmon, kaj ke kontrolaj traktadoj ne kaŭzas ŝanĝojn en prefero (27-29).
Kondiĉigita Loko Aversion
Seksaj naivaj bestoj suferis lezon aŭ kemian kirurgion kiel priskribis supre kaj estis permesitaj rekuperi dum unu semajno antaŭ kondukaj provoj. Ĉiuj kondutmaj provoj komencis 4 horojn post la komenco de la lumo. Uzante la aparaton CPP priskribita supre, LiCl aŭ salinaj injektoj estis parigitaj kun la komence preferata aŭ ne-preferata ĉambro respektive dum du kondiĉoj de provokado en kontraŭa ekvilibrigita maniero. Antaŭaj kaj postaj provoj estis efektivigitaj kaj datumoj analizitaj kiel priskribitaj supre uzanta parigitajn studentajn testojn kun 5-% signifaj niveloj.
Kontraŭa Kontrolado
Por leĝaj konfirmaĵoj bestoj estis konfuzitaj transkartike kun 4% paraformaldehido kaj cerboj estis sekcitaj (kronike). La sekcioj estis senmunprocesitaj por neŭtralaj markiloj NeuN uzante solvon de inkubacio primaria antiserso rekonante NeuN (monoclonal anti-NeuN antiserum; 1: 10,000; Chemicon) kaj normaj immunoperoxidase-metodoj (19). La situo kaj grandeco de la iboteniaj leszoj estis difinitaj per analizado de la areo en apudaj mPFC-sekcioj, kiuj ne havis neŭronan makulon. Lezoj de la mPFC kutime dividis distancon de AP + 4.85 al + 1.70 rilate al bregma (Figuro 1A-C). Lezoj estis konsiderataj kompletaj se 100% de la IL kaj 80% de la PL estis detruita, kaj nur bestoj kun kompletaj lezoj estis inkluditaj en analizaj statistikoj (Seksa konduto-eksperimento, lesion n = 11, sham n = 12; EPM-eksperimento, lesion n = 5, sham n = 4; ekspluatata seksperforta eksperimento, sham-saline n = 4, sham-LiCl n = 9, lesion-saline n = 5, lesion-LiCl n = 12; ; Provizita loko aversion eksperimento, Sham n = 5, lesion n = 12).
REZULTO
Seksa Konduto
PL / ILaj lesioj ne influis ajnan seksan parametron provitan en maskloj, kiuj estis sekse naivaj antaŭ kirurgio (Figuro 1D-F). Konsentite, neniuj efikoj de PL / ILaj lesioj sur seksa konduto estis detektitaj en la seksaj spertaj maskloj inkluzivitaj en la kondiĉita seksa aversio-eksperimento, dum la unua provo, tial antaŭ parado de LiCl kun seksa konduto (tablo 1). Sekve, PL / ILaj lesioj ne influis seksan konduton sendepende de seksa sperto.
Levita Plusa Mazeo
En konsento kun antaŭaj raportoj (27-29), virseksaj ratoj kun maskloj de mPFC-masoj montris pli da eniroj en la malfermitajn brakojn de la EPM kompare al kontroloj (Figuro 1G), sugestante ke mPFC-funkcio estas kritika por situacioj, kiuj postulas riskan taksadon.
Kondulita seksa aversio
Efektoj de LiLl kondiĉado sur seksa konduto
La klimatizado de LiLl rezultigis gravan redukton de la procentoj de skatoloj de viroj kiuj montris montojn, intrompiojn aŭ eksakuladon kompare al ŝirmoj de salaj kontroloj (Figuro 2A-B). Tamen, mPFCaj lesioj tute blokis la inhibicion kaŭzitan de klimatizado de LiCl. Chi-kvadrata analizo malkaŝis signifajn diferencojn inter grupoj detektitaj en la procentoj de bestoj kiuj montris montojn (Figuro 2A), intromisiones (ne montritaj; identaj datumoj al Figuro 2A), aŭ ejaculadoj (Figuro 2B). Specife, procentoj de maskloj, kiuj montris montojn, intrompiojn aŭ eksakuladon estis signife pli malaltaj en la Sham-LiCl-grupo, kompare kun salaj-kontrolitaj bestoj (Sham kaj Lesion), indikante disrompulan efikon de LiLl-kondiĉado sur kopio en Sham-bestoj. Kontraŭe, neniu efiko de LiCl-kondiĉado estis observita en Lesion-LiCl-maskloj (Figuroj 2A-B). Tiel, mPFC-funkcio estas kritika por la akirado de kondiĉita inhibado de seksa konduto. Tamen, eblas ke la lezoj de PL / IL mildigas asocian lernadon asociitan kun seksa rekompenco, tiel en apartaj studaj efikoj de PL / IL-lezoj en akiro de kondiĉita loko prefere por seksa rekompenco estis provita.
Preferente kaj Aversión
Ratoj kun mPFCaj lezoj montris normalan asocian lernadon de kuntekstaj interkonsentoj kun seksa rekompenco, kiel indikis per pli granda diferenco interpunkcio kaj preferata poentaro dum la postprovo (Figuro 3A-B). Krome, la lezoj ne influis la asociajn lernadon de kuntekstaj interkonsentoj kun la indulgita ioma misfarto de LiCl, indikitaj per gravaj malpliigoj de diferenco kaj prefero-punktoj dum la postprogramo (Figuro 3C-D).
DISCUSO
En ĉi tiu studo ni informas, ke la lezoj de la IL kaj PL-regionoj de la mPFC ne influas la esprimon de seksa konduto, nek la akiraĵo de kondiĉita loko prefere al seksa rekompenco. Anstataŭe, lezoj malhelpas la akiraĵon de kondiĉita seksa-aversio. Ĉi tiuj rezultoj provizas funkciajn evidentecojn por la hipotezo, ke la kapablo fari adaptiĝojn de kondutoj adaptitaj estas reguligita de la IL kaj PL-subregionoj de la mPFC.
Antaŭaj datumoj de nia laboratorio indikis ke mPFC-neŭronoj estas aktivigitaj dum seksa konduto en virseksaj ratoj (20). Tamen, la ratoj nocitaj de mPFC en ĉi tiu studo estas indistinguibles de ratoj de kontrolo de ŝeloj en iu de la parametroj analizitaj de seksa konduto. En konsento kun antaŭaj raportoj (30, 32) MPFCaj lezoj produktis anksiolitikajn efikojn kiel taksita de rendimento sur la levita pli mazeo, indikante, ke nia perforta protokolo estis efika. Sekve, la nunaj rezultoj sugestas aktivigon de la IL kaj PL-subdividoj ene de la mPFC dum seksa konduto ne estas necesa por normala esprimo de seksa konduto. Kontraŭe, antaŭa studo fare de Agmo kaj kunlaborantoj pruvis, ke la lezoj de la antaŭa cingula areo (ACA) pliigis muntojn kaj interrompojn kaj malkreskis la procenton de maskloj kiuj kolektis (25). Sekve, ĝi eblas, ke la ACA ludas rolon en la agado de seksa konduto, dum IL kaj PL-regionoj medias malhelpi konduton unufoje asociitaj kun aversivaj rezultoj.
Kvankam mPFCaj lezoj estis interrompitaj diversaj formoj de memoro-solidigo (33, 34), la efikoj de mPFC-lezoj pri konduto-inhibo raportitaj ĉi tie ne povas esti atribuitaj al lernado-deficitoj. En aparta aro de eksperimentoj, mPFC-vunditaj viroj estis provitaj por la ebleco establi kondiĉitan lokon prefere al seksa konduto. Rekompensa asocia lernado restis nerompita en mPFCaj perfortitaj bestoj, ĉar ĉi tiuj viroj povis formi kondiĉitan lokon prefere al seksa rekompenco parigita ĉambro. Ĉi tiu trovo konsentas pri antaŭaj studoj ekzamenantaj la rolon de la PL aŭ kompleta mPFC por la akiraĵo de psikostimulant-indikita CPP (35, 36) Krome, asocia lernado por la aversiva stimulo LiCl ne estis tuŝita de mPFCaj lezoj, konforme al antaŭaj raportoj, ke la lezoj de PFC ne malhelpis la akiraĵon de kondiĉita gusto-aversio (34). Kolektive ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la antaŭe observita aktivigo de la PL / IL-subdividoj ene de la mPFC (20) ne estas necesaj por akiri rekompencon asociitan asocian lernadon, tamen necesas por konvena uzado de ĉi tiu informo, kiel ĝi rilatas al la ekzekuto de konduto. Ĉi tiu nocio konsentas pri la nuna disputo ke nerompita IL-funkcio estas necese enketi kaj agi en inhibitoriaj kaj ekscitantaj enigoj, kiuj informas pri la rekompencoj-aversio-kontribuoj (37). Krome, bestoj kun PL (35) aŭ IL (8, 37, 38) lezoj montras normalajn estingajn lernadon malgraŭ nekapablo uzi ĉi tiun informon por fari celojn direktitajn decidojn.
En konkludo, la nuna studo indikas, ke bestoj kun mPFCaj lezoj verŝajne kapablas formi la asociojn kun aversivaj rezultoj de sia konduto, sed malhavas la kapablecon subpremi serĉadon de seksa rekompenco kontraŭ vizaĝaj konsekvencoj. En homoj seksa ekspluatado estas kompleksa sperto per kiu la prilaborado de cognitivaj emociaj informoj utilas por determini ĉu la hedonaj propraĵoj de aparta stimulo sufiĉas por agi kiel seksa stimulo (39). La aktualaj datumoj sugestas, ke misfunkcio de mPFC povas kontribui al seksa risko aŭ al deviga serĉo de seksa konduto. Plie, la misfunkcio de mPFC estis asociita kun pluraj psikiatriaj malsanoj (13, 40) sugestante, ke la disfuncio de la mPFC povas esti subtera patologio, kiu estas dividita kun la aliaj malordoj kaj ke komprenebla seksa konduto povas esti asociita kun aliaj malordoj. Efektive, en homoj, hipersexualidad aŭ komprenebla seksa konduto raportis havi altan oftecon de komorbideco kun psikiatraj kondiĉoj (inkluzive de misuzo de substanco, angoro kaj humoro-malordoj) (41), kaj proksimume 10% prevalenco en Parkinson's Disease kune kun komprenebla aĉetado, ludado kaj manĝado (42-44).
Piednotoj
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
;