Publikigita interrete Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
PLENA STUDIO: Meza Orbitofrontala korteksa griza materio estas reduktita en abstinaj substancaj individuoj.
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 kaj Marie Banich2,3
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Biol-psikiatrio
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
fono
Kronika elmontro al drogoj de toksomanio indikas ĉelajn adaptiĝojn en orbitofrontal-kortekso (OFC) kaj asociitajn limuzik-antaŭfrostajn vojojn, kiuj povas subesti miskreditan konduton. Tendenco al preni riskajn decidojn malgraŭ substancaj negativaj konsekvencoj povas esti mediaciita per meza OFC-misfunkcio en substancaj individuoj (SDI). Ni testis la hipotezon, ke mezala OFC-griza materio (GM) volumo estus pli malalta en SDI kompare kun kontroloj.
metodoj
Partoprenis dek naŭ SDI kaj 20 kontroloj. SDI dependis de 2 aŭ pli da substancoj, plej ofte kokaino, amfetamino kaj alkoholo kun averaĝa daŭro de abstinado 4.7, 2.4 kaj 3.2 jaroj, respektive. Alta rezolucia T1-pezaj Bildoj estis akiritaj sur 3T MR-sistemo. Bildo-prilaborado kaj analizoj estis faritaj per voxel-bazita morfometrio (VBM) efektivigita en SPM5. Diferencoj en regiona GM-volumo estis provitaj per analizo de kunvaria modelo, kunvariaj por tutmonda GM kaj aĝo. Statistikaj mapoj estis starigitaj je p <.05, korektitaj por multnombraj komparoj. Mediana OFC-GM-volumo estis rilatigita kun kondutisma agado en modifita ludludo.
rezultoj
Ekzistis pli malalta GM-volumo specife en bilatera meza OFC en SDI kompare kun kontroloj. Ekzistis malgranda sed signifa korelacio inter medala OFC GM kaj persistemo de ludado de alta risko sur modifita videoludada tasko.
konkludoj
Ĉi tiu estas la unua papero por uzi VBM kun tuta cerba korekto por multnombraj komparoj en SDI post plilongigita sindeteno. Reduktita meza OFC GM eble reflektas longtempajn adaptiĝojn en la rekompen-lernada cirkvito sub la patologia decidado en substanca dependeco.
Enkonduko
Substanca dependeco estas karakterizita per eksternorma cel-direktita konduto kaj estis konceptita kiel patologia uzurpo de la kortico-striatal-limia cirkvito mediata rekompenco (1,2,3,4). Longtempaj ĉelaj ŝanĝoj en antaŭfrontalaj kortekso asociitaj kun ripetita drogeksponado estas pensitaj por mediacii disfunkciajn cel-direktitajn kondutojn kaj difektitajn decidojn, kiuj kondukas al fina stadia toksomanio.
Neuroimagaj studoj donas evidentecon de funkciaj (5,6,7,8) kaj strukturaj eksternormoj en orbitofrontala kortekso (OFC) en substanco-dependeco. Liu et al. trovita pli malgranda antaŭfronto, sed ne tempora kortekso, en polisubstancoj kompare kun kontroloj (9). Studoj uzantaj voxel-bazitan morfometrion (VBM) trovis reduktitan median OFC, antaŭan cinguladon kaj insulan grizan materion en kokainaj toksomaniuloj (10) kaj prefrontal kaj tempa griza materio en opiistoj.11). En studo pri metamfetamia toksomanio kaj HIV-infekto, metamfetamino estis asociita kun pliigo de lentiforma griza materio, sed komplikita per kontraŭaj efikoj de HIV-infekto sur cerba volumeno. Limigo al ĉi tiuj studoj estis la reteno de kontraŭleĝa konsumado de drogoj kompare kun la tempo de MR-skanado. Ĉi tio gravas ĉar a) iuj drogaj efikoj sur neŭra substrato povas esti reverteblaj kiel pruvis alkoholo (12,13,14) kaj b) la neŭralaj substratoj implikitaj en akraj drogaj efikoj probable diferencas de tiuj subjektaj finaj etapoj toksomanio (2). Tiel, la nuna studo serĉis determini la padronon de perdo de grizaj materioj en individuaj dependaj substancoj (SDI) post daŭra sindeteno.
La datumoj uzataj por ĉi tiu studo estis kolektitaj kiel parto de studo, en kiu ni raportis reduktitan prefrontalan cerban aktivecon en SDI kompare kun kontroloj dum decidado (15). La tasko estis modifita Iowa Gambling Task (IGT), kiu simulas necertecon kaj rekompencon de reala vivo-decido komence disvolvita por testi senvalorigan decidadon en pacientoj kun ventraj mezaj prefrontalaj lertecoj (16). Ni etendas tiujn rezultojn ĉi tie determinante ĉu la volumo de meza OFC-griza materio estas pli malalta en abstinaj SDI kompare kun kontroloj
metodoj
temoj
Tridek naŭ subjektoj, inkluzive de 20-kontroloj (14-virinoj / 6men, 33 SD 11-jaraj) kaj 19-dependaj de substanco-individuoj (SDI) (9-virinoj / 10-viroj, 35 SD-7-jaraj) partoprenis ĉi tiun studon. SDI estis rekrutita de la Universitato de Kolorada Lernejo de Medicina Agado de Kuracado kaj Kuracado-Servo (ARTS), longtempa loĝkuracista servo. Inkluzivaj kriterioj inkluzivis dependecon de unu aŭ pli kontraŭleĝaj substancoj, uzante DSM-IV-kriteriojn. Inkluzivaj kriterioj por la kontroloj estis neniu diagnozo de substanco misuzo aŭ dependeco. Ekskluzivaj kriterioj por ĉiuj partoprenantoj inkluzivis neŭrologian malsanon, skizofrenion aŭ bipolan malordon, antaŭ signifan kapan traŭmaton, pozitivan HIV-statuson, diabeton, hepatiton C, aŭ alian gravan medicinan malsanon, kaj IQ malpli ol 80. Ĉiuj partoprenantoj disponigis skriban informitan konsenton aprobitan de la Ruĝa Estraro pri Multoblaj Instancaj Revizoroj.
Kondutaj mezuroj
En SDI, drogodependeco estis mezurita uzante la komputilan Komponitan Internacian Diagnozan Intervjuon (CIDI) -Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM estas strukturita intervjuo dizajnita por trejnitaj, laikaj intervjuantoj, kaj estis montrita havi bonan test-reteston kaj inter-rater-fidindecon (18). Por ĉiu drogo, simptomkalkulo kaj dato de lasta uzo estis registritaj. CIDI-SAM ne estis donita al kontroloj. Datumoj pri agado pri la modifita videoludada tasko estis haveblaj por 34 (kontroloj 15, 19 SDI) de la 39-subjektoj. Ni uzis modifon de la Iowa Gambling Task (IGT) adaptita por fMRI-eksperimento (16). Detaloj pri la tasko estis antaŭe priskribitaj (15). Estis 80-provoj, por kiuj la temo elektis "Ludadon aŭ Enirpermesilon" kaj ĉi tiuj estis dividitaj en 2-tempojn, frue kaj malfrue. La nombro de fojoj individuo elektis ludi "malbonajn" ferdekojn kompare kun malfruaj provoj. Repetitaj mezuroj analizo de varianco (rmANOVA) uzanta IQ, edukadon, kaj aĝon kiel kunvariancoj estis farita en SPSS analizanta efikojn de grupo laŭ tempa interagado.
IQ estis mezurita surbaze de la du-subtesta Wechsler Mallongigita Skalo de Inteligenteco, en kiu estis administritaj subtestoj de Vortfarado kaj Matrico-Rezonado.
MR-Bildliteraturo
Bildoj estis akiritaj de 3.0T tuta korpo MR-skanilo (General Electric, Milwaukee, WI) uzante norman kvadratan kapan bobenon. Alta rezolucio 3D T1-pezigita SPGR-IR-sekvenco uzis la jenajn parametrojn: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matrico, 240 mm2 FOV (.9 ×. 9 mm)2 en-ebena), 1.7 mm tranĉa dikeco, korona ebeno. Skana tempo estis 9 ′ 24 ″. Neŭroradiologo (JT) taksis anatomiajn bildojn por moviĝaj artefaktoj kaj la bildoj EPI T2 * por malnovaj strukturaj eksternormoj, aparte encefalomalakio. Neniuj studoj estis ekskluditaj.
Bildprilaborado kaj statistiko
Bildproceso estis farita per la ilo-skatolo de Voxel-bazita morfometrio (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) efektivigita en SPM5 funkcianta sur Matlab 7.5. VBM en SPM5 kombinas segmentan histon, korpan korektadon kaj spacan normaligon en unuigita modelo (19). Kaŝitaj Markovraj Hazardaj Kampoj estis aplikitaj por plibonigi precizecon de histo-segmentado (meza HMRF 0.3). Alie, defaŭltaj parametroj estis uzataj. Individuaj cerboj estis normaligitaj al mapoj de probabloj de histo provizitaj de Internacia Konsorcio por Cerba Mapado (ICBM). Gaŭna kerno 12 mm FWHM rezultis en fina glatigado de 14 × 15 × 14 mm3. Je la dua nivelo, tutaj cerbaj datumoj estis modeligitaj tra la grupoj per analizo de kunvarianco (ANCOVA) kun totala GM-volumo kaj aĝo kiel kunvariaĵoj. La efikoj de totala GM-volumeno estis forigitaj por permesi inferencojn pri regionaj diferencoj en GM-volumeno. Absoluta sojla masko de .1 estis uzata. Statistikaj mapoj estis starigitaj ĉe aretnivela sojlo de p <.05, korektita por multnombraj komparoj per familiara eraro (FWE), kaj voxel-nivela sojlo de p <.005. Por certigi la validecon de aretnivelaj statistikoj, oni aplikis neizotropan glatigan korektadon (20).
Meza OFC-regiono de intereso (ROI)
Por konfirmi tutajn cerbajn analizojn, ROI-analizo de dekstra kaj maldekstra meza OFC estis efektivigita uzante la Automated anatomic labeling (AAL) ROI-bibliotekon ene de Marsbar SPM-skatolo (21,22).
Korelacio inter GM-volumo kaj decida konduto
GM-volumo estis akirita de la voxel responda al la tutmonda maksimumo de la grupo-diferenca modelo, kiu lokiĝis al medial OFC (-5, 53, -5, MNI) (figuro 1). Parta korelacio inter GM-volumo kaj kondutaj datumoj ĝustigitaj por IQ, edukado kaj totala GM estis konsiderita signifa ĉe p <.05, 1-vosta. Oni uzis 1-vostan teston ĉar la hipotezo estis, ke pli alta GM rilatas al pli granda evito de "malbonaj" kartoj.
Korelacio inter GM-volumeno kaj CIDI-simptomo-nombro
Por ĉiu drogo, CIDI-SAM generis simptomokalkulon (11 entute, de 7-dependeco kaj 4-misuzaj simptomoj). Parta korelacio inter simptomkalkulo kaj meza OFCGM-volumo estis farita, alĝustigita por totala GM, IQ, kaj aĝo.
Efikoj de sekso sur GM-volumo kaj decida konduto
ANOVA de 2 × 2 (sekso, grupo) kun kunvariancoj kaj tuta GM kaj multobla komparo-korektado estis farita taksante ĉefan efikon de sekso kaj sekso laŭ grupaj interagoj sur GM-volumo kaj decida konduto.
rezultoj
Ne estis diferenco en aĝo aŭ sekso inter la grupoj. Estis diferencoj en edukado kaj IQ inter la grupoj. IQ kaj edukado estis korelaciitaj (p = .03). tablo 1 montras la nombron da SDI-renkontiĝaj kriterioj pri dependeco aŭ misuzo. Estis konsiderinda variado en daŭro de abstinado trans kaj ene de malsamaj drogoj. Averaĝa sindeteno de kokaino, alkoholo kaj amfetamino estis 4.7, 3.2 kaj 2.4 jaroj, respektive.
Tuta cerba analizo
Kontroloj> SDI
figuro 1 estas kolora tegaĵo kaj vitra cerbo de tuta cerba analizo uzanta ANCOVA, adaptante por konataj aĝaj konfuzoj kaj tutmonda GM. Estis signife pli da GM specife en duflanka meza OFC en kontroloj kompare kun SDI. La plej signifa diferenco estis ĝusta meza OFC ([-5, 53, -3], p <.004, korektita). Aldono de IQ kiel kunvariaĵo ne ŝanĝis la rezultojn. Ĉar IQ kaj edukado estis grave rilatigitaj, ni ne ripetis la analizon kun ambaŭ kunvariaĵoj.
SDI> Kontroloj
Ekzistis neniuj signifaj regionoj de pliigita GM en SDI kompare kun kontroloj uzantaj la saman tutan cerbon-nivelajn korektojn por multnombraj komparoj.
ROI-analizo
Mediaj maldekstraj kaj dekstraj orbitofrontaj regionoj konfirmis la rezultojn de la tutaj cerbaj analizoj (kontrolo> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Kondutisma
Ne estis ĉefa efiko de tempo aŭ grupo pri selektado de malbonaj ferdekoj. Kontroloj tendencis eviti malbonajn ferdekojn en pli granda mezuro ol SDI dum la tempo, sed ĉi tiu interago ne estis signifa (figuro 2) (F = .88, p =. 3).
Korelacio inter decida agado kaj meza OFC-griza materio
Malgranda, signifa negativa korelacio inter meza OFC-GM-volumo kaj evitado de malbonaj ferdekoj estis observita trans grupoj (r = -. 39, p = .01,1-vosto). Post adaptiĝo por aĝo, edukado, kaj IQ, la korelacio restis signifa (r = -. 35, p = .03, 1-vosto). La korelacio estis pli alta en kontroloj (r = -. 37) ol SDI (r = -. 22) sed pro malgrandaj nombroj ne estis signifa ene de grupo (figuro 3).
Korelacio inter GM-volumeno kaj CIDI-simptomo-nombro
Inter SDI ne ekzistis korelacio inter medala OFC-GM-volumo kaj misuzo kaj dependeco-simptomokalkulo (11 totala, de 7-dependeco kaj 4-misuzaj simptomoj).
Efikoj de sekso sur GM-volumo kaj decida konduto
Ne estis signifaj ĉefaj efikoj de sekso aŭ sekso laŭ grupaj interagoj sur GM-volumo en OFC. Ekzistis neniu diferenco en sekso sur agado.
diskuto
La trovo de reduktita medala orbita frontala kortekso (OFC) griza materio (GM) en substanco dependa de individuo (SDI) kompare al kontroloj konformas al antaŭaj studoj. Franklin et al. estis la unuaj se temas pri raporti pli malaltan GM-on en subjektoj de kokaino kompare al kontroloj uzantaj metodojn bazitajn sur voxel-morfometrio (VBM) (10). Ili observis pli malaltan GM-densecon en ventra meza OFC, antaŭa cingulado kaj antaŭa insula. Lyoo et al. trovita pli malalta GM en bilaterala medial OFC en opiaj dependaj subjektoj kompare kun kontroloj (11). Malpli GM estis ankaŭ trovita en superaj kaj mezaj frontalaj kaj antaŭaj tempaj loboj. En ambaŭ de ĉi tiuj studoj subjektoj uzis drogojn proksime aŭ ĉe la tempo de MR-skanado. En Franklin et al., La averaĝa nombro de kokaino estis uzata laste antaŭ ol bildigo estis 15. En la dua papero, opio-dependaj homoj estis pri metadona konservado. Tiel, eble grava diferenco de la nuna studo estas la relative daŭra sindeteno. En ĉi tiu kohorto de SDI-sindeteno averaĝis 2.4-jarojn por amfetamino kaj pli longe por aliaj drogoj. Malversaj efikoj de drogoj sur cerba strukturo estis bone dokumentitaj pri alkoholo. Reakiro de cerba volumo taksita per MRI-metodoj en alkoholuloj povas esti mezurita en kelkaj semajnoj kaj povas daŭri monatojn post sobriedo (13,23,12). Tia resaniĝo ŝajnas esti malhelpita de reaperado (13,14,23). Dum similaj studoj pri revertebla histo-perdo ne estis faritaj por kontraŭleĝaj drogoj, studoj pri neuroimagado de PET en misuzantoj de metamfetamino montras redukton de havebleco de transporto de dopamina, kiu renversas kun daŭrigita sindeteno (24). Ĉi tiuj tempaj ŝanĝoj asociitaj kun ĉesigo kaj revanĉo substrekas la gravecon de studado longtempa same kiel baldaŭaj ŝanĝoj. Tiel, la daŭra sindeteno en nia populacio povus kalkuli relative specifajn ŝanĝojn en medala OFC kaj sugestas la eblecon, ke diferencoj en mezaj OFC reflektas pli persistajn, daŭrajn cerbajn ŝanĝojn.
La orbitofrontala kortekso aperis kiel ebla neŭra substrato por malgrava kapablo taksi atendatajn rezultojn kaŭzante malbonan decidon inter SDI (8,2,4) .Tra siaj ligoj kun la limfika sistemo, OFC integras asocian informon por produkti reprezentadon de atendataj rezultoj. Kronika uzado de drogoj rezultigas adaptiĝojn en neŭtrala morfologio kaj ĉela signalado, kiuj laŭdire malhelpas kognajn procezojn kiel decidado (8). Ratoj traktitaj kun kokaino montras mankojn en OFC-dependaj funkcioj kiel ekzemple inversa lernado (4). En uzantoj de kronika kokaino, metabolaj anormalecoj estas relative specifaj al frontaj loboj (7). Kiel menciite supre, iuj ŝanĝoj estas transiraj, sed aliaj povas persisti longe post eksponiĝo al drogoj (2,25,26)
Niaj trovoj kongruas kun kondutaj studoj montrantaj decidajn deficitojn sur la Iova Ludila Tasko (IGT) en pacientoj kun ventra mezala OFC-lezoj (16). Kiel pacientoj kun ventraj mezaj frontaj lezoj, SDI estas difektita de la IGT (27,28,29,30), kvankam la difektoj estas malpli severaj (30,28,31). Ĉi tio konformas al niaj datumoj, kiuj sugestas, ke kontroloj evitu "malbonajn" ferdekojn tra la tempo pli ol SDI, sed la diferencoj ne estis signifaj. La negativa korelacio inter medala OFC-GM-volumo kaj decido eviti malbonajn kartojn kongruas kun rolo de OFC en taksado de atendataj rezultoj. La korelacio ŝajnis ĉefe per kontroloj, ne SDI. Ni poste analizis ĉu OFC GM korelaciis kun sindeteno, ĉar tia rilato povus sugesti, ke kronika ekspozicio al drogoj influis la OFC-GM-trovon. Tamen ne estis rilato inter abstinado kaj morfologio. Aliflanke, la manko de rilato ne implicas antaŭ-morban deficiton ĉar kelkaj aliaj faktoroj inkluzive de severeco de drogodependeco, nombro aŭ speco de substancoj, kaj mediaj faktoroj povus kontribui al la trovoj. La eblecoj de antaŭmorbida kondiĉo, post-droga efiko, aŭ kombinaĵo restas same probable.
Ni ne trovis regionojn kun signife pliigita GM en SDI kompare kun kontroloj. Studo uzanta ROI-metodojn trovis GM-pliiĝojn en striatum, accumbens kaj parietal-kortekso (32). Aliaj raportis pliiĝojn de stria volumeno ĉe kokainaj misuzantoj (33) kaj en thalamo kaj antaŭ-centra giro en marijuuaj uzantoj (34) kompare kun kontroloj.
La ĉefa metodika diferenco inter nia studo kaj antaŭaj uzante VBM estas la uzo de la unuigita modelo kiu integras segmentadon, biasan korektadon kaj registradon (19). Alia teknika diferenco estas, ke MR-bildoj estis akiritaj ĉe 3T en ĉi tiu studo kompare kun antaŭaj studoj ĉe 1.5T (10,11,35,14). Kvankam ĉi tio ne atendas signife trafi la rezultojn, valoras rimarki, ke studoj, kiuj kvantigis kontraston-al-bruan raporton de griza materio-blanka materio, trovis pli altan CNR ĉe 3T kompare al 1.5 T kiam parametroj estas optimumigitaj (36,37). Pli alta griza materio-blanka materio CNR atendus rezulti en pli bona histo-segmentado kaj pli precizaj VBM-rezultoj por donita spaca rezolucio kaj signalo al brua rilatumo.
Estas multaj limigoj al ĉi tiu studo. Unue, la grandeco de la specimeno estis modesta (n = 39) kvankam en la gamo de similaj studoj. Due, subjektoj dependis de multoblaj substancoj, ekskludante inferencojn pri drog-specifaj efikoj sur cerba strukturo. Trie, sindeteno baziĝis sur mem-raportado. SDI estis senditaj al loĝdoma kuracado de la kriminala sistemo, ĉu devante (anstataŭ malliberejo) aŭ sekvante malliberecan punon, kaj antaŭ liberigo al komunuma provo. Minimuma 2-monatoj-traktado-bezono estis postulata antaŭ ol ili povis partopreni ĉi tiun studon. Tiel, la tempo en diversigo aŭ malliberejo plus 2-monatoj ĉe ARTS rezultigis relative longan sindetenon. SDI estis proksime kontrolita kaj suferis oftajn, observitajn urinajn drogajn provojn. Kvankam mem-raporto povas esti nefidinda, estas tre malverŝajne, ke ekzistis akraj drogaj efikoj. Kvara, la trovoj de grupaj diferencoj kaj rilato inter konduto kaj morfologio estas nekonkludeblaj pri kaŭzeco aŭ predikado. Fine, kvankam diagnozo de bipola malordo estis ekskluziva, ni ne specife kribris pri grava depresio, kiu pruviĝis esti asociita kun reduktita OFC-volumo (38).
Konklude, ni trovis fortikajn reduktojn en GM-volumo limigitaj al bilateralaj mediaj OFC en abstinaj substancaj individuoj kompare al kontroloj. Jen la unua papero raportanta pli malaltan GM-volumon en ĉi tiu populacio specifa al la meza OFC uzanta tutan cerban korektadon por multnombraj komparoj. Ĉar sindeteno plilongiĝis, la reduktita meza OFC GM eble reflektas longtempajn adaptojn ene de la rekompen-lernada cirkvito subesta patologia decida konduto en dependeco de substanco.
Dankojn
Ĉi tiu eldono estis subtenita de Grant Number K08DA1505 de NIH / NIDA kaj Instituto por Esploro pri Patologia Ludado kaj Rilataj Malordoj, Harvard Medical School Division of Addictions (JT) kaj DA 009842 (MD, TC). Ĝiaj enhavoj estas nur respondeco de la aŭtoroj kaj ne nepre reprezentas la oficialajn vidpunktojn de NIH. Ni dankas Ken Gaipa kaj Julie Miller de la Serva Traktado kaj Esploro pri toksomanioj por ilia subteno.
Piednotoj
Financaj Diskonigoj: La aŭtoroj raportis neniujn biomedikajn financajn interesojn aŭ eblajn konfliktojn de intereso.
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referenca Listo
;
