Neuroimila Evidenteco de ŝanĝita Fronto-Cortika kaj Striata Funkcio post Longega Kokaina Mem-Administrado en la Rato (2011)

Neuropsikofarmakologio. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Eldonita en linio 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

Iru al:

abstrakta

Kokaino toksomanio ofte estas modeligita en eksperimentaj paradigmoj kie ronĝuloj lernas mem-administri (SA) la drogon. Tamen, la amplekso de kiel ĉi tiuj modeloj replikas la funkciajn ŝanĝojn observitajn en klinikaj neŭroimagaj studoj pri toksomanio. Ni uzis magnetan resonancon (MRI) por taksi bazan kaj elvokitan cerban funkcion en ratoj submetitaj al plilongigita, plilongigita alira kokaina SA-skemo. Specife, ni mezuris bazan cerebran sangan volumon (bCBV), establitan korelacion de basala metabolo, kaj taksis la reakcion de la dopaminergia sistemo per mapado de la farmakologia MRI (phMRI) respondo elvokita de la dopamina-liberiga amfetamino. Subjektoj kun kokaino elmontris reduktitan bCBV en fronto-kortikaj areoj, kerno accumbens, ventra hipokampo kaj tálamo. La kokaina grupo ankaŭ montris mildigitan funkcian respondon al amfetamino en ventrostriaj areoj, efikon signife korelaciita kun totala konsumado de kokaino. Inversa rilato inter bCBV en la retikla tamo kaj la frontala respondo eligita de amfetamino estis trovita en subjektoj de kontrolo sed ne en la kokaina grupo, sugestante ke la drogo povas esti kompromitita per la drogo. Grave, histopatologia analizo ne malkaŝis signifajn ŝanĝojn de la mikrovaskula lito en la cerbo de subjektoj eksponitaj al kokaino, sugestante ke la bildaj trovoj ne povas esti simple atribuitaj al vaskula damaĝo induktita de kokaino. Ĉi tiuj rezultoj dokumentas, ke kronika, plilongigita alira kokaino SA en la rato produktas fokusajn fronto-kortikajn kaj striatajn ŝanĝojn, kiuj servas kiel plaŭdebla neurobiologia substrato por la kondutisma esprimo de deviga konsumado de drogoj en laboratorio-bestoj.

Ŝlosilvortoj: kokaino, fMRI, phMRI, dopamino, toksomanio, rato

ENKONDUKO

Kronika uzado de kokaino produktas longdaŭrajn neŭrobiologiajn ŝanĝojn, kiujn oni pensas subfosi la perdon de kontrolo pri konsumado de drogoj, kiu difinas kokainan dependecon (Koob et al, 1998). Homaj neŭroimagaj studoj eklernis lumon pri la naturo de ĉi tiuj ŝanĝoj kaj ilia rilato kun specifaj kondutoj aŭ simptomoj. Multaj enketistoj raportis pri reduktita frontostriatala perfuzio kaj metabolo en abstinaj kokainaj fitraktantoj (Strickland et al, 1993; london et al, 1999; Volkow et al, 1992). La interrompita funkcio de frontaj regionoj estis ligita al la konstantaj neuropsikologiaj deficitoj kaj malpligrandigita kontrolo de drogaj prenoj, kiuj ofte deĉenigas receson (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Studoj pri emisión de pozitronoj (PET) kun D selektema2 ligamoj de dopamina (DA) pruvis, ke subjektoj kun toksomanio montras konstantan malpliigon de D2 Disponibilidad de riceviloj de DAVolkow et al, 1993; martinez et al, 2004) kaj malpliigita dopaminergia respondemo en la kerno accumbens kaj aliaj komponantoj de la "rekompenca cirkvito" (Volkow et al, 1997), konforme al malpliigita sentemo al naturaj plifortigiloj observitaj en ĉi tiuj subjektoj (Volkow et al, 2007). Lastatempaj esploroj sugestas, ke ŝanĝita funkcia konektebleco de katenolaminaj cirkvitoj povas subfosi la malhelpitan inhibicion de kortika funkcio observata en kokainaj misuzantoj, trovo, ke portretas novajn vojojn por la neŭroadaptaj procezoj asociitaj kun toksomaniaj statoj (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokainmaluzo ofte modelas preklinie en eksperimentaj paradigmoj, kie ratoj estas trejnitaj por mem-administri (SA) la drogon. Dungante malsamajn SA-ŝablonojn, eksperimentistoj povis reprodukti plurajn karakterizajn trajtojn de drogmanio, inkluzive de deviga drogo-serĉado (Vanderschuren kaj Everitt, 2004), nekontrolita drogo-uzo (Ahmed kaj Koob, 1998), kaj pliigis instigon al SA la drogo (Paterson kaj Markou, 2003). Ĉi tiuj ecoj faras ĉi tiujn modelojn eksperimenta ilo de bonega vizaĝa valideco por esplori la neŭroplastajn okazaĵojn asociitajn al libervola konsumado de drogoj (Roberts et al, 2007). Tamen, specifaj klinikaj korelacioj de toksomania toksomanio, kiel ekzemple la senbrida DA-respondeco de striaj areoj observitaj en PET-studoj (Volkow et al, 1993; martinez et al, 2004), ne ŝajnas esti taŭge modeligitaj de tradiciaj mallongperspektivaj limigit-aliraj kokainaj SA-paradigmoj, kie anstataŭe 'sentivigitaj' (t.e. pliigitaj) dopaminergiaj respondoj estas kutime observataj (Narendran kaj Martinez, 2008). Plie, la amplekso de kiel ĉi tiuj modeloj replikas la multoblajn neŭfunkciajn ŝanĝojn observitajn en studoj pri neŭroimagado de homoj restas ankoraŭ nekonata.

En la nuna studo, ni uzis magnetan resonancon (MRI) por mapi bazan kaj elvokitan cerban funkcion en ratmodelo de kokaina SA. Longa (52-tagoj) SA-protokolo (12 h) SA-protokolo estis uzita por modeligi la karakterizaĵojn de alta dozo, kronika kokaina misuzo en homoj (Gawin kaj Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Repetitaj sindetenaj periodoj estis enkondukitaj por minimumigi la akrajn toksajn efikojn de la drogo kaj certigi daŭran instigon por mem-administri altajn dozon de kokaino (Roberts et al, 2007). Post 10-taga detoxiga periodo, ni mezuris mikrovaskulan bazan cerebran sangan volumon (bCBV), nerekta indikilo de ripoziga cerba funkcio (Gaisler-Salomon et al, 2009; malgranda et al, 2004), kaj taksis la reaktivecon de dopaminergia sistemo mapante la funkcian respondon eliritan de la DA-releaser-amfetamino uzante CBV-bazitan farmacologian MRI (phMRI) protokolon (Gozzi et al, 2010; Schwarzer et al, 2004). Korelaciaj analizoj inter ripozaj (bCBV) kaj amfetamin-elvokitaj (rCBV) respondoj estis faritaj en provo identigi malreguligon en cirkvitoj, kiuj kontrolas varbadon kaj funkcian respondecon de specifaj cerbaj areoj. Fine, postmortema histopatologiaj ekzamenoj estis efektivigitaj por taksi la eblajn kontribuojn de rektaj vaskulaj kaj neurotoksaj efikoj de plilongigita kokaino SA al la bildaj trovoj.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

Eksperimentoj estis faritaj konforme al la italaj regularoj pri besta bonfarto kaj protekto. Protokoloj ankaŭ estis reviziitaj de loka komitato pri prizorgado de bestoj, konforme al la gvidlinioj de la Komencoj de Laboratoria Besto-Prizorgado (NIH-publikigado 86 – 23, reviziita 1985).

Kokaino SA

Aparatoj por SA kokaino

Ratoj submetitaj kun kokaino SA estis testitaj en operantaj ĉambroj kiel antaŭe priskribitaj (Moretti et al, 2010). Ĉiu eksperimenta ĉambro (Med Associates, St Albans, VT) estis ekipita per malrapida lumo metita super ĉiu levilo, kaj kun tono-modulo 2900-Hz. Infuza pumpilo estis konektita per ekstera katetero al unu-kanala likva turno (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Datumoj pri akiro de datumoj kaj operant-horaraj parametroj estis kontrolitaj de programaro Med-PC (Med Associates).

Kokaino SA proceduro

Entute 30 viraj Lister-Hooded-ratoj (Charles-River, Margate, Kent, UK) pesantaj 275-300 g estis individue loĝigitaj en temperaturo- kaj humideco-kontrolita ĉambro kun akvo havebla. ad libitum. Bestoj restriktis manĝon dum la eksperimento por konservi konstantan korpan pezon de 300 g (± 10 g).

Post ilia alveno, ratoj estis aklimatigitaj dum 1-semajno kaj poste enplantitaj per katetero en la jugula vejno kiel antaŭe priskribita (Moretti et al, 2010). Post 7-taga normaliga periodo, ratoj estis transportitaj al la operanta ĉambro. Proceduro pri kokaino SA estis komencita laŭ fiksa proporcio (FR) 1-horaro de plifortigo. Ĉiu gazetaro sur la aktiva levilo estis asociita kun infuzaĵo de 0.1 ml de solvo de kokaina klorhidrato (3 mg / ml, responda al 300 μg por infuzaĵo kaj 1 mg / kg ĉe ratoj pezantaj 300 g) plus la samtempa lumigado de la stimulo (signalvorto ) lumo kaj estingiĝo de la ĉambra lumo dum 20 s. Premoj sur la "neaktiva" levilo ne havis programitajn konsekvencojn. Ĉiu drogo-infuzaĵo ('rekompenca transdono') estis sekvita per 20-s levilo-retiro. La unuaj tri "trejnaj" kunsidoj finiĝis post aŭ 50 infuzaĵoj aŭ 2 h de la komenco de la kunsido. En la postaj 30 kunsidoj, la alireja tempo de kokaino plilongiĝis ĝis 12 h (1800-0600 h), la unueca dozo reduktiĝis al 0.150 μg / infuzaĵo (0.1 ml de 1.5 mg / ml kokaina solvo, responda al 0.5 mg / kg ĉe ratoj pezante 300 g), kaj FR iom post iom pliiĝis al 3 (sesioj 4-6) kaj fine al 5 (ceteraj 27 sesioj).

Subjektoj, kiuj perdis kateteron aŭ ŝajnis malsanaj (t.e., montris signojn de infekto) estis forigitaj de la studo (11-subjektoj entute). Repetitaj periodoj de 48-72 h estis enkondukitaj en la tagoj 16 (sesio 14, 72 h), 23 (sesio 18, 72 h), kaj 31 (sesio 23, 48 h) por minimumigi la riskon de akra induktita kun kokaino. Sesio 30 estis sekvita de pli longa (5 tagoj) binge-abstinado sekvita de du pliaj sesioj. Tiaj intervaloj estis enkondukitaj pro la neceso harmoniigi la tempigon de MRI-skanado kaj SA-protokolo super la relative granda nombro de subjektoj dungitaj. Antaŭ 10-taga detoxiga periodo ene de la hejma kaĝo estis enkondukita antaŭ la bildiga eksperimento.

Veturila SA-procedo

Grupo de 14-ratoj estis uzata kiel rekta grupo de referenco. La subjektoj estis enplantitaj kun jugula katetero kaj submetitaj al la samaj trejnaj kaj SA-proceduroj (inkluzive de nombro, daŭro de SA-sesioj, kaj sindeteno) kiel priskribite supre, krom la uzo de veturilo (salo, 0.1 ml) anstataŭ kokaino dum operantoj. kunsidoj.

Magneta Resonance Imaging

Bestpreparo

Bildartaj studoj estis faritaj 10 tagojn post la lasta SA-sesio. Parametroj pri besta preparo kaj MRI-akiro estis antaŭe priskribitaj pli detale (Gozzi et al, 2010; Schwarzer et al, 2004). Mallonge, ratoj estis anestezitaj kun 3% halotano, trakeotomigitaj, kaj artefarite ventolitaj per mekanika respiratoro. La femora arterio kaj vejno estis kanuligitaj kaj la bestoj paralizitaj per D-tubokurarino. Post kirurgio, halotana nivelo estis agordita al 0.8%. La korpa temperaturo de ĉiuj subjektoj estis konservita ene de fiziologia gamo kaj meza arteria sangopremo (MABP) estis kontrolita senĉese tra la femora arterio.

MR-akira bildo

Anatomiaj kaj fMRI-tempaj serioj estis akiritaj sur Bruker Avance 4.7 Tesla sistemo. La bestoj estis poziciigitaj emaj laŭ tajlorita subteno, kaj "Rata Cerbo" kurba kvadratura du-bukla riceva volvaĵo (Bruker, Ettlingen, Germanio) estis muntita supre de la besta kranio kaj fiksita al la bestposedanto. La besthavanto tiam estis enmetita en 72 mm birdkaĝan resonilon (Bruker), kiu estis uzata nur por radiofrekvenca elsendo. Ambaŭ volvaĵoj estas normaj eroj provizitaj de la fabrikanto.

AT2-pezita anatomia volumo estis akirita uzante la RARE-sekvencon (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE-faktoro 8, FOV 40 mm, 256 × 256-matrico, 20 kontinuaj 1 mm tranĉaĵoj) sekvata de temp-seria akiro (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE-faktoro 32, dt = 27) kun sama spaca kovrado, donante funkcian pikselan volumon de ≈1 mm3. Tuta akira tempo de MRI-serio estis 58 min (128-ripetoj) por ambaŭ grupoj.

Post kvin referencaj bildoj, 2.67 ml / kg de la kontrasto-agento Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francio) estis injektita por fari la fMRI-signalon sentema al cerba sangovolumo (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Schwarzer et al, 2003). D-amfetamino (0.5 mg / kg) estis administrita intravenne 25 min post kontrasto injekto de agento, kaj MRI-datumoj estis akiritaj dum periodo de 25 min post la defio. La dozo de -amfetamino estis elektita surbaze de antaŭaj en vivo studoj (Schwarzer et al, 2004; Gozzi et al, 2011). La dozo certigas fortikan cerban aktivigon, ne produktas 'plafonajn' rCBV-respondojn (Micheli et al, 2007), kaj provokas transirajn MABP-respondojn, kiuj estas homeostatike kompensitaj sub halotana anestezio (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

datumoj Analizo

Basal CBV

La datumbazaj bildoj de bCBV por ĉiu eksperimento estis analizitaj en la kadro de la ĝenerala lineara modelo (Worsley et al, 1992). Individuaj subjektoj estis spacie normaligitaj al stereotipa rato-cerba MRI-ŝablona aro (Schwarzer et al, 2006a). Signalaj intensecaj ŝanĝoj estis transformitaj al bCBV (t) sur rastrum-saĝa bazo kiel antaŭe priskribite (chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). bCBV-tempaj serioj estis kalkulitaj dum 4.5-min-tempa fenestro komencanta 6.8-min post kontrasto-agento-injekto. Mezaj bCBV-volumoj por unuopaj temoj estis kreitaj averaĝe kun la 10-tempopunktoj. Lineara ekspedo estis enkondukita por raporti lavadon de kontrastaj agentoj (Schwarzer et al, 2003). Voxel-saĝa grupa statistiko estis efektivigita uzante FSL (forĝisto et al, 2004) uzante multnivelan Bayesian inferencon, kun 0.7 mm spaca mildigado, a Z sojlo> 1.6, kaj korektita grava signifosojlo de p= 0.01.

phMRI-respondo al D-amfetamino

MRI-signalaj intensecŝanĝoj estis transformitaj al frakcia CBV (rCBV) kiel antaŭe priskribita (Mandeville et al, 1998) kaj kapitulacis por raporti pri kontraŭa agento-eliminiĝo de la sanga naĝejo (Schwarzer et al, 2003). Senmovaj, rCBV-tempaj serioj por amfetamina defio estis kalkulitaj kovrante 12.5-min antaŭĉeladon kaj 24-min postchallenge-fenestron. Voxel-saĝa statistiko estis efektivigita uzante FEAT kun 0.7 mm spaca mildigado kaj uzante modelan funkcion (Suplementa Figuro S1) kaptante la tempon de profilo de amfetamin-induktita rCBV-respondo (Schwarzer et al, 2006b). Pli altnivelaj grupaj komparoj estis efektivigitaj kun multnivela Bayesiana inferenco kaj sojlitaj je Z> 1.6 kun korektita grava sojlo de p= 0.01. Por specife testi la hipotezon de ŝanĝita striatala reakcio al D-amfetamino en kokainaj ratoj, binara masko 3D de ĉefa subkortika areo (striatum, talamo, hipokampo, hipotalamo la striato, ventrala pallidum, BNST, kaj amigdala) estis uzata cifereca rekonstruo de la rato-cerba atlaso (Schwarzer et al, 2006a) kaj kutimis antaŭprezenti rCBV-tempajn seriojn antaŭ pli alta nivelo de FSL-analizo. Ĉi tiu proceduro pliigas la statistikan potencon de la analizo reduktante la nombron de multnombraj komparoj (Huettel et al, 2004). Por esplori la regionan specifecon de la efiko laŭ hipoteza libera maniero kaj forĵeti ĝeneraligitajn reduktojn de amfetamina respondo tra la cerbo, la sama analizo ripetiĝis sur ne maskitaj rCBV-datumoj (Suplementa Figuro S5). Volumo de intereso (VOI) meznombraj bCBV-valoroj kaj tempokursoj por la amfetamina defio estis ĉerpitaj kiel antaŭe priskribitaj (Schwarzer et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Statistikaj diferencoj en averaĝa bCBV estis taksitaj per unudirekta ANOVA-testo sekvita de la testo de Fisher por multnombraj komparoj.

Korela analizo

Mapoj de korelaciaj bCBV kaj D-amfetamin-induktitaj rCBV respondoj tra subjektoj estis kalkulitaj en la GLM-kadro ĉe la grupnivelo kun referenco al bCBV en reprezentaj regionoj uzante FSL (Schwarzer et al, 2007a, 2007b). Multaj reprezentaj VOIoj estis elektitaj surbaze de la rezultoj de la intergrupo bCBV-mapoj (media prefrontal, insula, orbitofrontala, somatosensoria kortekso, kaŭdata putameno, nucleus accumbens, retikula talamo kaj posteroventral thalamo). Por ĉiu VOI, la desegna matrico inkluzivis regresilon kaptantan la grupan mezuman bCBV-signalon en la anatomia strukturo kaj alia enhavanta la nulo-meznombran vektoron bCBV tra la N subjektoj en la grupo el la elektita referenca strukturo. La Z-statistikaj bildoj estis kalkulitaj per kontrastoj kaptantaj pozitivajn kaj negativajn korelaciojn kun la referenca respondo, kaj estis sojlitaj kun Z> 1.6 kaj korektita grava sojlo de p= 0.01. Linearaj regresaj intrigoj de korelaciaj bCBV kaj rCBV-respondoj estis kalkulitaj per komplotado de bCBV kaj mezuma rCBV-respondo al amfetamino tra individuaj subjektoj, ĉi-lasta estante esprimitaj kiel mezuma respondo dum 20-min (4-24-mininjekto).

Histopatologio

Histopatologia takso estis farita sur 10-kokaina temo kaj 8 hazarde elektitaj kontroloj kiel antaŭe priskribitaj (Barroso-Moguel et al, 2002). Post la MRI-eksperimento, ratoj estis konservitaj sub profunda anestezo (halotano 5%), kaj 15-min aorta perfuzio de fiksaj rimedoj (bufita formino 10%) estis farita, antaŭita de 5-min-infuzaĵo de salo. Perfuzitaj cerboj estis forigitaj kaj konservitaj en fiksa solvo por pliaj 24-72 h. Tiam cerba tondado estis uzata per cerba matrico (ASI-Instrumentoj) desegnita por ratoj pezantaj 200-400 g. Tiĉaj specimenoj estis parafinaj enigitaj, sekciitaj en 5-μm-maldikaj tranĉaĵoj, kaj makulitaj kun kombinaĵo de hematoxilino-eosino kaj Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). La tranĉaj kaj cerbaj regionoj analizitaj estis la cingulata kaj prefrontal-kortekso, caudata putamen, corpus callosum, hipokampo (C2), cerebelo (purkinje-ĉeloj) kaj substantia nigra. La ekzameno estis farita de du stud-blindaj bestaj patologioj.

REZULTO

Kronika Kokaino SA

Ĉiuj temoj kompletigis la 33 kokainajn SA-kunsidojn sukcese dum tempa periodo de 52 tagoj. La SA-horaro uzata certigis daŭran kaj daŭran konsumon de kokaino dum la studo (figuro 1). La meza akumula konsumado de SA kokaino por subjekto estis 1138.4 ± 33.3 mg / rato. Ambaŭ aktivaj nivelaj gazetaroj kaj konsumado de kokaino ŝajnis esti sufiĉe stabilaj dum la tuta eksperimento, kvankam lineara regreso emfazis malfortan sed signifan (p<0.03, F = 4.62) tendenco al ĝenerala pliigita konsumado de kokaino laŭlonge de la tempo, kiam ĉiuj homogenaj kunsidoj estis komparitaj (kunsidoj 4-31, FR 3-5, intertempaj abstinencaj intervaloj 48-72 h) (Suplementa Figuro S2).

figuro 1 

(a) Nombro de aktivaj levilaj presiloj registritaj en la kokaina SA-grupo (N= 19) kaj kontrolo (salina SA, N= 14) ene de la SA-sesioj. Kokaino SA-proceduro estis komencita sub fiksa rilatumo (FR) 1-horaro de plifortigo. La unuaj tri trejnaj kunsidoj ...

Basal CBV

Por esplori la efikon de kronika administrado de kokaino sur basala cerba funkcio, ni mezuris bCBV en kokaino SA kaj kontrolaj subjektoj kaj mapis la regionojn elmontrante statistike signifajn diferencojn inter grupoj. Ratoj kun la SA kokaino montris signife reduktitan bCBV en pluraj cerbaj areoj kompare kun ratoj de kontrolo (Figuroj 2 kaj Kaj 3) .3). La efiko estis elstara en la medial-prefrontal, cingulado, orbitofrontala kortekso, septo, ventrala hipokampo, kerna regiono de la kerno akcensaj, same kiel en la raphe-kernoj kaj retiklaj talamaj areoj. Neniu diferenco en totala CBV inter grupoj estis observita (p= 0.23, Studenta t-testo). Neniu korelacio estis trovita inter bCBV kaj totala konsumado de kokaino en ĉiuj VOI-ekzamenoj (P> 0.16, ĉiuj VOIoj).

figuro 2 

Anatomia distribuo de la regionoj elmontrantaj signife pli malaltan bCBV en ratoj kronike mem-administrantaj kokainon (kokaino SA; N= 20) vs kontrolobjektoj (veturilo SA; N= 14; Z> 1.6, areta korekto p= 0.001) en reprezenta horizontalo ...
figuro 3 

Meza bCBV en reprezentaj anatomiaj volumoj de 3D (VOIoj, Schwarzer et al, 2006a) por kokaino SA (N= 20) kaj kontrolaj subjektoj (salina SA; N= 14). AcbC, kerno de la kerno acumbens; AcbSh, ŝelo de la kerno acumbens; Amy, amgdala; Cg, cingulata kortekso; ...

Funkcia Respondo al D-Amfetamino

Por sondi striatal dopaminergic reaktivecon, kokaino SA kaj kontrolaj ratoj estis defiitaj kun la DA-releaser-amfetamino, kaj la ĉeesto de funkciaj ŝanĝoj en la amplekso de la rCBV-respondo eligita de la drogo estis taksita per voxel-saĝaj statistikoj. Konforma al antaŭaj studoj (Schwarzer et al, 2004), amfetamino produktis fortikan aktivadon de subkortikaj kaj kortikaj areoj en ambaŭ grupoj de subjektoj (Suplementa Figuro S3). Ratoj kronike elmontritaj al kokaino montris mildigitan funkcian respondon al amfetamino en la striato kompare kun ratoj de kontrolo (figuro 4 kaj Suplementa Figuro S3). La efiko ankaŭ estis ŝajna en nerekomenditaj rCBV-tempaj profiloj (Suplementa Figuro S4). En ratoj, kiuj mem-administris kokainon, la grando de la striatala respondo al amfetamino estis trovita inverse korelaciita kun akumula kokaa konsumado (p= 0.03, figuro 4). Pliaj fokusoj de reduktita funkcia respondo al amfetamino estis observitaj en sensora motora kaj orbitofrontala kortekso (Suplementaj Figuroj S3 kaj S5).

figuro 4 

Ortogonala vido (a: horizontala, b: koronala, c: sagitala) de la subkortikaj cerbaj regionoj elmontrantaj mildigitan rCBV-respondon al D-amfetamino en ratoj kronike mem-administrantaj kokainon (kokaino SA; N= 20) vs kontrolobjektoj (veturilo SA; N= 14; ...

Administrado de amfetamino produktis transirajn pliiĝojn en MABP (Suplementa Figuro S6). La efiko ne estis provizore korelaciita kun la funkcia respondo, kaj estis bone ene de la aŭtoregulatora fluo de sango-fluo ene de kiuj vasopresaj respondoj estas homeostatikaj kompensitaj sen produkti gravajn ŝanĝojn de rCBV (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arteriaj sangaj gasoj (paCO2 kaj paO2) estis mezuritaj antaŭ kaj post la temp-serio de fMRI (Suplementa Tablo S1). Neniu statistike signifa diferenco en mezumo antaŭ- aŭ post-akira paCO2 valoroj inter grupoj estis trovitaj (p> 0.1, ĉiuj grupoj; unudirekta ANOVA).

Korelacio inter Basa kaj Elvokita Aktiveco

En provo establi korelacion inter basala kaj elvokita funkcia agado kaj esplori malregulaĵojn en la kontrolo de ĉi tiuj du ŝtatoj, ni mezuris la korelacion inter bCBV kaj anfetamina induktita respondo en kontrolo kaj bestoj, kiuj mem-administris kokainon. Neniu korelacio inter bCBV kaj anfetamin-induktitaj rCBV-respondoj estis trovita en ambaŭ grupoj en iu ajn el la regionoj ekzamenitaj, krom la retikula kaj posta-ventrala thalamo, kiu malkaŝis, en subjektoj de kontrolo, inversan rilaton kun amfetamin-induktita rCBV en la fronto -kortikaj areoj (Suplementaj Figuroj S7 kaj S8). Neniu tia korelacio ĉeestis en la kokaina SA-grupo (Suplementa Figuro S8).

Histopatologio

Histopatologia takso de cerbaj blankaj kaj grizaj materioj, gliaj kaj intersticiaj kupeoj, same kiel makro- kaj mikro-vaskulaj, ependimaj, kaj meningeaj strukturoj ne emfazis iujn ajn neŭcelajn, intersticiajn aŭ mikrovaskulajn lezojn en ambaŭ grupoj. Specife, neniuj signoj de ĉela piknosis aŭ atrofio, fibra alterado, nekrosis kaj intersticia edemo estis observitaj en iu ajn el la cerbaj regionoj ekzamenitaj, nek altecoj de la mikrovaskula kaj kapila lito (t.e., dilatacio aŭ rompo basal, hemorragio, endotelia dikigo aŭ muro fibrosis, tromboj aŭ okluzioj, kaj nekrozo aŭ vakuolado de endoteliaj ĉeloj).

DISCUSO

La nuna studo dokumentas, ke kronika, plilongigita alira kokina SA en la rato produktas neŭroimajn ŝanĝojn, kiuj proksime imitas distingajn bildajn trovojn en homaj kokainuloj. Specife, ni observis signife reduktitan bCBV, markilon de ripoziga cerba funkcio, en regionoj, kiuj havas ŝlosilan kontribuon en pli altaj kognaj funkcioj kaj inhibitora kontrolo (fronto-kortikaj areoj), avido kaj antaŭtimo (fronto-hipokampaj areoj), kaj rekompenco (mezolimbaj areoj). Plie, kokaino SA estis asociita kun reduktita striatala reakcio al dopaminergika stimulado, kaj la ĉeesto de putativaj funkciaj ŝanĝoj en la inhibicia interplekto inter retikla talamo kaj la aktivigo de fronto-kortikaj areoj. Niaj rezultoj provizas neŭroimajn signojn pri multoblaj ŝanĝoj en la cerba funkcio sekvante kronikan kaj libervolan konsumon de kokaino, kiuj servas kiel plaŭdebla neurobiologia substrato por la kondutisma esprimo de deviga drogo en laboratoriaj bestoj.

Kronika misuzo de kokaino ofte estas modeligita en kondutismaj paradigmoj kie ronĝuloj estas trejnitaj por memvole administri la drogon. Ĉi tie, ni implementis plilongigitan, plilongigitan kokainan SA-protokolon kun ripetaj periodoj de binge-sindeteno (Parsons et al, 1995; wilson et al, 1994; Wilson kaj Kish, 1996) imiti la karakterizaĵojn de alta doza, kronika kokainuzo ĉe homoj. Prolongaj SA-paradigmoj estis raportitaj reprodukti ŝlosilajn klinikajn ecojn de kokain-toksomanio inkluzive de deviga uzado de drogoj malgraŭ la ĉeesto de mediaj malfacilaĵoj (Vanderschuren kaj Everitt, 2004), kaj alta propensidad al reaperado al serĉado de drogoj (Deroche-Gamonet et al, 2004). La kronika protokolo uzata (kovrante ≈10% de la plenkreska vivdaŭro de rato, Sharp kaj La Regina, 1998) permesas imiti pacientojn kun signifa antaŭhistorio (> 6 monatoj) de kokainodependeco kiel tiuj tipe enskribitaj en homaj neŭrobildaj studoj, tiel maksimumigante la tradukan gravecon de niaj trovoj. Plie, la uzo de plilongigita aliro al kokaino (t.e. ⩾6 h) estas konata specife por modeligi specifajn neŭrokondutajn ecojn de toksomanio, kiel konstantaj ŝanĝoj en kognaj funkcioj (Briand et al, 2008; george et al, 2007), pliigita instigo por kokaino (Paterson kaj Markou, 2003), kaj pliigo en konsumado de drogoj (Ahmed kaj Koob, 1998). Repetitaj periodoj de devigita sindeteno estis enkondukitaj por redukti la akrajn toksajn efikojn de la drogo kaj certigi daŭran instigon por mem-administri altajn dozon de kokaino (Roberts et al, 2007). Kvankam la tuta konsumado de kokaino aktuala per la nuna protokolo estas pli alta ol tiu observita per paradigmoj pri mallonga aliro, la valoroj atingitaj estas sufiĉe malproksimaj de la limo de akra tokseco (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), kio klarigas la mankon de letaleco observita en ĉi tiu studo.

Kompare kun senlimaj aliraj protokoloj, kie konsumado de drogoj montras altajn kaj malaltajn nombrojn infuzaĵojn dum alternaj tagoj (wilson et al, 1994), la plilongigita alira protokolo uzita ĉi tie certigis daŭran SA de altaj dozoj de kokaino. Kontraste al tio, kion raportis aliaj grupoj (Ahmed kaj Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), ni ne observis sendubajn evidentaĵojn de doza eskalado, kvankam evidenta tendenco al pliigita konsumado de kokaino dum sinsekvaj kunsidoj (Suplementa Figuro S2).

Unu limigo de la modelo uzata estas, ke ĝi ne inkluzivis kondutajn mezuradojn de drogo-uzo malgraŭ malbonaj konsekvencoj (ekz. "Rezisto al puno" Deroche-Gamonet et al, 2004), kondutisma trajto konsiderata kiel esenca diagnoza kriterio de toksomanio en homoj (Usona Psikiatra Asocio, 2008). Ĉar ĉi tiu ĉefaĵo ĉeestas en ĉ. 20% de ratoj eksponitaj al kokaino (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), la bildaj ŝanĝoj mapitaj en la aktuala laboro probable inkluzivas kontribuojn de subaroj de subjektoj elmontrantaj ĉi tiun konduton. Tamen, ĉu ĉi tiu trajto estas karakterizita per specifaj funkciaj ŝanĝoj apartaj de tiuj elstarigitaj en ĉi tiu studo, estas ankoraŭ determini.

10-taga lavoperiodo estis enkondukita antaŭ la bilda studo por regi akrajn transprenajn efikojn de kokaino kaj minimumigi la eblajn interferojn de akutaj sindetenaj simptomoj sur la mezuroj de cerba funkcio. La plej multaj el la neŭkemiaj kaj kondutaj ŝanĝoj kiuj povas rilati al akra retiriĝo havas preskaŭ tujan aperon, pinton inter 6 kaj 72 h post la ĉesigo de la drog-aliro, kaj ĝenerale ĉesas ene de 2-7 tagoj de la lasta kokaina kunsido (Baumann kaj Rothman, 1998; Harris kaj Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler kaj Miczek, 1998; Markou kaj Koob, 1992). Estas do malverŝajne, ke la bildaj trovoj enhavas gravajn perturbojn de transiraj neurobiologiaj fenomenoj rilataj al akra kokaina sindeteno. Aliflanke, la observitaj funkciaj ŝanĝoj atendas enhavi kontribuojn de pli longdaŭraj neŭroadaptaj procezoj (t.e., inkubacio de kokaa avido), kiuj pruviĝis esti formiĝintaj post ĉesigo de kokaino (Lu et al, 2004), kaj tio estas traduka graveco, ĉar ili povas rilati al propensiveco al relanĉo.

MRI-mezuroj de bCBV permesas altan rezolucian mapadon de ripoziga cerba funkcio, kiu streĉe rilatas al regiona energia metabolo kaj cerba sango-fluo (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; González et al, 1995). Niaj datumoj montris la ĉeeston de reduktita bCBV en la cingulata giro, prefrontal-kortekso, orbitofrontala kortekso, same kiel en striataj kaj hipokampaj areoj de kokainaj SA-subjektoj. La frontostriata efiko konsentas bonegan kun klinika neŭroimaga esplorado pri toksomanio, kie reduktitaj frontaj kaj striataj agadoj estis konstante observataj (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; london et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) kaj trovita korelacii kun la kognaj difektoj, devigo, kaj perdo de inhibitora kontrolo de drogoj, kiuj povus konduki al reaperado (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Grave, kognaj deficitoj estis observitaj ĉe ratoj permesis plilongigitan (sed ne limigitan) aliron al kokaino (Briand et al, 2008; george et al, 2007), fenomeno, kiu okupis laboron de memoro kaj daŭra atento-taskoj (du antaŭfrontaj kortekso-dependaj taskoj) same kiel objektaj agnoskaj mezuroj (hipokampo-dependa tasko). La implikiĝo de hipokampaj sistemoj konformas ankaŭ al la rolo de ĉi tiu cerba strukturo en kunteksta kondiĉado kaj memoro, du funkcioj, kiuj estas ŝanĝitaj de uzado de kokaino kaj oni kreas, ke ili ludas rolon en avideco (reviziita de Koob kaj Volkow, 2010). Same, la reduktita bCBV en la kerno accumbens ne estis neatendita, konsiderante la establitan interkonekton inter fronto-kortika agado kaj ventrostriatal DA-ĉela pafo kaj liberigo (Kalivas et al, 2005; popoloj et al, 2007). Konforme al ĉi tio, lastatempaj studoj pri bildoj pri PET montris pli malaltajn nivelojn de endogena DA en toksomaniuloj relative al komparo-subjektoj (martinez et al, 2009) kaj primata esplorado malkaŝis reduktitan uzon de glukozo en la strataj areoj post uzo de kronika kokaino, ĉefaĵo kiu pli aktiĝis kun pliigita ekspozicio al kokaino (Porrino et al, 2007).

Fokaj reduktoj de bCBV ankaŭ estis observitaj en retiklaj talamaj kaj raphe-kernoj. La unua trovo konformas al studoj pri neŭroimagado de homoj montrantaj ŝanĝitan GABAergic-neurotransmison en la thalamo de abstinaj kokainaj fitraktantoj (Volkow et al, 1998) kaj lastatempaj elektrofisiologiaj evidentaĵoj pri stato de longedaŭra inhibado de retiklaj talamaj areoj sekve de buŝa administrado de kokaino (Urba et al, 2009). Interese, ĉar serotonino praktikas rektan ekscitan agon sur GABAergic-neŭronoj en la retikla tamoMcCormick kaj Wang, 1991), la reduktita aktiveco de ĉi tiuj kernoj kaj tio observata en regionoj de la rabo eble funkcie interrilatas kaj estas parto de unu difekta cirkvito.

Neniu korelacio inter totala konsumado de kokaino kaj bCBV estis trovita en iu el la VOI-ekzamenoj. La manko de korelacio povus reflekti malsamajn individuajn susceptibilecojn al la efiko de la drogo, aŭ povus rilati al la alta kvanto de kokaina memadministrado, kiu eble superos la kvanton bezonatan por produkti maksimumajn bCBV-ŝanĝojn.

En provo identigi fMRI-korelacion de la malpliigita striatala dopaminergia respondeco observita en homaj PET-studoj (Volkow et al, 1990, 1993; martinez et al, 2004), ni ankaŭ mapis la funkcian respondon eliritan de la AM-releaser amfetamino uzante protokolon phMRI (Schwarzer et al, 2004; Bifone kaj Gozzi, 2010). Pluraj phMRI-studoj provizis konvinkajn pruvojn, ke la stria hemodinamika respondo produktita de amfetamino spegulas ĉefe la dopaminergajn efikojn (reviziitaj en Knutson kaj Gibbs, 2007). Ekzemple, amfetamino montris provoki pliiĝojn BOLD aŭ rCBV en ventrostriaj areoj riĉaj je DA lineare rilatigitaj al sinaptaj DA-koncentriĝoj (Dixon et al, 2005; ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Schwarzer et al, 2007b; Grekio et al, 2007). Plie, amfetamin-induktitaj rCBV-respondoj estas aboliciitaj en la denervataj areoj de DA (chen et al, 1997, 1999), efiko kiu poste povas restarigi post transplantado de feto aŭ de ĉelojBjorklund et al, 2002; chen et al, 1999). Tiel, la sumo de ĉi tiuj datumoj indikas, ke respondoj de amfetaminoj induktitaj al rCBV povas esti fidinde uzataj kiel markilo de striatala DA-neŭtransmisio. En ĉi tiu kadro, la ĉeesto de mildigita striatal rCBV-respondo al amfetamino en la kokaina SA-grupo notas al malpliigita respondeco de ventrostriatal dopaminergic analoga al kio estis observita en PET-studoj ĉe homoj (Narendran kaj Martinez, 2008). Ĉi tiu trovo provizas por la unua fojo kredindan antaŭklinikan neŭbildan korelacion de unu el la plej reproduktitaj klinikaj manifestiĝoj de kokaino-toksomanio, kiu verŝajne ludas ŝlosilan kontribuon al la 'hipoedonio' ​​kaj amotivado raportita de droguloj dum longedaŭra retiro (Volkow et al, 1997). Ĉi tiu rezulto dokumentas potenciale gravan korespondadon inter klinikaj kaj antaŭklinikaj neŭroadaptaj ŝanĝoj induktitaj de kokaino sur DA-sistemoj, aspekto, kiu ne ŝajnas esti taŭge modeligita de tradiciaj paradokmoj pri kokaina ekspozicio, kie 'sentivigitaj' (te pliigitaj) dopaminergiaj respondoj estas kutime observataj. (recenzita de Narendran kaj Martinez, 2008). Kiel simile mildigitaj striaj respondoj ne estis observitaj en rodaj neŭroimagaj studoj uzantaj mallongperspektivajn (5-tagojn) drogajn administradajn protokolojn (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; kaj A Gozzi, nepublikigitaj rezultoj), niaj datumoj sugestas, ke, por ke ĉi tiu karakterizo estu modeligita en ronĝuloj, necesas plilongigita kaj plilongigita aliro al altaj dozoj de kokaino. Grave, neniu estimindaj mikroskopaj lezoj en la vaskulaj, neŭcelaj, kaj intersticiaj kupeoj de cerboj elmontritaj al kokaino estis observitaj. Ĉi tiu rezulto estas grava, ĉar ĝi permesas forĵeti eblan kontribuon de eksternormaj cerebrovaskulaj procezoj sur la hemodinamikaj mezuroj de cerba funkcio plenumita (t.e. bCBV kaj rCBV).

Korela analizo inter ripozaj kaj amfetamin-elvokitaj (rCBV) respondoj malkaŝis inversan rilaton inter bCBV en retiklaj talamaj areoj kaj anfetamina-induktita frontala aktivado en kontrolaj subjektoj, sed ne en kokaina grupo. Antaŭaj studoj pruvis, ke inhibicio de retikala talama agado povas plibonigi fronto-kortikan dopaminergian neurotransmision (jones et al, 1988), trovo konforma al la funkcia konektebleco de ĉi tiuj regionoj (Paxinos, 2008) Kaj la alta GABAergic-denseco de retikala talamoPaxinos, 2008). Kiel antaŭfrontaj projekcioj al la taloka retika kerno ludas unikan cirkviton por atentaj mekanismoj (Zikopoulos kaj Barbas, 2006), ni hipotezas, ke la perdo de korelacio inter baza kaj elvokita funkcio observita en la SA kokaina grupo eble rilatas al la atentaj deficitoj observitaj ĉe ratoj permesis plilongigitan aliron al kokaino (Briand et al, 2008; george et al, 2007). Metia rolo por talamo-frontaj misfunkcioj en toksomanio estas subtenata de lastatempaj neŭroimagaj studoj montrantaj ŝanĝitan talamo-kortikan konekteblecon en kokainaj fitraktantoj en ripozaj kondiĉoj (Gu et al, 2010) kaj kiam vi plenumas kognan taskon (Tomasi et al, 2007). Tamen, ĉar korelaciaj mezuradoj ne reflektas kaŭzan asocion, plua esplorado estas pravigita por elvidi la ĝustan naturon de ĉi tiu trovo.

En resumo, ni provizas evidentecon de ŝanĝita cerba funkcio ĉe ratoj, kiuj suferis plilongigitan kaj plilongigitan kokainan SA. Konsentite kun klinikaj neuroimagaj trovoj, eksponitaj al kokaino malkaŝis malpligrandan bazan cerban funkcion en fronto-kortikaj kaj talamaj areoj, kaj mildigis respondecon en striaj regionoj post defio kun la DA-releaser-anfetamino, efiko kiu estis signife korelaciita kun la totala konsumado de kokaino. La konsistenco de ĉi tiuj trovoj kun neuroimagaj mezuroj ĉe kokainaj toksomaniuloj subtenas la uzadon de plilongigitaj kaj plilongigitaj SA-paradigmoj en la rato por esplori la neŭroadaptojn sub la kokainodependeco.

Dankojn

Ni dankas Valerio Crestan kaj Giuliano Turrini pro ilia bonega teknika subteno al la phMRI-mezuroj, kaj Pamela Rodegher el Histolab, Verona, Italio, por la histologiaj preparoj.

Notoj

Ĉiuj aŭtoroj estas dungitoj de GlaxoSmithKline. La aŭtoroj deklaras, ke krom enspezoj ricevitaj de sia primara dunganto, neniu financa subteno aŭ kompenso ricevis de iu ajn individua aŭ kompania en la pasintaj 3-jaroj por esplorado aŭ profesia servo kaj ne ekzistas personaj financaj tenoj kiel oni povus percepti tion konsistigante ebla konflikto de intereso.

Piednotoj

Kromaj Informoj akompanas la paperon en la retejo de Neuropsikofarmakologio (http://www.nature.com/npp)

Suplementa Materialo

Suplementa Figuro S1

Suplementa Figuro S2

Suplementa Figuro S3

Suplementa Figuro S4

Suplementa Figuro S5

Suplementa Figuro S6

Suplementa Figuro S7

Suplementa Figuro S8

Suplementaj Figuroj Legendoj

Suplementa Tabelo S1

Referencoj

  • Ahmed SH. Valida krizo en bestaj modeloj de drogmanio: preter malordigita konsumado de drogoj al drogmanio. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Transiro de modera al troa konsumado: ŝanĝo en hedona fiksita punkto. Scienco. 1998: 282: 298-300. [PubMed]
  • Usona Psikiatria Asocio 2000Diagnostika kaj Statistika Manlibro pri Mensa Malsano (4th edn, reviziita). Usona Psikiatria Asocio: Vaŝingtono, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Cerbaj lezoj induktitaj de kronika kokainadministrado al ratoj. Prog Neuropsikofarmakola Biol-Psikiatrio. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Altecoj en serotonergiaj respondoj dum kokain-retiriĝo en ratoj: similecoj al grava deprimo en homoj. Biol Psikiatrio. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifono A, Gozzi A. 2010Funkcia kaj farmacologia MRI komprenante cerban funkcion En: Hagan J (ed) .Molekulaj kaj Funkciaj Modeloj en Neuropsikiatria Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embriaj stokaj ĉeloj disvolviĝas en funkciajn dopaminergiajn neŭronojn post transplantado en Parkinson-rato-modelo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2002; 99: 2344 – 2349. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Persistaj ŝanĝoj en kognitiva funkcio kaj prefrontalaj dopaminaj D2-receptoroj post plilongigitaj, sed ne limigitaj, aliroj al mem-administrita kokaino. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 2969 – 2980. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Detekto de dopaminergic neurotransmisilo agado uzante farmacologian MRI: korelacio kun PET, mikrodijalizo, kaj kondutaj datumoj. Magn Resono Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Detekto de dopaminergika ĉela perdo kaj neŭra transplantado uzante farmakologian MRI, PET kaj kondutan taksadon. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Plibonigita mapado de farmacologie induktita neurona aktivigo uzante la IRON-teknikon kun superparamagnetaj sangaj naĝaj agentoj. J Magn Reson-Bildliteraturo. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Cerbaj hemodinamikaj ŝanĝoj mediaciitaj de dopaminaj riceviloj: rolo de la cerba mikrovaskulturo en dopamina mediaciita neŭvaskula kuplado. Neuroimage. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Indico por kondutas-dependecon en rato. Scienco. 2004: 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopamina antagonisma modulado de amfetamina respondo kiel detektita uzante farmacologian MRI. Neŭrofarmakologio. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. La neŭralaj konsekvencoj de ripetita kokainekspozicio rivelita de funkcia MRI en vekitaj ratoj. Neuropsikofarmakologio. 2005; 30: 936 – 943. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neŭra kaj konduta plastikeco asociita kun la transiro de kontrolita al pliigita kokaino. Biol Psikiatrio. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Kiom Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Malgranda SA, Rayport S. Kiom alta rezolucio funkcia baz-ŝtata bildigo povas gvidi la disvolviĝon de novaj farmakoterapioj por skizofrenio. Toro Schizophr. 2009; 35: 1037 – 1044. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokaino kaj aliaj stimuliloj. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam KD, Wee S, Koob GF. Plilongigita aliro al kokain-memadministrado produktas longdaŭran antaŭfrontalan kortekso-dependan laborantan mankon. Neuropsikofarmakologio. 2007; 33: 2474 – 2482. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Parola metilfenidato normaligas cingulan agadon en toksomanio dum elstara kognitiva tasko. Proc Natl Acad Sci Usono. 2010; 107: 16667 – 16672. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funkcia MR en la taksado de demenco: korelacio de eksternormaj dinamikaj cerbaj sangaj volumenaj mezuradoj kun ŝanĝoj en cerba metabolo sur emisiita tomografio de pozitronoj kun fludeoxigloko F 18. AJNR Am J Neŭroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Multimodala enketo de cerba hemodinamiko kaj aŭtoreregulado en phMRI. Magn resona bildigo. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifono A. Antagonismo ĉe receptoroj de serotonina 5HT2a modulas funkcian aktivecon de antaŭ-hipokampa cirkvito. Psikofarmakologio. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Diferencaj efikoj de antipsikotaj kaj glutamatergaj agentoj sur la phMRI-respondo al feniciklino. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funkcia magneta resonanca bildigo rivelas malsamajn neŭrajn substratojn por la efikoj de orexin-1 kaj orexin-2-receptaj antagonistoj. PLOS UNU. 2011; 6: e16406. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Mezokorticolimbic-cirkvitoj malpliiĝas en uzantoj de kronika kokaino kiel pruvite per ripozstata funkcia konektebleco. Neuroimage. 2010; 53: 593 – 601. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergiaj antagonistoj mildigas malatentan angoron ĉe kokaino kaj morfino-dependaj ratoj. Psikofarmakologio. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Genetike modulita, intrinseka cingulada cirkvito subtenas homan nikotinan toksomanion. Proc Natl Acad Sci Usono. 2010; 107: 13509 – 13514. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Huettel S, Kanto AW, McCarthy G. Funkcia Magnetika Resona Imagado. Sinauer: Sunderland; 2004
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kvanta funkcia bildigo de la cerbo: direkte al mapado de neurona agado fare de BOLD fMRI. RMN Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopamina funkcio en la prefrontal-kortekso de la rato estas sentema al redukto de tonika GABA-mediacia inhibicio en la taŭmika mediodorsala kerno. Exp Cerbo Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamataj sistemoj en kokaindependeco. Curr Opin Pharmacol. 2004: 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Neforgesebla instigo en dependeco: patologio en prefrontal-accumbens glutamate-dissendo. Neŭrono. 2005: 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Liganta kerno akuzas dopaminon kaj sangan oksigenadon. Psikofarmakologio. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neŭroscienco de toksomanio. Neŭrono. 1998; 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocirkumcido de toksomanio. Neuropsikofarmakologio. 2010; 35: 217 – 238. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain-bildaj studoj pri kokaina misuzo: implicoj por medikamento-disvolviĝo. Kritiko Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacio de koka-avido post retiriĝo: revizio de antaŭleĝaj datumoj. Neŭrofarmakologio. 2004: 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Rozmodelo de kokaina sindetena sindromo. Farmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dinamika funkcia bildigo de relativa cerba sango-volumeno dum rato antaŭvida stimulo. Magn Resono Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efikoj de etendita aliro al altaj kontraŭ malaltaj kokainaj dozo pri mem-administrado, kokain-induktita reenpostulo kaj cerba mRNA-niveloj en ratoj. Psikofarmacologio. 2004: 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptina inversigas la alton en intrakraniaj mem-stimulaj sojloj observitaj en ratmodelo de kokaina retiriĝo. Neuropsikofarmakologio. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokineca dependeco kaj disponebla ricevilo de D2 en la funkciaj subdividoj de la striatumo: rilato kun koka-serĉa konduto. Neuropsikofarmakologio. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Malsupra nivelo de endogena dopamino en pacientoj kun kokaina dependeco: trovoj de PET-bildigo de D2 / D3-receptoroj post akra dopamina elfluo. Am J Psikiatrio. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonino kaj noradrenalino ekscitas GABAergic-neŭronojn de la faruno kaj kata kerno reticularis talamo. J Fiziolo. 1991; 442: 235 – 255. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-tiopropil-tetrahidrobenzazepinoj: serio de potencaj kaj selektemaj antagonistoj de dopamina D (3). J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Kompara studo de la efikoj de la intravena mem-administrado aŭ subkutanaj minipump-infuzaĵoj de nikotino sur la esprimo de cerbaj neŭronaj nikotinaj receptoroj. Mol Farmakolo. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Retrovo de mem-administrita aŭ nekontinenta kokaino: diferencoj en ultrasona afliktiĝo ĉe ratoj. Psikofarmakologio. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Misuzo de kokaino kaj sentivigo de transdono de striatala dopamino: kritika revizio de la antaŭklaharaj kaj klinikaj bildoj. Sinapsoj. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonina misfunkcio en la kerno akutaj de ratoj dum retiro post senlima aliro al intravena kokaino. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Pliigita instigo por mem-administrita kokaino post eskalata konsumado de kokaino. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat Nervous System Elsevier: Londono; 1193pp.
  • Popoloj LL, Kravitz AV, Guillem K. La rolo de akuma hipokseco en kokaino. Scienca Mondo-ournalurnalo. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. La efikoj de kokaino: ŝanĝa celo super la kurso de toksomanio. Prog Neuropsikofarmakola Biol-Psikiatrio. 2007; 31: 1593 – 1600. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Stiloj P, Sharp T. Region-specifaj efikoj de tirosina-libera aminoacida miksaĵo sur amfetamin-induktitaj ŝanĝoj en BOLD-fMRI-signalo en la cerbo de rato. Sinapso 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Procedoj de la Dekdua Scienca Kunveno kaj Ekspozicio de ISMRM. Gazetaro ISMRM: Kioto; 2004 Funkcia magneta resonanca bildigo detektas spacotempajn diferencojn inter drog-naivaj kaj amfetamin-sentemaj ratoj; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminergia respondo al gradigita dopamina koncentriĝo eligita de kvar amfetaminaj dozoj. Sinapso 2009; 63: 764 – 772. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Kiel fari raton toksomaniulon al kokaino. Prog Neuropsikofarmakola Biol-Psikiatrio. 2007; 31: 1614 – 1624. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kvanta histokemio de mielino uzante Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Antagonisma receptoro de dopamina D (3) selektema SB-277011-A potencas phMRI-respondon al akra anfetamina defio en la cerbo de rato. Sinapso 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Stereotaxia MRI-ŝablono agordita por la cerbo de rato kun mapoj de disaj klasoj de histo kaj ko-registrita anatomia atlaso: apliko al farmacologia MRI. Neuroimage. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkcia konektebleco en la farmacologie aktivigita cerbo: solvanta retojn de korelaciaj respondoj al d-amfetamino. Magn Resono Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. En vivo mapado de funkcia konektebleco en neŭrotransmisiaj sistemoj uzante farmacologian MRI. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcia MRI uzanta intravaskulajn kontraktajn agentojn: deturno de la relativa cerebrovaskula (rCBV) tempa kurso. Magn resona bildigo. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Studo-nivela ondoluda rampanalizo kaj datum-movitaj signalaj modeloj en farmacia MRI. J Metodoj pri Neŭroscio. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Pika PM, La Regina MC. 1998The Laboratory Rat CRC Press: Berlino; 240 pp.
  • Malgranda SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Imagaj korelacioj de cerba funkcio en simioj kaj ratoj izolas hipokampan subregionon malsame vundeblan al maljuniĝo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2004; 101: 7181 – 7186. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Avancoj en funkcia kaj struktura MR-bilda analizo kaj efektivigo kiel FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Cerebra perfuzio kaj neuropsikologiaj konsekvencoj de kronika uzo de kokaino. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Talamo-kortika misfunkcio en kokainaj misuzantoj: implicoj en atento kaj percepto. Psikiatria Res. 2007; 155: 189 – 201. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Funkciigita funkcia konektebleco kun dopaminergia mezo en kokaino. PLOS UNU. 2010; 5: e10815. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, angla RJ, Moore M, Holman BL. Cerebraj eksternormoj en kokainaj misuzantoj: pruvo per SPECT-perfuza cerba skintigrafio. Laboro en progreso. Radiologio. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Administrado de kokaino akra 'eksceso' rezultigas ŝanĝitajn talamokortajn interagojn ĉe musoj. Biol-Psikiatrio. 2009; 66: 769-776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. La serĉado de drogoj fariĝas deviga post plilongigita administrado de kokaino. Scienco. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Malpliiĝanta dopamina D2-receptoro estas asociita kun reduktita frontala metabolo en kokainaj misuzantoj. Sinapso 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine en droguzado kaj toksomanio: rezultoj de bildaj studoj kaj kuracaj implikaĵoj. Arch Neurol. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Efikoj de kronika misuzo de kokaino sur postsinaptaj dopaminaj riceviloj. Am J Psikiatrio. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Longdaŭraj frontaj cerbaj metabolaj ŝanĝoj en kokainaj misuzantoj. Sinapso 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebra sango-fluo en kronikaj uzantoj de kokaino: studo kun emitio de pozitronoj. Br J Psikiatrio. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Pliigita sentiveco al benzodiazepinoj en aktivaj trouzoj de kokaino: Studo pri PET. Am J Psikiatrio. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, kaj aliaj. Malpliigo de respondo dopaminérgico estriado en subjektoj dependaj de la kokaino detoxificados. Naturo. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Efikoj de dozo kaj sesio daŭro sur kokain-memadministrado en ratoj. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kiŝ SJ. La vezikala monoamina transportilo, male al la dopamina transportilo, ne estas ŝanĝita per kronika mem-administrado de kokaino en la rato. J Neŭroscio. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogenaj subregionaj ligaj padronoj de 3H-WIN 35,428 kaj 3H-GBR 12,935 estas diferencaj reguligitaj per kronika mem-administrado de kokaino. J Neŭroscio. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Tridimensia statistika analizo por studoj pri CBF-aktivado en homa cerbo. J Metabila J-Cereba Fluo. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovaskula dinamiko de aŭtoreregulado kaj hipoperfuzio. MRI-studo de CBF kaj ŝanĝoj en totala kaj mikrovaskula cerba sango-volumo dum hemorragia hipotensio. Streko. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Antaŭfrostaj projekcioj al la talama retikla kerno formas unikan cirkviton por atentaj mekanismoj. J Neŭroscio. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]