Dispozicio optogenética de cirkvito de korto prefrontal medial (2014)

Fronto Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Eldonita en linio 2014 Dec 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga, Mariana R. Matos, Annet Glas, Aŭgusto B. Smit, Sabine SpijkerKaj Michel C. Van den Oever*

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

abstrakta

La media prefrontal-kortekso (mPFC) kritike okupiĝas pri multnombraj kognaj funkcioj, inkluzive de atento, inhibicia kontrolo, kutima formado, laboranta memoro kaj longtempa memoro. Plie, per sia densa interkonektiveco kun subkortikaj regionoj (ekz. Talamo, striatumo, amigdala kaj hipokampo), oni opinias, ke la mPFC praktikas altkvalitan regadon super prilaborado de avaraj kaj apetitaj stimuloj. Ĉar la mPFC estis implikita en la prilaborado de vasta gamo de kognaj kaj emociaj stimuloj, oni pensas ke ĝi funkcias kiel centra nabo en la cerba cirkvito mediante simptomojn de psikiatriaj malordoj. Nova optogenetika teknologio ebligas anatomian kaj funkcian disekciĝon de mPFC-cirkvitoj kun senprecedenca spaca kaj tempa rezolucio. Ĉi tio donas gravajn novajn komprenojn pri la kontribuo de specifaj neŭronaj subpopulacioj kaj ilia konektebleco al mPFC-funkcio en sanaj kaj malsanaj ŝtatoj. En ĉi tiu revizio, ni prezentas la aktualajn sciojn akiritajn per optogenetikaj metodoj pri mPFC-funkcio kaj misfunkcio kaj integras ĉi tion kun trovoj de tradiciaj intervenaj aliroj uzataj por esplori la mPFC-cirkvitojn en bestaj modeloj de kognitiva prilaborado kaj psikiatriaj malordoj.

Ŝlosilvortoj: optogenetiko, kortekso prefrontal, kogno, depresio, toksomanio, timo, memoro

Enkonduko

Detala kompreno pri la konektebleco kaj funkcieco de la nerva sistemo gravas por kompreni kiel funkcias la cerbo en sano kaj malsano. La medial prefrontal-kortekso (mPFC) estas cerba regiono kiu estis implikita en pleto de neŭrologiaj kaj psikiatriaj malordoj. Tamen de tre tempo, ĝia anatomia komplikeco malhelpis ĝisfundan esploron pri la kontribuo de malsamaj mPFC-ĉeloj-tipoj kaj iliaj aferentaj kaj eferaj projekcioj, al disvolviĝo kaj esprimo de konduto asociita kun neŭra disfunkcio. Tra ĝiaj multaj ligoj kun aliaj kortikaj kaj subkortikaj areoj (Groenewegen et al., ), la mPFC povas agi kiel kontrol-tabulo, integrante informojn, kiujn ĝi ricevas de multnombraj enaj strukturoj kaj konverĝante ĝisdatigitajn informojn al eliraj strukturoj (Miller kaj Cohen, ). Pluraj homaj psikiatriaj kondiĉoj, inkluzive de depresio, skizofrenio kaj fitraktado, estis ligitaj al ŝanĝita mPFC-funkcio (Tzschentke, ; Heidbreder kaj Groenewegen, ; Van den Oever et al., ). Ĉi tio estas subtenata de multnombraj eksperimentaj bestaj studoj, en kiuj estis uzataj lezoj, farmakologia interveno kaj elektrofisiologiaj teknikoj por determini, ĉu la mPFC estas implikita en kognaj procezoj kaj simptomoj de psikiatriaj malordoj (kiel detale sube). Tamen, preciza dissekcio de la kompleksa organizo de la mPFC postulas intervenon kun alta ĉel-specifeco kaj temporala rezolucio ĉe subsekunda tempodaŭro. En la lastaj jaroj, rapide kreskanta nombro de studoj uzis optogenetajn alirojn por trakti ĉi tiun aferon, kio signife plibonigis nian komprenon pri mPFC-cirkvitoj. Ni unue prezentos la teknologian fonon kaj eblecojn de optogenetikaj iloj kaj poste revizios nuntempe disponeblajn literaturojn, kiuj uzis optogenetikon por disdoni la kontribuon de malsamaj mPFC-ĉeloj-tipoj, kaj iliajn ligojn ene de la mPFC kaj kun aliaj cerbaj regionoj, al kogno kaj psikiatrio. malordoj.

Teknologio pri optogenetiko

Optogenetics-teknologio utiligas genetike koditajn lum-sentemajn proteinojn, kiel mikrobiaj opsinoj, kiuj estas enkondukitaj en sendifektaj vivaj mamulaj neŭronoj, permesante manipuladon de neurona aktiveco en vitro kaj en vivo (Boyden et al., ; Deisseroth, ). La tekniko karakterizas la kapablon moduli neŭronan pafon sur milisekunda tempodaŭro kun granda ĉel-specifa speco ĉe vekaj, libere movantaj bestoj (Gradinaru et al., ). Vaste uzata depolariza opsino estas Channelrhodopsin-2 (ChR2; kaj genetike modifitaj variantoj), kationa kanalo, kiu induktas eblan agon pafi post lumigado per pulsoj de blua lumo (Mattis et al., ). En kontrasto, la klorido pumpilo Halorhodopsin (NpHR) aŭ la protonpumpilo Archaerhodopsin (Arch aŭ ArchT) ofte estas uzataj por hiperpolarigi neŭronajn membranojn (Mattis et al., ). Ellaborita diskuto pri la uzo kaj graveco de diversaj opsinaj variantoj kaj optogenetikaj iloj estus ekster la amplekso de ĉi tiu revizio, sed estis bonege reviziita de aliaj (Zhang et al., ; Yizhar et al., ). Mallonge, ĉel-specifa esprimo de opsinoj povas esti atingita uzante gen-bazitajn celajn strategiojn (Zhang et al., ). Transgenaj bestoj kaj viralaj konstruoj portantaj opsin-genojn sub rekta kontrolo de histo-specifaj iniciataj sekvencoj ebligas la esprimon de opsinoj en genetike difinitaj ĉel-tipoj (vidu suplementan Tabelon S1 por superrigardo de optogenetikaj manipuladoj diskutitaj en ĉi tiu revizio). Alternative, ĉela selektema esprimo povas esti atingita per muso aŭ rato Cre-recombinase (Cre) pilotaj linioj kombinitaj kun Cre-dependaj de viral-opsin-vektoroj. Koncerne al ekscitaj piramidaj neŭronoj, kiuj estas prezencoj en la mPFC, la iniciatanto CaMKIIα aŭ Thy1 povas esti uzata por esprimi opsinojn en ĉi tiuj ĉeloj (Gradinaru et al., ; Van den Oever et al., ). Ĉar ĉi tiuj estas relative fortaj iniciatantoj, ili taŭgas konduki la esprimon de geno de opsino metita sube de la iniciatinto. Regnoj de reklamantoj, kiuj estas uzataj por celigi GABAergic-internaturojn, estas ĝenerale relative malfortaj iniciatintoj, kaj tial modulado de mPFC-internaŭona agado estas tipe atingita uzante transgenikajn musojn, en kiuj GABAergic-ĉela specifa iniciatinto pelas la esprimon de Cre (Zhang et al., ). Ekzemple, por manipuli rapid-spican GABAergic-interneurojn, parvalbumin (PV) :: Cre-musoj estas vaste uzataj (Sohal et al., ; Sparta et al., ). Kiam ĉi tiuj transgenraj bestoj ricevas viralan vektoron en kiu la geno opsino estas enmetita en duoblan flosan inversan malfermitan legan kadron, Cre-esprimantaj ĉeloj nevertireble inversigos la malfermitan legan kadron por ebligi opsin-esprimon movitan de forta ubiquitously aktiva iniciatinto (ekz., Elongiga faktoro 1α; iniciatinto EF1α) (Zhang et al., ).

por en vivo eksperimentoj, lumo povas esti liverita en la cerbo per lasero aŭ LED-aparato kunigita al maldika optika fibro (~ 100 – 300 μm) enplantita en la cerbo kaj celita al opsin-esprimantaj ĉeloj (Sparta et al., ). La tipo de opsino uzita kaj la profundo de la histo lumigita determinas la ondolongon kaj taŭgan lumfonton bezonatan. Krom optika modulado de opsin esprimanta somaton, projekcia-specifa manipulado estas farebla per lumigado de opsino esprimanta eferajn projekciojn en senviva cela regiono (Zhang et al., ). Aliaj avantaĝoj inkluzivas rapidan reversibilidad kaj ripetiĝemon de fotostimulado, integriĝo kun elektrofisiologiaj registradoj kaj anatomia spuro uzante fluoreskajn raportajn proteinojn kunfanditajn al opsinoj (Gradinaru et al., ). Gravaj limigoj konsideri estas la tokseco de viralaj vektoroj kaj la potenciale malutila hejtado de neŭronoj dum fotostimulado. Tamen kun malmultaj limigoj, optogenetikaj aliroj havas senprecedencan kapablon moduli selekte kaj fortike neuronal agadon de mPFC en kondutismaj paradigmoj kaj akraj tranĉaj preparoj (Yizhar et al., ). Ĉar la granda plimulto de nuntempe eldonitaj optogenetikaj eksperimentoj estis farita ĉe musoj kaj ratoj, ni ĉefe koncentriĝos sur la anatomio kaj funkcieco de la ronĝuloj mPFC-cirkvitoj.

anatomio

Ene de la mPFC, kvar apartaj areoj estis difinitaj laŭ dorsalo ĝis ventra akso, t.e., la meza antaŭcentra areo (PrCm; ankaŭ konata kiel la dua frontala areo (Fr2)), la antaŭa cingula kortekso (ACC), la antaŭkapa kortekso ( PLC) kaj la infralimbic-kortekso (ILC; Heidbreder kaj Groenewegen, ). Krom ĉi tiu divido, kiu ĉefe baziĝas sur citoararchitekturaj diferencoj, la mPFC ofte estas dividita en dorsan komponenton (dmPFC), ampleksanta la ACC kaj dorsan regionon de la PLC, kaj ventran komponenton (vmPFC), ĉirkaŭprenante la ventralan PLC, ILC kaj dorsal peduncular cortex (DPC), laŭ funkciaj kriterioj kaj konektebleco kun aliaj cerbaj areoj (Heidbreder kaj Groenewegen, ). Por la celo de ĉi tiu revizio, en la sekvaj sekcioj ni koncentriĝos ĉefe pri anatomiaj evidentaĵoj derivitaj per optogenetikaj iloj, kaj menciu la precizan subregionon de la mPFC kiam ĉi tiu informo disponeblas, aŭ alie raportu al dmPFC kaj vmPFC.

Cytoarchitecture de la mPFC

La loka mPFC-reto konsistas plejparte el ekscitaj piramidal ĉeloj (80 – 90% de la tuta loĝantaro) kaj inhibitoraj GABAergic-interneŭronoj (10-20% de la totala loĝantaro), ambaŭ el kiuj povas esti plue subdividitaj en malsamajn ĉel-specojn bazitajn sur morfologio, fiziologiaj kaj molekulaj proprietoj (Ascoli et al., ; DeFelipe et al., ). Bone studitaj GABAergic interneuronaj subtipoj inkluzivas la perisomatikan celadon rapidan spikadon de parvalbuminaj (PV) internezonoj, kaj la dendritajn celajn somatostatinajn (SOM) interneurojn. PV-interneŭronoj estas de aparta klinika intereso, ĉar oni scias, ke iliaj nombroj malpliiĝis ĉe skizofreniaj pacientoj (diskutitaj sube) (Beasley kaj Reynolds, ; Lewis et al., ). Ambaŭ interneŭtipoj praktikas fortan kontrolon de lokaj cirkvitoj, ĉar ili kapablas sinkronigi la spikan agadon de piramidaj ĉeloj generantaj neŭronajn osciladojn (Kvitsiani et al., ). Selektema fotostimulado de interreguloj PV kaj SOM de ChR2-esprimoj en la mPFC de musoj estis montrita generi distingajn cirkvitajn respondojn (Kvitsiani et al., ). Parvalbuminaj neŭronoj estis trovitaj regi la rezultojn de ĉefaj piramidaj neŭronoj, ĉar ili praktikis rapidan, potencan kaj uniforman inhibicion ĉe ĉefa ĉela pafo (Kvitsiani et al., ; Sparta et al., ). Somonostatinaj neŭronoj aliflanke modulis la enigaĵon, kiun ĉefaj piramidaj neŭronoj ricevis kaj la inhiba efiko de sinkrona fotostimulado de ĉi tiuj neŭronoj estis malforta, pli ŝanĝiĝema kaj plilongigita dum pli longa tempo (Kvitsiani et al., ). Optogenetikaj aliroj validigis la kritikan kontribuon de GABAergic interneuron pafo al gama-osciloj kaj emocia konduto (Vertes, ; Cruikshank et al., ; Yizhar, ; Malgranda kaj Carter, ). Piramidaj neŭronoj en tavolo V (vidu sube) de la mPFC povas esti karakterizitaj kiel dikaj tufaj, subkorpaj projekciaj ĉeloj kaj kiel maldikaj tufaj, kolose projekciaj ĉeloj (Dembrow kaj Johnston, ). Optogenetika modulado malkaŝis, ke kolose projekciaj ĉeloj malsame malsimilas ambaŭ subtipojn kaj montris, ke PV-interneŭronoj prefere inhibicias subkortike projektantajn piramidajn neŭronojn (Lee et al., ). Piramidaj ĉeloj subtipoj ankaŭ povas esti distingitaj surbaze de esprimo de la dopamina D1 aŭ dopamina D2-ricevilo (D1-R kaj D2-R), el kiuj D1-R neŭronoj estis implikitaj en kontrolo de manĝaĵo per selektema optogenetika aktivado de ĉi tiu populacio ( Land kaj aliaj, ).

Tavoloj kaj konektebleco de la mPFC

La lamina organizo de la ronĝulo mPFC estas iomete diferenca de tiu de aliaj kortikaj regionoj, kiuj havas apartan eniga tavolo IV (Uylings et al., ). La eferaj projekcioj de granulaj kortikoj al subkortikaj areoj ekestas el la profundaj tavoloj V kaj VI, kaj granulaj kortiko-kortikaj ligoj estas ĉefe faritaj de neŭronoj en la malprofundaj tavoloj II kaj III (Douglas kaj Martin, ). La ronĝulo mPFC tamen mankas al la klasika eniga tavolo IV (Uylings et al., ). Plue, ambaŭ profundaj kaj malprofundaj mPFC-tavoloj ricevas longdistancajn enigaĵojn de kortikaj kaj subkortikaj regionoj kaj projektas al aliaj (limuzaj) strukturoj (Sesack et al., ; Gabbott et al., ; Hoover kaj Vertes, ).

La lamina padrono havas gravajn implicojn por signal-prilaborado en la mPFC. Aferentaj projekcioj devenantaj de limuzikaj kaj kortikaj regionoj celas ĉefe la malprofundajn tavolojn I kaj II / III (Romanski et al., ). Dum longaj, teknikaj limigoj malhelpis la mapadon de funkciaj rilatoj, ĉar nura interkovro de spina kaj axona varikeco ne nepre indikas funkcian rilaton kaj parigitaj registradoj taŭgas por esplori longdistancajn rilatojn (Petreanu et al., ). Plue, plej multaj longdistancaj ekscitaj enigaĵoj estas disigitaj en akraj tranĉaĵoj, malhelpante mezuradojn per elektra stimulo. Optogenetika aktivigo de finaĵoj presinápticas esprimantaj ChR2 montris, ke la piramidaj neŭronoj de PLC-tavolo II ricevis funkciajn enigaĵojn de la kontralateral mPFC, midline talamic-kerno (MTN), basolateral amigdala (BLA), kaj ventrala hipokampo (HPC; Little kaj Carter, ). Ĉi tiuj eniraj fibroj sinapsis ĉe malsamaj dendritaj lokoj, kiuj ofte estis malbone antaŭdiritaj de anatomio sole, kaj la ligoj montris flekseblecon por populacioj de spinoj de distinga volumo (Little kaj Carter, ). Ĉar oni sugestis, ke la spina volumeno rilatas al la forto de ekscitita postsinaptika fluo (EPSC; Humeau et al., ), ĉi tiu fajne agordita anatomia kaj funkcia konektebleco ideale pozicionigas la mPFC por integri kaj transdoni informojn el preferindaj aferaj fontoj. Ambaŭ dmPFC kaj vmPFC estas multe interligitaj kun la thalamo (Gabbott et al., ; Verticoj, ). Talamocortikaj ligoj estas esencaj por mediacii procezojn de sento, percepto kaj konscio (Johano, ; Alitto kaj Usrey, ). Aldone al la talama enigo ricevita de neŭronaj tavoloj II (Malgranda kaj Carter, ), talamaj neŭronoj, kiuj sinapsis al mPFC-tavolo I neŭronoj, ankaŭ estis identigitaj kun optogenetiko (Cruikshank et al., ). Fotostimulado de talamocortikaj projekcioj devenantaj de mezliniaj kaj paralaminaraj talamaj kernoj kaŭzis rapidajn kaj fortikajn sinaptikajn respondojn en malfrua spikado de internaŭtonoj, kiuj estis pli peze ekscititaj ol piramidaj ĉeloj (Cruikshank et al., ). Ĉi tiuj interneŭronoj kapablis nutri antaŭen inhibicion de piramidal ĉeloj de tavolo II / III (Cruikshank et al., ). En kontrasto, farmakologia aktivigo de neokortikaj interneŭronoj de tavolo I uzantaj kolinergiajn agonistojn ne induktis antaŭenpuŝan inhibicion (Christophe et al., ). Plue, sinaptaj respondoj de mPFC-interneuroj estis subtenitaj post ripetema fotostimulado de talamocortikaj projekcioj (Cruikshank et al., ). Ĉi tiuj optogenetaj trovoj sugestas, ke talamocortikaj projekciaj neŭronoj kapablas transdoni transdonon dum relative longaj tempodaŭroj (minutoj), bezonataj por funkcia memora funkcio (diskutita sube).

La mPFC-subregionoj ankaŭ estas reciproke interligitaj (Heidbreder kaj Groenewegen, ). La konektebleco inter ILC kaj PLC estis taksita per spuroj kaj lastatempe ankaŭ per optogenetikaj iloj (Vertes, ; Ji kaj Neugebauer, ). Ji kaj Neugebauer pruvis, ke fotostimulado de piramidaj ĉeloj ILC reduktis spontanean kaj elvokitan aktivecon en piramidal ĉeloj PLC, probable mediaciitaj de inhibo de nutrado antaŭen (Ji kaj Neugebauer, ). Kontraŭe, ambaŭ spontana kaj elvokita aktiveco en ChR2 esprimanta profundan tavolan ILC-piramidajn neŭronojn estis pliigita post optika aktivado de ĉi tiu neŭrona populacio, sen tuŝi kontraŭ ILC-inhibitora neŭrona spurta konduto (Ji kaj Neugebauer, ). Kiel la ILC kaj PLC projektas malsame super la cerbo kaj havas malsamajn rolojn en pluraj procezoj, inkluzive de kutima konduto, esprimo de kondiĉita timo kaj toksomania konduto (Killcross kaj Coutureau, ; Verticoj, ; Van den Oever et al., ; Sierra-Mercado et al., ), ĉi tiu mekanismo povas permesi al ILC malhelpi eligo de PLC, samtempe aktivigante ĝiajn subkortikajn celajn regionojn.

La mPFC multe projektas al aliaj kortikaj kaj subkortikaj cerbaj regionoj, kio ebligas al ĝi praktiki kontrolon pri visceraj, aŭtomataj, limvikaj kaj kognaj funkcioj (Miller kaj Cohen, ; Hoover kaj Vertes, ). Kaptaj studoj montris dorsoventralan movon laŭ la mPFC de ĉefe sensimotoraj celregionoj de la dmPFC ĝis limuzaj celregionoj de la vmPFC (Sesack et al., ; Hoover kaj Vertes, ). Glutamatergaj projekcioj de la mPFC al la kerno kaj ŝelo de la nukleo accumbens (NAc) estis bone priskribitaj kaj validigitaj per optogenetikaj aliroj (Britt et al., ; Suska et al., ). Interese, per mikroinjekto de Cre-dependa ChR2 AAV-vektoro en Dlxi12b :: Cre-musoj, Lee et al. () provizis evidentecon pri la ekzisto de mPFC GABAergic-neŭronoj, kiuj havas longdistancajn projekciojn al la NAc. Ĉi tio indikas, ke ne ĉiuj GABAergaj neŭronoj loĝantaj en la mPFC estas lokaj interneŭronoj. Krome, glutamatergaj PLC-projekcioj al BLA estis studitaj uzante optogenetikan teknologion. Ĉi tiu vojo estas opiniita grava por integri pli altan kognan prilaboron kun denaskaj emociaj respondoj (Yizhar, ), procezo nereguligita en malordaj malordoj (kovritaj pli detale sube). Malgranda kaj Carter) optogenetike celis PLC-tavolon II kaj identigis du apartajn piramidajn ĉelajn populaciojn ene de ĉi tiu tavolo, kiuj aŭ projektas al la kontralateralaj mPFC aŭ al BLA. Ĉi tiuj PLC-projekciaj neŭronoj estis similaj en anatomio kaj fiziologiaj propraĵoj, komplikante ekzamenon de sia cirkvaria funkcio. Fotostimulado de kontralateralaj mPFC aŭ BLA ChR2-esprimantaj presinaptaj finaĵoj parigitaj kun tut-ĉelaj registradoj de mPFC aŭ BLA projekcianta piramidajn neŭronojn pruvis ke BLA al BLA-projektantaj neŭronoj PLC montris la plej fortan sinaptikan rilaton. Plibonigita sinaptika transdono en ĉi tiu vojo estis asociita kun pliigita spina denseco, pli granda spina volumeno kaj sinaptika celado. Plie, BLA-enigoj celis spinojn proksime de la somo de PLC-BLA-neŭronoj, kiuj povis provoki pli fortajn EPSC-ojn ol projekciojn celantajn la dendriton (Little kaj Carter, ). PLC-BLA-projekcioj ankaŭ celas frakcion de GABAergic-interneŭronoj en la BLA, kiuj en iuj kazoj elvokis antaŭenpuŝan inhibicion de transdono de GABAergic (Hübner et al., ). Ĉi tiu unika interkonektebleco inter PLC kaj BLA eble ebligos tre efikan dudirektan komunikadon, kio povus esti grava por suprena kontrolo pri respondado de emociaj stimuloj.

Ĉi tiuj komencaj esploroj pruvas la unikajn eblecojn de optogenetiko por sondi la mPFC-cirkviton je la nivelo de unuopaj ĉeloj, intra-mPFC-konektebleco kaj longdistancaj aferaj kaj eferaj projekcioj. Fotostimulado en akraj tranĉaj preparoj estas tre grava metodo por disigi anatomie funkciajn ligojn kaj mezuri sinaptikajn propraĵojn inter malsamaj neŭronaj populacioj. Tamen, determini ĉu specifa rilato kaŭze partoprenas difinitan kognan procezon, en vivo modulado de neŭra aktiveco estas bezonata. En la sekvaj sekcioj, ni diskutos trovojn rezultitajn de optogenetikaj intervenoj en libere moviĝantaj bestoj.

Scio

Tradiciaj manipuladaj teknikoj implikis la mPFC en diversa gamo de kognaj funkcioj, el kiuj funkcia kaj longtempa memfaro, atentigo kaj kutima konduto ĝis nun estis pritraktitaj per optogenetika teknologio.

Labora memoro-rendimento, atentigo kaj temporala kontrolo

Labora memoro estas kompleksa cerba procezo, kiu rilatas al provizora stokado de informoj (tempo-skalo de sekundoj al minutoj) necesa por kognata agado (Baddeley, ). La mPFC estis implikita en ĉi tiu procezo, ĉar oni trovis, ke revertebla farmakologia inaktivigo de la PLC malplibonigis la funkciadon de memoro (Gilmartin kaj Helmstetter, ). Funkcia memora funkcio povas esti taksata per la spuro-timiga tasko, en kiu kondiĉita stimulo estas sekvita de avida senkondiĉa stimulo post malfruo de kelkaj sekundoj. Prefrontalaj neŭronoj estas konataj elmontri konstantan pafon dum la malfruo (Gilmartin kaj McEchron, ), sugestante rolon por la mPFC en konservado de reprezentado de la kondiĉita stimulo dum la malfruo. Tamen, kaŭzaj evidentecoj pri neceso de neurona aktiveco de mPFC bridanta la malfruon nur ĵus estis provizitaj per optogenetika interveno. Gilmartin et al. () esprimis ArchT en PLC-neŭronoj (uzante ne-selekteman CAG-iniciatinton) por permesi inhibicion specife dum la malfrua fazo de la spuro-timiga tasko. Efektive, fotoinhibicio dum la malfruo malhelpis lernadon de asocio inter la kondiĉita kaj senkondiĉa stimulo, konfirmante, ke spikado de PLC-neŭronoj necesas por funkcia memora agado dum spuro-kondiĉado. Malsama tasko por mezuri funkciadon de memoro estas la malfrua alternada tasko, kiam bestoj alternas levilon premas kun antaŭdifinita prokrasto por akiri rekompencon (Dunnett et al., ). Ekscitotoksaj lezoj kaj farmakologia inaktivigo de la mPFC specife difektas akiron kaj esprimon de la malfrua alternada tasko kun longaj malfruoj, indikante, ke mPFC-agado estas kerna kiam postuloj pri memoro estas altaj (Rossi et al., ). La lezoj de la ventra striatum aŭ dorsala hipokampo, areoj tre konektitaj kun mPFC, ne kondukis al malpliigita malfrua alternada agado. Grave, ChR2-mediaciita aktivigo de PV-interneuronoj en la PLC selektive dum la malfruo ankaŭ signife malhelpis agadon en ĉi tiu tasko (Rossi et al., ). Kune, ĉi tiuj studoj montras, ke PLC-agado estas necesa por prilabori memorigan agadon kaj pruvas, ke fotoaktivigo de PV-interneŭronoj povas imiti la efikojn de kronika lezo kaj farmakologia inaktivigo laŭ spaco kaj tempale preciza maniero.

Laboranta memorfunkcio de la mPFC estas modulita per pluraj monoaminaj sistemoj, inkluzive de la noradrenalina kaj dopamina (DA) sistemo (Rossetti kaj Carboni, ; Robbins kaj Roberts, ). Dum spaca laboranta memoro, eksterĉelaj noradrenalinaj niveloj pliiĝas en la mPFC kaj farmakologia stimulo de alfa-2A-adrenoreceptoroj en PLC plibonigita laboranta memorefikeco (Rossetti kaj Carboni, ; Ramos et al., ). Uzante optogenetikon, estis trovite, ke fotoaktivigo de noradrenergiaj projekcioj esprimantaj ChR2 el locus coeruleus elvokis konstantan pafon, ĉela korelacio de funkcia memoro, en piramidaj neŭronoj PLC kaj ACC, kiu estis mediata per aktivigo de presinaptaj alfa1 kaj postsinaptaj alfaXNtorsx Zhenrenx. et al., ). Cortical noradrenaline ne nur estis implicita en funkcia memora funkcio, sed estas kredite ke ĝi rilatas pli ĝenerale kun statoj de atento, vekiĝo kaj ekscitiĝo (Berridge, ). Carter et al. () uzis optogenetikan intervenon por precize elvoki noradrenalinan transdonon kaj studi ĝian influon sur atentemo ĉe musoj. Lumigado de NpHR-esprimantaj locus coeruleus noradrenergic-neŭronoj reduktis maldormon dum la aktiva periodo de la besto kaj kaŭzis malpliigon de eksterĉelaj noradrenalinaj niveloj en la mPFC. Konforme al ĉi tio, tonika kaj faza fotostimulo de neŭronoj locus coeruleus esprimantaj ChR2 produktis tujajn dorm-vekajn transirojn. Kurioze, tonika aktivigo pliigis ĝeneralan lokomotivan agadon, dum faza aktivigo havis la kontraŭan efikon. Krome, daŭranta altfrekvenca (> 5 Hz) fotoaktivigo de locus coeruleus-neŭronoj elvokis staton de konduta aresto. Carter et al. () montras, ke ĉi-lasta efiko povas esti induktita de elpremo de noradrenalina butikoj de mPFC, ĉar plilongigita fotostimulado reduktis ekstracellajn noradrenalinajn nivelojn en la mPFC, kaj kondutaj arestoj estis mildigitaj de noradrenalina reakcepto. Ĉi tiu eleganta studo montras, ke prefrontal-noradrenalina liberigo estas bone agordita por influi la vekiĝon, kun eĉ subtilaj diferencoj havantaj signifajn efikojn sur dormo-al-veka transiroj kaj ekscitiĝo.

Labora memoro estas ĝenerale konsiderata kiel reprezentado de memoro de du sensaj stimuloj disigitaj de malfruo. Tempa spurado aŭ memoro pri difinita tempintervalo je tempodaŭro de sekundoj estas pensita impliki internan horloĝsistemon, en kiu la mPFC-cirkvito ankaŭ estis implikita (Kim et al., ). Precipe, DA-transdono en la mPFC estis implikita en la tempigo de difinita intervalo uzante la fiksan intertemp-tempigan taskon (Drew et al., ). En lastatempa studo, D1-R-transdono en la mPFC montris kritikan rolon en la temporala kontrolo de movado al celo (rekompenco) dum difinita tempo-intervalo (Narayanan et al., ). Farmakologia blokado de D1-R, sed ne la D2-R en la ILC kaj PLC malplibonigis temporalan kontrolon pri respondado en la fiksita intertempa tasko. Subteno de la specifa rolo de D1-Rs, NpHR-mediata optika inhibicio de mPFC D1-R esprimanta neŭronojn malplibonigis fiksan intertempan agadon (Narayanan et al., ). Strie, ChR2-mediaciita stimulo de D1-R-neŭronoj dum la lastaj 10-oj de 20-s-intervalo plibonigita respondante nur ĉe 20-s. Surbaze de ĉi tiu evidenteco, la aŭtoroj argumentas, ke la mPFC D1-sistemo reguligas temporalan kontrolon de cel-direktita konduto, prefere ol kodigado de la paso de tempo.

Malgraŭ konsiderindaj progresoj en la lastaj jaroj, restas multe por lerni pri la neurobiologia substrato de memoro kaj rilataj funkcioj komparante optikajn genetikajn intervenojn de mPFC en malsamaj taskoj ĉe la sama besto. Ĉi tio gravas, ekzemple, taksi la komunaĵojn kaj diferencojn de mPFC-cirkvitaj mekanismoj, kiuj reguligas intertempajn tempojn kaj funkciadon de memoro. Fina agordita pafo de neŭronoj de mPFC D1 mezuras precizan temporalajn kontrolojn pri celita reagado, sed ĉu (daŭra) agado de ĉi tiu neŭrona loĝantaro ankaŭ bezonas por optimuma funkcia memora rendimento restas studi (Narayanan et al., ; Gilmartin et al., ). Cetere, kvankam tradiciaj manipulaj aliroj indikas, ke la kolinergia sistemo mPFC havas pivotan rolon en laboranta memoro (Chudasama et al., ), ene de la mPFC, ĉi tiu neurotransmisila sistemo ankoraŭ ne estis rekte celata de optogenetika teknologio.

Lernado, memoro kaj estingo

La mPFC estas pripensita praktiki kognan kontrolon super kondiĉita respondado al avaraj kaj rekompencaj stimuloj per integriĝo de informoj pri spertaj kuntekstoj kaj eventoj (Euston et al., ). La timkondiĉa paradigmo estas vaste uzita besta modelo por studi lernadon kaj memorfunkcion, same kiel estingon de akiritaj timaj memoroj (LeDoux, ; Milad kaj Quirk, ; Maren et al., ). Specifaj roloj por mPFC-subareoj estis establitaj en la esprimo de kondiĉita timema memoro, kun dorsaj regionoj mediaciante la kodadon kaj esprimon de timo-memoro kaj ventraj regionoj kontribuante al solidigo kaj esprimo de estinta memoro (Peters et al., ; Courtin et al., ). Ĉi tiuj trovoj estas subtenataj de lezoj, farmacologiaj inaktivoj kaj en vivo sonregistraĵoj (Morgan kaj LeDoux, ; Milad kaj Quirk, ; Courtin et al., ). Tamen, esplorado pri la tempa kontribuo de specifaj mPFC-cirkvitaj elementoj nur komenciĝis antaŭ nelonge. Uzante optogenetikon, Courtin et al. () establis, ke fazaj inhibicioj de dmPFC PV-interneuronoj baziĝas sur la esprimo de timo, kiel taksite per frostiga konduto en la timo-kondiĉiga paradigmo. Ili unue montris, ke aktiveco de specifa subpopulacio de GABAergic-interneuronoj estas malhelpita dum prezento de kondiĉita stimulo asociita kun pieda ŝoko. Tuj poste, ĉi tiu subpoblacio estis identigita kiel PV-interneŭronoj, ĉar ChR2- kaj ArchT-mediata optika modulado de PV-neŭronoj respektive atencis aŭ elvokis esprimon de kondiĉita timo. Rimarkinde, optika inhibicio de ĉi tiuj neŭronoj ankaŭ elvokis frostigan konduton antaŭ timo-kondiĉado kaj reenmetita esprimo de timo post formorto-trejnado (Courtin et al., ). Ili trovis, ke la respondo pri timo de neŭronoj PV estis mediaciita per restarigo de la teta fazaj osciloj en la mPFC kaj malinstigado de piramidal ĉeloj projekciantaj al la BLA, plue subtenante la rolon de la mPFC-BLA-projekcio en emocia kontrolo. Ĉi tiu studo ankaŭ identigis duan loĝantaron de inhibitivaj interneŭronoj, kiuj montris pliigitan aktivecon dum timaj ŝtatoj. La aŭtoroj konjektas, ke ĉi tiu subpopulacio eble malhelpos PV-eŭrozonojn kaj ricevas enigon de cerbaj regionoj (ekz. Hipokampo, BLA), kiuj pelas la esprimon de timo (Courtin et al., ), interesa hipotezo, kiu devas esti pritraktata de estontaj esploroj. Formorto de kondiĉita timo estas asociita kun malpliigita ekscitita sinaptika efika transdono de mPFC al BLA-piramidal ĉeloj, sed ne influis eliron al GABAergic BLA-interneŭronoj kaj interkalaj ĉeloj, kiel pruvis uzante optogenetiko (Cho et al., ). Kiel rezulto, la ekscitiĝo / inhibicio (E / I) ekvilibro en ĉi tiu vojo probable ŝanĝas, favorante inhibicion kaj rezultigante subpremadon de la kondiĉita timema respondo (Cho et al., ). Ĉi tiuj optogenetikaj studoj konfirmas la rolon de la dmPFC en veturado de timaj respondoj kaj rafini la tempan kontribuon de subpopulacioj de GABAergic-interneŭronoj en ĉi tiu konduto. Interesa studo de Lee et al. () montris, ke fotoaktivigo de longdistancaj GABAergic-mPFC-projekcioj al la NAc elvokita realtempa loko evitado, sugestante ke ĉi tiu nova vojo povas ankaŭ reguligi respondi al avversaj stimuloj.

Kutima konduto

Kutimoj estas difinitaj kiel kondutaj padronoj nesentemaj al ŝanĝoj en rezulta valoro. Kutima konduto estas diferenca reguligita de mPFC-subaroj. dum la PLC antaŭenigas flekseblecon, ILC-aktivigo malhelpas flekseblecon kaj antaŭenigas kondutan rigidecon (Killcross kaj Coutureau, ). Antaŭaj studoj pruvis, ke lezo kaj farmakologia inaktivigo de la ILC indikas ŝanĝon de fiksa al fleksebla respondo (Coutureau kaj Killcross, ). La tempokontrolo de ILC-neŭronoj al kutima konduto estis konfirmita kaj rafinita per ripetema optogeneta modulado. Mallonga fotoinhibicio de piramidaj ĉeloj de ILC blokis la formadon kaj esprimon de kutima konduto, sed la posta konduta respondo dependis de la tempigo de inhibicio (Smith et al., ; Smith kaj Graybiel, ). En ĉi tiuj studoj, kutima konduto estis taksita trejnante ratojn por akiri rekompencon en kuracita T-labirinta tasko. Post renversiĝo, ratoj fariĝis sensentaj pri devalorigo de la rekompenco. Bestoj daŭrigis cel-direktitan konduton kiam ILC-piramidal ĉeloj estis optogenetike silentigitaj dum kutima formado, sed post kiam la kutimo plene esprimis, fotoinhibicio elvokis novan kutiman padronon. Plie, kiam fotoinhibicio ripetiĝis dum ekzekuto de la nova kutimo, bestoj re-esprimis la originalan kutimon (Smith et al., ). Ĉi tiu tuja interŝanĝo inter kutimaj kondutoj pruvas, ke eĉ semiaŭtomataj kondutoj estas sub kortika kontrolo dum ili plenumas. La ILC-celregiono kiu mediacias interŝanĝon inter kutimoj ankoraŭ ne estis identigita, sed projekcioj al la dorsolatera striato interesas aparte, ĉar simila spica agadpadrono estis observita en ambaŭ regionoj post kiam kutimo estis establita (Smith kaj Graybiel, ). Surbaze de ĉi tiu evidenteco, la aŭtoroj sugestis, ke la disvolviĝo de kutima agado estas determinita de la ekvilibro de sensimotora striativa agado kaj valor-sentema ILC-agado. Interese, nur la malprofundaj ILC-tavoloj imitis spican agadon en la dorsolatera striatumo (Smith kaj Graybiel, ), substrekante la bezonon apliki tavolajn kaj vojajn specifajn optogenetajn manipuladojn por studi la kutiman cirkviton pli detale.

Psikiatriaj malordoj

Optogenetics provizis gravajn novajn komprenojn pri mPFC-funkcio en la sana cerbo, sed ankaŭ estis uzata por elvoki neŭrajn cirkvitajn elementojn implikitajn en malsan-rilataj fenotipoj (Steinberg et al., ). En la sekvaj sekcioj, ni diskutos kiel validis optogenetikaj manipuladoj, kaj en iuj kazoj ĝisdatigis aktualajn teoriojn, kiuj celas klarigi la kontribuon de la mPFC-cirkvitoj al diversaj psikiatriaj malsanoj, inkluzive deprimo, skizofrenio kaj toksomanio.

depresio

Grava Depresia Malordo estas unu el la plej ĝeneralaj psikiatriaj malordoj, taksataj je ĉirkaŭ 5% de la tutmonda loĝantaro kaj tial konsiderata kiel ĉefa kaŭzo de handikapo tutmonde (Monda Organizaĵo pri Sano, ). Gravaj diagnozaj kriterioj de Grava Depresia Malordo inkluzivas depriman humoron kaj anhedonion (reduktita kapablo sperti plezuron), kiuj persistas laŭlonge de la tempo kaj tuŝas ĉiun ĉiutagan vivosperton (usona psikiatria asocio, ). Krome, MDD-diagnozo inkluzivas somatiajn efikojn, kiel tumultoj en manĝaĵa konsumo (perdo de pezo aŭ gajno), en dormo (sendormeco aŭ hipersomnio), same kiel en niveloj de psikomotoro (agitado aŭ malfruiĝo). Kognitiva malkresko karakterizita per mankoj en laboranta memoro kaj decidiĝo, perdo de koncentriĝo kaj atentaj fleksoj estas ankaŭ konsiderata ŝlosila faktoro en eternigo de la deprima stato (Murrough et al., ). La multfacetaj fenotipaj esprimoj akompanantaj depresion estas atribuitaj al malfunkciaj procezoj en multoblaj cerbaj areoj kaj cirkvitoj, inkluzive de la cerbo rekompenco, afektaj kaj plenuma kontrolo centroj.

Ĉar la mPFC estas konsiderata cirkvita nabo kiu antaŭenigas pli alt-ordajn kognajn funkciojn kaj disponigas supran malsupren kontrolon de aŭtomataj procezoj de aŭtomataj limfikaj sistemoj (Clark et al., ; Murrough et al., ; Treadway kaj Zald, ), oni sugestas havi kritikan rolon en afektaj kaj kognaj deficitoj asociitaj kun depresio. Ĉe homoj, deprimaj statoj estas ligitaj al interrompita frua agado (hiper- aŭ hipoxaktivaĵo) kaj morfologio, laŭdire, ke ili kontribuas al funkciaj memoraj mankoj, maladaptiga regulado de emocioj (anhedonio, negativa efiko), atentaj fleksoj kaj malhelpa decidiĝo ( Southwick et al., ; Fales et al., ; Beevers et al., ; Disner kaj aliaj. ). Ekspozicio al streĉo, firme asociita kun la apero kaj disvolviĝo de la deprima stato, estas konsiderata malutila por funkciado de mPFC. Taŭga mPFC-rendimento estas necesa por modulado de kondut-induktaj kondutaj adaptoj kaj praktiki kontrolon de streĉ-aktivaj subkortikaj regionoj (Amat et al., ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira et al., ; Treadway et al., ). En la lastaj jaroj, la klinika ilo por trakti depresion pligrandiĝis per profunda cerba stimulado (DBS) de la PFC. Ĉi tiuj lastatempaj studoj montris, ke kronika stimulado de la subgenra cingulada kortekso (Cg25), la homa ekvivalento de la ronĝuloj vmPFC (Hamani et al., ; Chang et al., ), inversigas kortikajn funkciajn deficitojn induktitajn de depresio kaj malpezigas simptomojn en deprimitaj pacientoj kun deprimo (Mayberg et al., ). Postaj inversaj translaciaj studoj konfirmis la implikiĝon de la mPFC en antidepresaj similaj respondoj, ĉar altfrekta elektra stimulado de la rato PLC malpezigis kondutan malesperon modeligitan en la devigita naĝotestado (FST; Hamani et al., ), kiu rilatas al instiga, aktiva adapto al malfacilaj medioj. Simile, sekvante kronikan nepredikteblan mildan streĉon, kronika vmPFC DBS reduktis anhedonion kun depresio, kiel taksis sukeroza preferprovo ĉe ratoj kaj trankviligita de socia evitado ĉe musoj susceptibles al kronika socia malvenko-streso (Hamani et al., ; Veerakumar et al., ). Kunigitaj, tra la jaroj, ambaŭ klinikaj kaj preklinikaj esploroj implicis la mPFC kiel kerna mediatoro de deprima simptomatologio (Koenigs kaj Grafman, ), kiu ekigis serĉon de kaŭzeco kaj klarigon pri la ĝustaj kontribuoj de mPFC-subregionoj kaj iliaj apartaj aferaj kaj eferaj projekcioj en la disvolviĝo de la malordo kaj kontraŭdepresa respondo.

La unuaj optogenetikaj eksperimentoj, kiuj taksis rekte la rolon de mPFC-agado en simila depresia konduto, konfirmis, ke aktivigo de vmPFC-neŭronoj inversigas deprim-similan simptomatologion en depresia vundebla populacio de musoj (Covington et al., ; Figuro Figure1) .1). En ĉi tiu studo, la aŭtoroj uzis la paradigmon de kronika socia malvenko, modelo de depresio kun alta vizaĝo, antaŭdiro kaj konstrua valideco (Nestler kaj Hyman, ) distingi musojn pri ilia eltenemo / vundebleco al socia streĉiteco. Fotostimulado de la vmPFC estis atingita uzante herpeto simplex virus (HSV) viral vektoro kodanta por ChR2 movata de la iniciatinto de IE4 / 5, kiu celis neŭronajn ChR2 al mPFC (Covington et al., ). Specife, la ILC kaj PLC de musoj susceptibles al streĉoj estis stimulitaj en ŝablono simila al DBS-parametroj, kiuj antaŭe malpezigis deprimajn simptomojn, imitante kortikan eksplodon (Hamani et al., ). Fotostimulado plene restarigis socian interagadon kaj malpliigis anhedonion, kiel esprimite en prefero por trinkado de sakrosa solvo super akvo, sen ŝanĝo de maltrankvilo aŭ agado de socia memoro (Covington et al., ). Notinde, tradiciaj mPFC-manipuladoj kaŭzis kontraŭdirajn observojn. Ekzemple, generaj mPFC-lezoj kondukis al la esprimo de deprim-simila konduto, inkluzive de lernita senhelpeco (Klein et al., ), dum transitoria farmakologia inaktivigo de ILC rezultigis antidepresan respondon, kiel taksis la FST (Slattery et al., ). Ĉi tiuj kontraŭaj trovoj eble devenas de la malsama tempo-rezolucio de la metodaroj kaj / aŭ de la diversaj (sub) regionoj ekzamenitaj, ekz. Tuta mPFC (Klein et al., ) vs vmPFC (Covington et al., ) aŭ ILC (Slattery et al., ). Kiel optogenetika aktivigo de la vmPFC de Covington et al. () ne estis specifa por aparta neurona subtipo, la direkto de la neta efiko de stimulado ĉe la cirkvitnivelo restas ne solvita. Ĉi tiuj datumoj eble reflektas la variecon de mPFC-implikiĝo vidita en homaj studoj, kiuj subtenas aŭ reduktitan aŭ pliigitan aktivecon de apartaj frontaj areoj en la esprimo de la deprima stato.

figuro 1  

Optogenetika indico por la implikiĝo de la mPFC en deprim-simila konduto kaj angoro. Flava ekbrilo: fotoinhibicio; blua ekbrilo: fotoaktivigo; ↑ = por-deprimaj / ansiogenaj efikoj; ↓ = efikoj antidepresivos / ansiolíticos. 1Covington ...

En posta studo, Kumar et al. () dungis tavolon V-piramidajn ĉel-specifajn fotostimulojn de la PLC por ekzameni la kontribuon de ĉi tiu mPFC-subregiono en depresia simptomatologio. Tiucele, Thy1 :: Chr2-musoj esprimantaj ChR2 en piramidaj ĉeloj projekciaj al strukturoj lombikaj, inkluzive de la ventra tegmenta areo (VTA), BLA kaj NAc. Akra PLC-stimulo en naivaj bestoj induktis fortikan kontraŭrepresian similan respondon, kiel esprimite en reduktita senmoveco en la FST. Laŭ tio, ĉe bestoj submetitaj al la kronika socia malvenka modelo, kronika optika stimulo de PLC-piramidal ĉeloj induktis longdaŭran anxiolitikan efikon en la testado de pli kaj labirinto (EPM), klasika provo por taksi angoron. Krom la kondutaj efikoj de PLC-stimulo, la aŭtoroj raportis sinkronigitan oscilan agadon tra PLC-celaj limuzaj strukturoj (VTA, BLA kaj NAc), provizante evidentaĵojn por malsuprenfluaj efikoj de piramida ĉela modulado sur subkortikaj regionoj respondecaj pri afekciaj kaj rekompenc-rilataj prilaboroj. . Grave, similaj ŝanĝoj en neurona agado en ĉi tiu cirkvito estis observitaj en deprimitaj pacientoj (Sheline et al., ) kaj povus substreki la antidepresivajn efikojn de mPFC DBS en homoj (Mayberg et al., ). Interese, male al vmPFC-aktivigo, PLC-piramida ĉela stimulo ne revertis la bone karakterizitan venk-induktitan socian evitadon-fenotipon (Kumar et al., ). Ĉi tiuj diferencoj povas esti atribuitaj al la malsamaj oftecaj stimulaj parametroj uzataj aŭ al la malsamaj cel-tipoj kaj mPFC-tavoloj celitaj. Grave, ĉar la optika fibro en ĉi tiuj eksperimentoj estis celita al ChR2 + somata en la mPFC, la ĝustaj projekcioj, kiuj praktikis la antidepresajn similajn efikojn, restas determini per projekcia specifa celado.

Warden et al. ekzamenis la rolon de mPFC-efluktoj en deprima konduto, kun fokuso sur projekcioj al la dors-rafa kerno (DRN) kaj la flanka habenula (LHb; Warden et al., ), regionoj ege implikitaj en MDD (Sartorius et al., ; Willner et al., ; Albert et al., ; Mahar et al., ). La mPFC-DRN-projekcio estas de speciala intereso, ĉar la antidepresiva efiko de vmPFC DBS ĉe ratoj estas akompanata de strukturaj kaj funkciaj ŝanĝoj en serotoninergiaj DRN-neŭronoj (Veerakumar et al., ) kaj ĝi estas tute aboliciita post serotoninergika elfluo en la DRN (Hamani et al., ). En naivaj bestoj, optogenetika aktivigo de la ekscita projekciaĵo de mPFC-DRN per lumigado de mPFC-fina stacioj en DRN antaŭenigis kondutan aktivadon en la FST (Warden et al., ). En kontrasto, fotoaktivigo de mPFC-terminaloj en la induktita senmoveco de la LHb en la FST, dum lumigado de piramidal ĉelaj korpoj de vmPFC estis sen efiko. Pli lastatempe, la vmPFC-DRN-vojo-vojo al depresio-simila stato estis ekzamenita uzante la kronikan socian malvenkan paradigmon (Challis et al., ). En naivaj bestoj, ripetita ChR2-mediaciita de vmPFC-DRN-projekcioj pliigis evitadon de socia celo, notante deprim-similan fenotipon. Lige al tio, Arch-mediaciita fotoinhibicio de la sama vojo malhelpis la disvolviĝon de socia retiriĝo ĉe bestoj submetitaj al socia malvenko (Challis et al., ). La aŭtoroj provizas evidentecon, ke vmPFC-neŭronoj celas ĉefe GABAergic-neŭronojn en la DRN, kiuj probable inhibicias serotonergikajn neŭronojn, klarigante la por-depresiajn efikojn, kiujn ili observis. Tamen, iliaj datumoj estas malkonsekvencaj kun la kontraŭpersonaj, proaktivaj efikoj, kiuj estis trovitaj en la FST sekvanta stimuladon de la vmPFC-DRN-vojo (Warden et al., ). Ĉi tio sugestas, ke la mPFC-DRN-vojo povas esti malsame implikita en regulado de socia interagado kaj konduta malespero, la du kondutaj konstruoj taksas ĉi tiujn testojn. Alternative, la kontrastaj observaĵoj povas esti klarigitaj per diferenca efiko de akra (Warden et al., ) vs. ripetita post-malvenka fotoaktivigo de la vmPFC-DRN-vojo (Challis et al., ) pri esprimo de deprim-simila konduto. Tamen ĉi tiuj eksperimentoj pruvas la kontribuojn de la mPFC al la adapta kapablo sub fizikaj (proactiva vs. pasiva reaktiveco) aŭ emocie (afekcia decida) malfacilaj kondiĉoj, kiu estas grave malordigita en depresio (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman et al., ; Cruwys et al., ). Vialou et al. () montris, ke projektoj de PLC-NAc kaj PLC-BLA estas diferencaj implikitaj en sentemo de depresio kaj rilato al angoro. Ili trovis, ke kronika socia malvenko streĉas upFosB en la PLC, kiu estis ligita al pliigita esprimo de ricevilo de cholecystokinin B (CCKB) kaj la indukto de depresia susceptible-fenotipo en bestoj eksponitaj al sub-sojla malvenko-streso (Vialou et al. , ). Subtenante ĉi tion, loka apliko de agonisto CCK (CCK-8) en la PLC antaŭenigis akcepteblan fenotipon kaj ChR2-median optikan stimuladon de glutamatergaj finaĵoj en la NAc malhelpis sociajn deficitojn de CCK-8-administrado (Vialou et al. , ). CCU-8-infuzaĵo en la PLC ankaŭ produktis anxiogenan efikon en la EPM kaj ĉi tiu efekto estis inversigita per fotostimulado de la PLC-BLA, sed ne PLC-NAc, vojo. Kunigitaj, ĉi tiuj datumoj emfazas la gravecon de selektive manipulado de specifaj mPFC-projekcioj por determini sian rolon en suprena kontrolo de subkortikaj strukturoj en deprima-simila konduto kaj (mal) adapta respondemo al streĉiloj (Lobo et al., ; Yizhar, ; Shenhav kaj Botvinick, ).

Aldone al la modulado de eferaj projekcioj, optogenetiko ankaŭ estis uzata por interveni kun mPFC-aferentaj projekcioj DA (Chaudhury et al., ; Friedman et al., ; Gunaydin et al., ). Por manipuli selekteme la projekton de VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. () mikroinjektis retrogradan vojaĝantan pseŭdorabian viruson kodantan por Cre en la mPFC kaj Cre-dependaj ChR2 aŭ NpHR-vektoroj en la VTA. Fotoinhibicio de la VTA-mPFC-vojo reduktis socian interagadon en musoj, kiuj suferis sub-sojlan socian malvenkon (Chaudhury et al., ). Interese, ili ankaŭ trovis, ke la pafo-indico de VTA DA-neŭronoj, kiuj projektas al la mPFC, estis reduktita substance en susceptaj musoj, kiuj ricevis socian malvenkan streĉon. Kune, ĉi tio indikas, ke liberigo de DA en la mPFC eble malhelpos disvolviĝon de fenotipo susceptible al depresio. Channelrhodopsin-2-mediaciita aktivigo de la VTA-mPFC-vojo ne influis la disvolviĝon de susceptible fenotipo post sub-sojla socia malvenko (Chaudhury et al., ). Tamen, ripetita stimulado de ChR2-esprimantaj VTA-mPFC-neŭronoj inversigis socian evitadon en depresia susceptible-populacio post kronika socia malvenko (Friedman et al., ). Kontraŭaj efikoj estis observitaj de ChR2-mediaciita stimulo de la VTA-mPFC DA vojo en naivaj musoj, kiuj ne montris neniun ŝanĝon en socia interagado, sed anstataŭe montris kreskon de maltrankviliga konduto kaj kondiĉitan avversion de loko (Gunaydin et al., ). Kune, ĉi tiuj studoj pruvas, ke la orientiĝo de kondutaj efikoj dependas de la kondutisma stato de besto. En bestoj inklinaj al depresio, ŝanĝoj en la agado de mPFC-afekciaj DA projekcioj estas sufiĉaj por plibonigi vundeblecon por disvolvi deprimitan fenotipon aŭ por reverti depresian similan konduton.

Optogenetika kontrolo de la mPFC kaj konektitaj cerbaj regionoj multe antaŭenigis nian komprenon pri la neurobiologiaj substratoj de depresio (Lammel et al., ). Precipe gravaj paŝoj estis faritaj en la dissekcio de la kontribuo de specifaj mPFC-efluaj projekcioj al specifaj kondutaj komponentoj de la deprima simptomatologio, kiel sociaj, maltrankvilaj kaj rekompencaj kondutoj. Interese, ĉi tiuj studoj ankaŭ malkaŝis malhelpajn mekanismojn, inkluzive de anatomiaj (projektoj VTA-mPFC DA) kaj molekulajn (CCK) vojojn, kiuj povus pruvi grandan utilon en la batalo kontraŭ ĉi tiu debilitanta malordo. En la estonteco, profilaktigado de genaj kaj proteinaj esprimaj ŝanĝoj en la mPFC post optogenetika stimulo povus doni komprenon pri molekulaj mekanismoj subhelpantaj kaj eltenemajn al deprima konduto kaj eble malfermos novajn vojojn por medicina interveno (Lobo et al., ).

Malgraŭ ĉi tiuj progresoj, kiuj estis ebligitaj per optogenetikaj iloj, ankoraŭ ne traktiĝis multaj klinike gravaj aferoj. Ĉar depresio estas karakterizita per individu-bazita fenotipa esprimo, kun versatila simptomatologio, unu-konstrua takso de deprimi-simila konduto kaj angoro uzante relative simplismajn kondutismajn provojn (FST, EPM, sukarosa prefero) eble restriktas la tradukan valoron de ĉi tiuj trovoj (Belzung et al., ), argumentante por la disvolviĝo kaj uzo de modeloj kun plibonigita valideco por studi deprimitan staton. Grave, kortikaj manipuladoj influantaj socian interagadon en bestoj ne nepre reflektas deprim-similan fenotipon, sed povas esti indikaj pri mekanismoj subtenantaj socian konduton ĝenerale. Tiel, identigitaj mPFC-cirkvitoj povus ankaŭ havi rolon en aliaj psikiatriaj kondiĉoj, kiuj estas karakterizitaj de sociaj mankoj, ekz., Aŭtismaj-spektraj malordoj, angoro-malordoj kaj skizofrenio (vidu sube; Yizhar, ; Allsop et al., ). Krome, depende de la kondutisma legado (ekz., Socieco aŭ anhedonio), optogenetika interveno povas havi diferencan efikon (Albert, ), plue komplikanta interpreton de la rolo de specifaj cirkvitaj elementoj en kompleksa kondutisma stato. Finfine, maltrankviliĝo de la cirkvitoj mediaciaj kognaj malkreskaj induktaj depresioj, kiu estas kritika vundebleco por la persistemo de la malordo, restis neesplorita areo rilate al optogenetikaj manipuladoj, sed tenas altan promeson pri ellasado de novaj celoj uzeblaj por kuracado. de ĉi tiu ĝenerala psikiatria malordo.

skizofrenio

La skizofrenio estas karakterizata de tre heterogena kognitiva (laboranta memoro, atento), pozitivaj (iluzioj, halucinoj) kaj negativaj (ebena afekto, anhedonia) simptomoj, same kiel malorganizita parolado kaj eksternorma motora konduto (usona psikiatria asocio, ). Aktuala farmakoterapio traktas nur malgrandan frakcion de simptomoj, kun la plej multaj traktadoj limigitaj en kontrolado de deficitoj de psikozo kaj nekapablaj ĉeesti al la ĉefa kaŭzo de malkapablo, t.e., kognitiva malkresko (Ross et al., ; Cho kaj Sohal, ). Ĉar la patogenezo de skizofrenio restas neklara kaj probable implikas kompleksan neŭrajn cirkvitojn, optogenetika disiĝo de la subaj neŭraj substratoj kaj neŭroadaptoj estos instrumenta por kompreno de ĉi tiu severa kaj nuntempe nekuracebla mensa malordo. ; Cho kaj Sohal, ).

Multaj el la kognaj deficitoj akompanantaj skizofrenion, kiel malgrava funkciado kaj epizoda memoro kaj malplibera afekcia kontrolo kaj rekompenco-takso, estis spuritaj al malreguligita PFC-funkcio, rezultigante ŝanĝitan konekteblecon kun subkortikaj areoj, kiel la amigdala, striatumo kaj la hipokampo ( Ross et al., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten et al., ). Pluraj teorioj ekzistas pri mPFC-ŝanĝoj, kiuj kaŭzas skizofreniajn simptomojn, inkluzive de ŝanĝita dopaminergia modulado, ŝanĝo en E / I-ekvilibro kaj eksternormaj oscilaj agadoj en la gama-frekvenca gamo (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetikaj aliroj komencis trakti la meritojn de ĉi tiuj teorioj per provizado de kaŭzaj komprenoj pri la subaj mekanismoj de la heterogenaj simptomoj de skizofrenio, precipe pri la kognitiva misfunkcio kaj aberra informa prilaborado asociita kun ĉi tiu malordo (Wang kaj Carlén, ; Touriño et al., ).

Duobla rolo de dopamino hipotezis por kontribui al la disvolviĝo de skizofrenio. Interalie, oni pensas, ke pliigis DA-transdono en la mezolimbia sistemo kaj paralela hipokriteco de DA en la konto mPFC por esprimo de skizofrenaj simptomoj (Brisch et al., ; Cho kaj Sohal, ). Plie, malekvilibra aktivigo de kortikaj D1-Rs kaj D2-Rs, kiuj havas kontraŭajn efikojn sur neuronal ekscitindeco (Beaulieu kaj Gainetdinov, ), estas konsiderata kerna por neplibonigita inform-prilaborado kaj la manifestiĝo de pozitivaj kaj negativaj simptomoj en skizofrenio (Seamans kaj Yang, ; Durstewitz kaj Seamans, ; Brisch et al., ). La implikiĝo de D2-Rs estas subtenata de la fakto, ke ĉiuj antipsikotikoj uzataj por trakti pozitivajn simptomojn de skizofrenio blokas D2-R (Cho kaj Sohal, ). Plue, antaŭfrontalaj D2-Roj havas kritikan rolon en kognaj procezoj, kiuj estas interrompitaj en skizofrenio, inkluzive de laboranta memoro kaj sensimotora pikado, kiel determinite kun mutantaj musoj kaj farmakologiaj intervenoj (Ralph et al., ; Seamans kaj Yang, ; Durstewitz kaj Seamans, ). Optogenetika modulado de D2-R esprimantaj neŭronoj en la mPFC provizis novan komprenon pri la funkcieco de D2-Rs kaj ilia ebla kontribuo al skizofreniaj simptomoj. Intra-mPFC-infuzaĵo de Cre-dependa vektoro de ChR2 en D2-R :: Cre-musoj ebligis fortikan esprimon de ChR2 en subpopulareco de pirataj ĉeloj de tavolo V projekciantaj al la thalamo (Gee et al., ). Akutaj tranĉaj registradoj pruvis, ke ĉe la bazlinio, la agonista quinpirolo de D2-R havis minimuman efikon al nunaj injektoj en neŭronoj de D2-R, tamen signifa post-depolarigo okazis kiam kinpirola apliko estis proksime antaŭita de optogenetika aktivigo de kontralateraj D2-R. esprimante mPFC-projekciajn neŭronojn, generante tensiajn fluktuojn kaj spikante por centoj da milisekundoj (Gee et al., ). Konsiderante la specifecon de D2-R-esprimo en kortiko-talamaj projekciaj neŭronoj de V-tavolo, D2-R-mediata post-depolarigo eble plibonigos rezultojn al subkortikaj strukturoj. Sub patologiaj kondiĉoj, kiel ekzemple D2-R, troprezento vidita en skizofrenio (Seeman kaj Kapur, ), ĉi tiu daŭra signala amplifado eble plibonigos la nivelon de bruo en la mPFC, tiel distordante relajdonojn de informoj al subkortikaj areoj kaj eble plibonigante la susceptibilidad al psikozo. Ĉar oni pensas ke la nivelo de bruo ene de la mPFC estas pliigita ĉe skizofrenaj pacientoj (diskutitaj sube), malpliigi la post-depolarigon de D2-R-mediado eble estas neŭrofiziologia bazo por la utila efiko de antipsikotaj simptomoj. Plia esplorado uzante en vivo modeloj devos kontroli, ĉu D2-R induktita post-depolarizado estas implikita en la kognitiva misfunkcio observita en skizofrenio.

La teorio de ekvilibro E / I montras, ke altiĝo en la proporcio de kortika E / I, mediata aŭ per hiperekscitabileco de piramidal ĉeloj aŭ hipokseco de inhibitoraj interneŭronoj, substrekas la kondutajn kaj kognajn simptomojn de skizofrenio, inkluzive de socia misfunkcio (Lisman, ; Wang kaj Carlén, ). Retaj kaj kondutaj efikoj de ŝanĝita E / I-ekvilibro en la mPFC estis traktitaj per la stabila paŝa funkcio opsin (SSFO), mutanto ChR2 kun signife reduktita malaktiviga tempo (~ 30 min) (Yizhar et al., ; Yizhar, ) ĉe ekscito kun sola pulso de blua lumo, tiel reduktante la sojlon por agado ebla pafo en neŭron-esprimantaj SSFO. Mallonga fotoaktivigo de piramidaj neŭronoj de SSP-esprimanta mPFC pliigis la E / I-ekvilibron, difektis informan prilaboron ĉe la ĉela nivelo kaj pliigis ritman altfrekvencan agadon, similante al klinikaj indikoj de skizofrenio (Yizhar et al., ) (vidu sekcion sube). Je kondutisma nivelo, ĉi tiuj manipuladoj estis sufiĉaj por aboli la socian interagadon kaj kontraŭvideblan akiron de kondiĉita timema memoro. Plibonigita E / I-ekvilibro en la primara vida kortekso ne ŝanĝis socian konduton, kio aludas al specifeco de la mPFC en mediado de ĉi tiuj kondutaj deficitoj. Interese, depolarizado de GPL-neŭraj PV-neŭronoj de mPFC-esprimo ne influis socian interagadon kaj kondiĉitan timon (Yizhar et al., ), malgraŭ tio, ke ĝi forte reduktis spikadon kaj sinaptan agadon. Tamen, sociaj deficitoj observitaj post fotoaktivigo de piramidaj ĉeloj esprimantaj SSFO estis parte savitaj per kunaktivigo de PV-neŭronaj esprimoj de ChR2 (Yizhar et al., ). Kiel diskutita pli frue, inhibicio de PV-neŭronoj de mPFC povas rezultigi severajn mankojn de memoro funkciantaj (Rossi et al., ), plue emfazante la gravecon de konvene ekvilibra kortika ekscitiga tono. Notinde, levita E / I-ekvilibro ene de la mPFC ankaŭ pensas ke ĝi kontribuas al socia misfunkcio asociita kun aŭtismaj spektraj malordoj (Yizhar et al., ), tial, ĉi tiuj trovoj povas noti fiziofiziologian mekanismon, kiu mediacias ĝeneralajn mankojn en socia konduto. Kvankam la uzo de SSFOoj helpas klarigi la konsekvencon de distordita mPFC E / I-ekvilibro ĉe ĉela nivelo kaj sur socia interagado, ŝanĝita E / I-ekvilibro en skizofrenio kaj aŭtismo estas verŝajne la rezulto de aberra neurodevolua mekanismo. Tial ĉe pacientoj, E / I-ekvilibro estas levita por tempodaŭro kiu estas multe pli ol la malaktiva tempokvalo de aktuale haveblaj SSFOoj. La relative "akraj" efikoj de ŝanĝo en E / I ekvilibro en evolute normalaj bestoj devas esti tial interpretitaj kun singardo. Ĉi tio estas dirita, optogenetikaj manipuladoj uzantaj SSFO-ojn pruvis la unuan fojon fortajn diferencajn efikojn de ŝanĝo en mPFC E / I-ekvilibro sur reto-agado kaj konduto. Plue, SSFOoj povas esti uzataj por taksi ĉu E / I-ekvilibro perturbas en aliaj psikiatriaj malsanoj, inkluzive de aŭtismo, depresio kaj toksomanio, eble unuigante la etiologion de ĉi tiuj malsanoj (Tye kaj Deisseroth, ).

Tria avenuo, kiu celas klarigi la kognajn deficitojn de skizofreniaj pacientoj, inkluzivas gama-ritmojn, neuronajn oscilojn de 30-80 Hz, kiuj ludas pivotan funkcion en sinkronigado de neŭrona agado ene de kaj inter areoj, kiu estas sciate postulata por labori memoro, percepto kaj atento. (Lewis et al., ; Wang kaj Carlén, ), kaj verŝajne gravas por multaj aliaj cerbaj funkcioj. En skizofreniaj pacientoj, eksternormaj gama-osciloj estis konstante observataj, kaj ili rilatas al ŝanĝoj en funkcia memoro kaj kognitiva kontrolo (Uhlhaas et al., ; Uhlhaas kaj Kantisto, ). Kiam PV-neurona funkcio difektas, suboptimaj inhibitivaj veturadoj kondukas al desinkronigado, kontribuante al ŝanĝita gamo-ritmo kaj supozeble al laborantaj memorfluoj asociitaj kun skizofrenio (Lewis et al., ). Konforme al ĉi tiu nocio, loka GABA-sintezo kaj reuzado estas konstante reduktitaj en la PFC de skizofreniaj pacientoj kaj ĉi tiu ŝanĝo estas specife mediata de PV-neŭronoj, implicante aberran funkciecon de ĉi tiu aparta internaŭona loĝantaro (Lewis et al., ). Simile, reduktita PV-imunoreaktiveco en la PFC de skizofrenaj pacientoj estis raportita (Beasley kaj Reynolds, ). Optogenetikaj studoj validigis la kritikan gravecon de kortikaj PV-eŭrozonoj en veturado de gama-osciloj (Cardin et al., ; Sohal et al., ). Sohal et al. () montris, ke fotostimulado de piramidaj ĉeloj PFC-esprimantaj ChR2 eligis gamajn oscilojn en vivotamen, samtempa NpHR-mediaciita inhibicio de PV + interneŭronoj specife subpremis gaman potencon, sugestante, ke piramidaj ĉeloj-stimulado aktivigis malsuprenajn PV-neŭronojn. Grave, submetante piramidajn neŭronojn al gamma-frekvenca enigo, mikroskrata signal-transdono estis plibonigita reduktante bruan cirkviton kaj amplifante cirkvitajn signalojn, inkluzive de signaloj al lokaj interneŭronoj (Sohal et al., ). Parvalbumin interneuron-movita gamma-mediaciita neŭronika sinkroniko dependas de NMDA-receptoro-aktivigo, kiel celita NMDA-ricevilo-forigo en PV-neŭronoj malhelpis optogenetikan indukton de gamma-osciladoj kaj rezultigis selekteman kognan malkreskon, similante al skizofrenaj deficitoj (Carlén et al., ). Kune, selektema optogeneta modulado de PV-interneuron-agado konfirmis, ke ĉi tiu neŭrona subtipo pelas gama-oscilojn, kiu sinsekve antaŭenigas rapidan kaj celitan informan prilaboron; "pliprofundigo" de kortika respondo al sensaj enigoj (Wang kaj Carlén, ). Ŝajnas, ke ankaŭ ŝanĝoj en osciliga sinkronigado, subtenas aliajn psikiatriajn kondiĉojn, inkluzive de bipola malordo kaj aŭtismo, kaj ankaŭ epilepsio (Uhlhaas kaj Singer, ; Sheline et al., ). Tiel, klopodoj celantaj plian ellasadon de cirkvitaj kaj molekulaj adaptoj kiuj kontribuas al aberacia generacio de neŭronaj osciloj estas de plej grava graveco.

Kunigitaj, la unuaj optogenetikaj manipuladoj de la mPFC-cirkvitoj almenaŭ parte validis ekzistantajn teoriojn, kiuj celas klarigi neuropatologiajn mekanismojn sub la skizofrenio. Plibonigita ekscitita veturado, eble rezulte de tro-ekspreso D2-R, rezultanta en neŭtronigita neuronal transdono kaj difektita kortika inform-prilaborado kontribuas al simptomoj asociitaj kun ĉi tiu malordo. Konsiderante la multfacetan kaj kompleksan naturon de skizofrenio, verŝajne estos neeble imiti la plenan fenotipan spektron en besta modelo. Kvankam optogenetikaj manipuladoj en la ronĝula cerbo estas senvaloraj por doni novajn direktojn al ĉi tiu kampo de esplorado, la traduka valoro de la observitaj mekanismoj restas defio, kiun necesas trakti estonte.

toksomanio

Toksomaniuloj montras kondutan repertuaron limigitan al ripetaj cikloj de serĉado de drogoj, konsumado kaj resaniĝo de uzado de drogoj malgraŭ ofte severaj negativaj konsekvencoj (Hyman, ). Drogodependeco estas la fino de serio de transiroj de komenca, hedonika drogokutimo al kutima kaj finfine deviga uzado de drogoj, kiu koincidas kun longdaŭraj adaptoj en neŭralaj cirkvitoj (Robinson kaj Berridge, ; Kalivas kaj Volkow, ). Altaj revenaj indicoj estas grava problemo en traktado de toksomanio, ĉar toksomaniuloj restas tre susceptibles al reapero eĉ post longaj periodoj (monatoj ĝis jaroj) de sindeteno (Kalivas kaj O'Brien, ). Ĉi tiu persista vundebleco estas pensita esti subtenata de fortaj kaj konstantaj asociaj memoroj pri drogaj efikoj kaj mediaj konceptoj (Hyman et al., ). La cerba cirkvitado kiu subtenas toksomanion estas kompleksa, sed ampleksaj evidentecoj indikas, ke la mPFC havas gravan rolon en la disvolviĝo kaj persisto de toksomania konduto (Kalivas, ). Pli specife, la mPFC estis implikita en la atribuo de saleco al rekompencaj stimuloj, deviga prenado de drogoj, la esprimo de drog-rilataj memoroj kaj relokiĝo al drog-serĉado (Van den Oever et al., ; Hogarth et al., ; Peters et al., ). Optogenetikaj aliroj konfirmis la gravan funkcion de la mPFC en bestaj modeloj de toksomania konduto kaj provizis interesajn novajn komprenojn pri la portempa kontribuo de mPFC-subregionoj kaj projekcioj al la NAc al deviga drogo kaj drog-serĉanta konduton.

La evidenteco de studoj de neŭroimagado sugestas, ke hipofunkcio de la mPFC kontribuas al perdo de kontrolo pri limigado de konsumado en homaj toksomaniuloj (Goldstein kaj Volkow, ). Ĉi tiu hipotezo estis traktita lastatempe uzante optogenetikon ĉe ratoj, kiuj daŭre mem-administris kokainon malgraŭ pariĝo de kokainaj rekompencoj kun liverado de nocida stimulo (piedo-ŝoko). Chen et al. () montris, ke longtempa kokaza administrado reduktis PLC-neŭronan eksciteblecon, kun la plej fortika efiko ĉe aversion-rezistemaj ratoj. Restarigi PLC-piramidan funkcion per optogenetika stimulado malpezigita konsumon de kokaino en rezistemaj aversionaj ratoj (Figuro (Figuro2A) .2A). En kontrasto, kiam PLC-neŭronoj estis optogenetike silentigitaj, ne-rezistemaj ratoj okupitaj pri kokain-memadministrado parigitaj kun piedfrapado. Ĉi tiu studo indikas, ke kiam uzado de kokaino estas parigita kun malfavora konsekvenco, hipokseco de piramidaj ĉeloj de PLC kontribuas al perdo de inhibicia kontrolo pri deviga konsumado de kokaino.

figuro 2  

Optogenetika indico por la implikiĝo de la mPFC en toksomania konduto. Flava ekbrilo: fotoinhibicio; blua ekbrilo: fotoaktivigo. ↑ = plibonigita preno / serĉado de drogoj; ↓ = reduktita / serĉanta drogo. Optogenetikaj manipuladoj indikas ...

Farmakologiaj intervenoj en bestaj modeloj de serĉado de drogoj indikas, ke la dmPFC kaj vmPFC malsame kontribuas al la esprimo de ĉi tiu specifa konduto (Peters et al., ; Van den Oever et al., ). Dum dmPFC-agado estas pensita antaŭenpuŝi respondojn pri drogoj, la vmPFC aŭ antaŭenigas aŭ malhelpas respondojn por drogoj depende de la tipo de drogo kiu antaŭe estis administrita kaj la efektivigo de estingaj sesioj antaŭ serĉado de drogoj.t (McLaughlin kaj See, ; Peters et al., ; Rogers et al., ; Koya et al., ; Willcocks kaj McNally, ; Lubbers et al., ). Fakte, pluraj linioj de provoj sugestas, ke la ILC mediacias la firmiĝon kaj esprimon de formorto-memoro (Peters et al., ; LaLumiere et al., ), kaj kiel tia, malhelpo de ĉi tiu regiono post formorto-lernado elvokas esprimon de la originala kokaino serĉanta respondon. Optogenetika manipulado de la vmPFC etendis ĉi tiujn trovojn montrante, ke piramidaj ĉeloj de vmPFC kontribuas al esprimo kaj estingo de serĉado de kokaino kondiĉita, sed laŭ tempa maniero (Van den Oever et al., ; Figuro Figuro2B) .2B). Channelrhodopsin-2-mediaciita aktivigo de vmPFC-piramidal ĉeloj faciligis estingon de kokaina kondiĉita loko-prefero (CPP) memoro nur kiam fotostimulado estis aplikita 3 semajnojn post, sed ne 1 tagon post kondiĉado. Lige al ĉi tiu observado, NpHR-mediata inhibo de ĉi tiuj neŭronoj blokis estingon de CPP-memoro 3 semajnojn post kondiĉado. Surprize, fotoinhibicio selektive atencis esprimon de kokaina memoro de 1. Kune, optogenetika manipulado de piramidal ĉeloj indikis tempan reorganizon de la cirkvitoj, kiu kontrolas esprimon de kokainaj asociitaj memoroj kaj diferencan rolon de la vmPFC en regulado de kondiĉita kokaino serĉanta tra la tempo.

Optogenetikaj studoj konfirmis, ke PLC-agado estas necesa por restarigo de kokaina serĉado en estingitaj bestoj. Simile al farmakologia inaktivigo, fotoinhibicio de neŭroloj de PLC (uzante ne-selekteman reklamilon) reduktis restarigon de kokaino serĉanta kokainon (Stefanik et al., ). Krome, la sama grupo pruvis, ke la BLA-PLC-vojo estas kritike implikita en restarigo de kokaino serĉanta optikan inhibicion de BLA-presinápticas finaĵoj en la PLC (Stefanik kaj Kalivas, ). Optogenetika inhibicio de piramidaj neŭronoj de dmPFC ankaŭ mildigis la restarigon de induktita streĉiĝo de plaĉa manĝaĵo serĉanta ratojn (Calu et al., ), sugestante ke malsamaj kategorioj aktivigas dmPFC-cirkvitojn por elvoki reintegriĝon de rekompenco serĉanta. Krome, ĉi tio montras, ke PLC-agado pelas restarigon de kokaino kaj natura rekompenco, dum pliigita agado de samaj neŭronoj subpremas devigan prenadon de kokaino (Chen et al., ). La kontraŭa funkcio la PLC povas dependi de la ĉeesto aŭ foresto de kokaino en operantaj provoj. Ĉi tio estas subtenata de la observado, ke fotoinhibicio de piramidaj ĉeloj PLC plibonigis la memadministradon de kokaino kaj mildigis restarigon de kokaino serĉanta ratojn, kiuj estis submetitaj al altfrekvenca konsumado de kokaina horaro (Martín-García et al., ). GABAergic-interneŭronoj ankoraŭ ne estis manipulitaj en toksomanioj, sed lastatempe ekzamenis la rolon de PV-interneŭronoj en natura rekompenco (sukrosa) lernado kaj formorto. Channelrhodopsin-2-mediaciita aktivigo de PLC PV-interneŭronoj ne influis akiron de sukeroza rekompenco-administrado, sed akcelis estingadon de rekompenco serĉanta inhibante PL-retan aktivecon (Sparta et al., ). Ĉu PLC-PV-agado ankaŭ influas estingon de serĉado de drogoj restas temo por estonta esplorado.

Kunmetante enigon de fontoj kiel la BLA, VTA kaj HPC kaj transdonante ekscititan eliron al la NAc, oni opinias, ke la mPFC praktikas kontrolon pri la motorcirkvitoj por reguligi respondojn al drogoj kaj drog-rilataj stimuloj. (Kalivas et al., ). Dorsalaj regionoj de la mPFC ĉefe projektas al la dorsolatera striatum kaj NAc-kerno, dum ventraj regionoj celas ĉefe la dorsomedian striatum kaj NAc shell (Voorn et al., ). PHarmakologiaj malkonektaj eksperimentoj efektive implicis la dmPFC-NAc-kernon kaj vmPFC-NAc-ŝelan vojon en drogo- kaj sendub-induktita kokaino kaj heroino. (McFarland et al., ; LaLumiere kaj Kalivas, ; Peters et al., ; Bossert et al., ), sed kun ĉi tiu metodo, la efikoj al nerektaj vojoj ne povas esti ekskluditaj. Photoinhibiton de PLC-presinaptaj fina stacioj en la NAc-kerno malpliigis kokainan restarigon de kokaina serĉado (Stefanik et al., ), konfirmante, ke monosinaptika glutamatergia projekcio de PLC al NAc-kerno havas kritike rolon en ĉi tiu kondutisma respondo. Optogenetika indico por la implikiĝo de la mPFC-NAc-ŝelvojo estis provizita per optika modulado de terminaloj de ILC en cerbaj tranĉaĵoj de NAc akiritaj de bestoj, kiuj estis elmontritaj al kokaino (Suska et al., ). Ĉi tio malkaŝis, ke presinaptaj enigaĵoj de mPFC-terminaloj en la NAc-ŝelo plifortiĝis post ambaŭ mallongaj (1-tagoj) kaj longtempaj (45-tagoj) sindeteno de nekontingenta kaj kontingenta ekspozicio al kokaino, sed nur post kontingenta ekspozicio ĉi tiu fortigo signife pliigis. kun la paso de la tempo. La presinaptika plibonigo estis kaŭzita de pliigo de glutamata liberiga probablo, anstataŭ pliigo de kvantuma grandeco de glutamatergaic-liberigo aŭ de la nombro de aktivaj liberigaj lokoj (Suska et al., ). Interese, ekspozicio al kokaino ne influis presinaptan dissendon en la projekcio de ŝelo de BLA-NAc (Suska et al., ), sugestante ke enigo de la mPFC estas favorita super BLA-enigo post kokaina administrado. En eleganta studo de Ma et al. () estis montrite ke kokain-memadministrado induktis silentajn sinapsojn en la mPFC-NAc-vojo. Interese, silentaj sinapsoj en la ILC-NAc-ŝelvojo maturiĝis rekrutante GPAA2-mankantajn AMPA-Rojn (observitajn en la tago 45 de sindeteno), dum silentaj sinapsoj en la kerna vojvojo PLC-NAc rekrutis AMPA-R-enhavitajn GluA2. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-receptoroj malhavantaj la subunon GluA2 estas permeable al kalcio, havas pli grandan konduktan kanalon, elmontras pli rapidan kinetikon de malaktivigo de kanalo kaj tiel kontribuas al rapida sinaptika signalado, homeostatika sinaptika skalo kaj specialigitaj formoj de mallongdaŭra kaj longdaŭra plastikeco (por bonega recenzo vidu Isaak et al., ). Optogenetike elvokita longdaŭra depresio (1 Hz por 10 min) reenkondukis silentajn sinapsojn en ambaŭ vojoj, sed ĉi tio plibonigis (ILC-NAc-ŝelon) aŭ reduktitan (PLC-NAc-kernon) postan kokainan serĉadon (Ma et al., ), plue subtenante diferencajn rolojn de la dmPFC kaj vmPFC en ĉi tiu konduto.

La ĉefa ĉela populacio en la NAc konsistas el GABAergic-mezaj sponaj neŭronoj (MSNoj), kiuj povas esti subdividitaj en D1-R kaj D2-R esprimantan loĝantaron, kune kun ~ 90-95% de ĉiuj NAc-neŭronoj (Lobo et al., ). Selektema esprimo de ChR2 en ĉiu MSc-populacio de NAc montris, ke aktivigo de neŭronoj de D1-R plibonigis lernadon de kokaina rekompenco en la paradigmo CPP, dum aktivigo de neŭronoj de D2-R havis la kontraŭan efikon (Lobo et al., ). Fotostimulado de mPFC-terminaloj en la NAc-kerno specife induktita esprimo BFosB en neŭronoj D1-R, dum en la ŝelo NAc, esprimo ΔFosB estis induktita en ambaŭ subtipoj D1-R kaj D2-R. (Lobo et al., ). Ĉi tio sugestas, ke la dissendo de mPFC-fina stacioj al neŭronaj NAc malsamas por la ŝelo kaj kerno (Lobo et al., ). Tamen tio postulos validumadon per tut-ĉelaj registradoj. La funkcia graveco de mPFC al projektoj de MSNs de NAc D1-R estis montrita de Pascoli et al. () kiu montris, ke malaltfrekvenca (1 Hz) fotostimulado de la ILC-NAc-ŝelvojo inversigis nekontingentan induktitan kokainan sinaptan potencon en neŭronoj de D1-R kaj lokomotora sento. Pli lastatempe, la sama grupo uzis optogenetikon por malkaŝi la ĉeeston de GluA2-mankas AMPA-Rs en la ILC-NAc D1-R MSN-projekcio 1 monaton post kokain-memadministrado (Pascoli et al., ). Fotostimulado de ĉi tiu vojo ĉe 13 Hz, sed ne 1 Hz, inversigis sinaptikajn adaptiĝojn post kokain-memadministrado kaj aboliciis serĉadon de kokaino induktita per kuracaj indikoj. La aŭtoroj konjektis ke 13-Hz-stimulado estis bezonita por ĉi tiu efiko ĉar ĉi tio elvokas mGluR-mediatan longperspektivan depresion, efikan mekanismon por forigi sinaptikan GPAA2-mankas AMPA-Rs (Lüscher kaj Huber, ). Ĉi tiu trovo kontraŭas la observadon de Ma et al. (); (diskutita supre) Diferencoj en cirkla specifeco (optogenetika modulado de projekcioj al D1-R-neŭronoj vs. projekcioj al ĉiuj NAc-ŝelaj neŭronaj MSN) kaj en la kokaina mem-administrada reĝimo povas klarigi la kontraŭajn efikojn observitajn en ĉi tiuj studoj.

Aldone al esti implikita en rekupero de drog-serĉado, la mPFC-NAc-vojo estis implikita en deviga rezistema alkohola konsumo.. Fotoinhibicio de la kerna projekcio de dmPFC-NAc reduktita konsumado de alkoholo kunigita kun aversaj stimuloj de malsamaj sensaj modalecoj kaj malsamaj metodoj de konsumado (Seif et al., ). Alkohola konsumado ne estis trafita de fotoinhibicio, kiam ĝi ne estas parigita kun malbona konsekvenco, sugestante, ke ĉi tiu vojo predominas en orkestrado de la aversion, devigaj aspektoj de alkoholismo, en kiuj konsumado ofte estas akompanata de konflikto aŭ defio (Tiffany kaj Conklin, ). Ĉi tiuj rezultoj tamen kontraŭdiras la konstaton, ke fotoinhibicio de la PLC plibonigas konsumadon de kokaino kontraŭ aversio (Chen et al., ), sugestante, ke la PLC eble malsame reguligos kompaktan alkoholon kaj kokainan konsumon.

La implikiĝo de la mPFC-NAc-vojo en akiro de rekompenco kaj drog-memadministrado ankaŭ estis esplorita kun optogenetikaj aliroj. Stuber et al. () trovis, ke optika aktivado de la mPFC-NAc-projekcia ŝelo (20 Hz) ne subtenis akiron de operantaj memstimulaj kondutoj (aktivaj respondoj ekigis lumajn pulsojn liveritajn al presinaptaj mPFC-terminaloj en la NAc), malgraŭ la fakto, ke optika aktivado de la mPFC-projekcio eligis EPSCojn en la NAc. Posta studo pruvis, ke bestoj akiras optikan mem-stimuladon de la mPFC-NAc-ŝelvojo kiam la ofteco de stimulo pliigas 30 Hz (Britt et al., ). Tial, la glutamatergia projekcio de la mPFC ĝis NAc nur povas elvoki spikadon de MSNoj kaj plifortigi konduton per forta aktivigo de la mPFC aŭ kiam DA niveloj en la NAc estas paralele levitaj. La ekzakta stimula ejo ene de la mPFC povas esti de gravega graveco por atingi ĉi tiun efikon, konsiderante, ke oni pensas ke ILC havas pli fortan projekcion al la NAc-ŝelo ol la PLC (Voorn et al., ). Kiel en la supre menciitaj studoj, ChR2-esprimo ne estis specife celita al la PLC aŭ ILC, restas por determini ĉu diferenco ekzistas en la potenco de ambaŭ vojoj por elvoki spikadon en NAc-ŝelaj MSNoj kaj plifortigi rekompencon serĉantan konduton.

Konforme al tradiciaj intervenaj teknikoj, optogenetikaj manipuladoj de la mPFC-cirkvitoj en rodaj toksomaniaj modeloj validigis la kritikan implikiĝon de ĉi tiu regiono en reguligado de drog-prenado kaj drog-serĉa konduto kaj plue subtenas funkcian apartigon laŭ la dors-ventra akso de la mPFC. Plie, voj-specifa modulado havigis novajn komprenojn en la rolo de BLA-PLC kaj mPFC-NAc-projekcioj. Precipe, optika stimulado de aksonaj finaĵoj de PLC kaj ILC en pretaj akutaj cerbaj preparoj de la NAc-kerno kaj ŝelo pruvis neŭroadaptojn de induktitaj de kokaino induktitaj de kokaino, kiuj povus esti inversigitaj uzante difinitajn fotoaktivajn frekvencojn (Pascoli et al., , ; Ma et al., ). Tio eble disponigos ŝancojn por DBS-mediaciita revertado de neŭroadaptadoj de drogoj en toksomaniuloj. Tamen, ĉar elektra stimulo influas neŭroneman agadon, ne-selekteblan, translativa efikeco al DBS restas alproksimige kun singardo kaj postulas pliajn studojn.

Konkludaj rimarkoj

La relative lastatempa apliko de optogenetika teknologio al esplorado en neŭroscienco profundigis komprenon pri funkcio de diversaj specoj de cirkvitoj en la cerbo, kaj jam kontribuis substance al nia kompreno de la mPFC-cirkvitoj en sanaj kaj malsanaj kondiĉoj. Optogenetikaj manipuladoj ebligas kaŭzajn sistemnivelojn pri diversaj kognaj kaj neŭropatologiaj kondutoj en libere movantaj bestoj kaj permesas integriĝon de en vivo kaj ex vivo elektrofisiologiaj registradoj, kio ne estis realigebla per tradiciaj intervenaj metodoj. Tamen, dum jardekoj, la vasta korpa esplorado en lezo, farmakologiaj kaj electrofisiologiaj metodoj disponigis kernajn sciojn pri la implikiĝo de la mPFC en diversaj kognaj procezoj. La integriĝo de datumoj akiritaj per ĉi tiuj tradiciaj intervenaj metodoj kaj optogenetaj moduladoj daŭre estos senvalora por nia kompreno de mPFC-cirkvitoj kaj por kreado de komputaj modeloj de mPFC-funkcio.

Ĉefa antaŭeniĝo en diseksado de neŭronaj cirkvitoj ebligita per optogenetika teknologio estas la rekta manipulado de neŭronaj projekcioj ene de kaj cerbaj regionoj. Respekte al la mPFC-cirkvitoj, tio kondukis al pli bona kompreno de intra-mPFC-konektebleco, la rolo de aferaj kaj eferaj mPFC-projekcioj en kognaj procezoj kaj mensaj malordoj, kaj eĉ al la malkovro de nova GABAergic-ĉela populacio kun longdistanca projekcioj al la NAc (Lee et al., ). Plie, pro la bonega kongruo de optogenetiko kaj ex vivo cerba tranĉa fiziologio, diferencaj neŭroadaptadoj de kokaino-induktitaj en PLC kaj ILC-projekcioj al la NAc estis eligitaj (Ma et al., ), pruvante la fareblecon de disekcio de mPFC-subregion-specifaj mekanismoj per optogenetiko.

Kvankam ili faris grandajn progresojn, pluraj faktoroj ricevis malmultan atenton kaj en iuj kazoj postulas, ke teknikaj plibonigoj estu traktataj ĝuste en estontaj eksperimentoj. Koncerne al la GABAergic interneuron en la mPFC, opsin-esprimo ĝis nun estis ĉefe celata al PV-interneŭronoj, lasante la rolon de multaj aliaj GABAergic-ĉeloj (ekz. SOM +, kalretinin + ĉeloj, ktp). Ĉar transgenraj musoj kaj rato Cre-driver-linioj fariĝas ĉiam pli haveblaj, ĉi tio malfermas novajn vojojn por esplori la rolon de aliaj mPFC-subpopulacioj en kognitiva agado kaj psikiatriaj malordoj. Grave, antaŭaj optogenetikaj studoj atentigis pri la ekzisto de subpopulacioj ene de la GABAergic kaj piramidal ĉelpopulacio, kiuj povas esti distingeblaj nur sur sia diferenca agado dum difinitaj kondutaj statoj (Little kaj Carter, ; Courtin et al., ). Ekzemple, PV-eŭroj estis ligitaj al funkcianta memoro (Rossi et al., ), esprimo de timaj respondoj (Courtin et al., ), konservante taŭgan E / I-ekvilibron (Yizhar et al., ; Kvitsiani et al., ), kaj sinkronigado de gama-osciloj (Sohal et al., ; Sohal, ). Optogenetika etikedado de neŭronoj, kiuj montras pliigitan aktivecon dum aparta kondutisma tasko, estas kerna sekva paŝo por disi la kaŭzan implikiĝon de ĉi tiuj specifaj neŭronaj ensembloj en esprimo de kondutisma agado (Cruz et al., ). Esprimo de opsino instigita de la iniciatinto de la tuja frua geno c-fos, vaste uzata markilo de neurona aktiveco, en hipokampaj neŭronoj, kiuj estis aktivaj dum timkondiĉo, pruvas, ke ĉi tio estas atingebla celo (Liu et al., ). Interpreto de optogenetikaj datumoj ofte estas malhelpata de ne specifa celado de opsinoj al mPFC-subregionoj. Ĉar fariĝas ĉiam pli klare, ke dorsaj kaj ventraj regionoj de la mPFC havas malsamajn kaj foje eĉ kontraŭajn funkciojn (Heidbreder kaj Groenewegen, ; Van den Oever et al., ), stereotactika liverado de opsinaj vektoroj al ĉi tiuj difinitaj subregionoj tre gravas. Plue, teknikaj progresoj, kiuj ebligas celadon de opsinoj al specifaj tavoloj ene de la mPFC, estus tre valoraj konsiderante la kompleksa tavolo kaj subregiono difinita neŭronika konektebleco de mPFC-neŭronoj (Groenewegen et al., ; Voorn et al., ; Hoover kaj Vertes, ).

Nuntempe, multaj FDA-farmaciaj agentoj celas G-proteinajn kuplitajn ricevilojn en la cerbo (Lee et al., ). Tiel, plibonigi komprenon pri la tempa rolo de ĉi tiuj riceviloj al specifaj kondutaj statoj estos instrumenta por traktado de psikiatriaj malordoj kun novaj, pli-selektema farmakoterapio. Dezajno de opsinoj, kiuj konsistas el chimimero de opsino kunfandita al la intracelula domajno de G-proteina kuplita ricevilo (optoXR), ebligas pridemandadon de la kaŭza implikiĝo de G-proteinoj kunigitaj signalaj akvofaloj kun alta spatiotemporal rezolucio (Airan et al., ). Ĝis nun, optoXRoj ne estis uzataj por studi la kontribuon de specifaj signalaj akvofaloj al mPFC-cirkvitfunkcio, sed estus ekstreme utilaj por klarigi la rolon de ŝanĝita signalado de proteina G observita en psikiatriaj malsanoj (Hearing et al. ; Luján et al., ). Krome, novaj evoluoj en la kampo de kemogenetika teknologio (ekz. DREADD: Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) plue kontribuos al la disekcio de mPFC-cirkvitoj kaj al la identigo de drogeblaj celoj (Sternson kaj Roth, ).

Vaste diskutis la uzon de optogenetiko ĉe homoj por kuracado de neŭrologiaj malordoj (Peled, ; Kumar et al., ; Touriño et al., ) Tamen, klinika apliko de optogenetika teknologio estas, laŭ nia scio, nuntempe ne farebla. Etendi optogenetikajn metodojn al specioj preter ronĝuloj nur estis aplikata stabile, sekure kaj efike en la rhesus-makako, ne-homa primato (Han et al., ; Diester et al., ; Han et al., ; Cavanaugh et al., ; Gerits et al., ; Jazayeri et al., ). Pluaj studoj kaj klinikaj provoj estos bezonataj por sekure esprimi kaj fotostimuli opsinojn en la homa cerbo. Tial, malgraŭ alta promeso pri klinika kuracado, nuntempe, optogenetiko devas esti rigardata ĉefe kiel potenca ilo por funkcie disigi neŭrajn cirkvitojn en bestaj modeloj de malsanaj simptomoj kaj malkovri kaj rafini celojn por farmacia kaj DBS-kuracado.

Konflikto de intereso-deklaro

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Dankojn

Mariana R. Matos estas financita de EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker estas financitaj parte per subvencio donita al NeuroBasic Pharmaphenomics-konsorcio. Danai Riga estas parte financita de fonda pruvo de koncepto de NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever estas financita per subvencio ZonMw VENI (916.12.034) kaj subvencio Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

Suplementa materialo

La Suplementa Materialo por ĉi tiu artikolo povas esti trovita enrete ĉe: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

Referencoj

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Tempo-preciza senviva kontrolo de intracelula signalado. Naturo 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Albert PR (2014). Lumigu vian vivon: optogenetiko por depresio? J. Psikiatria Neŭroscio. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonina-prefrontal-kortika cirkvito en maltrankvilaj kaj depresiaj fenotipoj: pivota rolo de antaŭ- kaj post-sinapsa esprimo de la ricevilo 5-HT1A. Fronto. Konduto Neŭroscio. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikotamaj reagoj kaj sensora prilaborado Curr. Opinio. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetikaj komprenoj pri la rilato inter angor-rilataj kondutoj kaj sociaj deficitoj. Fronto. Konduto Neŭroscio. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Meza antaŭfronta kortekso determinas kiel streĉa kontrolebleco influas konduton kaj dorsan raban kernon. Nat. Neŭroscio. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Usona Psikiatria Asocio (2013). Manlibro pri Diagnoza kaj Statistika Mensa Malordoj. Arlington, VA: Usona Psikiatria Eldonejo.
  • Arnsten AF (2009). Stresa signalanta vojojn, kiuj malhelpas prefrontalan kortekstrukturon kaj funkcion. Nat. Rev-Neŭroscio. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Arnsten AF, Wang MJ, KD Paspalas (2012). Neŭtomodula penso: flekseblecoj kaj vundeblecoj en antaŭfrontal kortika reto sinapsoj. Neŭra 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008) Petilla terminologio: nomaro de ecoj de GABAergic-interneuronoj de la cerba kortekso. Nat. Rev-Neŭroscio. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Baddeley A. (1992). Laboranta memoro. Scienco 255, 556-559. 10.1126 / scienco.1736359 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumin-imunoreaktivaj neŭronoj estas reduktitaj en la prefrontal-kortekso de skizofreniko. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). La fiziologio, signalado kaj farmakologio de dopaminaj riceviloj. Farmacolo. Rev 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Simptomoj de depresio kaj kognitiva kontrolo de emocioj: studa funkcia magneta resona studo. Neŭroscienco 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetics por studi la cirkvitojn de timaj kaj deprim-similaj kondutoj: kritika analizo. Farmacolo. Biochem. Konduto 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Berridge CW (2008). Noradrenergic modulado de ekscitiĝo. Cerbo Res. Rev 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012) Rolo de projekcioj de ventra mez-prefrontal-kortekso ĝis kerno de akcentoj de kerno en rekuniĝo-induktita de kunteksto. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Milisekunda-tempa, genetike celita optika kontrolo de neŭra aktiveco. Nat. Neŭroscio. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014) La rolo de dopamino en skizofrenio el neurobiologia kaj evolua perspektivo: malmoderna, sed tamen en modo. Fronto. Psikiatrio 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Sinaptika kaj kondutisma profilo de multnombraj glutamatergaj enigoj al la kerno accumbens. Neŭra 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013) Optogeneta inhibicio de dorsaj mezaj prefrontalaj kortekso mildigas restarigon de induktita streĉiĝo de plaĉa manĝaĵo serĉanta virinajn ratojn. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009) Veturado de rapid-spicaj ĉeloj induktas gamma ritmo kaj kontrolas sensajn respondojn. Naturo 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012) Kritika rolo por NMDA-riceviloj en parvalbumin-interneŭronoj por gama-ritma indukto kaj konduto. Mol. Psikiatrio 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010) Agordanta ekscitiĝon kun optogenetika modulado de neŭronoj de locus coeruleus. Nat. Neŭroscio. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012) Optogenetika inaktivigo modifas simio-visuomotora konduto. Neŭra 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetika modulado de descendantaj antaŭfrontocortikaj enigaĵoj al la dorsodirekto bidirekte biasaj sociekonomiaj elektoj post socia malvenko. Fronto. Konduto Neŭroscio. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontal-kortekso reguligas deprim-similan konduton kaj rapidan okulmovadon dormas en la rato. Neŭrofarmakologio 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013) Rapida regulado de deprimiĝemaj kondutoj per kontrolo de dubonaj dopaminaj neŭronoj. Naturo 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013) Savi hipokritecon de kokaina induktita antaŭfrontal-kortekso malebligas kompaktan serĉadon de kokaino. Naturo 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Sinapsa kodigado de timo-estingo en mPFC-amigdaj cirkvitoj. Neŭra 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetikaj aliroj por esplorado de neŭraj vojoj implicitaj en skizofrenio kaj rilataj malsanoj. Hum. Mol. Geneto. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Du specoj de nikotinaj riceviloj mediacias ekscitiĝon de neokortikaj tavoloj I interneuronoj. J. Neŭrofiziol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Kolinergia modulado de vida atento kaj laboranta memoro: disociaj efikoj de bazaj antaŭsignaj lezoj 192-IgG-saporin kaj intraprefrontalaj infuzaĵoj de scopolamino. Lernu. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neŭrokognitivaj mekanismoj en depresio: implikaĵoj por kuracado. Annu. Rev-Neŭroscio. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Mezaj prefrontalaj kortekaj neŭronaj cirkvitoj. Neŭroscienco 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014) Antaŭfrontalaj parvalbuminaj interneŭronoj formas neuronal agadon por kaŭzi timan esprimon. Naturo 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Neaktivigo de la infralimbika antaŭfrontal-kortekso reinstaras cel-direktitan respondon en preterpasitaj ratoj. Konduto Cerbo Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010) Antidepresiva efiko de optogenetika stimulado de la media fronta kortekso. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012) Talama kontrolo de tavolaj 1-cirkvitoj en prefrontal-kortekso. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresio kaj socia identeco: integra revizio. Pers. Soc. Psikolo. Rev. [Epub antaŭ presaĵo]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013) Novaj teknologioj por ekzamenado de la rolo de neŭronaj ensembloj en drogmanio kaj timo. Nat. Rev-Neŭroscio. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007) Kronika socia streĉado inhibicias ĉelan proliferadon en la media prefrontala plenkreskulo de plenkreskuloj: nesimetria malsimetrio kaj renverso per fluoxetina traktado. Neuropsikofarmakologio 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Kruco Ref]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013) Novaj komprenoj pri la klasifiko kaj nomado de kortikaj GABAergic-interneuronoj. Nat. Rev-Neŭroscio. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Deisseroth K. (2010). Kontrolado de la cerbo per lumo. Sci. Estas. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcirkvita specifa neŭromodulado en la antaŭfrontal-kortekso. Fronto. Neŭralaj Cirkvitoj 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011) Neŭralaj korelacioj de socia alproksimiĝo kaj retiriĝo en pacientoj kun grava depresio. Soc. Neŭroscio. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009) Kronika streso kaŭzas frontostriatan reorganizon kaj efikas sur decidadon. Scienco 325, 621-625. 10.1126 / scienco.1171203 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011) Optogenetika ilo desegnita por primatoj. Nat. Neŭroscio. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Neŭralaj mekanismoj de la kognitiva modelo de depresio. Nat. Rev-Neŭroscio. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neŭralaj cirkvitoj de la neokortekso. Annu. Rev-Neŭroscio. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Efikoj de dopaminaj antagonistoj sur la tempolimo de du intervaloj. Farmacolo. Biochem. Konduto 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mezaj antaŭfrontalaj kaj neostriaj lezoj malhelpas agadon en operanta malfrua alternada tasko ĉe ratoj. Konduto Cerbo Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). La duobla ŝtata teorio de prefrontal-kortensa dopamina funkcio kun graveco al katekol-o-metiltransferasa genotipoj kaj skizofrenio. Biol. Psikiatrio 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). La rolo de media prefrontal-kortekso en memoro kaj decido. Neŭra 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008) Alterita emocia interferoprocesado en kortuŝa kaj kognitiva kontrolo de cerbaj cirkvitoj en grava depresio. Biol. Psikiatrio 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014) Plibonigi krizomekanismojn en dubonaj dopaminaj neŭronoj sukcesas hejmostatikan eltenemon. Scienco 344, 313-319. 10.1126 / scienco.1249240 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontal-kortekso en la rato: projekcioj al subkortikaj aŭtonomaj, motoraj kaj lombikaj centroj. J. Komp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Sinaptika agado malmaskas dopaminan D2-receptoron-moduladon de specifa klaso de piramidaj neŭronoj de tavolo V en prefrontal-kortekso. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetike induktitaj kondutaj kaj funkciaj retaj ŝanĝoj en primatoj. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Spuro kaj kunteksta timkondiĉo postulas neŭralan agadon kaj NMDA-receptor-dependan dissendon en la media prefrontal-kortekso. Lernu. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • S-ro Gilmartin, McEchron MD (2005). Ununuraj neŭronoj en la meda antaŭfronta kortekso de la rato montras tonikan kaj fazan kodadon dum spuro-kondiĉado. Konduto Neŭroscio. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Antaŭfronta agado ligas nepermeblajn okazaĵojn en memoro. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Malfunkcio de la prefrontal-kortekso en toksomanio: neŭroimagaj trovoj kaj klinikaj implikaĵoj. Nat. Rev-Neŭroscio. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA-aksa reaktiveco: mekanismo sub la asocioj inter 5-HTTLPR, streĉiteco kaj depresio. Biol. Psikiatrio 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007) Celado kaj legado strategioj por rapida optika neŭra kontrolo in vitro kaj in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). La anatomiaj rilatoj de la prefrontal-kortekso kun limformaj strukturoj kaj la basaj ganglioj. J. Psikofarmakolo. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014) Natura neŭra projekcia dinamiko sub la socia konduto. Ĉelo 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Efikoj de malsamaj stimulaj parametroj sur antidepresiva respondo de medial prefrontal-kortega profunda cerba stimulado ĉe ratoj. J. Psikiatro. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepresivaj efikoj de meza prefrontal-kortega profunda cerba stimulado ĉe ratoj. Biol. Psikiatrio 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012) Profunda cerba stimulado renversas anhedonic-similan konduton en kronika modelo de depresio: rolo de serotonino kaj cerbo-derivita neurotrofa faktoro. Biol. Psikiatrio 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011) Alt-luma sentiveca optika neŭra silentilo: disvolviĝo kaj apliko al optogenetika kontrolo de ne-homa primara kortekso. Fronto. Syst. Neŭroscio. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009) Milisekunda-tempoklasa optika kontrolo de neŭra dinamiko en la ne-homa primata cerbo. Neŭra 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Aŭdante MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokain-induktitaj adaptiĝoj en metabotropaj inhibiciaj signaloj en la mezocorticolimbia sistemo. Rev-Neŭroscio. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). La media prefrontal-kortekso en la rato: evidenteco por dorso-ventra distingo bazita sur funkciaj kaj anatomiaj trajtoj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Asociaj lernmekanismoj baziĝantaj sur la transiro de distra konsumo de drogoj al toksomanio. Ann. NY Akademio. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomia analizo de aferentaj projekcioj al la meda antaŭfronta kortekso en la rato. Cerba Strukturo. Funkcio. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Eks vivo diseksado de optogenetike aktivigitaj mPFC kaj hipokampaj enigaĵoj al neŭronoj en la bazolateral amigdalo: implicoj por timo kaj emocia memoro. Fronto. Konduto Neŭroscio. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005) Dendrita spina heterogeneco determinas aferent-specifan hebban plastikecon en la amigdala. Neŭra 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hyman SE (2005). Toksomanio: malsano de lernado kaj memoro. Estas. J. Psikiatrio 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neŭralaj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompenco-lernado kaj memoro. Annu. Rev-Neŭroscio. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). La rolo de la subgrupo GluR2 en AMPA-ricevilfunkcio kaj sinaptika plastikeco. Neŭra 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Sakadaj okulmovadoj elvokitaj per optogenetika aktivado de primato V1. Nat. Neŭroscio. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulado de medial prefrontal-kortika aktiveco uzante en vivo registradojn kaj optogenetiko. Mol. Cerbo 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Johano ER (2002). La neŭrofiziko de konscio. Cerbo Res. Cerbo Res. Rev 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kalivas PW (2009). Glutamata homeostasis hipotezo de toksomanio. Nat. Rev-Neŭroscio. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Drogodependeco kiel patologio de enscenigita neuroplastikeco. Neuropsikofarmakologio 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). La neŭra bazo de toksomanio: patologio de instigo kaj elekto. Estas. J. Psikiatrio 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nereplanebla instigo en dependeco: patologio en prefrontal-accumbens glutamate-transdono. Neŭrono 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Kunordigo de agoj kaj kutimoj en la media prefrontal-kortekso de ratoj. Cerbo. Kortekso 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neŭralaj korelacioj de intervaltempoj en ronĝulaj prefrontalaj kortekso. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010) Lesio de la media prefrontal-kortekso kaj la subthalamika kerno selektive influas deprim-similan konduton ĉe ratoj. Konduto Cerbo Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). La funkcia neuroanatomio de depresio: apartaj roloj por ventromeda kaj dorsolatera prefrontal-kortekso. Konduto Cerbo Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Rolo de ventra mez-prefrontal-kortekso en inkubacio de kokaa avido. Neŭrofarmakologio 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013) Tranĉa kontrolo de afektaj retoj. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Distingktaj kondutaj kaj retaj korelacioj de du interneuronaj tipoj en prefrontal-kortekso. Naturo 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Liberigo de glutamatoj en la kerno de la kerno akcesas por necesa heroino. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kruco Ref]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). La infralimbia kortekso reguligas la solidigon de formorto post mem-administrado de kokaino. Lernu. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Progreso en komprenado de humoraj malsanoj: optogeneta dissekcio de neŭrokritaj cirkvitoj. Genoj Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014) Mezaj prefrontalaj D1 dopaminaj neŭronoj kontrolas manĝaĵon. Nat. Neŭroscio. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • LeDoux JE (2000). Emociitaj cirkvitoj en la cerbo. Annu. Rev-Neŭroscio. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Piramidaj neŭronoj en prefrontal-kortekso ricevas subtip-specifajn formojn de ekscito kaj inhibicio. Neŭra 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADD: novaj iloj por malkovro kaj disvolviĝo de drogoj. Droga Discov. Hodiaŭ 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Klaso de GABAergic-neŭronoj en la antaŭfrontal-kortekso sendas longdistancajn projekciojn al la kerno akcia kaj kaŭzas akran eviteman konduton. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikaj inhibiciaj neŭronoj kaj skizofrenio. Nat. Rev-Neŭroscio. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lisman J. (2012). Ekscitiĝo, inhibicio, lokaj osciloj aŭ grandskalaj bukloj: kio kaŭzas la simptomojn de skizofrenio? Curr. Opinio. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Malgranda JP, Carter AG (2012). Subcelular synaptic-konektebleco de tavolo 2 piramidalaj neŭronoj en la media prefrontal-kortekso. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Malgranda JP, Carter AG (2013). Sinaptaj mekanismoj sub forta reciproka konektebleco inter la media prefrontal-kortekso kaj basolateral amigdalo. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012) Optogenetika stimulo de hipokampala engram aktivigas timigan memorigan memoron. Naturo 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010) Ĉela tipo-specifa perdo de BDNF-signalado imitas optogenetikan kontrolon de kokainaj rekompencoj. Scienco 330, 385-390. 10.1126 / scienco.1188472 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lobo MK, Karsten SL, Griza M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-tabela profilo de subtriaj projektoj de neŭronaj neŭronoj en junaj kaj plenkreskaj musaj cerboj. Nat. Neŭroscio. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Ebla utileco de optogenetiko en la studo de depresio. Biol. Psikiatrio 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013) Δ FosB-indukto en striataj mezaj sponaj neŭronaj neŭtipoj en respondo al kronikaj farmacologiaj, emociaj kaj optogenetikaj stimuloj. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal gamma-aminobutira acida tipo ricevilo enmeto kontrolas kviet-induktitan relanĉon al nikotino serĉanta. Biol. Psikiatrio 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Novaj komprenoj pri la terapia potencialo de Girk-kanaloj. Tendencoj Neŭrosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lüscher C., Huber KM (2010). Grupo 1 mGluR-dependa sinaptika longperspektiva depresio: mekanismoj kaj implikaĵoj por cirkvitoj kaj malsano. Neŭra 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014) Bidirekcia modulado de kovado de kokaino avida per silenta sinapse bazita remodelado de prefrontal-kortekso al akcipaĵaj projekcioj. Neŭra 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Streso, serotonino kaj hipokampa neŭrogezo rilate al depresio kaj antidepresivaj efikoj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). La kunteksta cerbo: implicoj por timkondiĉo, estingo kaj psikopatologio. Nat. Rev-Neŭroscio. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014) Ofteco de kokain-memadministrado influas serĉadon de drogoj en la rato: optogenetika evidenteco por rolo de la prelimbika kortekso. Neuropsikofarmakologio 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012) Principoj por apliki optogenetajn ilojn derivitajn de rekta kompara analizo de mikrobaj opsinoj. Nat. Metodoj 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005) Profunda cerba stimulado por kurac-rezistema depresio. Neŭra 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kruco Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Antaŭfrontal-glutamata liberigo en la kernon de la kerno akcentas mezurojn de kokain-induktita restarigo de drog-serĉantaj kondutoj. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., Vidu RE (2003). Selektiva senaktivigo de la dorsomedia prefrontal-kortekso kaj la bazolateral amigdala mildigas kondiĉigitan restarigon de estingiĝinta serĉanta kokaino en ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). De mapoj ĝis mekanismoj tra neŭromaĝigado de skizofrenio. Naturo 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neŭronoj en mezaj antaŭfrontaj kortekso-signaloj por timo-estingo. Naturo 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Timema formorto kiel modelo por transciva neŭroscienco: dek jaroj da progreso. Annu. Rev-psikolo. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). Integra teorio de prefrontal-korteksa funkcio. Annu. Rev-Neŭroscio. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Diferenca kontribuo de dorsala kaj ventra mez-prefrontal-kortekso al akirado kaj formorto de kondiĉita timo en ratoj. Konduto Neŭroscio. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitiva misfunkcio en depresio: neŭrokcirkvitado kaj novaj terapiaj strategioj. Neurobiol. Lernu. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Prefrontal D1 dopamina signalado estas bezonata por temporala kontrolo. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Animalaj modeloj de neuropsikiatriaj malordoj. Nat. Neŭroscio. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastantaj formoj de kokain-elvokita plasticeco-kontrolo de reludoj. Naturo 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Reversigo de kokain-elvokita sinaptika potencigo rekomencas drog-induktitan adaptan konduton. Naturo 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Pelado A. (2011). Optogenetika neuronal kontrolo en skizofrenio. Med. Hipotezoj 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Formortaj cirkvitoj pro timo kaj toksomanio interkovriĝas en prefrontal-kortekso. Lernu. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontal-kortekso respondecas pri malhelpado de kokaino serĉanta estingitajn ratojn. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Celi kokainon kontraŭ heroinajn memorojn: diverĝaj roloj ene de ventromedia antaŭfronta kortekso. Tendencoj Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-helpita cirkla mapado de longdistancaj kalosaj projekcioj. Nat. Neŭroscio. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999) La subtamina D2, sed ne D3 aŭ D4, subtipo de ricevilo estas esenca por la interrompo de antaŭpela inhibicio produktita de amfetamino en musoj. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptor-stimulado plibonigas antaŭfrontalan kortikan reguladon de konduto per malhelpo de cAMP-signalado en maljuniĝantaj bestoj. Lernu. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Malsama regulado de fronto-plenuma funkcio per la monoaminoj kaj acetilcolino. Cerbo. Kortekso 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). La neŭra bazo de drogodirekto: stimulo-sentemiga teorio de toksomanio. Cerbo Res. Cerbo Res. Rev 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Kruco Ref]
  • Rogers JL, Ghee S., Vidu RE (2008). La neŭra cirkvito subiranta reintegriĝon de serĉado de heroino en besta modelo de reveno. Neŭroscienco 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Duoblaj riveretoj de aŭdaj aferentoj celas multoblajn domajnojn en la primata antaŭkorpa kortekso. Nat. Neŭroscio. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologio de skizofrenio. Neŭra 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalina kaj dopamina altecoj en la prefrontal-kortekso de rato en spaca laboranta memoro. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontalaj kortikecaj mekanismoj sub la malfrua alternado en musoj. J. Neŭrofiziol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010) Forigo de grava depresio sub profunda cerba stimulado de la flankaj habenuloj en terapio-refrakta paciento. Biol. Psikiatrio 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). La ĉefaj karakterizaĵoj kaj mekanismoj de dopamina modulado en la antaŭfrontal-kortekso. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Skizofrenio: pli da dopamino, pli da D2-receptoroj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013) Tranĉa aktivado de akcipa hiperpolarigo-aktiva NMDARoj mediacias akvorezisteman alkoholan konsumon. Nat. Neŭroscio. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografia organizo de la efluaj projekcioj de la media prefrontal-kortekso en la rato: studo de anterograda trakurejo kun Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Komp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sheline YI, Prezo JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Restanta-ŝtata funkcia MRI en depresio senmaskigas pliigitan konekteblecon inter retoj per la dorsinterplektaĵo. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivita ago: nova lumo sur antaŭfrontal-neuromodulatoraj cirkvitoj. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Disigeblaj roloj de preĝimaj kaj infralimbaj kortikoj, ventra hipokampo kaj bazolateral amigdalo en la esprimo kaj formorto de kondiĉita timo. Neuropsikofarmakologio 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Transira inaktivigo de la infralimbic-kortekso indu antidepresivajn efikojn en la rato. J. Psikofarmakolo. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). Duobla operacia vidpunkto de kutima konduto reflektanta kortikan kaj strian dinamon. Neŭra 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Revendebla interreta kontrolo de kutima konduto per optogenetika perturbo de media prefrontal-kortekso. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sohal VS (2012). Enrigardoj pri kortikaj osciloj devenantaj de optogenetikaj studoj. Biol. Psikiatrio 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbuminaj neŭronoj kaj gama-ritmoj plibonigas kortikan cirkvitan agadon. Naturo 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). La psikobiologio de deprimo kaj rezisto al streso: implicoj por antaŭzorgo kaj kuracado. Annu. Rev. Clin. Psikolo. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014) Aktivigo de antaŭfrontalaj kortikaj parvalbuminaj interneŭronoj faciligas estingon de rekompencaj kondutoj. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstruado de enplanteblaj optikaj fibroj por longtempa optogenetika manipulado de neŭraj cirkvitoj. Nat. Protokolo. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetika disekcio de bazolateralaj amigdaj projekcioj dum kviet-induktita restarigo de serĉado de kokaino. Fronto. Konduto Neŭroscio. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013) Optogenetika inhibicio de kokaino serĉanta ratojn. Toksomaniulino. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Luminaj cirkvitoj koncernaj psikiatriaj malsanoj kun optogenetiko. Curr. Opinio. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Kemiogenetikaj iloj por pridemandi cerbajn funkciojn. Annu. Rev-Neŭroscio. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011) Ekscitita transdono de la amigdala al nukleaj akciuloj faciligas serĉadon de rekompencoj. Naturo 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektema presinaptika plibonigo de la prefrontal-kortekso al nukleo accumbens vojo de kokaino. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). Kognitiva prilaborado de alkohola avido kaj deviga alkohola uzo. Toksomanio 95 (suplemento. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetics en psikiatriaj malsanoj. Curr. Opinio. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Perceptita streĉiteco antaŭdiras ŝanĝitan rekompencon kaj perdan retrosciigon prilaborante en mez-antaŭfrontal-kortekso. Fronto. Hum. Neŭroscio. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Rekonsideri anhedonion en depresio: lecionoj de transciva neŭroscienco. Neŭroscio. Biobehav. Rev 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetika enketo de neŭraj cirkvitoj sub cerba malsano en bestaj modeloj. Nat. Rev-Neŭroscio. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Tzschentke TM (2001). Farmakologio kaj kondutisma farmakologio de la mezocortika dopamina sistemo. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Uhlhaas PJ, Kantisto W. (2006). Neŭtrala sinkrono en cerbaj malordoj: graveco por kognaj disfunkcioj kaj fiziopatologio. Neŭra 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Uhlhaas PJ, Kantisto W. (2010). Malnormalaj neŭraj osciloj kaj sinkrono en skizofrenio. Nat. Rev-Neŭroscio. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Kantisto W. (2008). La rolo de osciloj kaj sinkronigado en kortikaj retoj kaj ilia putativa graveco por la fiziopatologio de skizofrenio. Schizophr. Virbovo. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Ĉu ratoj havas antaŭfrontalan kortekson? Konduto Cerbo Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013) Ventromedaj prefrontalaj kortekspiramaj ĉeloj havas tempan dinamikan rolon en rememoro kaj estingo de kokain-asociita memoro. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Antaŭfrontalaj kortekseblecaj mekanismoj en serĉado de drogoj kaj reaperado. Neŭroscio. Biobehav. Rev 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014) Antidepresivaj efikoj de kortika profunda cerba stimulado koincidas kun por-neuroplastikaj adaptoj de serotoninaj sistemoj. Biol. Psikiatrio 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Verticoj RP (2004). Malsamaj projekcioj de la infralimbic kaj prelimbic-kortekso en la rato. Sinapso 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Verticoj RP (2006). Interagoj inter la media prefrontal-kortekso, hipokampo kaj mezlinia talamo en emocia kaj kognitiva prilaborado en la rato. Neŭroscienco 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014) Prefrontal-kortika cirkvito por depresio- kaj angoro-rilataj kondutoj mediaciitaj de ecolistokokinino: rolo de ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Malantaŭa antaŭfrontalaj kortekso malhelpas kontrolon de sociaj emociaj agoj. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Metante spinon sur la dors-ventran dividon de la striatumo. Tendencoj Neŭrosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetika disekto de kortika informo-prilumanta lumon sur skizofrenio. Cerbo Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012) Prefrontal-korteksa cerba neuronal projekcio, kiu kontrolas respondon al kondutisma defio. Naturo 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). La rolo de media prefrontal-kortekso en formorto kaj reintegriĝo de serĉado de alkoholo en ratoj. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). La neurobiologio de depresio kaj kontraŭdeprima ago. Neŭroscio. Biobehav. Rev 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Monda Organizaĵo pri Sano (2012). Faka Folia N-ro 290. Havebla interrete ĉe: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Alirita aŭgusto aŭgusto 21, 2014.
  • Yizhar O. (2012). Optogenetikaj enrigardoj pri socia kondutfunkcio. Biol. Psikiatrio 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetics en neŭralaj sistemoj. Neŭra 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Nevortika ekscitiĝo / inhibicia ekvilibro en informa prilaborado kaj socia misfunkcio. Naturo 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrine kondukas konstantan agadon en prefrontal-kortekso per sinergiaj alfa1 kaj alpha2-adrenoceptoroj. PLoS Unu 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010) Optogenetika pridemandado de neŭraj cirkvitoj: teknologio por sondi mamulajn cerbajn strukturojn. Nat. Protokolo. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]