Orbitofrontal Cortex-Decido Faranta Kaj Frogindaĵo (2006)

Iru al:

abstrakta

Enkonduko

Nia kapablo formi atendojn pri la dezirindeco aŭ valoro de venontaj eventoj fundamentas grandan parton de nia emocio kaj konduto. Fakte, du larĝaj funkcioj estas grave subserĝitaj per la formado de tiaj atendoj. Unuflanke, atendoj gvidas nian tujan konduton, permesante al ni sekvi celojn kaj eviti eblajn damaĝojn. Aliflanke, oni povas kompari atendojn kun realaj rezultoj por faciligi lernadon, por ke estonta konduto fariĝu pli adapta. Ambaŭ ĉi tiuj funkcioj postulas, ke oni konservu informon pri atenditaj rezultoj en memoro, por ke ĝi kompare kaj integriĝu kun informoj pri interna stato kaj aktualaj celoj. Tia integra procezo generas signalon, kiun ni nomos kiel rezulta espero, termino longe uzata de lernantaj teoriistoj por rilati al interna reprezentado de la konsekvencoj probable sekvaj al specifa ago [1]. La interrompo de tia signalo atendus krei multajn mirindajn malfacilaĵojn, en la kapablo tiel fari adaptajn decidojn kaj lerni el negativaj konsekvencoj de decidoj. En ĉi tiu recenzo, ni unue priskribas lastatempajn pruvojn, ke la orbitofrontala kortekso (OFC) ludas gravegan rolon en la generado kaj uzo de rezultaj atendoj. Poste ni diskutos lastatempajn pruvojn, ke la malbonkondutaj decidoj karakterizantaj drogmanion reflektas, parte, interrompon de ĉi tiu signalo kiel rezulto de ŝanĝoj induktitaj de drogoj en la OFC kaj rilataj cerbaj regionoj.

Neŭra agado en la OFC kaj OFC-dependa konduto reflektas kernan rolon de la OFC en la generado de rezultaj atendoj.

La kapablo konservi informojn por ke ĝi povu esti manipulita, integrigita kun aliaj informoj kaj tiam uzata por gvidi konduton, estis diverse priskribita kiel funkcianta, skrapadmono aŭ reprezenta memoro, kaj ĝi dependas grave de la antaŭfronta kortekso [2]. Ene de la fronta kortekso, la OFC, per siaj ligoj kun limfaj areoj, estas unike poziciigita por ebligi asocian informon rilate al rezultoj aŭ konsekvencoj aliri reprezentan memoron (skatolo 1). Efektive kreskanta nombro de studoj sugestas, ke neŭrala korelacio de la atendata valoro de rezultoj ĉeestas kaj eble estas generita en la OFC. Ekzemple, homaj neŭroimagaj studoj montras, ke sangofluo ŝanĝiĝas en la OFC dum antaŭvidado de atendataj rezultoj kaj ankaŭ kiam la valoro de atendata rezulto estas modifita aŭ ne liverita [3-6]. Ĉi tiu aktivado ŝajnas reflekti la stimulan valoron de ĉi tiuj eroj kaj estas observata kiam tiu informo estas uzata por gvidi decidojn [7]. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke neŭronoj en la OFC pliigas aktivecon kiam tia informo estas prilaborita. Laŭ tio, neŭra agado en la OFC antaŭanta antaŭviditaj rekompencoj aŭ punoj pliiĝas, tipe reflektante la stimulajn valorojn de ĉi tiuj rezultoj [8-11]. Ekzemple, kiam simioj estas prezentitaj per vidaj indikoj parigitaj kun malsame preferitaj rekompencoj, neŭronoj en la OFC-fajro selekteme laŭ tio, ĉu la antaŭvidita rezulto estas la preferita aŭ ne preferita rekompenco ene de tiu prova bloko [10]. Cetere, Roesch kaj Olson [11] lastatempe pruvis, ke pafo en la OFC spuras plurajn aliajn specifajn metrikojn de rezulta valoro. Ekzemple, neŭronoj ekbruliĝas malsame pro rekompenco depende de ĝia atendata grandeco, la antaŭvidita tempo bezonata por akiri ĝin kaj la eblaj aversaj konsekvencoj asociitaj kun netaŭga konduto [11,12].

Skatolo 1. La anatomio de la orbitofrontala cirkvito ĉe ratoj kaj primatoj

Rozo kaj Woolsey [53] proponis ke prefrontalaj kortekso eble estos difinitaj per la projekcioj de la mediodorsal thalamo (MD) anstataŭ per "stratiografia analogio" [54]. Ĉi tiu difino donas fundamenton sur kiu difini antaŭfrontajn homologojn tra specioj. Tamen, ĝi estas la funkciaj kaj anatomiaj similecoj, kiuj vere difinas homologiajn areojn (Figuro I de ĉi tiu skatolo).

En la rato, la MD povas esti dividita en tri segmentojn [55,56]. Projekcioj de la mezaj kaj centraj segmentoj de la MD difinas regionon, kiu inkluzivas la orbitalajn areojn kaj la ventralan kaj dorsan agranulan insulan kortekson [55-58]. Ĉi tiuj regionoj de la MD en rato ricevas rektajn aferentojn de la amigdala, medial tempora lobo, ventral pallidum kaj ventral tegmental areo, kaj ili ricevas olfaran enigon de la piriforma kortekso [55,56,59]. Ĉi tiu ŝablono de konektebleco estas simila al tiu de grandmezure dividita grandokula divido de primataj MD, kiu difinas la orbitan antaŭfrontalan subdividon en primatoj [60-62]. Tiel difinita regiono en la orbita areo de rato prefrontal de rato probable ricevos enportadon de talamo, kiu tre similas al tiu, kiu atingas primitivan orbitan kortekso. Bazita parte sur ĉi tiu enkonduka enmetaĵo, la projekciaj kampoj de meza kaj centra MD en la orbitalaj kaj agranaj insulaj areoj de rato antaŭfronta kortekso estis proponitaj kiel homologaj al la primata orbitofrontala regiono [55,57,63-65]. Ĉi tiuj areoj en ronĝuloj inkluzivas la dorsan kaj ventran agranulan insulan kortekson, kaj la flankajn kaj ventrolateralajn orbitalajn regionojn. Ĉi tiu koncepto de la rato orbitofrontala kortekso (OFC) ne inkluzivas la median aŭ ventromedian orbitan kortekson, kiuj kuŝas laŭ la media muro de la hemisfero. Ĉi tiu regiono havas ŝablonojn de konektebleco kun la MD kaj aliaj areoj, kiuj pli similas al aliaj regionoj sur la meza muro.

Aliaj gravaj ligoj emfazas la similecon inter la rato OFC kaj la primato OFC. Eble plej rimarkindaj estas reciprokaj rilatoj kun la bazolateral komplekso de la amigdala (ABL), regiono laŭdire okupita pri afektaj aŭ motivaj aspektoj de lernado [66-74]. En primato, ĉi tiuj rilatoj estis alvokitaj por klarigi specifajn similecojn en kondutaj anormalecoj rezultantaj de damaĝo aŭ al la OFC aŭ al la ABL [14,17,75-77]. Reciprokaj ligoj inter bazolateral amigdalo kaj areoj ene de rato OFC, aparte la agranula insula kortekso [58,78-80], sugestu, ke interagoj inter ĉi tiuj strukturoj povus esti same gravaj por regulado de kondutaj funkcioj en ratoj. Krome, en kaj ratoj kaj primatoj, la OFC disponigas fortan efluan projekcion al la kerno accumbens, interkovriĝante kun inervado de limuzaj strukturoj kiel la ABL kaj subikulo [81-84]. La specifa cirkvito kunliganta la OFC, limuzajn strukturojn kaj kernon accumbens prezentas frapan paralelon inter specioj, kiu sugestas eblajn similecojn en funkciaj interagoj inter ĉi tiuj ĉefaj komponentoj de la antaŭbrako [81,84,85].

Figuro I

Anatomiaj rilatoj de la OFC (blua) en ratoj kaj simioj. Surbaze de ilia ŝablono de konektebleco kun la mediodorsala talamo (MD, verda), amigdala (oranĝa) kaj striata (rozkolora), la orbitalaj kaj agranaj insulaj areoj en prefrontal-kortekso de rato estas homologaj al la primata OFC. En ambaŭ specioj, la OFC ricevas fortikan enigon de sensoraj kortikoj kaj asociaj informoj de la amigdala, kaj sendas rezultojn al la motora sistemo tra la striatumo. Ĉiu skatolo ilustras reprezentan koronan sekcion. Pliaj sigloj: AId, dorsal agranular insula; AIv, ventra agranula insulo; c, centra; KD, caudate; LO, flanka orbito; m, medial; NAc, kerno akcenta kerno; rABL, rostral bazolateral amigdala; VO, ventra orbital, inkluzive de ventrolateralaj kaj ventromedaj orbitalaj regionoj; VP, ventral pallidum.

Tia antaŭvida agado ŝajnas esti ofta trajto de pafa agado en la OFC tra multaj taskoj en kiuj eventoj okazas en sinsekva, kaj tial antaŭvidebla, ordo (skatolo 2). Grave estas tamen ke ĉi tiuj selektemaj respondoj forestas iujn ajn signalajn signojn, kaj ili estas akiritaj dum bestoj lernas, ke apartaj signoj antaŭdiras specifan rezulton. Alivorte, ĉi tiu selektema agado reprezentas la atendon de besto, surbaze de sperto, pri verŝajnaj rezultoj. Ĉi tiuj ecoj estas ilustritaj en figuro 1, kiu montras la loĝantarrespondon de OFC-neŭronoj registritaj ĉe ratoj dum ili lernas kaj inversigas novajn odor-diskriminaciajn problemojn [8,9,13]. En ĉi tiu simpla tasko, la rato devas lerni, ke unu odoro antaŭdiras rekompencon en proksima fluaĵo, dum la alia odoro antaŭdiras punon. Frue lernante, neŭronoj en la OFC respondas al unu sed ne al la alia rezulto. Samtempe, la neŭronoj ankaŭ komencas respondi atendante sian preferatan rezulton. Dum kelkaj studoj, 15-20% de la neŭronoj en la OFC disvolvis tian aktivecon en ĉi tiu tasko, pafo antaŭvide de sukeroza aŭ kinina prezento [8,9,13]. La agado en ĉi tiu neŭrala loĝantaro reflektas la valoron de la atendataj rezultoj, konservitaj per tio, kion ni difinis ĉi tie kiel reprezenta memoro.

Skatolo 2. Orbitofrontala agado liveras daŭran signalon pri la valoro de venontaj eventoj

La orbitofrontala kortekso (OFC) estas bone poziciigita por uzi asocian informon por antaŭdiri kaj tiam signali la valoron de estontaj eventoj. Kvankam la ĉefa teksto de ĉi tiu revizio fokusas pri aktiveco dum malfruaj periodoj antaŭ rekompencoj por izoli ĉi tiun signalon, la logika etendo de ĉi tiu argumento estas, ke aktiveco en la OFC kodas ĉi tiun signalon dum la plenumo de tasko. Tiel, la OFC disponigas kurantan komentaĵon pri la relativa valoro de la nuna stato kaj pri eblaj kursoj en konsidero.

Ĉi tiu rolo estas evidenta en la agado de pafaj neŭronoj de OFC dum provado de signoj prognozaj pri rekompenco aŭ puno [86-88]. Ekzemple, en ratoj trejnitaj por plenumi ok-odoron diskriminacian taskon, en kiu kvar odoroj estis asociitaj kun rekompenco kaj kvar odoroj estis asociitaj kun ne-rekompenco, OFC-neŭronoj estis pli forte influitaj de la asocieca signifo de la odoroj, ol de la realaj odoraj identecoj [87]. Efektive, se odoro-identeco fariĝas senerara, OFC-neŭronoj ignoros ĉi tiun sensan trajton de la signo. Ĉi tio pruvis Ramus kaj Eichenbaum [89], kiu trejnis ratojn pri ok-odora kontinua malfrua ne-kongrua-al-prova tasko, en kiu la signifa konstruo asociita kun rekompenco ne estas odora identeco, sed prefere la komparo "egalita" aŭ "ne-kongrua" inter la kvizo. la aktuala kaj antaŭa proceso. Ili trovis ke 64% de la respondemaj neŭronoj diskriminaciis ĉi tiun matĉon - ne-kongruan komparon, dum nur 16% pafis selekteme al unu el la odoroj.

Kvankam taŭ-selektema pafo estis interpretita kiel asocieca kodado, ni sugestas, ke ĉi tiu neŭrona aktiveco fakte reprezentas la daŭran taksadon de eblaj rezultoj de la besto. Tiel, la selektema pafo de ĉi tiuj neŭronoj ne simple reflektas la fakton, ke specifa signo estis fidinde asociita kun aparta rezulto en la pasinteco, sed anstataŭe reflektas la juĝon de la besto donitaj aktualajn cirkonstancojn, kiuj, agante sur tiu asociaj informoj, volos konduki al tiu rezulto en la estonteco. Ĉi tiu juĝo estas reprezentita kiel la valoro de tiu specifa rezulto rilate al internaj celoj aŭ deziroj, kaj ĉi tiuj atendoj ĝisdatigas konstante. Tiel, la pafo en la OFC reflektas esence la atendatan valoron de la posta stato, kiu estos generita donita apartan respondon, ĉu tiu stato estas primara plifortikigilo aŭ simple paŝo al tiu fina celo. Konsentite kun ĉi tiu propono, recenzo de la literaturo montras, ke kodigo en la OFC fidinde diferencas multajn eventojn, eĉ tiujn forigitajn de efektiva rekompenco, se ili donas informojn pri la probableco de estonta rekompenco (Figuro I de ĉi tiu skatolo). Ekzemple, dum odor-diskrimina trejnado, OFC-neŭronoj ekbruliĝas antaŭvide al la naz-poke, kiu antaŭas odoron-specimenon. La respondo de ĉi tiuj neŭronoj diferencas laŭ tio, ĉu la vico de lastatempaj provoj [87,90] aŭ la loko [91] antaŭdiras altan probablecon de rekompenco.

Figuro I

Neŭra agado en la OFC antaŭvide al provaj eventoj. Neŭronoj en la rato OFC estis registritaj dum plenumo de ok-odora, Go-NoGo-odor-diskriminacio. La aktiveco en kvar malsamaj orbitofrontaj neŭronoj estas montrita, sinkronigita al kvar malsamaj taskaj eventoj (a – d). Aktiveco estas montrita en rasterformo ĉe la supro kaj kiel peri-eventa histogramo ĉe la fundo de ĉiu panelo; etikedoj super ĉiu figuro indikas la sinkronigan okazaĵon kaj iujn ajn okazaĵojn okazantajn antaŭ aŭ post malpeza ekfunkcio (LT-ON), odor-poke (OD-POK), odoron (OD-ON), akvo-poke (WAT-POK) aŭ akvon de akvo (WAT-DEL). Nombroj indikas nombron de provoj (n) kaj nombro de pikiloj por dua. La kvar neŭronoj ĉiu pafis en asocio kun malsama okazaĵo, kaj la pafo en ĉiu neŭrono pliiĝis antaŭ atendo de tiu evento. Adaptita, kun permeso, de [87].

 

figuro 1

Signaligado de rezultaj atendoj en la orbitofrontala kortekso. Nigraj stangoj montras la respondon pri provoj implikantaj la preferatan rezulton de la neŭronoj en la post-kriteria fazo. Blankaj stangoj montras la respondon al la ne preferata rezulto. Aktiveco estas sinkronigita ...

Post lernado, ĉi tiuj neŭronoj estas aktivigitaj de la signoj, kiuj antaŭdiras siajn preferitajn rezultojn, tiel signalante la atendatan rezulton eĉ antaŭ ol fari respondon. Ĉi tio estas evidenta en la respondo prezentita en figuro 1, kiu elmontras pli altan aktivecon, post lernado, en respondo al la odoro, kiu antaŭdiras la preferatan rezulton de la neŭrona loĝantaro. Ĉi tiuj signaloj permesus al besto uzi atendojn pri verŝajnaj rezultoj por gvidi respondojn al malhelpoj kaj faciligi lernadon kiam atendoj estas malobservitaj.

La nocio, ke la OFC gvidas konduton signalante rezultajn atendojn konformas al la efikoj de OFC-damaĝo sur konduto. Ĉi tiuj efikoj estas tipe evidentaj kiam la taŭga respondo ne povas esti elektita uzante simplajn asociojn, sed anstataŭe postulas rezultajn atendojn integriĝi kun la tempo aŭ kompari inter alternativaj respondoj. Ekzemple, homoj kun damaĝo al la OFC ne kapablas gvidi konduton taŭge surbaze de la konsekvencoj de siaj agoj en la Iovaa videoludada tasko [14]. En ĉi tiu tasko, subjektoj devas elekti el dekoj de kartoj kun diversaj rekompencoj kaj punoj reprezentitaj sur la kartoj. Por fari avantaĝajn elektojn, subjektoj devas povi integri la valoron de ĉi tiuj diversaj rekompencoj kaj punoj kun la tempo. Individuoj kun OFC-damaĝo komence elektas ferdekojn, kiuj donas pli altajn rekompencojn, indikante, ke ili povas uzi simplajn asociojn por direkti konduton laŭ rekompenca grandeco; tamen ili ne modifas siajn respondojn por reflekti fojajn grandajn punojn en tiuj ferdekoj. Kunigi informojn pri la fojaj, probabilismaj punoj estus faciligita per kapablo konservi informojn pri la valoro de la atendata rezulto en reprezenta memoro post kiam oni elektas, tiel ke oni povas rekoni malobservojn de ĉi tiu atendo (okazaj punoj). Ĉi tiu deficito estas analoga al la inversaj deficitoj montritaj ĉe ratoj, simioj kaj homoj post damaĝo al la OFC [15-21].

Ĉi tiu kapablo teni informojn pri atendataj rezultoj en reprezenta memoro ankaŭ estis provita en freŝa studo, en kiu subjektoj faris elektojn inter du stimuloj, kiuj antaŭdiris punon aŭ rekompencon je diversaj niveloj de probableco [22]. En unu parto de ĉi tiu studo, subjektoj ricevis sugestojn pri la valoro de la rezulto, kiun ili ne selektis. Normalaj subjektoj povis uzi ĉi tiun retrosciigon por moduli sian emocion pri sia elekto kaj lerni fari pli bonajn elektojn en estontaj provoj. Ekzemple, malgranda rekompenco pli feliĉigis ilin, kiam ili sciis, ke ili evitis grandan punon. Individuoj kun OFC-damaĝo montris normalajn kortuŝajn respondojn al la rekompencoj kaj punoj, kiujn ili selektis; tamen, reagoj pri la neelektita rezulto havis neniun efikon sur iliaj emocioj aŭ sur ilia posta agado. Tio estas, ke ili estis feliĉaj kiam ili ricevis rekompencon, sed ili ne estis pli feliĉaj se ili estis informitaj ke ili ankaŭ evitis grandan punon. Ĉi tiu difekto kongruas kun la rolo por la OFC en konservado de asociaj informoj en reprezenta memoro por kompari malsamajn rezultajn atendojn. Sen ĉi tiu signalo, individuoj ne povas kompari la relativan valoron de la elektitaj kaj neelektitaj rezultoj kaj tiel ne uzas ĉi tiun komparan informon por moduli kortuŝajn reagojn kaj faciligi lernadon.

Kvankam ĉi tiuj ekzemploj estas malkaŝantaj, pli rekta pruvo de la kerna rolo de la OFC en generi rezultajn atendojn por gvidi decidadon venas de plifortigaj taskoj de malvalorigo. Ĉi tiuj taskoj taksas regadon de konduto per interna reprezentado de la valoro de atendata rezulto. Ekzemple, en Pavloviana versio de ĉi tiu proceduro (figuro 2), ratoj unue estas trejnitaj por asocii malpezan kverelon kun manĝaĵo. Post kiam kondiĉita respondo estas establita al la lumo, la valoro de la manĝaĵo estas reduktita per pariĝado kun malsano. Poste, en la sonda testo, la lumo-signo estas denove prezentita en ne-rekompencita esting-kunsido. Bestoj, kiuj ricevis parojn de manĝaĵo-malsano, respondas malpli al la malpeza signo ol faras nevalorigitajn kontrolojn. Grave, ĉi tiu malkresko de respondado evidentiĝas de la komenco de la kunsido kaj supermetas la normalajn malpliiĝojn dum respondado de tiu rezulto de formortado dum la sesio. Ĉi tiu komenca malkresko de respondado devas reflekti la uzon de interna reprezentado de la aktuala valoro de la manĝaĵo kombina kun la originala lumo-manĝa asocio. Tiel, plifortigaj malvalorigaj taskoj provizas rektan mezuron de la kapablo manipuli kaj uzi rezultajn atendojn por gvidi konduton.

 

figuro 2

Efikoj de neŭrotoksaj lezoj de orbitofrontala kortekso (OFC) sur rendimento en plifortiga malvaloriga tasko. (A) Kontrolaj ratoj kaj ratoj kun bilateraj neŭrotikaj lezoj de la OFC estis trejnitaj por asocii kondiĉitan stimulon (CS, lumo) kun ...

Ratoj kun OFC-lezoj malsukcesas montri ajnan efikon de malvalorigo sur kondiĉita respondado en ĉi tiu paradigmo, malgraŭ normala kondiĉado kaj devalorigo de la rezulto [23]. Alivorte, ili daŭre respondas al la lumo kaj provas akiri la manĝaĵon, kvankam ili ne konsumos ĝin se ĝi prezentiĝos (figuro 2). Grave, OFC-vunditaj ratoj montras normalan kapablon estingi siajn respondojn ene de la testo-kunsido, pruvante, ke ilia deficito ne reflektas ĝeneralan nekapablon malhelpi kondiĉitajn respondojn [24]. Prefere, la OFC havas specifan rolon en kontrolado de kondiĉitaj respondoj laŭ internaj reprezentadoj de la nova valoro de la atendita rezulto. Laŭe, OFC-lezoj faritaj post lernado daŭre influas konduton en ĉi tiu tasko [25]. Similaj rezultoj estis raportitaj en simioj trejnitaj por plenumi instrumentan version de ĉi tiu tasko [19].

Ratoj kun OFC-lezoj ankaŭ montras neŭrofiziologiajn ŝanĝojn en malsuprenaj regionoj, kiuj konformas al la perdo de rezultaj atendoj. En unu studo [26], respondoj estis registritaj de unuopaj unuoj en la bazolateral amigdala, areo kiu ricevas projekciojn de OFC, en ratoj lernantaj kaj renversante novajn odorajn diskriminaciojn en la tasko priskribita antaŭe. Sub ĉi tiuj kondiĉoj, OFC-lezoj malatentigis rezulton-atendantan pafon kutime observitan en la bazolateral amigdalo. Plie, sen OFC-enigo, neŭronoj de la bazolateral amigdala fariĝis selektemaj multe pli malrapide, aparte post kiam kvietaj rezultaj asocioj renversiĝis. Pli malrapida asocieca kodigo en la bazolateral amigdala kiel rezulto de OFC-lezoj, precipe dum revertado, konformas al la ideo, ke rezultaj atendoj faciligas lernadon en aliaj strukturoj, precipe kiam atendoj estas malobservataj, ĉar ili estas en inversigo. Tiel, OFC ŝajnas generi kaj reprezenti rezultajn atendojn, kiuj estas kritikaj ne nur al la gvido de konduto laŭ atendoj pri la estonteco, sed ankaŭ al la kapablo lerni per malobservoj de tiuj atendoj. Sen ĉi tiu signalo, bestoj okupiĝas pri malkapabla konduto, antaŭenigita de precedencaj indikoj kaj stimulo-respondaj kutimoj, anstataŭ per kognitiva reprezentado de rezulto aŭ celo.

Toksomania konduto kaj rezultaj atendoj

Lastatempaj trovoj sugestas, ke ĉi tiu konceptado de OFC-funkcio havas multon por oferti komprenon pri drogmanio. Laŭ la Manlibro diagnóstico kaj estadístico de la mensaj malordoj [27], diagnozo de dependeco de substanco postulas, ke individuo montru nekapablon kontroli sian aŭ ŝian drog-serĉan konduton, malgraŭ adversaj konsekvencoj. Tia toksomania konduto estas karakterizata diverse kiel kompulsiva, impulsema, perseveranta aŭ sub la kontrolo de drog-asociaj malhelpoj. Plie, ĝi ofte estas observata malgraŭ deklarita deziro flanke de toksomaniuloj ĉesi. Tiel, diagnozo de dependeco de substancoj postulas padronon similan al tiu de ofc-lesionaj ratoj, simioj kaj homoj.

Laŭe, drogmanio estas asociita kun ŝanĝoj en OFC-strukturo kaj funkcio. Ekzemple, figuraj studoj de toksomaniuloj konstante malkaŝis anormalecojn en sangofluo en la OFC [28-33] (por bonega recenzo, vidu [34]). La toksomaniuloj al alkoholo kaj kokaino montras reduktojn en bazaj mezuradoj de OFC-aktivigo dum akra retiriĝo kaj eĉ post longaj periodoj de sindeteno. Al la inversa, dum ekspozicio al koncernaj drogoj, la toksomaniuloj montras trovalorigon de OFC kiu korelacias kun la grado de avido, kiun ili spertas. Ĉi tiuj ŝanĝoj estas asociitaj kun malpliigoj al OFC-dependaj kondutoj en drogemuloj [35-39]. Ekzemple, alkoholuloj kaj kokainaj fitraktantoj montras similajn, kvankam ne tiel severaj averaĝe, mankojn pri la videoluda tasko priskribita pli frue, same kiel individuoj kun lezoj de OFC. Simile, aliaj laboratoriotestoj pri decidado rivelis, ke amfetaminaj fitraktantoj daŭras pli longe kaj malpli emas elekti la plej rekompencan opcion ol kontroloj. Sed ĉu ĉi tiuj deficitoj reflektas antaŭekzistantan vundeblecon al toksomanio en iuj homoj? Aŭ ĉu ili estas rezulto de longtempaj neŭroadaptadoj de drogoj? Kaj se tiel estas, ĉu ili reflektas ŝanĝojn en strukturo kaj / aŭ funkcio ene de OFC, aŭ ĉu ili estas rezulto de ŝanĝoj aliloke en kortikolimbaj retoj, kiuj imitas la efikojn de OFC-lezoj?

Por respondi ĉi tiujn demandojn, necesas turniĝi al bestaj modeloj, en kiuj toksomaniuloj povas esti liveritaj regule kontraŭ relative fiksita genetika kaj media fono. Kreskanta nombro de tiaj studoj nun pruvas, ke daŭra ekspozicio al toksomaniuloj - kaj aparte psikostimulantoj - rezultigas relative longdaŭran cerbon kaj kondutan ŝanĝon [40-50]. Grave ĉi tiuj efikoj estas kutime observataj monatojn post ĉeso de kaj en kondutaj agordoj senrilataj al drogekspozicio, konforme al la hipotezo, ke toksomaniuloj modifas cerbajn cirkvitojn, kiuj estas crucial por la normala kontrolo de konduto. Lastatempe, pluraj studoj pruvis efikojn sur la OFC. Ekzemple, ratoj trejnitaj por mem-administri amfetaminon dum pluraj semajnoj estis raportitaj, ke ili montras redukton de dendrita spina denseco en la OFC unu monaton poste [46]. Plue, ĉi tiuj drog-spertaj ratoj montris malpli remodeladon de siaj dendritoj en respondo al apetenta instrumenta trejnado. Ĉi tiuj trovoj estas aparte rimarkindaj pro la pliigita spina denseco, kiu antaŭe estis raportita en la media prefrontal-kortekso, kerno accumbens kaj aliloke post traktado kun psikostimulantoj [41]. Tiel, inter ĉi tiuj kortikolimbaj regionoj, la OFC ŝajnas esti unika en montrado de evidenteco de malpliigita sinaptika plasteco post drogeksponiĝo.

Malkresko de plasteco en la OFC eble atendus efikon sur OFC-dependaj funkcioj. Konsentite kun ĉi tiu konjekto, ratoj donitaj du-semajnan kurson de kuracado kun kokaino montras daŭrajn mankojn de OFC-dependa konduto. Specife, ĉi tiuj bestoj ne kapablas uzi la valoron de antaŭviditaj rezultoj por gvidi sian konduton. En unu eksperimento [51], al ratoj oni ricevis ĉiutagajn injektojn de kokaino dum du semajnoj. Pli ol unu monaton poste, ĉi tiuj ratoj estis testitaj en Go-NoGo-odora diskriminacio. En ĉi tiu tasko, ratoj lernas iri al fluida haveno akiri sukerozon post ol odori unu odoron kaj reteni sin al la sama fluida haveno por eviti kininon post oligado de dua odoro. Ratoj traktitaj kun kokaino lernis ĉi tiujn diskriminaciojn samkiel faris salajn traktatojn, sed ne povis akiri renversojn de la diskriminacioj same rapide kiel la kontroloj. Similaj renversaj mankoj ankaŭ pruviĝis en primatoj, kiuj estas donitaj intermitan kronikan aliron al kokaino [43]. Tiaj reversaj mankoj estas karakterizaj por OFC-lezitaj bestoj kaj homoj [15-21], kie oni pensas, ke ili reflektas nekapablon ŝanĝi establitajn kondutojn rapide. Ni proponas, ke la rolo de OFC en subtenado de ĉi tiu rapida fleksebleco rilatas al ĝia graveco en signalado de rezultaj atendoj [26]. Dum inversa lernado, la komparo de ĉi tiu signalo kun la reala, renversita rezulto generus erarajn signalojn kerna al nova lernado [1]. Sen ĉi tiu signalo, lesc-ratoj de OFC lernus pli malrapide. Kiel ni jam diskutis, lastatempe neŭrofiziologia korelacio de ĉi tiu malrapida lernado pruviĝis en la nefleksebla asocieca kodado de bazolateralaj amigdaj neŭronoj en ofc-lesionaj ratoj [26].

La perdo de ĉi tiu signalo ankaŭ estas evidenta en dua eksperimento, en kiu ratoj estis traktitaj kun kokaino dum du semajnoj kaj tiam testitaj en la tasko de malvalorigo de Pavlovian priskribita pli frue [24]. Denove, testado estis farita ĉirkaŭ unu monaton post la lasta kuracado kun kokaino. Ĉi tiuj ratoj elmontris normalan kondiĉadon kaj devalorigon, kaj ankaŭ estingitaj respondantaj kutime en la fina testo-fazo; tamen, devalorigitaj traktitaj kun kokaino ne montris la normalan spontanean redukton en respondo al la prognoza signo. Ĉi tiu deficito (figuro 3) estas identa al la deficito post leĝoj de OFC en ĉi tiu tasko (figuro 2). Ĉi tiuj trovoj konformas al nekapablo signali la valoron de la atendita rezulto. Efektive, ĉar en ĉi tiu tasko ne ekzistas ambigueco rilate al la reprezentoj necesaj por mediacii normalan agadon, la deficitoj priskribitaj ĉi tie notas sendube al perdo de rezultaj atendoj ĉe kokainaj traktitaj ratoj.

 

figuro 3

Efikoj de kokainotraktado sur agado en la devaloriga tasko (figuro 2). Salinaj kaj kokainaj traktitaj ratoj estis trejnitaj por asocii kondiĉitan stimulon (CS, lumo) kun senkondiĉa stimulo (Usono, manĝaĵo). (A) Pli ol kvar sesioj, ...

Perdo de ĉi tiu signalanta mekanismo respondecus pri la inklino de toksomaniuloj daŭrigi serĉi drogojn, malgraŭ la preskaŭ neeviteblaj negativaj konsekvencoj de tia konduto, ĉar ĝi igus ilin nekapablaj korpigi ĉi prognozajn informojn en ilian decidadon kaj eble nekapablaj lerni de eĉ ripetita sperto pri ĉi tiuj negativaj sekvoj. Kvankam ankaŭ aliaj cerbaj sistemoj povus esti implikitaj, ŝanĝoj induktitaj de drogoj al ĉi tiu OFC-dependa signalo per si mem kontribuus potence al transiro de normala cel-direktita konduto al deviga kutima respondado. Ĉi tiu transiro reflektus ŝanĝon en la ekvilibro inter ĉi tiuj konkurencaj mekanismoj de kondutisma kontrolo. Tia klarigo tenus la drog-serĉantan konduton de toksomaniuloj, kaj ankaŭ por lastatempaj trovoj en pluraj bestaj modeloj de toksomanio en kiuj ratoj ne kapablas malhelpi konduton serĉantan drogon, eĉ kiam adversaj rezultoj dependas de tiu konduto [45,47].

Konkludaj rimarkoj

Ni reviziis lastatempajn trovojn por subteni la proponon, ke la OFC estas kerna por signalado de la valoro de atendataj rezultoj aŭ konsekvencoj. Ni ankaŭ diskutis kiel ĉi tiu ideo povus esti grava por kompreni la patologion, kiu fundamentas drogmanion. Kompreneble ĉi tiuj ideoj levas multajn pliajn demandojn. Se la OFC generas signalojn rilate al atendataj rezultoj, fariĝas grave kompreni kiel malsuprenflankaj areoj uzas ĉi tiujn signalojn - ĉe normalaj bestoj, krom tiuj eksponitaj al toksomaniuloj. Ni sugestis kiel la bazolateral amigdalo povus esti implikita [26]; tamen, kompreni la rolon, kiun ĉi tiuj signaloj havas en la kerno akciuloj - kaj kiel ili interagas kun aliaj 'limuzaj' enigaĵoj - povus esti multe pli signifaj por komprenado de toksomanio. Pluraj laboratorioj multe laboras por solvi ĉi tiujn gravajn problemojn. Krome, estos grave pruvi ĉu ŝanĝoj en OFC-dependa konduto post eksponiĝo al drogoj efektive reflektas ŝanĝitan molekulan aŭ neŭrofiziologian funkcion en la OFC, kiel sugestite de preliminaj registradaj datumoj [52], aŭ alternative ĉu ili eble reflektos ŝanĝojn aliloke en la cirkvito, kiel en la kerno accumbens, areo longe implikita en toksomanio. Kaj kompreneble iu ajn besta modelo de malsano nur valoras se ĝi sugestas kuracilon por la patologiaj ŝanĝoj. Ĉi tio malfacilas en la lezoj sed povus esti ebla por deficitoj el la ekspozicio al drogoj. Tamen restas por vidi ĉu manipuladoj povus normaligi la konduton kaj eble iujn molekulajn aŭ neŭrofiziologiajn korelaciojn identigitajn ĉe drog-traktataj bestoj. Ni atendas, ke ĉi tiuj kaj multaj pli da problemoj estos traktitaj en la venontaj jaroj (skatolo 3).

Dankojn

Referencoj