Scienco 1 januaro 2016: Vol. 351 Ne. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Conor Liston3,*,
- Logan Grosenick1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatya1,
- Kiefer Katoviĉ5,
- Hershel Mehta5,
- Brian Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Paul Kalanithi7,
- Amit Etkin6,
- Brian Knutson5,
- Gary H. Glover8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
abstrakta
Motivado por rekompenco pelas adaptajn kondutojn, dum manko de percepto kaj sperto de rekompenco (anhedonio) povas kontribui al psikiatriaj malsanoj, inkluzive de depresio kaj skizofrenio. Ni celis testi la hipotezon, ke la media prefrontal-kortekso (mPFC) kontrolas interagojn inter specifaj subkortikaj regionoj, kiuj regas hedonajn respondojn. Uzante optogenetikan funkcian magnetan resonan bildon por surloke manipuli sed tutmonde videbligi neŭrajn agadojn en ratoj, ni trovis, ke dopamina neŭrona stimulo pelas striatan agadon, dum loke pliigita mPFC-ekscitebleco reduktas ĉi tiun striitan respondon kaj malhelpas la kondutan veturadon por dopaminergia stimulo. Ĉi tiu kronika mPFC-oaktiveco ankaŭ stabile elpremas naturajn rekompencajn kondutojn kaj induktas specifajn novajn cerbajn funkciajn interagojn, kiuj antaŭdiras la gradon de anhedonio ĉe individuoj. Ĉi tiuj trovoj priskribas mekanismon, per kiu mPFC modulas esprimon de serĉa konduto, reguligante la dinamikajn interagojn inter specifaj malproksimaj subkortikaj regionoj.
Maniero moduli rekompencon
Kiuj cerbaj regionoj kaŭze de rekompenco rilatas? Ferenczi et al. kombinitaj fokusaj, ĉel-specaj, optogenetikaj manipuladoj kun cerba bildado, kondutisma testado kaj en vivo elektrofisiologio (vidu la Perspektivon de Robbins). Stimuli dubonajn dopaminajn neŭronojn pliigis aktivecon en cerba regiono nomata striatum kaj estis korelaciita kun rekompenco serĉanta unuopajn bestojn. Tamen, levita ekscitebleco de areo nomita la media prefrontal-kortekso reduktis ambaŭ striatajn respondojn al stimulado de dopaminaj neŭronoj kaj la kondutisma movo serĉi stimuladon de dopaminaj neŭronoj. Fine, moduli la ekscitemon de piramidaj neŭronaj mezaj prefrontalaj kortekso kaŭzis ŝanĝojn en neŭra cirkla sinkrono, same kiel respondan anhedonan konduton. Ĉi tiuj observaĵoj similas bildajn kaj klinikajn fenotipojn observitajn en homa depresio, toksomanio kaj skizofrenio.
ENKONDUKO
La klopodo serĉi kaj sperti rekompencon estas konservita tra specioj kaj, ĉe mamuloj, implikas interagojn inter subkortikaj dopaminergiaj sistemoj kaj limuzaj strukturoj kiel la striato. Difekto de ĉi tiu procezo, observita en multaj psikiatriaj kondiĉoj, estas la klinika simptomo de anhedonio (perdo de ĝuo). La neŭralaj mekanismoj sub la anhedonio estas nekonataj, sed povus rezulti de eksternormaj interagoj inter kortikaj kaj subkortikaj rekompencaj cirkvitoj. Ni celis testi la hipotezon, ke levita mez-prefrontal-kortekso (mPFC) ekscitebleco (klinika trajto asociita kun anhedonio) praktikas subpreman kontrolon pri la interagoj inter du malproksimaj subkortikaj regionoj: la dopaminérgica cerbo kaj la striatumo.
RAZA
Klinikaj bildaj studoj detektis altan agadon en la mPFC en homaj pacientoj kun depresio, kaj kuracado estas asociita kun normaligo de ĉi tiu troaktiveco kaj plibonigo de anhedonaj simptomoj. Plie, homaj studoj identigis areojn de la cerbo, kiuj respondas al rekompenco kaj sperto, kaj ĉi tiu respondo povas esti subpremita en psikiatria malsano. Tamen, la fonto de ĉi tiu rekompenca signalo kaj la mekanismoj sub la modulado ne estis kaŭze pruvitaj. Ni integris diversan aron da kronikaj kaj akraj optogenetikaj iloj kun funkcia magneta resonanca bildigo (fMRI) por doni ponton inter la kaŭza, ĉela specifeco de ronĝaj optogenetikoj kaj la cerbaj observaĵoj, kiuj karakterizas homan neŭroimagadon, kun la celo surloke manipuli kaj tutmonde. videbla neŭra agado por kompreni la reguladon de rekompenc-konduto.
REZULTO
Ni pruvas, ke stimulado de dopaminaj neŭronaj neŭronoj pelas ambaŭ striita fMRI sango-oksigeno-nivelo (BOLD) aktiveco kaj rekompenco-serĉanta konduton, kaj ni montras, ke ĉi tiuj rilatas inter individuoj. Ni aldone trovas, ke silentigado de dopaminaj neŭronoj subpremas agadon en la striatum, same kiel en aliaj cerbaj regionoj (kiel la hipotalamo), kaj kaŭzas eviteman konduton. Konfirminte ĉi tiun bidirektan kontrolon de serĉa konduto, ni tiam testis perturbadon de ĉi tiu cirkvito per altigo de mPFC-ekscitebleco. Ni observis forigon de striaj respondoj al dopamino, same kiel la kondutan movadon serĉi dopaminan neuron-stimuladon kaj aliajn naturajn rekompencajn stimulojn. Finfine, ni pruvas, ke konstateble altigita mPFC-ekscitebleco sinkronigas kortikolimban BOLD kaj elektrofisiologian agadon, kiu siavice povas antaŭdiri anhedonan konduton en unuopaj bestoj.
KONKLUDO
Niaj trovoj de eksperimentoj implikantaj lokan ĉel-specifan kontrolon, samtempe kun tutmonda senpartia observado de neŭra aktiveco, malkaŝas, ke la mPFC praktikas supran kontrolon super dubonaj dopaminergiaj interagoj kun la striato kaj ke, kiam altigita, aktiveco en la mPFC povas subpremi naturan rekompencon rilata konduto. Plue, ni observas, ke kortikala-subkortika neŭra dinamiko funkcias koncerte por reguligi rekompencan prilaboron. Ĉiuj ĉi tiuj trovoj havas implicojn por nia kompreno pri natura rekompenco-fiziologio kaj konduto, same kiel por la patogenezo de anhedonio.
Optogenetika fMRI estis uzata por loke manipuli kaj tutmonde videbligi cerbajn neŭrajn aktivecojn rilatajn al rekompenco. Kutimaj ratoj estis skanitaj en maldorma stato (supraj fotoj). Ni establas ke striatal BOLD-aktiveco estas pliigita per optogenetika stimulo de dopaminaj neŭronoj kaj malpliiĝis per optogenetika neŭra silentigado. Ni pruvas, ke fokuse altigita mPFC-ekscitebleco subpremas rekompencan konduton praktikante supran malsupren kontrolon sur striatala dopamin-induktita agado kaj veturas sinkronojn inter specifaj kortikolimbaj cirkvitoj.
;
