PLOJ Unu. XNUM Jul 2014; 29 (9): e7. doi: 102524 / journal.pone.10.1371. eCollection 0102524.
abstrakta
Kronika ekspozicio de kokaino tiel en homaj toksomaniuloj kiel en ronĝulaj modeloj de toksomanio reduktas prefrontalan kortikan agadon, kiu poste malreguligas rekompencan prilaboron kaj pli altan ordonan plenuman funkcion. La neta efiko de ĉi tiu malpligrandigita konduto estas plibonigita vundebleco por reaperado. Antaŭe ni montris, ke induktita de kokaino kreskas en esprimo neurotrofa faktoro (BDNF) esprimita en la media prefrontal-kortekso (PFC) estas neŭroadaptiga mekanismo, kiu malakceptas la plifortigan efikecon de kokaino. Ĉar BDNF scias, ke ĝi influas neuronal postvivadon kaj sinaptikan plasticecon, ni testis la hipotezon, ke sindeteno de kokaina memadministrado kondukus al ŝanĝoj en neurona morfologio kaj sinaptika denseco en la PFC. Uzante novan teknikon, matĉan tomografion kaj Golgi-makuladon, morfologiaj ŝanĝoj en la rato PFC estis analizitaj post 14-tagoj da kokain-memadministrado kaj 7-tagoj de devigita sindeteno. Niaj rezultoj indikas, ke entuta dendrita branĉado kaj totala sinaptika denseco signife reduktiĝas en la rato PFC. Kontraŭe, la denseco de maldikaj dendritaj spinoj signife pliiĝas sur piramidaj neŭronoj de tavolo V de la PFC. Ĉi tiuj trovoj indikas, ke dinamikaj strukturaj ŝanĝoj okazas dum kokaina sindeteno, kiuj povus kontribui al la observita hipokriteco de la PFC ĉe kokainaj toksomaniuloj.
Enkonduko
Ŝanĝoj en struktura plastikeco ene de la rekompencaj cirkvitoj estas proponitaj esti ŝlosilaj mekanismoj kontribuantaj al la potenca kapablo de kokaino konservi konduton serĉantan drogojn (reviziita en [1]). Antaŭaj studoj montris kreskon de dendrita arborigo kaj spina denseco en la kerno accumbens (NAc) [2]-[4], ventra tegmentala areo [5], kaj la kortekso prefrontal (PFC) [6] post eksponiĝo al kokaino. Dum plej multaj studoj koncentriĝis sur strukturaj ŝanĝoj asociitaj kun la malfunkcia agado de la NAc, konsiderinde pli malmultaj studoj ekzamenis la ŝanĝojn en la PFC. Pluraj linioj de evidenteco montras misfunkcion de la PFC sekvante kronikan ekspozicion al kokaino en ambaŭ homaj toksomaniuloj [7], [8] kaj en ronĝulaj modeloj de toksomanio [9], [10]. Tial, karakterizi la strukturajn ŝanĝojn okazantajn en la PFC rilatas al komprenado de la molekulaj eventoj, kiuj estas sub la toksomanio.
La PFC reguligas impulskontrolon kaj decidadon kaj tiel ludas gravan rolon en la kapablo de individuo kontroli konduton, precipe en drogodependeco [8], [11]. Ekzemple, en individuoj toksomaniuloj al kokaino, malpliigita prefrontal-kortika aktivado estas asociita kun drogo-retiro kaj interrompis superajn ordajn plenumajn respondojn. [7], [8], kiu povas plibonigi vundeblecon por reaperi. En ronĝuloj, pliigita neurona agado en la PFC estas asociita kun konsumado de kokaino [9], [10], deviga drog-serĉanta konduto [12], kaj restarigo de kokaino post retiro [13]-[15]. Krome, membrana bistabileco estas aboliciita en la PFC post kronika kokainadministrado [16]. Finfine, drog-induktita metabola agado en la PFC estas malakrigita ĉe ratoj administritaj defia injekto dum retiro de kokain-memadministrado [9], [17]. Kune, ĉi tiuj studoj indikas, ke kronika kokaino induktas profundajn funkciajn ŝanĝojn en PFC, kiuj povas esti asociitaj kun pliigo de la nombro de inhibitaj sinapsoj kaj / aŭ redukto de ekscitaj sinapsoj en la PFC. Tamen, la morfologiaj ŝanĝoj kiuj okazas en la PFC sekvas kronikan konsumon de drogoj ne estis ellasitaj.
En la aktuala studo ni celis ekzameni ĉu sindeteno de kokaino kondukas al strukturaj ŝanĝoj en la PFC. Morfologiaj ŝanĝoj estis ekzamenitaj per tradicia metodo, Golgi-makulado, same kiel nova tekniko, tabela tomografio. Array-tomografio estas unika metodo, kiu kombinas ultratinajn teksajn sekciojn kun imunofluoreskeco kaj tridimensia bilda rekonstruado por permesi precizan kvantigon de totala kaj subtip-specifa sinapaza denseco. [18], [19]. Uzante ĉi tiujn metodojn, niaj rezultoj indikis grandan plastikecon en rato PFC en respondo al sindetena formo kokaino.
Materialoj kaj metodoj
Bestoj kaj loĝejoj
Masklaj Sprague-Dawley-ratoj (Rattus norvegicus) pezantaj 250–300 g estis akiritaj de Taconic Laboratories (Germantown, NY). Bestoj estis individue gastigitaj kun manĝaĵo kaj akvo haveblaj ad libitum en sia hejma kaĝo. La eksperimentaj protokoloj ĉiuj kongruis kun la gvidlinioj eldonitaj de la Usonaj Naciaj Sanaj Institutoj kaj estis aprobitaj de la Medicina Lernejo Perelman ĉe la Universitato de Pensilvanio kaj la Komitato pri Instituciaj kaj Prizorgaj Bestoj de la Universitato de Pensilvanio.
kirurgio
Antaŭ la kirurgio, la ratoj estis anestezitaj kun 80 mg / kg ketamina kaj 12 mg / kg xilazino (ip; Sigma-Aldrich, Sankta Luiso, MO). Enmetita silasta katetero (interna diametro 0.33 mm, ekstera diametro 0.64 mm) estis enmetita en la dekstran jugula vejnon kaj suturigita. La katetero tiam estis trapasita subkutane super la ŝultrotrajno kaj direktita al maŝa malantaŭa platformo (CamCath, Cambridge, UK) kiu estis suturita sub la haŭto rekte super la skapuloj. Kateteroj estis enverŝigitaj ĉiutage kun 0.3 ml de la antibiotika Timentino (ticarcillina disodio / kalciala clavulanato, 0.93 mg / ml; Henry Schein, Melville, NY), solvita en heparinizita salo (10 U / ml). La katetroj estis sigelitaj per plastaj obturatoroj kiam ne uzite.
Kokaina memregado
Ratoj rajtis 7-tagojn resaniĝi de kirurgio antaŭ ol la kokain-memadministrado komenciĝis. Ratoj estis hazarde atribuitaj al unu el du grupoj: kokainaj memadministrantaj bestoj kaj juksaj salaj kontroloj. Ĉiu rato trejnita por respondi por kontingentaj kokainaj infuzaĵoj estis kombinita kun jugo-subjekto, kiu ricevis la saman nombron kaj tempan ŝablonon de infuzaĵoj kiel mem-administrita de la kokina-eksperimenta rato parigita. Malforta premo por la salo-jukitaj ratoj havis neniujn planitajn konsekvencojn.
Komence, kokain-eksperimentaj ratoj estis metitaj en la modulajn operantajn ĉambrojn (Med Associates, St. Albans, VT) kaj permesis levi gazetaron por intravena kokainaj infuzaĵoj (0.25 mg kokaino / 59 µl salo, infuzaĵo super 5 s) sur fiksa- rilatumo 1 (FR1) horaro de plifortigo. Unufoje kokain-eksperimenta rato atingis almenaŭ 20-infuzaĵojn de kokaino en unu-operanta sesio laŭ la FR1-horaro, la responda postulo estis ŝanĝita al FR5-horaro de plifortigo. Por respondado de ambaŭ fiksaj raportaj horaroj, la maksimuma nombro de kokainaj infuzaĵoj estis limigita al 30 per ĉiutaga mem-administra kunsido kaj 20 s-tempodaŭro sekvis ĉiun kokainan infuzaĵon, dum kiu tempo aktivaj levilaj respondoj estis tabulitaj sed havis neniujn planitajn sekvojn . Ĉiutagaj 2-h-sesioj (7-tagoj / semajno) estis farataj dum entute 14-tagoj. Respondoj pri la neaktiva levilo, kiuj ne havis planitajn konsekvencojn, estis ankaŭ registritaj dum la trejnaj kunsidoj de FR1 kaj FR5.
Post la 14th ĉiutaga operanta kunsido, kokain-eksperimentaj kaj juksaj salaj kontrolaj ratoj estis resenditaj al siaj hejmaj kaĝoj, kie ili suferis 7-tagojn de devigita drog-abstinado. Sur la 7th tago de kokaina sindeteno, cerbo estis forigita kaj la PFC estis dissekcita sur glacio. Oni elektis sep tagojn da kokaina sindeteno por tiri rektajn komparojn al nia antaŭe publikigita studo ekzamenanta kokain-induktitajn ŝanĝojn en PFC-BDNF-esprimo [20].
Perfido
Ratoj estis anestezitaj (100 mg / kg, ip-pentobarbital sod) kaj perfuzigitaj kun glacia malvarma 4% paraformaldehido en 0.1 M PB, pH 7.4 (PFA). Unu hemisfero el ĉiu cerbo estis uzata por kolorigo de golgi kaj la alia hemisfero por tabera tomografio. Aris hemisferoj estis post-fiksitaj en 4% PFA kun 2.5%-sukrozo dum 2-horoj kaj Golgi-hemisferoj estis post-fiksitaj por 48 h en 4% PFA.
Matematika Tomografio
Eksperimentoj pri tomografia tomografio estis faritaj kiel antaŭe priskribitaj [19], [21]. Mallonge, PFA-fiksa histo estis enigita en rezino kaj koronaj (70 nm) sekcioj ĉe la nivelo de la mPFC estis tranĉitaj kaj kolektitaj kiel rubando. Rubandoj estis hidratitaj en 50 mM glicino en Tris kaj blokitaj en blokada solvo (0.05% Tween / 0.1% bovina seruma albumino en Tris-bufro (50 mM Tris / 150 mM NaCl, pH 7.6). La rubandoj estis makulitaj per primaraj antikorpoj, GAD65). Chemicon), PSD95 (Ĉela signalado), aŭ sinaptofisino (Abcam), en blokado de solvo dum la nokto ĉe 4 ° C. Ribeloj estis lavitaj per Tris-bufro kaj makulitaj kun malĉefaj antikorpoj ĉe 1![[proporcio]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x2236.gif){kind=small}
50 en blokada solvo (kontraŭ-musa kaprica Alexa-faruno 488 kaj kontraŭkapra kuniklo cy3 aŭ azeno kontraŭrabena cy5). Rubandoj estis kontraktaj makulitaj kun DAPI por faciligi trovi la samajn ejojn sur ĉiu sekcio. Tile-skanaj bildoj estis kolektitaj uzante epifluoreskan mikroskopon de Zeiss AxioImager Z2. Bildoj de la sama retejo sur ĉiu el 20-30-serial-sekcioj per rubando estis akiritaj ĉe 63x per aŭtomatigitaj programoj specialigitaj por matematika tomografio.
Array Tomography Analysis
La seriaj bildoj el ĉiu rubando estis malfermitaj sinsekve, konvertitaj al stako kaj vicigitaj kun la kromprogramoj MultiStackReg kaj StackReg (ĝentile pri B. Busse ĉe Universitato Stanford kaj [21], [22]. Kropaj skatoloj (19.5 µmx19.5 µm) estis uzataj por selekti regionojn de intereso (ROI) en la neuropilo por kvantigo. Elektoj devis ekskludi neŭronajn ĉelajn korpojn aŭ aliajn obskurajn aspektojn. Por aŭtomata bildanalizo, kultivaĵoj de intereso (aŭ ROI) por sinaptofisino, glutamika acida decarboxilase-65 (GAD65) kaj PSD95 estis aŭtomate sojlitaj respektive per aŭtomataj algoritmoj en ImageJ. La rikoltoj estis koditaj kaj analizo estis blinda por kondiĉi. Aŭtomata, sojlo-bazita detektadprogramo por kvantigi la nombron de punktoj identigitaj kiel pozitivaj sinapsoj estis uzita kiel antaŭe priskribite [23]. Loĝdensoj de presinaptaj finaĵoj, ekscitaj postsinaptaj fina stacioj kaj la procento de GAD-pozitivaj (inhibitivaj) sinapsoj estis kalkulitaj el mezumo de 75-specimenoj per besto kolektita el du malsamaj histaj blokoj de la PFC (n
=5 traktitaj kun kokaino, 5 salinaj traktitaj bestoj) por entute 29,154 postsynaptic puncta kaj 53,565 presynaptic puncta de 818-specimenoj tra 5 salinaj traktataj bestoj kaj 29,662 postsynaptic kaj 17,034 presinaptaj punktoj de 588-specimenoj inter la traktataj lokoj 5. La mediaj valoroj por sinapaza denseco kaj la procento de inhibitaj sinapsoj per besto estis kalkulitaj kaj t-testoj kuris uzante la bestajn medianojn por testi ĉu ekzistis diferenco inter grupaj rimedoj.
Rapid-Golgi-Metodo
Ununura sekcio Golgi-makulado estis farita kiel priskribite antaŭe [24], [25]. Mallonge, la mPFC de unu hemisfero de ĉiu besto estis tranĉita en koronajn sekciojn de 100 µm kaj post-fiksita en 1% osmaum-tetraoksido sekvita per tri lavoj en 0.1 M PB, pH 7.4. Sekcioj estis kovritaj en 3.5%-kalio-dikromato nokte, lavitaj nelonge kaj infiltritaj kun 1.5% arĝenta nitrato per la sandviĉa metodo. [25]. Sekcioj estis muntitaj sur gelatin-tegitajn lumbildojn kun 20% sukroso kaj deshidratigitaj tra serio de alkoholaj koncentriĝoj sekvataj de sen-graso en xileno kaj kovrilo.
Analizo Golgi
Golgi-lumbildoj estis koditaj kaj analizitaj blindaj kondiĉe kaj ĉiuj analizitaj de la sama eksperimentanto. Neŭralaj bildoj kaj spuroj kaj reprezentaj bildoj de dendritaj spinoj estis kolektitaj uzante ĝisgenuan BX51 Olimpikan mikroskopon kun integra motorizita stadio (Prior Scientific, Rockland, MA) kun 20 × 0.7 NA-objektivo. Por dendrita branĉa analizo, 7-neŭronoj estis elektitaj por analizo per besto. Ni mezuris neŭtran longon kaj komplikecon uzante respektive makroojn NeuronJ kaj Advanced Sholl Analysis. La nombro de intersekcoj (branĉpunktoj) ene de koncentraj cirkloj ĉe radioj inter 5-250 µm (inkluzive bazalajn kaj apikajn dendritojn) estis mezurita kaj komparita inter grupoj. Por analizo de spina denseco, 4-5-segmentoj de almenaŭ 20 µm de longo de bazaj dendritoj de tria ordo estis analizitaj per neŭronoj de 5-7-neŭronoj per besto per Zeiss AxioImager Z2-epifluoreskenta mikroskopo kun 63x oleo-enmiksiĝanta objektivo. Spina morfologio estis klasifikita kiel priskribita antaŭe [26]. Lineara spina denseco por ĉiu dendrita segmento kaj spina morfologio (maldika, obstina, funga, kupoforma) de ĉiu spino komparis inter grupoj. Malferma fonta programaro de Naciaj Institutoj de Sano (ImageJ) estis uzata por Golgi kaj tabela tomografia analizo de datumoj.
rezultoj
Abomeno de kokaino reduktas totalan sinapsan densecon
Array tomografio estis uzata por mezuri ŝanĝojn en kaj ekscitaj kaj inhibitivaj sinapsoj por determini la specifajn morfologiajn ŝanĝojn okazantajn en la PFC kiel respondo al sindeteno de kokain-memadministrado. Array-tomografio estas altrapida metodo, kiu ebligas precizan kvantigon de totalaj, inhibitoriaj kaj ekscitaj sinapsoj en strukturoj tro malgrandaj por esti taŭge identigitaj aŭ lokalizitaj per tradiciaj konfokopiaj mikroskopaj metodoj. [19]. Kiel ambaŭ inhibitivaj kaj ekscitaj sinapsoj estas esencaj eroj de la drog-rekompenca cirkvito [13], [27], [28] ni uzis ĉi tiun novan metodaron por taksi morfologiajn ŝanĝojn en la PFC dum sindeteno de kokaino. Sepdek nm PFC-sekcioj de unu cerba hemisfero de YNUMX jokita salo kaj 5-spertaj ratoj de kokaino estis makulitaj per antikorpoj al PSD5, postsinaptika ekscitita markilo, sinaptofisino, presinaptika markilo, kaj GAD95, kiu etikedis inhibitajn neŭronojn kaj sinapsojn. Sinapsaj densecoj kaj la procento de inhibitivaj sinapsoj estis determinitaj en kortika tavolo V (Figuro 1A kaj 1B). Niaj rezultoj indikas, ke dum sindeteno de kokaino estis grava malpliigo de sinaptofizina denseco (Figuro 1C), kiu mezuras ĉiujn presinaptajn finaĵojn [t (7)=2, p <0.05]. Ne estis signifa malpliigo de ekscita sinapsa denseco [t (8)=0.48, p=0.32] kiel mezurita per kalkulado de PSD95 punktaj (Figuro 1D). Interese, estis sensignifa tendenco al pliiĝo en la procento de GAD65-pozitivaj inhibitivaj sinapsoj [t (8)=−1.39, p=0.9] (Figuro 2E).
Abstineco de kokaino reduktas dendritan branĉadon dum transitive kreskanta spina denseco en la PFC
La metodo Golgi estis uzata por ekzameni ŝanĝojn en branĉaj neŭronaj branĉoj kaj dendrita densa spino, por konfirmi la ultrastrukturajn ŝanĝojn observitajn en sinapaza denseco (figuro 1). Ni plenumis rapidan impregnaĵon de Golgi pri sekcio de neŭronoj en la PFC el la aliaj hemisferoj de la samaj bestoj, kiuj estis uzataj por la studoj pri tomografio. Dendritaj branĉoj, dendritaj spine-kalkuloj kaj spina morfologio estis taksitaj. Du reprezentaj piramidaj neŭronoj de la PFC de jugo-salata kontrolo kaj kokain-elmontrita rato estas montritaj en Figuro 2A. Ŝpuro-intrigo mezuris la nombron de intersekciĝoj (branĉpunktoj) ene de koncentraj cirkloj ĉe radioj inter 5-250 µm. Niaj rezultoj pruvas, ke post 7 tagoj de devigita sindeteno de kokaina memadministrado estis grava redukto en dendrita komplikeco (Figuro 2B). Duflankaj ripetaj mezuroj ANOVA-analizo de ŝinaj komplotaj datumoj malkaŝis signifajn ĉefajn efikojn de kuracado [F(1,738)=30.59, p <0.0001] kaj radiuso [F(245, 738)=289.6, p <0.0001] (Figuro 2B), konfirmante perdon de dendritoj, kiuj konsentas kun la perdo de sinapsoj mezuritaj en tabelaj studoj (Figuro 1C). Analizo de bazilaj dendritoj de dua kaj tria ordono montris signifan kreskon de dendritaj spinoj post 7-tagoj da kokaina sindeteno [t (6)=−3.12, p <0.05] (Figuro 2D). Pli specife, abstinado de kokaina ekspozicio pliigis la nombron de maldika spina subtipo, kvankam ĝi ne havis signifan efikon al aliaj subtipoj de spina koloro (Figuro 2E), kiel malkaŝita duflankaj ripetitaj mezuroj ANOVA kun ĉefaj efikoj de kuracado [F(1,30)=11.9, p=0.0017], spina subtipo [F(4,30)=57.7, p <0.0001], kaj signifa traktado x spina subtipa interago [F(1, 4, 30)=8.8, p <0.0001].
diskuto
En la aktuala studo ni pruvas, ke estas prononcataj strukturaj kaj sinaptaj ŝanĝoj en la tavolo V de la PFC post 7-tagoj de devigita sindeteno de kokain-memadministrado. Specife, estas signifa malkresko en dendrita branĉado de piramidaj neŭronoj kaj ĝenerala perdo en sinapaza denseco laŭ mezuro de malpliigita denseco de entute presinaptaj butonoj etikeditaj kun sinaptofizino. Malgraŭ la perdo de presináptica denseco, bazaj dendritoj de piramidal neŭronoj de tavolo V spertis kreskon de dendrita densa spino, precipe de maldikaj plastaj dornoj. Ĉar ni ne detektis gravajn ŝanĝojn de denseco de PSD95, oni povas spekulis, ke malkreskoj en presinaptaj finaĵoj sed kresko de spina denseco eble estas pro kresko de mult-sinaptaj butonoj. Aldone, ĝi ankaŭ valoras rimarki, ke ni observis tendencon al pliigitaj inhibitivaj sinapsoj en la PFC. Ĉar maldikaj spinoj okupiĝas pri plastikeco [29], la kresko de ĉi tiuj dornoj povus reprezenti kompensan plastikecon konservi sinaptikajn enigaĵojn sur ĉi tiuj denervitaj neŭronoj, kiuj perdis dendritajn branĉojn.
Antaŭaj studoj pruvis, ke kokaino pliigas dendritan arborigon kaj spinan densecon en la NAc [2]-[4]. Lastatempe, Dumitriu et al., 2012 [30] pruvis, ke kokaino dinamike ŝanĝas deksimajn dornojn en la NAc-kerno kaj ŝelo. Specife, en la ŝelo, retiriĝo de kokaino pliigis maldikajn dornojn, dum malpliiĝis la densa kapo de fungoj en la NAc-ŝelo [30]. Kontraste al studoj pri la NAc, ekzistas nur kelkaj studoj, kiuj ekzamenis la efikojn de kokaino sur neurona morfologio en la PFC [6], [31]. Niaj datumoj kongruas kun lastatempa studo, kiu pruvas, ke kokaino induktas kreskon de spina denseco en la PFC [31]. Notinde, musoj, kiuj havis pli grandan kreskon de persistaj kaj stabilaj dornoj, t.e., dornoj prezentas 3-tagojn post la retiriĝo, sur apicalaj dendritoj montris pli altajn preferojn de kokaino kondiĉitaj sur la loko kaj hiperaktiveco induktita de kokaino. [31]. Antaŭa studo en rato PFC-tavolo II-III neŭronoj raportis valorojn de proksimume 3-dornoj po µm de dendrito sur apicalaj kaj bazaj dendritoj, surprize densa nivelo de spinoj, kiu estis modifebla de streso. [32]. Niaj valoroj en kontrolo de ratoj de ∼2-dornoj / 10 µm de dendritaj segmentoj estas pli malaltaj, kio eble estas pro la malsama neuronal populacio analizita (tavolo V bazaj dendritoj) aŭ pro la diferenco en bilda tekniko. En la aktuala studo, ni uzis Radley kaj kolegoj, metodon de rapida markado de Golgi, dum ionitoforetikaj injektoj de Lucifer-flava tinkturfarbo kombinita kun konfuza bildado. [32] por bildigi neuronal kaj dendritan morfologion. Krome niaj trovoj ankaŭ emfazas la gravecon de la daŭro de sindeteno de kokaina memadministrado, kiu kondukas al strukturaj ŝanĝoj en la cerbo. Antaŭe publikigita raporto pruvis kreskon de dendrita arborigo post longtempa (24-25-tagoj) retiriĝo de kokaino en inaj ratoj. [6], male al nia observita malkresko post 7 tagoj de devigita sindeteno ĉe viraj ratoj. Malgraŭ ĉi tiuj metodologiaj diferencoj kaj diferencoj en branĉaj datumoj, pliigita nombro de spinoj estis observita en ambaŭ studoj, konfirmante grandskalan cirkla reorganizado dum kokaina sindeteno. Estontaj studoj diluos la tempan kurson de ĉi tiuj eventoj por determini, ĉu ĉi tiuj strukturaj ŝanĝoj estas transiraj aŭ longdaŭraj.
Niaj trovoj indikas, ke devigita sindeteno de kokain-memadministrado induktas dinamikajn strukturajn ŝanĝojn kaj kaŭzas sinaptikan reorganizon en la PFC. Ĉi tiuj rezultoj eble klarigas la hipo-aktivecon en la PFC okazanta rezulte de ripetita kokainekspozicio [8], [33]. Plue, niaj trovoj subtenas antaŭajn studojn montrantajn senaktivigon de la PFC [7], [8], kaj pliigis eksterĉelan GABA en la meda PFC dum kokaina retiriĝo [34]. Tiel, la mekanismoj respondecantaj pri hipokemia agado de PFC sekvanta al kronika malkovro [8], [10] povas inkluzivi (1) pliigon de GABAergic, (2) redukto en glutamatergia kaj / aŭ (3) redukto en dopaminergic sinaptika enigo al la PFC. La aktuala studo pruvas ke sindeteno de kokaino reduktas signife la totalan sinapsan densecon kiel indikite per redukto de la nombro da sinaptofizina pozitiva sinaptika punko. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke ekzistas redukto de post-sinapsa respondeco en la PFC, eble mediaciita de malpliigita glutamato aŭ dopamina enigo. Ja estas studoj, kiuj indikas, ke kokaino induktas reduktojn de glutamatergia tono [35], [36]. Tamen, uzante la Golgi-metodon, ni observis pliigon de la nombro de maldikaj dendritaj spinoj sur bazaj dendritoj de piramidaj neŭronoj, kio sugestas kreskon de ekscitita enigo en la PFC al ceteraj neŭritoj. Ĉi tiuj ŝajne konfliktantaj datumoj eble reflektas totalan perdon de sinapsoj asociitaj kun la granda perdo de dendritoj, kiujn ni observas per kompensa respondo, eble mediaciita de pliigita BDNF, kiel montrite en niaj antaŭaj trovoj [20], por pliigi la densecon de dendritaj spinoj sur ceteraj neŭritoj.
Kolektive, niaj trovoj indikas dinamikan reorganizon en la PFC dum kokaina sindeteno. Specife, estas grava redukto de sinaptika konektebleco, perdo de dendrita branĉado kaj pliigo de la nombro de maldikaj spinoj en la rato PFC post 7-tagoj de devigita drog-abstinado de kokain-memadministrado. Ĉi tiuj rezultoj eble provizas la strukturan bazon por la hipo-aktiveco observita en la PFC de kronikaj kokainaj fitraktantoj kaj eble klarigas la perdon de kognitiva kontrolo okazanta dum kokainaj toksomanioj.
Dankojn
La aŭtoroj ŝatus danki Gavin Sangrey pro lia helpo pri preparado de la enmetitaj kapsuloj.
Financa Rakonto
Ĉi tiun laboron subtenis NIDA-subvencioj DA22339 kaj DA033641 (RCP & GSV) kaj DA18678 (RCP). HDS estis subtenata de individua premio K01 (DA030445). La financantoj ne havis rolon en studa projektado, kolekto kaj analizo de datumoj, decidado pri publikigo aŭ preparado de la manuskripto.
Referencoj
;