Mallonga Senmova Kokaina Mem-Administrado kaj Abstinenco Sentas Cocajn Efektojn sur la Dopamina Transportanto kaj Pliigas Drug-Serĉadon (2014)

. 2015 Feb; 40 (3): 728-735.

Publikigita interrete 2014 Okt 8. Antaŭpublikigita interreta 2014 Sep 12. doi:  10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

abstrakta

Kvankam tradiciaj sensivigaj paradigmoj, kiuj rezultigas pliiĝon de kokain-induktita lokomotora konduto kaj dopamina (DA) superfluon post ripetaj eksperiment-liveritaj kokainaj injektoj, estas ofte uzataj kiel modelo por studi drogmanion, similajn efikojn malfacile pruvis sekvi kokainon. memadministrado. Lastatempe ni montris, ke intermita aliro (IntA) al kokaino povas rezultigi pliigitan kokainan potencon ĉe la DA-transportilo (DAT); tamen tradiciaj sensivigaj paradigmoj ofte montras plibonigitajn efikojn post periodoj de retiriĝo / sindeteno. Sekve, ni determinis tempan kurson de IntA-induktita sentivigo per ekzamenado de la efikoj de 1 aŭ 3-tagoj de IntA, same kiel 7-taga sindetena periodo de DA-funkcio, kokaina potenco kaj plifortigo. Ĉi tie ni montras, ke kokaina potenco pliigas post iom de 3-tagoj de IntA kaj plialtiĝas post periodo de sindeteno.

Krome, IntA plus abstinenco produktis pli grandan elvokitan DA-ellason en ĉeesto de kokaino kompare kun ĉiuj aliaj grupoj, montrante, ke post abstinado, ambaŭ la kapablo de kokaino pliigi DA-liberigon kaj malhelpi konsumadon ĉe la DAT, du apartaj mekanismoj por pliigi DA-nivelojn, estas plibonigitaj. Fine ni trovis, ke IntA-induktita sentiveco de la DA-sistemo rezultigis pliigitan plifortigan efikecon de kokaino, efiko pliigita post la 7-taga abstinenca periodo. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke sentiveco de la DA-sistemo povas havi gravan rolon en la fruaj stadioj de drog-misuzo kaj povas peli la pliigitan drog-serĉadon kaj prenon, kiu karakterizas la transiron al neregebla drog-uzo. Homaj datumoj sugestas, ke intermito, sentiveco kaj abstinaj periodoj havas integran rolon en la procezo de toksomanio, reliefigante la gravecon uzi antaŭklinikajn modelojn, kiuj integras ĉi tiujn fenomenojn, kaj sugestante, ke paradokmoj IntA povas servi kiel novaj modeloj de homa toksomanio.

ENKONDUKO

Ripeta uzado de drogoj ĉe homoj pruviĝis rezultigi sentivigadon al malhelpoj antaŭdirantaj drogan haveblecon kaj drogajn efikojn, kiuj laŭdire veturas la daŭran uzadon de drogoj, kiuj kondukas al toksomanio; tiel, kompreni la neŭkemian procezon, kiu mediacias ĉi tiujn kondutojn, povas doni gravajn komprenojn pri la mekanismoj, kiuj funkciigas la procezon de toksomanio (). Rozaj modeloj de sentivigo sugestas esti traduka modelo de toksomanio (; ), sed ĉi tiuj paradigmoj uzas ne-kontingentajn formojn de administrado, kaj neŭrokemia sentivigo malfacile pruviĝis kun kontingentaj paradigmoj, kiel intravena mem-administrado, ke pli bonaj modelaj homaj misuzoj. Ekzemple, plurfoje alirebla mem-administrado de kokaino reduktas kokainan potencon ĉe la dopamina transportilo (DAT) kaj produktas samtempe kondutan toleron (, , , ; , ; , , , ; ; ). La kondutaj kaj neŭkemiaj konsekvencoj de kokaina ekspozicio dependas de kelkaj faktoroj inkluzive de ofteco de administrado, intermiteco kaj sindeteno (: ; ; ), instigante lastatempan laboron kun intermita aliro (IntA) memadministrado por esplori sentivigitajn kokainajn efikojn (; ).

IntA estas novega memadministra paradigmo, kiu limigas konsumon de kokaino al mallongaj (5 min) alirperiodoj ĉiun 30-min (). IntA ĵus montriĝis produkti sentivigon de la efikoj de kokaino ĉe la DAT, kio estas la unua fojo, ke la sentivigo de la efikoj de kokaino sur la DAT estis observita per eventuala administrado (). Kvankam ĉi tiu laboro montris, ke sensibilizado de kokainaj efikoj ĉe la DAT okazis 24 h post 14-tago IntA, la tempa profilo de ĉi tiuj efikoj restas por determini. Plue, en tradiciaj provokitaj kokainaj paradigmoj, intermiksiĝo kaj senvalorigo estas gravaj aspektoj de la sensibiliza procezo, kaj ofte, sensivigitaj kokainaj respondoj ne esprimiĝas ĝis post periodo de sindeteno (; ; ). Tiel eblas, ke la kreskoj de kokaina potenco, kiuj okazas tuj post IntA, povas kovri dum sindeteno.

La celo de ĉi tiu studo estis determini la temporalan profilon de sentivigo de kokainaj efikoj ĉe la DAT dum la fruaj stadioj de IntA-memadministrado, taksi la efikojn de periodo de sindeteno sur kokaina potenco kaj plifortigi efikecon de kokaino. Ĉi tie ni montras, ke IntA rezultigas sentivigon de ambaŭ kokaina potenco kaj dopamina (DA) signalado (, ). Ĉi tiuj efikoj estis konstateblaj post nur 3 tagoj de ekspozicio al mem-administrado de kokaino, kaj 7-taga abstinenca periodo rezultigis plian sentivigon de la efikoj de kokaino. La neŭrokemiaj ŝanĝoj estis akompanitaj de kondutaj ŝanĝoj, kie IntA-induktitaj pliigoj en la plifortiga efikeco de kokaino plue plifortiĝis post abstinenca periodo. Ĉi tie ni montras, ke IntA-induktita sentiveco estas karakteriza por multaj el la kondutaj kaj neŭrokemiaj konsekvencoj de toksomanio en homoj, sugestante, ke IntA-modeloj povas servi kiel ideala modelo por studi la ŝanĝojn, kiuj okazas dum la transiro al kokaino-toksomanio.

MATERIALOJ KAJ METODOJ

bestoj

Viraj Sprague-Dawley-ratoj (375 – 400 g; Harlan Laboratories, Frederick, Marilando), konservitaj sur 12: 12 h inversa lumo / malhela ciklo (0300-horoj lumas; 1500-horoj lumigas) kun manĝo kaj akvo ad libitum.

Memadministrado

Ratoj estis anestezitaj kaj enplantitaj kun kronikaj enhejmaj katutroj jugulares kiel antaŭe priskribitaj (). Bestoj estis simple loĝigitaj, kaj ĉiuj sesioj okazis en la hejma kaĝo dum la aktiva / malhela ciklo (0900-1500 horoj). Bestoj suferis trejnan paradigmon en kiu bestoj ricevis aliron laŭ fiksa rilatumo unu (FR1) horaro al kokain-parigita levilo, kiu, respondinte, iniciatis intravenan injekton de kokaino (0.75 mg / kg, infuzita super 4 s). Post ĉiu respondo / infuzaĵo, la levilo retiris kaj stimula lumo estis lumigita dum tempodaŭro de 20-s. La kunsidoj de trejnado estis ĉesigitaj post maksimumo de 20-infuzaĵoj aŭ 6 h, kio okazis unue. Akiraj kriterioj estis karakterizitaj per 20-injektoj administritaj dum du sinsekvaj tagoj kun konsekvencaj inter-infuzaj intervaloj.

IntA

Dum ĉiu sesio de 6-h, bestoj havis aliron al kokaino por kvin-minutaj spuroj de 12 disigitaj per 25-minutaj tempodaŭroj. Ene de ĉiu sesio 5-min, estis neniuj tempoj krom dum ĉiu infuzaĵo, kaj la besto povis premi la levilon laŭ FR1-horaro por ricevi 1-s infuzaĵon de kokaino (0.375 mg / kg / inf). Bestoj ricevis aŭ 1 aŭ 3 sinsekvajn tagojn de IntA-memadministrado antaŭ voltammetrio aŭ sojlaj eksperimentoj. Aparta grupo de bestoj suferis 3-tagojn de IntA-memadministrado sekvita de 7-taga sindetena periodo dum kiu ili havis neniun aliron al la mem-administra levilo.

kontroloj

Oni komparis ĉiujn bestojn kun kontrolaj bestoj, kiuj suferis kateteron kaj vivis en la samaj loĝkondiĉoj kiel mem-administrantaj bestoj.

En Vitro Voltammetrio

Bestoj estis mortigitaj pro rapid-skanaj ciklaj voltimetriaj eksperimentoj la matenon post la fina memadministra sesio (∼18 h), aŭ en la sepa tago de sindeteno. Ŝtofo estis preparita kiel priskribite antaŭe (; ). Karbona fibro (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) mikroelektrodo (100-200 μM-longo, 7 μM-radio) kaj bipola stimula elektrodo estis metitaj en la kernon de la NAc. Liberigo de DA estis elvokita de sola elektra pulso (350 μA, 4 ms, monofasika) aplikita al la histo ĉiun 5-min. Ekstelula DA estis registrita aplikante triangulan ondformon (−0.4 al + 1.2 al −0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Unufoje la ekstracelula DA respondo estis stabila, kokaino (0.03-30 μmol / l) estis aplikita akumule al la cerba tranĉaĵo. Por taksi DA-kinetikon kaj drogan potencon, elvokitaj niveloj de DA estis modeligitaj per Michaelis-Menten-kinetiko. Por kokaina koncentriĝo - respondaj kurboj, app. Km, mezuro de ŝajna afineco por la DAT, estis uzita por determini ŝanĝojn en la kapablo de kokaino inhibi DA-konsumadon.

Sojlo

En aparta grupo de bestoj, la sojla proceduro estis uzita por determini IntA-induktitajn ŝanĝojn en kokain-memadministrado. La sojla proceduro estis farita antaŭ IntA kaj poste denove post 3-tagoj de IntA aŭ sekvante 3-tagoj de IntA kaj 7-taga sindetena periodo. La sojla proceduro estas kondut-ekonomia alproksimiĝo por taksi drogadon / serĉadon kaj plifortigi efikecon. La sojla procedo konsistas en doni al ratoj aliron al descendanta serio de 11 unuecaj dozoj de kokaino (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4, kaj 1.3 μg / injekto) disponeblaj en FR1-horaro de plifortigo. Ĉiu dozo estas havebla por 10-min, kun ĉiu bino prezentita sinsekve tra la sesio de 110-min. Bestoj plenumis ĉi tiun proceduron dum 3 sinsekvaj tagoj kaj respondado estis averaĝe derivita de la uzataj valoroj. Kompletigo de la proceduro produktas en-sesan dozon-respondan kurbon, prezentitan en Figuro 4a. Dum la komencaj bantoj de la proceduro, kiam la dozo estas alta, la besto povas akiri preferatan nivelon de kokaina konsumado kun minimuma reago. Ĉar la dozo estas malaltigita tra ruboj, la besto devas pliigi respondadon por konservi konsekvencan konsumon, ĝis la dozo fariĝas sufiĉe malalta, ke preferindaj niveloj de kokaino ne povas konserviĝi kaj respondi malpliiĝas. Ŝanĝoj por respondi trans la dozo-responda kurbo povas esti analizitaj per kondut-ekonomiaj principoj, kiel priskribite sube.

Konduta ekonomia analizo estis uzata por determini la parametrojn de maksimuma prezo pagita (Pmaks) Kaj konsumo je minimuma limiga prezo (Q0), kiel priskribite antaŭe (; ; ). Mallonge, Pmaks kaj Q0 valoroj estis derivitaj matematike uzante postulokurbon. Postulaj kurboj estis generitaj per kurbo-taŭga ingestaĵo de individuaj bestoj per ekvacio: log (Q) = logilo (Q0)+k × (e-α × Q0 × C−1) (; ). En ĉi tiu ekvacio, Pmaks determinis esti la unueca prezo ĉe kiu la unua derivaĵa punkto deklivo de la funkcio = −1 (). La valoro k agordis 2 por ĉiuj bestoj, dum Q0 kaj α, kiuj reprezentas la akcelon de la funkcio en respondo al ŝanĝiĝanta prezo, estis taksitaj atingi plej bonan taŭgecon (; ). Ĉi tiuj mezuroj estas detale klarigitaj sube.

Q0: Q0 estas mezuro de la preferata nivelo de kokaina konsumo de la bestoj. Ĉi tio mezureblas kiam la dozo estas alta kaj kokaino disponeblas kun malmulta penado aŭ minimume limiga prezo. Ĉi tiu preferata nivelo de konsumo estas establita en la fruaj rubujoj de la sojla proceduro.

Pmaks: Prezo estas esprimita kiel la respondoj elsenditaj por akiri 1 mg da kokaino, do dum la dozo malpliiĝas en ĉiu sinsekva bin de la sojla procedo, prezoj pliigas. Dum la kunsido progresas, bestoj devas pli respondi sur la aktiva levilo por konservi stabilan konsumon. Pmaks estas la prezo, per kiu la besto ne plu elsendas sufiĉe da respondoj por konservi konsumadon kaj konsumado malpliiĝas. Tiel, bestoj kun pli alta Pmaks pliigos respondi por konservi kokainajn nivelojn pli malproksime en la dozon-respondan kurbon; alivorte ili pagos pli altan prezon por kokaino. Antaŭa laboro pruvis tion Pmaks estas tre korelaciita kun rompopunktoj en progresa raporta horaro de plifortigo, konfirmante, ke la sojla proceduro precize taksas plifortigantan efikecon ().

Kalkuli Ki valoroj

Konstantaj inhibicioj (Ki) estis determinita per komploti la liniajn koncentriĝ-efikajn profilojn kaj determini la deklivon de la lineara regreso. La Ki estis kalkulita per la ekvacio Km/ deklivo.

statistikoj

Graph Pad Prism (versio 5, La Jolla, CA, Usono) estis uzata por statistike analizi datumojn kaj krei grafikaĵojn. Datenoj estas prezentitaj kiel meznombraj ± SEM kaj procentoj krom se alie. Basa voltammetria datumo kaj Ki valoroj estis komparataj uzante unudirektan analizon de varieco (ANOVA). Kiam oni akiris ĉefajn efikojn (P<0.05), diferencoj inter grupoj estis provitaj per Tukey post hoc testo. Liberigaj datumoj kaj datumoj akiritaj post perfusion de kokaino estis submetitaj al duflanka ANOVA kun eksperimenta grupo kaj koncentriĝo de drogoj kiel la faktoroj. Diferencoj inter grupoj estis testitaj uzante Bonferroni post hoc testo. Korelaciaj analizoj estis uzataj por taksi la asocion de liberigo de DA en ĉeesto de drogo kun koka potenco, kiel mezurite de ambaŭ app. Km kaj Ki. La korelativaj koeficientoj de Pearson estis uzataj por mezuri la forton de korelacio. Pmaks kaj Q0 valoroj estis analizitaj antaŭ kaj post IntA estis komparitaj per parigita Studento t-testo. Ĉiuj p-valoroj de <0.05 estis konsiderataj statistike signifaj.

REZULTO

Pliigita Stimulita DA-Eldono kaj Vmaks post 3-Tago IntA estas Pliigitaj de Abstinenta Periodo

Unudirekta ANOVA indikis ĉefan efikon de la memadministra grupo sur stimulita DA-liberigo (F3, 27= 6.17, p<0.01; Figuro 1a). Kvankam liberigo ne estis signife levita post 1 aŭ 3-tagoj de IntA-kokaina memadministrado, Tukey post hoc analizo rivelis, ke stimulita liberigo estis levita post 3-taga IntA kun 7-taga sindetena periodo kompare kun kontroloj (q= 5.24, p<0.01), 1 tago de IntA (q= 4.99, p<0.01) kaj 3 tagoj de IntA (q= 4.16, p

figuro 1 

Intermita aliro (IntA) kokain-memadministrado ŝanĝas presinaptan dopaminan sisteman kinetikon. (a) Stimulita liberigo de dopamina (DA) en μM inter grupoj. Bestoj suferis IntA-kokainan memadministradon dum 1 aŭ 3 tagoj. Unu grupo ricevis ...

Unudirekta ANOVA indikis ĉefan efikon de la memadministra grupo sur Vmaks (F3, 27= 11.24, p<0.0001; Figuro 1b). Tukey post hoc analizo malkaŝis, ke maksimuma rapideco de altfluo estis levita en la 3-taga IntA-grupo kompare kun kontroloj (q= 4.85, p<0.05) kaj 1 tago de IntA (q= 4.31, p<0.05). Plue, 7-taga abstinenca periodo post la 3-taga memadministra periodo rezultigis pli grandan konsumadon rilate al kontroloj (q= 6.83, p<0.001) kaj 1 tago de IntA (q= 6.37, p<0.001), tamen, alprenado ne multe diferencis de la 3-taga memadministra grupo, kiu ne havis abstinencan periodon.

Pliigita Kokaino-Potenco post 3-Taga IntA estas plue pliigita per 7-Taga Abstinenta Periodo

Duflankajn ripetajn mezurojn ANOVA rivelis ĉefan efikon de historio de memadministrado sur kokainan potencon (F4, 100= 12.68, p<0.001; Figuro 2a). Kvankam ne estis signifa diferenco inter 1-tago IntA kaj kontrolaj bestoj, Bonferroni post hoc analizo malkaŝis, ke 3-taga IntA-kokain-mem-administrado rezultigis pliigitan kokainan potencon kompare kun kontrolaj bestoj ĉe 10 μM (t= 2.93, p<0.05) kaj 30 μM (t= 5.54, p<0.001) koncentriĝoj. Krome, 3-taga mem-administrado de kokaino rezultigis pliigitan kokainan potencon kompare kun 1-tagaj IntA-bestoj ĉe la 10 μM (t= 3.53, p<0.01) kaj 30 μM (t= 6.11, p<0.001) koncentriĝoj. Bestoj, kiuj ricevis 3-tagan mem-administradon de kokaino, kaj 7-taga abstinenca periodo pliigis kokainan potencon kompare kun kontrolaj bestoj ĉe la 10 μM (t= 4.60, p<0.001) kaj 30 μM (t= 11.44, p<0.001) koncentriĝoj; 1-tagaj IntA-bestoj ĉe la 10 μM (t= 4.39, p<0.001) kaj 30 μM (t= 10.64, p<0.001) koncentriĝoj; kaj 3-tagaj IntA-bestoj ĉe la 30 μM (t= 5.35, p<0.001) koncentriĝo.

figuro 2 

Intermita aliro (IntA) memadministrado rezultigas sentivigon al la neŭkemiaj efikoj de kokaino. (a) Akumula kokaino (0.3-30 μM) dozo-respondaj kurboj en tranĉaĵoj enhavantaj la kernon de la kerno. Kokaino ...

Ki estas mezuro de la koncentriĝo de drogoj, kiu reduktas la konsumadon al 50% de ĝia neinhibita valoro; tiel malkresko de Ki estas indika pri pliigita potenco. Unudirekta ANOVA rivelis signifan ĉefan efikon de la grupo sur Ki (F3, 28= 13.96, p<0.0001; Figuro 2b). Tukey post hoc analizo malkaŝis, ke Ki reduktis en la 3-taga IntA-grupo rilate al kontroloj (q= 5.58, p<0.01) kaj 1-taga IntA (q= 4.18, p<0.05). 7-taga sindetena periodo rezultigis plian malpliigon de Ki relative al kontroloj (q= 8.09, p<0.001) kaj 1-taga IntA (q= 6.88, p

Kokain-Induktitaj Pliigoj en DA-Liberigo estas Plibonigitaj sekvante IntA kaj Abstinencon

Krom determini la efikojn de kokaino rekte ĉe la DAT sekvante IntA kaj sindetenadon, ni ankaŭ taksis la efikojn de la kokain-mem-administrado sur koka-induktitaj pliigoj en stimulita DA-liberigo en la NAc-kerno. Duflanka ANOVA malkaŝis ĉefan efikon de kokaina koncentriĝo sur stimulita DA-liberigo (F5, 26= 38.31, p<0.001; Figuro 3a). Krome, ekzistis ĉefa efiko de mem-administra historio sur stimulita DA-liberigo (F3, 26= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc analizo rivelis signifajn pliigojn en kokain-induktitaj pliigoj en liberigo de DA post IntA plus abstinado ĉe 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001), kaj 10 μM (p<0.001) koncentriĝoj kompare kun kontrolaj bestoj. Krome, estis pliigoj en liberigo de kokain-induktita DA post IntA plus abstinenco kompare kun IntA 1-taga memadministrado ĉe la 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05), kaj 10 μM (p<0.05) koncentriĝoj. Fine, estis pliigoj en liberigo de DA induktita de kokaino post IntA plus abstinenco kompare kun 3-taga IntA ĉe la 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), kaj 3 μM (p<0.01) koncentriĝoj. Plue, estis signifa koncentriĝo-memadministrado-interago (F15, 26= 7.19, p

figuro 3 

Liberigo de drog-induktita dopamina (DA) estas plibonigita post intermita aliro (IntA) kaj sindeteno. (a) Stimulita DA-liberigo, mezurita tra ĉiuj kokainaj koncentriĝoj por kontrolo, 1-tago IntA, 3-tago IntA, kaj 3-tago IntA kun 7-taga sindetena periodo. ...

Kokaino-Potenco ne rilatas al Mezuroj de Liberigo

Por konfirmi, ke diferencoj en stimulita liberigo ne pelis la IntA-induktitajn ŝanĝojn en kokaina potenco ĉe la DAT, ni korelaciis stimulitan liberigon de DA en ĉeesto de kokaino kun Ki (Figuro 3b). Ni trovis, ke stimulita liberigo en ĉeesto de kokaino ne korelaciis kun ĝisfunda inhibicio (Kontrolo, r= −0.48, NS; Tago 1, r= −0.55, NS; IntAa 3 tagoj, r= 0.07, NS; IntA 7 tagoj for, r= 0.06, NS), indikante, ke la amplekso de elvokita liberigo ne estas signifa faktoro, kiu influas ĝisfundan inhibicion kaj ke ambaŭ estas fakte apartaj fenomenoj.

Pliigita Plifortiga Efikeco de Kokaino post IntA estis pliigita post 7-Taga Abstinenta Periodo

Por determini la efikojn de IntA-induktita sentivigo de la DA-sistemo kaj kokainpotenco sur plifortiganta efikeco de kokaino, aparta grupo de bestoj plenumis la sojlan procedon je du tempopunktoj, unu fojon post akiro de kokaino respondanta (Figuro 4a, maldekstra panelo, reprezenta besto) kaj denove sekvante aŭ 3-tagojn de IntA sole aŭ 3-tagojn de IntA plus 7-tagan sindetenan periodon (Figuro 4a, dekstra panelo, reprezenta besto). En la 3-taga grupo IntA, Studenta t-testo rivelis gravan kreskon de Pmaks afiŝi IntA kompare kun baseline (t9= 2.21, p<0.05; Figuro 4b), indikante ke IntA pliigas la plifortigan efikecon de kokaino. Simile, Studenta t-testo rivelis gravan kreskon de Pmaks sekvaj 3-tagoj de IntA plus 7-taga sindetena periodo (t6= 3.11, p<0.05; Figuro 4c). Krome, Studenta t-testo rivelis ke la kresko de Pmaks estis signife pli granda en la 7-taga sindetena grupo, indikante ke IntA-induktitaj pliigoj en plifortiga efikeco de kokaino-augmento dum sindetena periodo (t15= 2.25, p<0.05; Figuro 4d).

figuro 4 

Kokaika plifortigo estas pliigita per intermita aliro (IntA) kaj plue plibonigita per sindeteno. Efikoj de 3-tagoj IntA kaj 3-tagoj IntA plus 7-tagoj de sindeteno sur Pmaks (b – D) kaj konsumo de kokaino je minimume limiga prezo (Q0; e – g) ...

Konsumado de kokaino reduktita post IntA kaj Abstinenco

Krom determini plifortigan efikecon de kokaino, la sojla proceduro ankaŭ mezuras Q0, mezuro de konsumo. En la X-NUMX-taga IntA-grupo, ne estis ŝanĝo en Q0 (Figuro 4e), indikante ke kvankam IntA pliiĝas Pmaks, ĝi ne ŝanĝas la preferatan dozon, kiun la besto konsumos. Male, studenta t-testo rivelis gravan malpliiĝon de Q0 (t6= 3.80, p<0.01; Figuro 4f) sekvante 3-tagojn de IntA plus 7-taga sindetena periodo. Inter-grupa komparo malkaŝis, ke la bestoj, kiuj ricevis 7-tagan sindetenan periodon, montris pli grandan redukton de Q0 ol IntA-bestoj sen sindeteno (t13= 1.78, p<0.05; Figuro 4g). Oni montris antaŭe, ke kiam drogo haveblas je malalta responda postulo, bestoj titolas sian konsumadon ĉirkaŭ preferata cerba kokaino-nivelo, pensata kiel difinita de la subjektivaj efikoj de la komponaĵo. Ĉar la subjektivaj efikoj de kokaino dependas de la DA-sistemo, sentiveco de la efikoj de kokaino al DA-neŭrotransmisado kaŭzas bestojn titoli ĉirkaŭ pli malalta nivelo.

Kune, ĉi tiuj datumoj indikas, ke IntA ŝanĝas la plifortigajn propraĵojn de kokaino rilate al instigo kaj konsumo, kaj ke la amplekso de ĉi tiuj efikoj estas plibonigita de forperioda periodo.

DISCUSO

Ĉi tiu studo pruvas, ke intermita kokain-memadministrado rezultigas distingajn neŭkemiajn ŝanĝojn, kiuj influas ne nur DA-funkcion, sed ankaŭ la potencon kaj plifortigon de kokaino. Estis multe da laboro celanta vicigi ronĝan memadministradon kun patologio de homaj toksomanioj, inkluzive eskaladon, punitan respondadon kaj estigojn / restarigon / rekomencajn paradigmojn (, ; ; ). Ĉi tie ni emfazas la gravecon de la tempa profilo de kokain-memadministrado kaj la konsidero de sindetenaj periodoj kiam elektas tradukeblan modelon, ĉar kompensaj mekanismoj asociitaj kun drogekspozicio tre dependas de la mastro de memadministrado kaj de retiriĝo. Ĉar ronĝmodeloj ne povas ampleksi ĉiujn aspektojn de homa drogmanio, estas precipe grave elekti modelojn, kiuj precize modeligas diskretajn aspektojn de la procezoj. Intermendaj padronoj de kokain-memadministrado estas karakterizaj de homaj konsumadaj ŝablonoj kaj la IntA-modelo provizas novan paradigmon por kontingentaj studoj pri la sentivigo okazanta ene de la homa toksomanio.

En nia antaŭa laboro, kaj multaj nuntempe akceptitaj kokainaj memadministraj modeloj, oni emfazis maksimumigi la konsumadon de besto, kun la penso, ke pli da konsumado rezultigas pli grandajn neŭroicalemiajn efikojn kaj pli precize modeligas la profilon de homa kokaina misuzo. Ĉi tie ni montras, ke tio ne estas la kazo, ĉar alta kaj kontinua konsumado ne necesas por produkti fortikajn neŭrokemiajn efikojn. La sentiveco de kokaino-potenco ĉe la DAT, observita en la nuna studo, estas kontraŭa al la bone dokumentita malpliigo de kokaina potenco post etenda aliro al kokaina memadministrado (; , , , ; , ; ) kaj sugestas, ke kokaino estas pli efika ĉe pliigo de DA en la NAc-kerno post mallonga intermita uzado, kaj ke sindetena periodo pliigas la efikojn. La NAc-kerno okupiĝas pri restarigo de serĉado de drogoj post periodoj de sindeteno (), kaj pliigita kokainpotenco en ĉi tiu regiono eble antaŭenigos pliigajn rekompencajn kaj plifortigajn efikojn de kokaino, eble kaŭzante pli grandan riskon de komputa aŭ toksomaniul-simila konsumado de kokaino. Efektive, ni montras, ke la instigo por mem-administri kokainon signife pliigas post IntA. Tiel, eblas, ke intermita uzo de kokaino ĉe homoj rezultigas sentivan kokainan respondon, kiu antaŭenigas la transiron al daŭra uzo kaj toksomanio.

Oni sugestis, ke homoj administras kokainon laŭ intermita ŝablono, anstataŭ konservi stabilajn nivelojn, reliefigante la gravecon determini la neŭrokemiajn kaj kondutajn konsekvencojn de la efikoj de kokaino kiam administritaj en simila ŝablono (). Tradiciaj antaŭklinikaj modeloj de kokaina toksomanio uzanta mem-administradajn paradigmojn dependas de plilongigita aliro al kokaino dum multaj tagoj. Eskalado dum long-alira (LgA) mem-administrado estis longe postulata por modeligi la ŝanĝon de distra konsumado de drogoj al toksomanio (). Tamen, la daŭra konsumado de kokaino asociita kun LgA eble ne precize modeligas homajn ingestaĵojn kaj produktas kontraŭajn neŭrokemiajn konsekvencojn, kompare kun IntA (). Ĉi tie ni montras, ke IntA dum nur 3 tagoj sufiĉis por pliigi ambaŭ konsumojn kaj la kapablon de kokaino inhibicii la DAT. IntA ankaŭ produktis samtempajn pliiĝojn en la plifortiga efikeco de kokaino, sugestante, ke intermita uzo de kokaino kaŭzas postan drogon, potencigante la procezon kondukantan al toksomanio. Ĉi tiu trovo, kunigita al pliigita instigo administri kokainon post 7 tagoj de retiro, sugestas, ke bestoj fariĝas pli sentemaj al la efikoj de kokaino ĝenerale post IntA kaj retiriĝo. La plibonigita kokaina potenco en la NAc probable kaŭzas la pliigitan plifortigan efikecon de kokaino post IntA. Efektive, ĉi tie ni montras, ke en momentoj, kiam pliiĝas kokaina potenco, Pmaks, mezuro por plifortigi efikecon, ankaŭ pliiĝas. Plue, ĉar la peno besto pretas elspezi por akiri drogon (Pmaks) pliiĝas dum retiriĝo, ĉi tiuj adaptoj povas havi rolon en relanĉo post plilongigitaj periodoj de sindeteno.

Rilate al rekuniĝo, daŭra uzado de kokaino dum longaj tempodaŭroj ne ofte estas observata ĉe toksomaniuloj, sed prefere, uzantoj de kokaino ciklas inter ripetaj periodoj de kokainmaluzo sekvataj de sindeteno kaj receso (). Ĉi tiu uzokutimo reliefigas la gravecon kompreni la neŭrokemiajn ŝanĝojn, kiuj okazas dum la retiriĝa periodo. IntA sekvita de 7-taga abstinenca periodo rezultigis plian sentivigon de (1) kokain-induktita pliigo de elvokita DA-liberigo, (2) kokainpotenco ĉe la DAT, kaj (3) la plifortiga efikeco de kokaino, kompare kun IntA sola . La efikoj de kokaino sur elvokita liberigo de DA ne rilatis al la ŝanĝoj en ĉesigo de inhibicio, kiel pruvis manko de korelacio inter la du mezuroj. Koka-induktitaj pliiĝoj en DA-liberigo estis montritaj antaŭe okazi per sinapsin-dependa mekanismo, kaj estas sendependaj de la kapablo de kokaino inhibicii la DAT (). Ĉi tie ni montras, ke IntA pliigas ambaŭ efikojn de kokaino sur la DAT kaj ankaŭ ĝiajn efikojn sur eksocitota DA-liberigo, kaj kokain-induktita liberigo kaj plibonigita absorción-inhibicio povas agi sinergie por pliigi DA-nivelojn kaj peli la pliigitan motivon administri kokainon ĉi-momente. . La efikoj de retiriĝa periodo sur neŭrokemiaj kaj kondutaj efikoj de kokaino kongruas kun multaj en vivo studoj, kiuj pruvas ke paradigmoj pri sensibilizado kun kokaino liveritaj de eksperimentantoj kun periodoj de retiro / sindeteno rezultigas pliigitan superfluon de stimulantaj kaj kaŭzitaj de kokaino kiel mezurita per mikrodiálisis (; ; ; ). Plue, ni observis plibonigon de kokaino plifortiganta post IntA kaj retiriĝo, kaj eblas ke la ŝanĝoj en kokaina potenco kaj koka-induktitaj kreskoj de elvokita DA-liberigo eble konverĝos por plifortigi plifortigajn efikojn de kokaino kaj receso post retiriĝo.

En homoj, historio pri drog-misuzo estas postulata por esti asociita kun pli granda aktivigo de la ventrala striato per drog-rilataj indikoj, kaj la daŭro de drog-misuzo estas pozitive korelaciita kun la amplekso de aktivigo (). Ĉi tie ni montras, ke post 3-taga historio de IntA-kokain-mem-administrado, elvokita liberigo de DA estis senŝanĝa. Tamen, 7-taga sindetena periodo post IntA rezultigis pliigitan stimulitan liberigon de DA, en manko de kokaino, kompare kun kontroloj. La pliigita DA-liberigo povus noti pliiĝojn en la elirebla DA-naĝejo, kiu eble plibonigos liberigon dum fazaj signalaj eventoj. Pliigita liberigo dum paŝo de faro de neŭronoj DA en respondo al stimuloj en la medio povus konduki al pliigitaj asekuroj de rekompenco kaj faciligi revanĉon post periodoj de sindeteno ().

Ĉi tiu laboro emfazas la gravecon elekti klinike rilatajn kaj tradukajn modelojn por specifaj aspektoj de homa droguzado. Kvankam LgA eble servas kiel pli bona modelo por la toleremo, kiu disvolviĝas post kronika peza kokaina konsumado ĉe homoj, IntA pli bonas modeligi la sentivigon al motivaj aspektoj de drogaj misuzoj, same kiel sentivajn respondojn al indikoj antaŭvidantaj la haveblecon de drogoj. Kunigitaj, ĉi tiuj datumoj montras, ke intermiksiĝo kaj retiriĝo havas esencajn rolojn en determinado de la neŭkemiaj kaj kondutaj konsekvencoj de kokain-memadministrado. Oni sugestas, ke ĉe homoj konsumado de drogoj okazas sub kondiĉoj de malabunda havebleco, kio povas konduki individuojn al administri drogon laŭ intermita skemo (), kaj la disponebla homa literaturo subtenas ĉi tiujn asertojn. Plue, la neŭkemiaj kaj kondutaj efikoj de kokaino ĉe homoj estas sentivigitaj dum longaj periodoj, ĝis jaroj, sekvantaj drogokutimon, kaj oni pensas, ke ili stiras la intermitajn ciklojn de relokiĝo kaj drogadministrado, kiuj estas karakterizaj por stimula toksomanio (). Tiel, ĉar la tempa profilo de kokaina administrado kaj sindetenaj periodoj havas profundajn efikojn sur la neŭkemiaj kaj kondutaj konsekvencoj de kokaina administrado, modeloj de kokainmaluzo devas provi precize enkalkuli la mastrojn de kokaina administrado fare de homaj kokainaj toksomaniuloj. Kune, la homaj datumoj pruvas, ke intermiksiĝo, sentivigo, kaj periodoj de sindeteno kaj reaperado konverĝas al plia toksomania procezo, emfazante la gravecon konsideri ĉi tiujn aspektojn en la determino de la plej tradukeblaj antaŭklinikaj modeloj.

Financado kaj malkaŝo

Ĉi tiu laboro estis financita de NIH-subvencioj R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 kaj F31 DA031533 (ESC), kaj T32 AA007565 (CAS). La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

Dankojn

Ni ŝatus danki doktoron Amanda Gabriele pro ŝia helpo pri la memadministraj studoj en la nuna manuskripto.

Referencoj

  • Ahmed SH, Koob GF. Transiro de modera al troa konsumado: ŝanĝo en hedona fiksita punkto. Scienco. 1998: 282: 298-300. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Longdaŭra kresko en la fiksita punkto por kokain-memadministrado post eskalado en ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
  • Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Neurobiologio de toksomanio kontraŭ uzado de drogoj pelita de manko de elekto. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581 – 587. [PubMed]
  • Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Analizante Uzokutimojn de Homa Kokaino por Informi Disvolvadon de Besto-Dependeco. Eldonita abstrakto por la Ĉiujara Kunveno pri Problemoj pri Drogodependeco. Palm Springs, CA; 2012
  • Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014La memadministrado de rapide liverita kokaino antaŭenigas pliigitan instigon por preni la drogon: kontribuoj de antaŭaj niveloj de operantaj respondoj kaj konsumado de kokaino Psikofarmakologio (Berl) (en gazetaro). [PubMed]
  • Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Persistaj malkreskoj en funkcia agado de limfaj cerbaj regionoj post plilongigita alira kokain-memadministrado. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749 – 3757. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Mem-administrado de metilfenidato pliigas la potencon kaj plifortigante efikojn de relasers per dopamina transporta mekanismo. Nat Komunumo. 2013; 4: 2720. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, et al. Mem-administrado de metilfenidato kaj kokaino produktas apartajn ŝanĝojn de dopamino. Addict Biol. 2014; 19: 145. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Vastigita alirekta mem-administrado de kokaino rezultigas toleron al la dopamine-levantaj kaj lokomotor-stimulaj efikoj de kokaino. J Neurochem. 2013; 128: 224 – 232. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Intermita kokain-administrado produktas sentivigon de stimulaj efikoj ĉe la transporto de dopamino. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192 – 198. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Tempora aranĝo de konsumado de kokaino determinas toleremon kontraŭ sensivigo de kokainaj efikoj ĉe la dopamina transportilo. Neuropsikofarmakologio. 2013; 38: 2385 – 2392. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Esenca valoro de kokaino kaj manĝaĵo en ratoj: provoj de la eksponenta modelo de postulo. Psikofarmakologio. 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
  • Cohen Peter, Sas Arjan. Uzado de kokaino en Amsterdamo en subkulturoj. Toksomaniulino Res. 1994; 2: 71 – 94.
  • Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Kokaza memadministrado produktas farmacodinamikan toleron: diferencaj efikoj al la potenco de dopaminaj transportiloj, liberigiloj kaj metilfenidato. Neuropsikopharm. 2012; 37: 1708 – 1716. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Paradoksa toleremo al kokaino post komenca supersensemo en bestoj-inklinaj al drogoj. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628 – 2636. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Ekzamenado de la kompleksa reguligo kaj drog-induktita plasteco de dopamina liberigo kaj kaptiĝo uzante voltammetrion en cerbaj tranĉaĵoj. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693 – 703. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Nokupaj transportiloj de kokaino kun sendifekta substrato transportita de memadministrado. Biol Psikiatrio. 2011; 69: 201 – 207. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Hurd YL, Weiss F, Koob GF, Kaj NE, Ungerstedt U. Kokain-plifortigo kaj eksterĉela dopamina superfluo en rato-kerno accumbens - an en vivo Studo pri Mikrodisizo. Cerbo Res. 1989; 498: 199 – 203. [PubMed]
  • Hursh SR, Silberberg A. Ekonomia postulo kaj esenca valoro. Psychol Rev. 2008; 115: 186 – 198. [PubMed]
  • Hursh SR, Winger G. Normaligita postulo je drogoj kaj aliaj plifortigiloj. J Exp Anal Behav. 1995; 64: 373 – 384. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Efikoj de intermita kaj kontinua administrado de kokaino sur liberigo de dopamino kaj ĝisfida regulado en la striatumo: en vitro voltammetrika takso. Psikofarmakologio (Berl) 1996; 126: 331 – 338. [PubMed]
  • Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Malsamaj roloj de la dorsolatera kaj mezflanka striatumo en punita kokain-serĉado. J Neŭroscio. 2012; 32: 4645 – 4650. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. Tempa kurso de eksterĉela dopamino kaj kondutisma sentivigo al kokaino. I. Terminaminaj aksonaj finaĵoj. J Neŭroscio. 1993; 13: 266 – 275. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Droga fitrakto: hedona homeostatika malregulado. Scienco. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  • Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Formorto de serĉado de drogoj. Behav Brain Res. 2011; 217: 454 – 462. [PubMed]
  • Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Nova romano kokaina mem-administrada proceduro en ratoj: diferencaj efikoj de pretaminoj de dopamino, serotonino kaj GABA-drogoj pri kokaina konsumo kaj maksimuma prezo pagita. Psikofarmakologio (Berl) 2011; 214: 567 – 577. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Oleson EB, Roberts DC. Konduta ekonomia takso de prezo kaj kokaina konsumo sekvante mem-administradajn historiojn, kiuj produktas eskaladon de aŭ finaj kialoj aŭ konsumado. Neuropsikofarmakologio. 2009; 34: 796 – 804. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Oleson EB, Roberts DC. Kokaino-memadministrado en ratoj: sojlaj proceduroj. Metodoj Mol Biol. 2012; 829: 303 – 319. [PubMed]
  • Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Fazika mezolimbia dopamina signalado kodigas faciligon de instiga instigo produktita de ripetita kokainekspozicio. Neuropsikofarmakologio. 2014; 39: 2441 – 2449. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Parsons LH, Justice JB., Jr Serotonino kaj dopamina sentivigo en la kerno accumbens, ventral tegmental areo kaj dorsa rabo-kerno post ripetita kokainadministrado. J Neurochem. 1993; 61: 1611 – 1619. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Cirkvitmodelo de la esprimo de kondutisma sentivigo al amfetamin-similaj psikostimuliloj. Brain Res Rev. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
  • Afiŝu RM. Intermita kontraŭ kontinua stimulado: efiko de tempodaŭro sur disvolvo de sentivigo aŭ toleremo. Vivscienco. 1980; 26: 1275 – 1282. [PubMed]
  • Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J, et al. 2014La rilato inter jaroj de uzado de kokaino kaj cerba aktivigo al kokaino kaj respondaj inhibicioj de toksomanio (en gazetaro). [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Robinson TE, Becker JB. Kondutisma sentivigo estas akompanata de plibonigo de amfetamin-stimulita dopamina liberigo de striatala histo en vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253 – 254. [PubMed]
  • Robinson TE, Becker JB. Daŭrigaj ŝanĝoj en cerbo kaj konduto produktitaj de kronika amfetamina administrado: revizio kaj takso de bestaj modeloj de amfetamina psikozo. Cerbo Res. 1986; 396: 157 – 198. [PubMed]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Persista sentivigo de dopamina neŭrotransmisio en ventrala striatumo (nucleus accumbens) produktita de antaŭa sperto kun (+) - amfetamino: studo pri mikrodiálisis ĉe ratoj libere moviĝantaj. Cerbo Res. 1988; 462: 211 – 222. [PubMed]
  • Shaham Kaj, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. La reenstara modelo de drogokalkulo: historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmacologio (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  • Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Bifazaj mekanismoj de amfetamina ago ĉe la dopamina terminalo. J Neŭroscio. 2014; 34: 5575 – 5582. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, et al. Kokaino pliigas dopamin-liberigon per mobilizado de sinapsina dependa rezerva naĝejo. J Neŭroscio. 2006; 26: 3206 – 3209. [PubMed]
  • Vezina P, Leyton M. Kondiĉigitaj aludoj kaj esprimo de stimulanta sentivigo ĉe bestoj kaj homoj. Neŭrofarmakologio. 2009; 56 (Suppl 1: 160 – 168. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. La instigo al mem-administrado pliiĝas post historio de muŝkaptaj niveloj de kokaino. Neuropsikofarmacologio. 2012; 37: 1901-1910. [PMC libera artikolo] [PubMed]