Sentivigo de stimuloj kaj dopaminoj Produktita per intermita Sed ne longa aliro al memmastrumado de kokaino (2019)

Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.

Kawa AB1, Valenta AK2, Kennedy RT2, Robinson TE1.

abstrakta

La tempodaŭro de uzado de drogoj (farmacokinetiko) havas profundan efikon sur la kapablo de mem-administrita kokaino produkti toksomaniulan konduton en ronĝuloj kaj ŝanĝi la cerbon. Por plue trakti ĉi tiun aferon, ni komparis la efikojn de la mem-administrado de kokaina Long Access (LgA), kiu estas vaste uzata por modeligi la transiron al toksomanio, kun Intermita Aliro (IntA), kiu estas pensita pli bone reflekti la mastron de drog-uzado. en homoj, laŭ la kapablo de ununura mem-administrita injekto de kokaino por pliigi la superfluon de dopamina (DA) en la kerno de la nukleaj akciuloj (uzante dumvivan mikrodializon), kaj produkti toksomaniulan konduton. IntA-sperto estis pli efika ol LgA en produktado de dependec-simila konduto - drogo spert-dependa pliiĝo de instigo por kokaino taksita uzante kondutajn ekonomiajn procedurojn, kaj signalindukitan reinstalon - malgraŭ multe malpli totala drogokonsumo. Ekzistis neniuj grupaj diferencoj en bazaj niveloj de DA en dializo [DA], sed ununura mem-administrita IV-injekto de kokaino pliigis [DA] en la kerno de la kerno akumbens en plej granda mezuro ĉe ratoj kun antaŭa IntA-sperto ol tiuj kun LgA aŭ ​​Limigita Aliro (LimA) sperto, kaj ĉi-lastaj du grupoj ne diferencis. Plue, alta instigo por kokaino estis asociita kun alta [DA] respondo. Tiel, IntA, sed ne LgA, produktis kaj stimulon kaj DA-sentivigon. Ĉi tio konformas al la nocio, ke hiper-responda dopaminergia sistemo povas kontribui al la transiro de hazardaj padronoj de uzado de drogoj al problemaj ŝablonoj, kiuj difinas toksomanion. Ĉi tiu artikolo estas protektita de kopirajto. Ĉiuj rajtoj rezervitaj.

Ŝlosilvortoj: toksomanio; kokaino; dopamino; intermita aliro; sentivigo

PMID: 30968487

DOI: 10.1111 / ejn.14418

DISCUSO

La celo de ĉi tiu studo estis kompari la kapablon de plilongigita LgA kaj IntA-kokaina mem-administrada sperto produkti toksomaniulan konduton (relative al ShA), kaj kiel tio influis la kapablon de mem-administrita kokaino ŝanĝi eksterĉelajn DA-nivelojn en la kerno acumbens kerno en vivo. La ĉefaj trovoj estis: 1. Kiel atendite, LgA rezultigis multe pli grandan totalan konsumon de kokaino ol IntA. 2 Ambaŭ IntA kaj LgA produktis eskaladon de konsumado kun kreskanta mem-administra sperto. 3 IntA (sed ne LgA) spertas pliigitan motivon por kokaino, kiel indikite per malpliigo de α kaj pliigo de PMax. 4 IntA-ratoj montris pli grandan induktadon de rekrutado de serĉado de kokaino ol ratoj de LgA. 5 LgA (sed ne IntA) sperto pliigis la preferatan nivelon de konsumado de kokaino kiam neniu peno estis bezonata (Q0). 6 Ne estis grupaj diferencoj en la bazaj niveloj de DA en dializo, sed unu sola administrita IV-injekto de kokaino pliigis DA en la kerno de la kerno acumbens en pli granda mezuro ĉe ratoj kun antaŭa IntA-sperto ol tiuj kun LgA aŭ ​​ShA-sperto, kaj ĉi-lastaj du grupoj ne diferencis. 7 Inter ĉiuj grupoj alta instigo por kokaino estis asociita kun pli granda respondo de DA. 8 Ne estis grupaj diferencoj en dialysate-koncentriĝoj de glutamato, GABA, ACh, DOPAC aŭ HVA, kvankam kokaino pliigis 3-MT en IntA pli ol IntA ol ShA aŭ LgA-ratoj, konforme al la efikoj sur DA.IntA-sperto pli efikis produkti toksomaniulan konduton ol LgA sperto

Ekde ĝia enkonduko en 1998 (Ahmed & Koob, 1998) la LgA-procedo estis vaste adoptita por modeligi la transiron al kokainodependeco en ratoj, ĉar ĝi laŭsupoze estis speciale efika produkti kelkajn dependec-similajn kondutojn, relative al ShA (por recenzoj vidu, Ahmed, 2012; Edwards kaj Koob 2013). En ilia 1998-papero Ahmed kaj Koob raportis, ke LgA, sed ne ShA, rezultigis kreskadon de konsumado. Post tiu tempo oni ankaŭ informis, ke rilate al ShA, ratoj kun sperto pri LgA pli instigas serĉi kokainon (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), prenu pli da kokaino fronte al adversaj konsekvencoj (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; vidu ankaŭ Vanderschuren & Everitt, 2004), kaj montras pli grandan reinstalon de kokainserĉanta konduto post formorto (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Kiel indikas la eltiraĵo citita en la Enkonduko de Ahmed (2012), oni sugestis, ke la maltrankviliga faktoro necesa por apero de grimpado kaj alia toksomania konduto estas la kvanto de konsumita drogo. Kiel diris Edwards kaj Koob (2013), "troa eksponiĝo al drogoj probable estas nemalhavebla elemento pelanta la disvolviĝon de toksomanio". Tamen la trovoj prezentitaj ĉi tie aldoniĝas al kreskanta literaturo, kiu indikas, ke tio ne okazas.

IntA-memadministrado rezultigas multe malpli totalan kokainan konsumon ol LgA. Tamen, kiel raportite ĉi tie, IntA ankaŭ produktis eskaladon de konsumado kaj estis pli efika ol LgA en pliigo de instigo por kokaino kaj en produktado de kviet-induktita restarigo de serĉado de kokaino. Ĉi tiuj trovoj estas konformaj al kelkaj lastatempaj studoj, kiuj ankaŭ raportas ke IntA produktas eskaladon de konsumado, pliigis motivon por kokaino, daŭra serĉado de kokaino antaŭ malfavora konsekvenco, daŭrigis serĉadon de kokaino kiam ĝi ne haveblas, kaj pli grandan kvoton. induktita restarigo (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; Jakobo et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Kantisto et al., 2018). Kolektive, ĉi tiuj studoj establis, ke la konsumo de la granda kvanto de kokaino asociita kun LgA ne necesas por la disvolviĝo de simila toksomanio kaj aliaj farmacokinetiaj faktoroj ŝajnas esti pli gravaj (Allain et al., 2015). La fiasko de LgA-sperto por pliigi instigon por kokaino en la nuna studo estas malkonsekvenca kun pluraj antaŭaj studoj uzantaj aŭ la samajn kondutajn ekonomiajn indikilojn.

IntA-sperto pli efikis produkti toksomaniulan konduton ol LgAsperto

Ekde ĝia enkonduko en 1998 (Ahmed & Koob, 1998) la LgA-procedo estis vaste adoptita por modeligi la transiron al kokainodependeco en ratoj, ĉar ĝi laŭsupoze estis speciale efika produkti kelkajn dependec-similajn kondutojn, relative al ShA (por recenzoj vidu, Ahmed, 2012; Edwards kaj Koob 2013). En ilia 1998-papero Ahmed kaj Koob raportis, ke LgA, sed ne ShA, rezultigis kreskadon de konsumado. Post tiu tempo oni ankaŭ informis, ke rilate al ShA, ratoj kun sperto pri LgA pli instigas serĉi kokainon (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), prenu pli da kokaino fronte al adversaj konsekvencoj (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; vidu ankaŭ Vanderschuren & Everitt, 2004), kaj montras pli grandan reinstalon de kokainserĉanta konduto post formorto (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Kiel indikas la eltiraĵo citita en la Enkonduko de Ahmed (2012), oni sugestis, ke la maltrankviliga faktoro necesa por apero de grimpado kaj alia toksomania konduto estas la kvanto de konsumita drogo. Kiel diris Edwards kaj Koob (2013), "troa eksponiĝo al drogoj probable estas nemalhavebla elemento pelanta la disvolviĝon de toksomanio". Tamen la trovoj prezentitaj ĉi tie aldoniĝas al kreskanta literaturo, kiu indikas, ke tio ne okazas.

IntA-memadministrado rezultigas multe malpli totalan kokainan konsumon ol LgA. Tamen, kiel raportite ĉi tie, IntA ankaŭ produktis eskaladon de konsumado kaj estis pli efika ol LgA en pliigo de instigo por kokaino kaj en produktado de kviet-induktita restarigo de serĉado de kokaino. Ĉi tiuj trovoj estas konformaj al kelkaj lastatempaj studoj, kiuj ankaŭ raportas ke IntA produktas eskaladon de konsumado, pliigis motivon por kokaino, daŭra serĉado de kokaino antaŭ malfavora konsekvenco, daŭrigis serĉadon de kokaino kiam ĝi ne haveblas, kaj pli grandan kvoton. induktita restarigo (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; Jakobo et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Kantisto et al., 2018).

Kolektive, ĉi tiuj studoj establis, ke la konsumo de la granda kvanto de kokaino asociita kun LgA ne necesas por la disvolviĝo de simila toksomanio kaj aliaj farmacokinetiaj faktoroj ŝajnas esti pli gravaj (Allain et al., 2015). La fiasko de LgA-sperto por pliigi instigon por kokaino en la nuna studo estas malkonsekvenca kun pluraj antaŭaj studoj uzantaj aŭ la samajn kondutajn ekonomiajn indikilojn povas eskaladi ambaŭ kun LgA kaj IntA, sed pro tre malsamaj kialoj - pro toleremo al la dezirata efiko de kokaino en la kazo de LgA kaj stimulo-sentivigo kaze de IntA (Kawa) et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Kompreneble, la ideo, ke konsumaj kaj motivaj aspektoj de konduto estas psikologie (kaj neŭrobiologie) disigeblaj, uzis ĉi tie (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) aŭ testoj pri Progresema Rilato (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee.) et al., 2008). Tamen, la efikoj de LgA raportitaj en ĉi tiuj studoj ofte estis taksitaj nur ĉe unufoja tempo kaj kompare kun ShA, kaj ne implikis ene de temoj komparoj. En la studoj, kiuj mezuris kiel instigo ŝanĝita kun kreskanta LgA-sperto (Bentzley et al., 2014) la efikoj estis modestaj rilate al la ŝanĝoj okazantaj post IntA. Niaj trovoj kongruas kun aliaj raportoj, ke LgA-sperto ne pliigas instigon por kokaino, kiel taksite kun kondutaj ekonomiaj metrikoj (Oleson & Roberts, 2009) aŭ PR-testoj (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., Suplementa 2014). Krome, oni raportis, ke ŝanĝoj en instigo produktitaj de LgA-sperto estas tre transiraj, daŭrante nur kelkajn tagojn post la lasta memadministra kunsido (Bentzley et al., 2014; Jakobo et al., 2018), dum la pliigita instigo produktita de IntA-sperto estas longdaŭra - ankoraŭ evidenta post 50 tagoj de abstinado (James et al., 2018). En resumo, evidentigas ke LgA pliigas instigon por kokaino estas iom miksita, dum IntA estis konstante raportita fari tion.

Kiam oni permesas al si mem administri kokainon laŭ malaltaj programoj de plifortigo de Fiksa Rilateco (FR), ratoj ĝenerale titolas sian respondon por atingi preferatan cerban koncentriĝon de kokaino, kiun ili defendas en vasta gamo de dozoj (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Ĉi tiu preferata nivelo de konsumo estis kvantigita ĉi tie per la metrika Q0 - la preferata nivelo de konsumo kiam kosto estas nula. Q0 supozeble reprezentas la cerban nivelon de kokaino, kiu produktas iun optimuman deziratan efikon, tiel ke nek pli nek malpli kokaino estas pli bona. Iuj nomis Q0 "hedona aro-punkto" (Bentzley et al., 2013), kvankam "decidpunkto" eble pli taŭgas (vidu Berridge, 2004). Kompreneble, ne eblas scii, ĉu Q0 efektive reflektas subjektivajn hedonajn efikojn ĉe ronĝuloj. Tamen, LgA-sperto ja pliigas la preferatan nivelon de kokaino-konsumo, kiel indikite per kreskado de konsumado (Ahmed & Koob, 1998), kaj per pliigo de Q0, kiel raportite ĉi tie kaj de aliaj (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; Jakobo et al., 2018). La nunaj rezultoj do sugestas, ke LgA-sperto produktas toleremon al ĉia ajn dezirata efiko de kokaino defendata kiel prezaltiĝoj, sen ia ŝanĝo en instigo por kokaino. Kontraŭe, IntA pliigas instigon por kokaino sen iu samtempa ŝanĝo en la dezirataj efikoj de kokaino. Kvankam tre spekulativa, ĉi tio povas reflekti disiĝon inter kokaino "voli" kaj "ŝati" (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Ĝi ankaŭ sugestas, ke oni ofte sugestis kokainon (ekz. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).

Nek LgA nek IntA-sperto ŝanĝis basan dopaminon

Malpliiĝo de bazaj DA-niveloj estis raportita kiam testado okazis baldaŭ post la ĉesigo de alta dozo kaj / aŭ alta konsumado de kokainaj memadministraj proceduroj (Mateo et al., 2005; Ferris et al., 2011). Tamen en la aktuala studo nek LgA nek IntA-sperto havis ajnan efikon al basa DA en dializo. Ankaŭ ni inkluzivis 13C6-dopaminon en la aCSF, kio permesis al ni kalkuli eltiran frakcion por ĉiu specimeno, kaj tiel pli precize taksi bazan DA. Ne estis grupaj diferencoj en la ekstracia frakcio, tiel plifortigante nian konkludon, ke nek LgA nek IntA ŝanĝis bazan DA (rilate al ŜA). Ĉi tiu rezulto konformas al aliaj raportoj, ke LgA-sperto ne ŝanĝas bazajn DA-koncentriĝojn en dializo, relative al ShA-ratoj (Ahmed et al., 2003) aŭ drog-naivaj ratoj (Calipari et al., 2014). Krome, bazaj DA-niveloj ne korelaciis kun iuj el niaj mezuroj de toksomaniul-simila konduto, konformaj al aliaj studoj (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).

IntA, sed ne LgA, sensibilizas dopan superfluon de kokaino elvokita

Estis tre malmultaj studoj pri la neurobiologiaj konsekvencoj de IntA-sperto, kaj tiuj disponeblaj ĉiuj partoprenis ex vivo mezuroj. La plej gravaj por la nuna studo estas raportoj de Calipari et al. (2013, 2015), ke IntA-sperto sentas stimulitan DA-liberigon el la kerno akcenta kerno en histaj tranĉaĵoj, relative al naivaj ratoj aŭ ratoj kun historio de ShA, kaj ankaŭ pliigas la kapablon de kokaino por inhibi DA-konsumadon. La ĉefa celo de la nuna eksperimento estis determini ĉu simila sentivigo de DA-neurotransmisio ĉeestas ĉe vekaj, kondutaj ratoj. Post plilongigita IntA-sperto, ununura mem-administrita kokaininfuzaĵo, donita en la foresto de kokaino, produktis pli grandan kreskon en eksterĉela DA en la kerno de accumbens ol sekvi aŭ LgA aŭ ​​ShA-sperton, kaj ĉi tiuj lastaj du grupoj ne diferencis. Plue, la amplekso de la respondo de DA prognozis motivon por kokaino, kiel taksite de kelkaj mezuroj, inkluzive de PMax, α, kaj serĉado de kokaino en la tago de testo de microdialysis. Krome, la respondo de DA al kokaino estis plej granda ĉe ratoj, kiuj renkontis la plej multajn kriteriojn por toksomanio. Ĉi tiuj trovoj establas, ke IntA, kokaina mem-administra proceduro, kiu estas precipe efika produkti stimulan-sensivigan kaj toksomaniulan konduton, ankaŭ sentumigas la dopaminergian respondon al kokaino. Finfine, IntA ankaŭ raportis esti precipe efika por produkti kelkajn aliajn neurobiologiajn efikojn ligitajn al la disvolviĝo de simila toksomania konduto, inkluzive de malreguligado de mGluR2 / 3-receptoro-funkcio (Allain et al., 2017), levitaj niveloj de BDNF (Gueye et al., 2018), kaj pliigita aktiveco en neŭroksinoj / hipokretinaj neŭronoj (James et al., 2018).

Kontraste kun la dopaminergia sentivigo produktita de IntA-sperto, estas kelkaj raportoj, ke LgA faras la malon - malpliigas DA-funkcion, rilate al ŜA. Ekzemple, sekvante LgA, aŭ aliajn altajn dozon procedurojn de kokaino, la kapablo de kokaino malhelpi DA-konsumadon, aŭ por elektra stimulo elvoki DA-liberigon el la kerno de akcizaĵoj, estas malpliigita en tranĉaĵoj de histo, kiel mezurita DA-elfluo de kokaino. mikrodijalizo en vivo (Ferris et al., 2011; Kalipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Eble ŝajnas ŝajni, ke en la nuna studo unu, memadministrita IV injekto de kokaino pliigis DA en la sama mezuro en ratoj kun sperto de LgA aŭ ​​ShA - tio estas, ke ne estis evidenteco por toleremo. Ne klaras kio respondecas pri la diskreteco - ekz. ex vivo vs. en vivo mezuroj, eksperiment-administritaj IP-kokaino-defio kontraŭ mem-administrita IV-injekto, mezuranta tekniko, aŭ aliaj metodaj diferencoj. La nunaj rezultoj tamen konformas al unu alia studo pri la efikoj de LgA-sperto sur DA mezurita kun mikrodisizo en vivo. Ahmed (2003) raportis, ke rilate al ShA, LgA ne malpliigis la DA-respondon en la kerno kutimanta nek al administrantoj de eksperimentisto IV-injektoj de kokaino, nek al koka-selfa administrado. Tiel, ŝajnas, ke LgA-sperto ne konsekvence malpliigas DA-agadon. Oni ankaŭ devas rimarki, ke efikoj povas varii konsiderinde, kiel funkcias kiom longe post la ĉesigo de memadministrado de ratoj estas provitaj (ekz. Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Krome, Willuhn et al. (2014) raportis, ke la amplekso de fazo DA respondo vidita sekve de nosepoke, kiu liveris kokainon iom post iom malpliiĝis kun kreskanta LgA-sperto, kiel mezurita kun rapida cikla voltammetrio. Ĉi tiu fazo DA respondo pintis proksimume 5 sek post nosepoke, kiu tro frue reflektas la farmakologiajn efikojn de kokaino (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008) kaj tial eble ne rilatas al la studoj supre menciitaj.

Unu horon post la injekto de kokaino oni prezentis la signalon, kiu estis asociita kun kokaino, kaj ni atendis vidi kondiĉitan DA-respondon. Sed la kokaino-signo havis neniun efikon en iu ajn neŭkemia mezuro. Ne klaras, kial ĉi tio okazis, ĉar la resanigo certe havis motivajn propraĵojn, kiel indikas la provo de restarigo de cue. Tamen, se ekzistis nur tre mallonga (sekundoj) kaj relative malgranda respondo, ĝi eble ne estis detektebla dum la 3-min-specimenperiodo uzita ĉi tie, kaj aliaj teknikoj povas esti postulataj por studi la efikojn de IntA sur tiaj kondiĉitaj respondoj.

Oni sugestis, ke toksomanio estas karakterizita per Hypodopaminergia, anhedona stato kaj sindeviga instigo serĉi kaj manĝi kokainon devenas de deziro superi ĉi tiun mankon de DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Raportoj, ke la sperto pri memadministrado de LgA-kokaino reduktas DA-funkcion, estis interpretitaj kiel subteno por ĉi tiu vidpunkto, precipe konsiderante ke LgA estis pensita al plej bonaj modelaj ŝanĝoj en cerbo kaj konduto, kiuj kondukas al transiro de kazaj padronoj de drog-uzo al pliigita uzo. karakterizas toksomanion. Tamen, kiel reviziite supre, la evidenteco, ke LgA produktas hipodopaminergian staton estas ekvivalenta, same kiel evidenteco, ke ĝi pliigas instigon por kokaino. Krome studoj uzantaj la pli lastatempe disvolvan IntA-mem-administran proceduron subtenas malsaman teorion. La IntA-proceduro estis komence disvolvita ĉar oni pensas pli bone modeligi intermitajn padronojn de uzado de kokaino ĉe homoj, precipe dum la transiro al toksomanio (Zimmer et al., 2012; Allain et al., 2015). Nun estas konsiderinda pruvo, ke IntA produktas stimulan sentivigon, kaj pli efikas ol LgA por produkti toksomaniulan konduton (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; Jakobo et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Kvankam la evidenteco estas limigita, kaj necesas pli da laboro, la haveblaj pruvoj indikas, ke IntA-sperto ankaŭ sentivigas DA-funkcion (Calipari et al., 2013, 2015), inkluzive de la kapablo de kokaino pliigi eksterĉelajn DA en vivo, kiel raportite ĉi tie.

Konklude, studoj uzantaj la IntA-proceduron pli konformas al la opinio, ke la patologia instigo serĉi kaj preni kokainon per toksomanio ŝuldiĝas, almenaŭ parte, al hiper-respondema dopaminergia stato, kongrua kun stimula sentiviga vido pri toksomanio (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Kompreneble, sindromo tiel kompleksa kiel toksomanio ne redukteblas al ŝanĝoj en ununura neŭrotransmisila sistemo, aŭ eĉ unu sola psikologia procezo, kaj ankoraŭ restas vidi, kiaj aliaj neŭropsikologiaj funkcioj estas ŝanĝitaj de sperto de IntA (ekz. Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; Jakobo et al., 2018). Tamen la kreskanta evidenteco rilate al la graveco de farmacokinetiaj faktoroj por antaŭenigi la disvolviĝon de toksomanio sugestas, ke ĉi tiuj devas esti pli konsiderindaj en preklinikaj modeloj de toksomanio (Allain et al., 2015).