Metilación de genoj rilatigitaj kun akso HPA en viroj kun malordo hipersexual (2016)

Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007

brilaĵoj

  • • Pacientoj kun hiperseksa malordo havis reduktitajn nivelojn de metilado en loko de la geno CRH.
  • • Pacientoj kun hiperseksa malordo havis pli altajn (TNF) -a nivelojn kompare al sanaj volontuloj.

abstrakta

Hypersexual Disorder (HD) difinita kiel ne-parafila seksa deziro-malordo kun komponentoj de kompulsivo, impulsiveco kaj kondutisma toksomanio, kaj proponita kiel diagnozo en la DSM 5, dividas iujn interkovriĝajn ecojn kun malordo de substanco inkluzive de oftaj neurotransmisiloj kaj direguligita hipotalamiko-pituitaria. -adrenala (HPA) aksa funkcio. En ĉi tiu studo, kun 67 HD-viraj pacientoj kaj 39 viraj sanaj volontuloj, ni celis identigi HPA-akso kunligitaj CpG-ejojn, en kiuj modifoj de la epigenetika profilo estas asociitaj kun hiperseksualeco.

La genoma larĝa metilado-ŝablono estis mezurita en tuta sango uzante la EPIC BeadChip de Illumina Infinium Methylation, mezurante la staton de metilado de pli ol 850 K CpG-ejoj. Antaŭ analizo, la tutmonda DNA-metilado-padrono estis antaŭ-prilaborita laŭ normaj protokoloj kaj alĝustigita por heterogeneco de blanka globulo. Ni inkluzivis CpG-ejojn situantajn ene de 2000 bp de la transkripta komenco-loko de la sekvaj HPA-akso-kunigitaj genoj: Corticotropin-liberiganta hormono (CRH), kortikotropino liberiganta hormonan ligantan proteinon (CRHBP), corticotropinon liberigante hormonan receptoron 1 (CRHR1), kortikotropinan liberigon ricevilo 2 (CRHR2), FKBP5 kaj la receptoro por glucocorticoidoj (NR3C1). Ni realigis multoblajn linearajn regresajn modelojn de metilado M-valoroj al kategoria variablo de hiperseksualeco, agordante por depresio, deksametazono ne-subprema statuso, Infana Trauma Demandaro totala poentaro kaj plasmaj niveloj de TNF-alfa kaj IL-6.

El 76 testitaj individuaj CpG-ejoj, kvar estis nominale signifaj (p <0.05), asociitaj kun la genoj CRH, CRHR2 kaj NR3C1. Cg23409074 – situas 48 bp kontraŭflue de la komenco transskriba retejo de la geno CRH - estis signife hipometiligita en hiperseksaj pacientoj post korektoj por multoblaj provoj per la FDR-metodo. Metilation-niveloj de cg23409074 estis pozitive korelaciitaj kun gena esprimo de la geno CRH en sendependa kohorto de 11 sanaj viraj subjektoj. La niveloj de metilado ĉe la identigita CRH-ejo, cg23409074, estis signife korelaciitaj inter sango kaj kvar malsamaj cerbaj regionoj.

CRH estas grava integranto de neŭroendokrinaj streĉaj respondoj en la cerbo, kun ŝlosila rolo en la toksomaniaj procezoj. Niaj rezultoj montras epigenetikajn ŝanĝojn en la geno CRH rilataj al hiperseksaj malordoj en viroj.


diskuto

En ĉi tiu studo, ni trovis, ke viraj pacientoj kun hiperseksaj malordoj havis malpliigitajn nivelojn de metilado en loko de metilado (cg23409074) situanta 48 bp supren de la loko de komenco de transskribo de la geno CRH. Plue, ĉi tiu loka metilado signife pozitive korelaciis kun gena esprimo CRH en sendependa kohorto de sanaj viraj subjektoj. Laŭ nia scio, ĉi tiu estas la unua raporto pri epigenetikaj ŝanĝoj rilataj al hiperseksa malordo. Ni uzis ĉifonajn metilajn pecojn kun pli ol 850K CpG-ejoj, tamen, surbaze de niaj pli fruaj trovoj pri malreguligo de HPA en viroj kun hiperseksa malordo (Chatzittofis et al., 2016), ni aplikis celitan aliron al kandidataj genoj de la HPA-akso.

CRH estas grava integristo de neŭroendokrinaj streĉaj respondoj en la cerbo, modulanta konduton kaj la aŭtonom-komunuman nervozan sistemon (Arborelius et al., 1999), kaj ankaŭ en neuroplasteco (Regev & Baram, 2014). Konsiderante hiperseksan malordon en la kadro de toksomanio-neŭrobiologio, estas bone establite, ke CRH havas ŝlosilan rolon en la toksomanio (Zorrilla et al., 2014). En modeloj de ronĝuloj, la CRF-sistemo kondukas toksomanion per agoj en la centra etendita amigdalo, produktante angor-similan konduton, rekompencajn deficitojn, sindevigan drogadministradon kaj konduton serĉantan drogon induktitan de streso (Zorrilla et al., 2014). Plue, aktivigo de CRF-neŭronoj en la meza prealfronta korto povas kontribui al la perdo de kontrolo vidita en HD-temoj. Oni montris, ke la kronika drogo-uzo kondukas al hiperaktiva HPA-akso kun pliigitaj ACTH-niveloj dum la CRH ludas centran rolon en mediaciaj negativaj afekciaj respondoj al streĉo dum drogo (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Simile, hiperaktiva HPA-akso kun pli altaj ACTH-niveloj kaj epigenezaj ŝanĝoj en la CRH-geno en viraj pacientoj kun hiperseksa malordo povas konduki al cirklo de avido kaj refalo, kun nova negativa emocia alostata stato, konservante hiperseksan konduton en vana klopodo al kompensu disforan emocian staton. Ripete okupiĝi pri seksaj fantazioj, instigoj aŭ kondutoj responde al disforaj humoraj statoj kaj / aŭ responde al streĉaj vivaj eventoj estas ŝlosilaj simptomoj en la proponitaj diagnozaj kriterioj de hiperseksa malordo (Kafka, 2010). Niaj trovoj pri hipometilado de CRH-geno asociita metiliga loka paro kiu estis asociita kun gena esprimo en sendependa kohorto, aldonas al la antaŭaj trovoj de malregula akso de HPA-akso en viraj pacientoj kun hiperseksa malordo sur molekula nivelo. Hero-mem-administrada konduto estis asociita kun diferenca CRH-signalado de gena esprimo parte reguligita per movilaĵoj de metilado en besta modelo (McFalls et al., 2016) kaj iniciatema metilado estis raportita efiki sur la esprimo de CRH (Chen et al., 2012). Tamen, la grando de metilado diferencas en CRH-gena loko (cg23409074) estis sufiĉe malalta (mezuma diferenco proksimume 1.60%), kaj fiziologia graveco de subtilaj ŝanĝoj de metilado ne estas plene eligitaj. Tamen ekzistas kreskanta literaturo specifaj genoj, sugestante larĝajn transskribajn kaj tradukajn konsekvencojn de subtila metilado ŝanĝas (1-5%), precipe en kompleksaj multifactoriaj sindromoj kiel depresio aŭ skizofrenio (Leenen et al., 2016).

En ĉi tiu studo, ni prenis la plej gravajn konfuzojn, kiel depresio, DST-ne-subprema statuso, CTQ-totala poentaro kaj plasmaj niveloj de TNF-alfa, en konsidero, pri la asocioj analizas inter metilado de HPA-akso-rilataj genoj kaj hiperseksaj malordo. . Interese, pacientoj kun hiperseksa malordo havis signife pli altajn (TNF) -a nivelojn kompare al sanaj volontuloj (Jokinen et al., 2016). pro al la interplekto inter glucocorticoidoj kaj inflamo kaj la grupaj diferencoj en TNF-alfa kaj IL-6-niveloj inter pacientoj kaj sanaj kontroloj, ni uzis inflamajn markilojn kiel kunvariatojn enkalkuli eblajn konfuzojn de malaltgrada neŭroinflamado. Imuna malregulado gravas en la fiziopatologio sub pluraj psikiatraj malordoj inkluzive de grava depresio, bipola malordo kaj skizofrenio (Danzer et al., 2008). Malpli-grada neŭroinflamado ofte vidiĝas en pacientoj kun HPA-akso-malregulado (Horowitz et al., 2013) kaj la inflama hipotezo emfazas la rolon de psiko-neŭroimunologiaj disfunkcioj (Zunszain et al., 2013). Eblas, ke inflamo kaj glucocorticoida signalado povas agi sendepende sur la samaj strukturoj kaj procezoj sen rekta interago rezultigas aldona damaĝo-efiko; en ĉi tiu kohorto viraj pacientoj kun HD havis pli altajn TNFα-nivelojn kompare al sanaj viraj volontuloj sendepende de HPA-aksa malreguligo (Jokinen et al., 2016). As antaŭe raportitaj (Chatzittofis et al., 2016), antidepresiva medikamento aŭ depresia severeco ne estis signife asociita kun HPA-funkciaj mezuroj en ĉi tiu studa populacio.

Plue en ĉi tiu studo, pro la fakto, ke pacientoj raportis pli fruan malfeliĉon kompare al sanaj kontroloj kaj la konatajn efikojn de infana traŭmato sur epigenomo, ni uzis fruan malfeliĉon en la regresaj modeloj por konsideri eblan konfuzan efikon de infanaĝo. traŭmato pri metilaj ŝablonoj. HPA-aksa malregulado rilate al frua vivo-malprospero reflektas vundeblecon kaj la penon por kompenso de la efikoj de infana malfeliĉo (Heim et al. 2008) kaj frua vivo-malfacilaĵo rilatas al epigenezaj ŝanĝoj de genoj rilataj al HPA-akso (Turecki & Meaney, 2016).

La konceptado de la hiperseksa malordo estis intense debatita kaj kvankam la diagnozo ne estis inkluzivita en la DSM-5, la kampo de studo montris altan gradon de fidindeco kaj valideco por la proponitaj diagnozaj kriterioj por hiperseksaj malordo (Reid et al. , 2012).

La fortoj de la studo estas relative homogena pacienca loĝantaro kun kompleta diagnozo de la hiperseksa malordo, la agregita kontrolo de sanaj volontuloj, sen aktualaj aŭ pasintaj psikiatriaj malordoj same kiel sen familia historio de gravaj psikiatriaj malordoj kaj severaj traŭmataj spertoj. Plie, konsidero de eblaj konfuzantoj kiel infana adverseco, deprimo, neŭroinflamatoriaj markiloj kaj deksametazona testo rezultas kiel forto.

Iuj limigoj: mem-raporto pri frua vivo-adverseco kaj transversa dezajno de la studo, tio ne permesas konkludojn pri kaŭzeco. Plue, ĉar ĉi tiu estas la unua studo esploranta epigenomikon en viroj kun hiperseksaj malordoj, estus utileco repliki niajn trovojn en sendependa kohorto de HD-subjektoj. Krome, kvankam cg23409074 pruviĝis korelacii kun gena esprimo de la geno CRH en sanaj kontroloj, ĝi ankoraŭ ne estas pruvita ĝis kia grado tio povus reflekti modifojn okazantajn en HD-temoj kaj mezuro de CRF estintus valora por la studo. Pluaj studoj estas bezonataj por esplori la eblajn diferencajn esprimajn padronojn de CRH en viroj kun HD. An Grava demando estas, ĉu la tuta sanga CRH-metilacio reflektas la efikojn sur la cerbo. Uzante fidindan ilon por kompari metiladon inter tuta sango kaj cerbo, la metilado-niveloj je la CRH-retejo identigita, cg23409074, estis signife korelaciitaj inter sango kaj kvar malsamaj cerbaj regionoj, kun la plej forta korelacio por antaŭfronta kortekso, ŝlosila reguligilo de streĉa respondo. Ĉi tio donas iom da subteno, kiun la diferenca metila statuso observita en tuta sango povas reflekti modifojn okazantajn en certaj cerbaj regionoj. Plue, la asocia analizo de metilado kaj esprimo estis farita en relative malgranda grupo de sanaj volontuloj kaj estis signifa en la fortikaj modeloj, sed ne per Pearson-korelacioj. Ĉi tiu konflikta rezulto povus esti klarigita per tio, ke oni rekomendas fortikajn linearajn modelojn en kazo de malgranda specimeno, por kalkuli iujn ajn detalojn aŭ heteroseksecon en la datumoj, kiuj povus fleksi rezultojn (Joubert et al., 2012). Krome, per realigado de korelaciaj analizoj intra-individue, ni multe reduktas la probablon de konfuzo pro interindividua varieco, Aliaj nekonataj eblaj konfuzaj faktoroj povus ankaŭ indukti ŝanĝojn en metilaj ŝablonoj, ekz. Dietaj ŝablonoj aŭ prandiaj statoj (Rask-Andersen et al., 2016) kaj ne kontrolante la deksametazon-plasmajn koncentriĝojn dum la DST (Menke et al., 2016).

Konklude nian trovon de epigenetiko ŝtato en geno CRH, liganta al la literaturo pri toksomania neurobiologio, en viroj kun hiperseksa malordo, povas kontribui al eluzado de la fiziopatologiaj biologiaj mekanismoj de hiperseksa malordo.